DE1795651B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 23,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-bJ thiazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 23,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-bJ thiazolenInfo
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Description
CH, N-
R-CH C
N S
CH,
CH2
CH2
(I)
worin R für einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, ToIyI-, Thiazolyl-, Thienyl- oder Furylrest
steht, oder eines Säureadditionssalzes derselben, dadurchgekennzeichnet, daß man
a) Äthylenimin der Formel II
HN
CH2
CH,
(II)
mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III
RCH
-CH3
(III)
bei einer Temperatur von 50 bis 1500C in Gegenwart
eines polaren organischen Lösungsmittels, das gegenüber Aziridinen praktisch inert ist, und vorzugsweise in Gegenwart eines
Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels oder einer starken Base als Hydroxylionen
bildenden Katalysator umsetzt, wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, welches eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV
RCHOH CH, N
CH2
CH2
enthält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
b) hierauf ohne Reinigungsbehandlung diese Verbindung in dem Reaktionsgemisch mit
Thioharnstoff oder Thiocyansäure umsetzt, wobei ein Thiazolidin der allgemeinen Formel V
R -CH-CH,-N-
HN S
gebildet wird, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet ( = Va), und
c) schließlich in an sich bekannter Weise an dieser Verbindung direkt oder nach Halogenierung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel V, worin X für ein Chloroder Bromatom steht ( = Vb), einen Ringschluß vornimmt.
c) schließlich in an sich bekannter Weise an dieser Verbindung direkt oder nach Halogenierung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel V, worin X für ein Chloroder Bromatom steht ( = Vb), einen Ringschluß vornimmt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Kombinationsver- !0 fahren zur Herstellung von biologisch aktiven, in 6-SteI-lung
substituierten 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolen.
Derartige Verbindungen, die in 6-StelIung einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder
heterocyclischen Rest aufweisen, oder die therapeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben, besitzen
anthelmintische Eigenschaften.
Ein Verfahren zu deren Herstellung wurde bereits vorgeschlagen (vgl. DE-PS 15 45 995).
Die Erfindung betrifft nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 6-substiluierten 2,3,5,b-Tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazolen, wie sie im Oberbegriff des obigen Anspruchs 1 definiert sind.
Die Erfindung betrifft nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 6-substiluierten 2,3,5,b-Tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazolen, wie sie im Oberbegriff des obigen Anspruchs 1 definiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Äthylenimin (Aziridin) mit einem Epoxid der allgemeinen Formel III (siehe Anspruch 1) bei einer
Temperatur von 50 bis 150° C, vorzugsweise
zwischen 90 und 1300C, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, das gegenüber
Aziridinen praktisch inert ist, und vorzugsweise in Gegenwart eines Hydroxylgruppen enthaltenden
Lösungsmittels oder einer starken Base als Hydroxylionen bildenden Katalysator umsetzt,
wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(siehe Anspruch 1) enthält;
b) hierauf ohne Reinigungsbehandlung diese Verbindung in dem Reaktionsgemisch mit Thioharnstoff
(Methode A) oder Thiocyansäure (Methode B) umsetzt, wobei ein Thiazolidin der allgemeinen
Formel V (siehe Anspruch 1) gebildet wird, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet ( = Va), und
c) schließlich in an sich bekannter Weise an dieser Verbindung direkt oder nach Halogenierung in an
sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X für ein Chlor- oder
Bromatom steht, einen Ringschluß vornimmt.
Was die Reaktion a) anbelangt, so ist die einfachste Verbindung der allgemeinen Formel IV, nämlich l-(2-Hydroxy-2-pher,yläthyl)-aziridin,
bekannt und kann gemäß A.Funke und G. B e η ο i t, Bulletin de la
Societe Chimique de France, 1953, 1021, hergestellt werden. Diese Autoren verwendeten Äthylenimin und
Styroloxid in äquimolaren Mengen und erhielten (V) eine Ausbeute von nicht mehr als 48%. Diese Versuche
wurden wiederholt, und es wurde dabei gefunden, daß das auf diese Weise hergestellte Material alles
hf) andere als rein ist, und daß es, sofern es nicht
einem gesonderten Reinigungsverfahren unterzogen wird, als Ausgangsmaterial für die Reaktion b) ungeeignet
ist. Beim Funkeschen Verfahren werden Verunreinigungen, insbesondere gummiartige Massen, gebil-
h"i det (vermutlich Oligomere oder Polymere von Styroloxid
und/oder Äthylenimin), die schwierig zu entfernen sind und die die endgültigen Reaktionsprodukte verunreinigen
sowie die Isolation der endgültigen Produkte
(IV)
erschweren oder unmöglich machen. Die Bedingungen, unter denen unerwünschte Nebenreaktionen, insbesondere
Polymerisation, der beiden Reaktionsteilnehmer, nämlich Styrciloxid (ein Epoxid) und Äthylenimin (ein
Aziridin), verhindert werden können, sind unglücklicherweise entgegengesetzt Stark alkalische Bedingungen
begünstigen die Stabilität von Aziridinen, führen aber zur spontanen Polymerisation von Epoxiden. Säuren
dagegen !!uhren zu einer Polymerisation oder zur Ringöffnung von Aziridinen. Außerdem wird angenommen,
daß unter den Bedingungen des Funkeschen Verfahrens unerwünschte Isomere der Formel
R-CH-N j
CH,
\i
CH2
CH2OH
CH2OH
worin R die oben angegebenen Definitionen besitzt, gebildet
werden, welche besonders schwierig abzutrennen und zu analysieren sind.
Überraschenderweise wurde beim erfindungsgemäßen Verfahren gefunden, daß die Bildung von unerwünschten
Verunreinigungen, wie z. B. Oligomere, Polymere und Isomere, stark verringert werden kann,
und daß ein Produkt (IV), welches spontan kristallisiert, in Ausbeuten von mehr als 70% und sogar bis zu 95%,
bezogen auf Styroloxid und Äthylenimin, erhalten werden kann, wenn d.^ Reaktion in einer speziellen Art
eines polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, welches gegenüber Aziridinen praktisch inert ist,
wobei vorzugsweise auch in Gegenwart eines Katalysators
gearbeitet wird.
Lesonders geeignet sind polare protische Lösungsmit
el, wie Äthanol und Isopropanol, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser. Diese Lösungsmittel
bes.tzen den Vorteil, daß sie selbst katalytisch sind und hohe Reaktionsgeschwindigkeiten ergeben. Geeignete
Katalysatoren, welche Hydroxylionen abgeben können, sind hydroxylische Lösungsmittel, wie z. B. Wasser,
Äthanol oder Isopropanol, oder stark alkalische Basen, wie z. B. die Alkalimetallhydroxide. Die letzteren werden
bevorzugt, da ihre Anwesenheit auch erwünscht ist, um eine unkontrollierte Polymerisation von Aziridin zu
verhindern. Geeignete Konzentrationen des Katalysators liegen zwischen 0,0001 und 0,005 Mol Katalysator
je Mol Epoxiii Ein besonders bevorzugtes polares Lösungsmittel ist ein Überschuß des Aziridins selbst.
Demgemäß wird ey beim erfindungsgemäßen Verfahren
bevorzugt, daß mindestens l'/2molare Äquivalente
des Aziridins der Formel II für jeden molaren Anteil des Epoxids der allgemeinen Formel III
vorhanden sind. Die obere Grenze des Überschusses des Aziridins ist nicht kritisch. Sie ist lediglich eine
Frage der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit. Da der Aziridinüberschuß nach der Umsetzung abgetrennt
wird, beispielsweise durch Destillation, und da wenig zusätzlicher Nutzen von einem großen Überschuß
(beispielsweise 3- bis 5molarer Überschuß) an Aziridin erzielt wird, werden gleichzeitig die Kosten der
Abtrennung und die Verluste bei der Eindampfung zunehmen, ist ein großer Überschuß an Äthylenimin nicht
günstig.
Eine zweit« Gruppe von geeigneten polaren organischen
Lösungsmittel für die Verwendung in der Reaktion a) sind polare aprotische Lösungsmittel, insbeson-
20
JO
bf) dere Sulfolan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid.
Zwar ist die Reaktionsgeschwindigkeit in diesen Lösungsmitteln geringer, aber sie besitzen den Vorteil,
daß sie die Menge an unerwünschtem Isomer der oben angegebenen Formel, das während der Reaktion
gebildet wird, verringern.
Die Temperaturen für die Reaktion a) sind nicht senr kritisch, wie dies durch den oben angegebene» Temperaturbereich
bereits angedeutet wurde, aber bei den höheren Temperaturen (90 bis 1300C) sind kürzere
Reaktionszeiten zwischen 20 und 60 min möglich. Demgemäß wird es auch bevorzugt, die Reaktion bei
leicht überatmosphärischem Druck auszuführen.
Die Reaktion b) wird in Wasser oder in einem Ge-.nisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt Alternativ kann sie in einem organischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden, die in dem Medium als Protonendonor wirken
kann. Geeignete organische Lösungsmittel sind niedrige Alkohole oder Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Sulfolan. Geeignete Säuren sind Schwefel-, Salz-, Salpeter-, Perchlor-, p-Toluolsulfon-,
Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-, Thiocyan- und Oxalsäure. Ein Säureüberschuß wird bevorzugt,
d. h., daß die Säure im Überschuß zu der Menge vorliegt, die zur Neutralisierung der gebildeten
Basen erforderlich ist. 2 bis 3 Moläquivalente je Mol Aziridin (IV) sind zufriedenstellend. Ein Überschuß von
0,1 bis 0,5 MoI an Säure wird bevorzugt Die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht sehr kritisch,
aber ein leichter Überschuß an Thioharnstoff bzw. Thiocyansäure wird bevorzugt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet (= Va), können aus dem
Lösungsmittel als Salz isoliert werden, und zwar durch Eindampfen, Kristallisation oder Ausfällung. Es wurde
gefunden, daß das Thiocyansäuresalz dieser" Verbindungen
in Wasser und in den meiver; organischen
Lösungsmitteln schwach löslich ist. Die Thiocyansalze können dadurch gebildet werden, daß man in der
Reaktion etwas mehr als zwei Äquivalente Thiocyansäure zusetzt, sofern letztere den Reaktionsteilnehmer
bildet, oder daß man ein Äquivalent Thiocyansäure zu einem Salz der allgemeinen Formel (Va) zusetzt,
nachdem die Reaktion zu Ende ist. Das Thiocyanat fällt aus und kann dann bequem abgetrennt werden. Wenn
die Umwandlung in das Hydrochloridsalz erwünscht wird, dann kann das Thiocyanat getrocknet und in
einer nichtwäßrigen inerten Flüssigkeit, wie z. B. Isopropanol, suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff
umgesetzt werden. Das Hydrochlorid wird in hoher Reinheit erhalten. Ein weiteres Verfahren zur
Isolierung einer Verbindung (Va) aus wäßrigen Medien besteht darin, daß man ihre Base durch Neutralisation
des Mediums auf pH von 10 bis 13 herstellt, die Base mit einem ersten mit Wasser unmischbaren organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, extrahiert, das Wasser vom Extrakt entfernt, zum Extrakt ein zweites
Lösungsmittel zusetzt, das hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, wie z. B. Äthanol, und
hierauf das Hydrochlorid durch Zusatz von trockenem Chlorwasserstoff herstellt und schließlich die Hydrochloride
einer Verbindung der allgemeinen Formel Va abtrennt.
Dem Ringschluß zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann nun eine Hydroxyverbindung
der allgemeinen Formel Va direkt unterworfen werden.
Bevorzugt führt man diese aber in Verbindungen der aligemeinen Formel V über, worin X für ein Chlor- oder
Bromatom stetht (=Vb). Diese Umwandlungen mit Hilfe von Halogenierungsmitteln der allgemeinen
Formeln SOZ2, POZ3 und PZ5, worin Z Chlor- oder
Bromatome bedeuten.
Bei dieser Halogenierung sind die Ausgangsmaterialien der Formel Va gewöhnlich in Form ihrer Salze
anwesend, beispielsweise in Form der Hydrohalogenide HZ. Ein kleiner Oberschuß über die theoretisch
erforderliche Menge an Halogenierungsmittel, beispielsweise ein Überschuß von 5 bis 15 MoI-0Zb, wird
bevorzugt Die Reaktion kann in jedem Lösungsmittel ausgeführt werden, das nicht durch das Halogenierungsmittel
angegriffen wird, wie z.B. Benzol oder halogenierte
Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform oder Methylendichlorid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel
ist 5,2-DichIoroäthan. Die Reaktionstemperatur ist nicht
sehr kritisch. Bei Raumtemperatur braucht die Reaktion zwischen 30 und 60 min, wogegen sie bei 500C rascher
verläuft Eine Einstellung zwischen 35 und 6O0C wird bevorzugt
Der Ringschluß zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann nun in einem niedrigen Alkansäureanhydrid,
wie z. B. Essigsäureanhydrid, gemeinsam mit einem Halogenierungsmittel SOZ2, POZ3 oder PZ5
(worin Z Br oder Cl ist) durchgeführt werden. Alternativ kann das Medium schwach bis stark basisch
sein. Es muß mindestens ein Äquivalent eines Säureakzeptors anwesend sein. Die Base der allgemeinen in
Formel (Vb) selbst kann als solcher Akzeptor wirken, aber überschüssiges Alkalisierungsmittel wird bevorzugt.
Gute Ausbeuten werden mit herkömmlichen Alkalisierungsmitteln erhalten.
Die Reaktion in Gegenwart eines Alkalisierungs- r>
mittels wird bevorzugt. Die Temperatur für die Reaktion ist nicht sehr kritisch. Unter basischen
Bedingungen ist der Bereich zwischen 40 und 1500C
geeignet, aber ein Bereich zwischen 50 und 80° C wird bevorzi'tjt. Unter 400C und unter basichen Bedingun- 1»
gen verläuft die Reaktion jedoch mit einer langsameren Geschwindigkeit. Geeignete Medien sind Wasser,
organische Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Trichloroäthylen, 1,2-Dichloroäthan und Äthylacetat oder
wäßrige organische Lösungsmittel. Geeignete Alkali- 4-, sierupgsmittel sind die üblicherweise verwendeten
basischen Reagenzien, wie z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate,
wie z. B. Natriurnbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammonium- -,0
hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Unter diesen werden die milden Mittel, wie z. B.
Natriumbicarbonat oder Ammoniumhydroxid, bevorzugt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) ist v-,
anfangs gewöhnlich als Salz anwesend, beispielsweise als Hydrochlorid oder hydrobromid. Während der
Reaktion in Gegenwart eines Alkalisierungsmittels werden die entsprechende Base und die Base mit geschlossenem
Ring gebildet. Wenn das Medium ein hn wäßriges Medium ist, dann fällt letztere aus, und zwar
gewöhnlich in Form eines Öls.
Es wurde auch gefunden, daß verbesserte Ausbeuten bei der Reaktion erhalten werden können, wenn ein
organisches Lösungsmittel anwesend ist, das eine e» gesonderte flüssige Phase bildet. Bevorzugte Lösungsmittel
sind die chlonerten Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Trichloroäthylen, oder insbesondere
1,2-Dichloroäthan. Demgemäß umfaßt ein bevorzugtes Verfahren den Ringschluß von Verbindungen der
Formel (Vb) in einem Medium, das aus zwei Phasen besteht, von denen eine hydrophil und vorzugsweise
wäßrig ist und von denen die andere ein inerter chlorierter Kohlenwasserstoff und vorzugsweise 1,2-Dichloroäthan
ist
Vergleichsweise Herstellung von l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
(alternativer Name: 1-Hydroxyl-phenyl-2-äthyleniminoäthan)
nach dem Stand der
Technik
Diese Verbindung wurde, wie von A. Funke und G. B e η ο i t: Bulletin de la Societe Chimique de
France, 1953, 1021, beschrieben, aus Äthylenimin und Styroloxyd hergestellt
Das nach dieser Arbeitsweise erhaltene Rohprodukt war ein viskoses Öl, das sich bei Zimmertemperatur
oder längerem Kühlen bei 00C nicht verfestigte. Eine ausführliche Untersuchung des kernmagnetischen
Resonanzspektrums (NMR-Spcf.trum) dieses Materials zeigte das Vorliegen großer Menge,1 an Fremdmaterial.
Das NMR-Spektrum der reinen Verbindung, die wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten war, zeigt die folgenden
Merkmale: (die NMR-Spektren wurden auf einer Vüiian A-60 Apparatur mit Tetramethylsilan als
innerem Bezugsstandard gemessen) Aziridinprotonen: zwei Gruppen von Multipletts bei 1,16 und 1,72 ppm;
CH2-Protonen der CHOH-CH2-Gruppe: zwei Sätze
von Quadrupletts bei 2,16 und 2,6b ppm; OH-Protonen:
ein Quadruplett mit der Mitte auf 4,83 ppm; aromatische Protonen: Singulett bei 7,31 ppm. Das
NMR-5pektmm des nach der Methode der obigen Literaturstelle erhaltenen rohen Materials zeigte
weitere breite Banden, die sich fast kontinuierlich von 0,7 bis 4,8 ppm erstreckten. Um die Eignung des nach
Funke erhaltenen Materials zu untersuchen, wurde
dieser Versuch in identischer Weise fünfmal durchgeführt. In keinem Fall konnte das erhaltene Rohprodukt
durch Umkristallisat.ion aus Äther, Cyclohexan, Chloroform oder Benzol gereinigt werden. Wenn das Produkt
aus jedem der fünf Versuche, wie in der obengenannten Literaturstelle beschrieben, destilliert wurde, wurden
öle in Ausbeuten im Bereich von 45 bis 52% der Theorie erhalten. Bei keinem der Versuche verfestigte
sich das Produkt beim Stehen innerhalb 48 Stunden; die Analyse der NMR-Spektra zeigte, daß die destillierten
Materialien zwar beträchtlich reiner waren als die Rohmaterialien, jedoch immer noch Verunreinigungen
in der Größenordnung von 20% enthielten.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel IV:
Formel IV:
Beispiel 1
1 -(2-! lydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
1 -(2-! lydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein
Druckgefäß eingebracht, das mit einem Rührer versehen war. Das Gefäß wurde in ein Ölbad eingetaucht, das bei
IiO0C gehalten wurde, und das Gemisch wurde bei
dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der Alkohol unter vermiiidertem
Druck abdestilliert. Das zurückbleibende viskose Öl wurde im Hochvakuum destilliert, was 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthy!)-aziridin
als farblose, kristalline Substanz ergab. Die Ausbeute, bezogen auf Äthylenimin und Styroloxyd, betrug 75%, und die Reinheit war
größer als 80%. Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Krislalle vom
F. = 77°C. Dieses Material eignete sich zur Synthese der Verbindungen von 2lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthylj-thiazolidin
und der Salze davon, wie dies in vielen der nachfolgenden Beispiele beschrieben ist, z. B. 7 bis
16.
Beispiel 2
I (2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)aziridin
I (2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)aziridin
86 g (2MoI) Äthylenimin wurden in einem Autoklaven
auf !(XTC erhitzt. Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das
Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 1000C fortgesetzt.
Nichtumgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der Reaktor abgeblasen
wutue uiiu uanü uuili'i i-fcSünäiiOn t/ci 00 uis 70 *.-
und 33,3 mbar (25 mm Hg). Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41.2 g (96% von 1 Mol).
Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Aziridinanalyse
durch Thiosulfattitration und durch NMR-Spektroskopie zeigte 90 bis 95% Aziridingehalt,
berechnet als gewünschte Verbindung. Die ausführliche Analyse des NMR-Spektrums und die Säulenchromatographie
zeigten, daß wenigstens 75% des Materials die gewünschte Verbindung waren. Das rohe Reaktionsprodukt wurde bei der Synthese von Beispiel 10 verwendet.
In der gleichen Weise wurden die folgenden l-(2-Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
a) R = m-Chlorophenyl.
b) R = m-Bromophenyl.
c) R = p-Fluorophenyl.
d) R = 4-Thiazolyl.
Die Produkte der Beispiele 2a. 2b, 2c und 2d wurden in den Synthesen der Beispiele 1 la, 7b. 8a bzw. 14a verwendet.
Beispiel 4
l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-aziridin
l-[2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl]-aziridin
25,2 g 2-(Epoxyäthyl)-thiophen wurden tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu 25,8 g Äthylenimin gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde bei 50°C während der Reaktion und weitere 30 Minuten nach beendeter Zugabe
gerührt. Das Rühren wurde dann weitere i'/j Stunden
bei 65°C fortgesetzt. Überschüssiges Äthylenimin wurde durch Destillation bei 60°C und 1 i,3 mbar
(10 mm Hg) zurückgewonnen. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt.
Kp. 72 bis 76°C bei 0,0066 mbar (0,005 mm Hg).
In der gleichen Weise wurden die folgenden 1(2 Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
b) R = p-Tolyl.
Die Produkte der Beispiele 2a und 2b wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 9a bzw. 14c verwendet.
Beispiel 5
1-[2-Hydroxy-2-(o-chlorphenyl)-äthyl]-aziridin
1-[2-Hydroxy-2-(o-chlorphenyl)-äthyl]-aziridin
24,2 g 2-(Epoxyäthyl)-chlorobenzol wurden tropfenweise
und unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu 17,2 g Äthylenimin bei einer Temperatur zwischen 55
und 65°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 2 Stunden bei 65°C fortgesetzt.
Nichtumgesetztes Äthylenimin wurde durch Destillation bei 60°C und 13,3 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen.
Das als Rückstand erhaltene öl wurde im Hochvakuum destilliert, was das gewünschte Produkt
ergab. Das Produkt eignete sich für die in Beispiel 7a beschriebene Synthese.
Beispiel 3
l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
107.5 g (Tu Mol) Äthylenimin wurden unter Rückfluß
in einem Kolben erhitzt, de mit einem Rückflußkühler. Rührer. Thermometer und Tropftrichter vi
ausgestattet war. 120 g (1 Mol) Styroloxyd wurden tropfenweise innerhalb 3 Stunden bei einer Temperatur
zwischen 55 und 65° C zugefügt Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 3 Stunden bei 60 bis
65°C fortgesetzt Dann wurde nichtumgesetztes Äthylenimin durch Destillation bei 6O0C und 133 mbar
(10 mm Hg) zurückgewonnen.
Das rohe Reaktionsprodukt (168 g) verfestigte sich beim Abkühlen. Die Analyse mittels NMR und Säulenchromatographie
zeigte eine Reinheit von 83%. Das Rohprodukt wurde für die Synthese gemäß Beispiel 10
verwendet
Eine Probe dieses Materials, das durch Kristallisation
aus Diäthyiäther oder Cyclohexan gereinigt war, ergab farblose Kristalle vom F.=78 bis 79" C &■>
In gleicher Weise wurde l-[2-Hydroxy-2-(m-nitrophenyl)-äthyl]-aziridin
(3a) hergestellt welches in der Synthese gemäß Beispiel 10b verwendet wurde.
Beispiel 6
1-[2-Hydroxy-2-(p-nitrophenyl)-äthyl]-aziridin
1-[2-Hydroxy-2-(p-nitrophenyl)-äthyl]-aziridin
20,8 g p-Nitrostyroloxyd, gelöst in warmem Dioxan, wurden tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30
Minuten zu 17,2 g Äthylenimin bei einer Temperatu. zwischen 55 und 65"C gegeben. Nach beendeter
Zugabe wurde das Rühren bei 65° C weitere 2 Stunden fortgesetzt Nichtumgesetztes Äthylenimin und Dioxan
wurden durch Destillation bei 60° C und 133 mbar (10 mm Hg) zurückgewonnen. Das zurückbleibende Öl
wurde im Hochvakuum destilliert was das gewünschte Produkt ergab.
Das nichtdestillierte Rohprodukt aus einem erneuten
Versuch wurde in der Synthese gemäß Beispiel 10c verwendet
In der gleichen Weise wurden die folgenden 1-(2-Hydroxy-2-R-äthyl)-aziridine hergestellt:
a) R=o-NitrophenyL
b) R=23,4-Trichlorphenyl.
Die Produkte der Beispiele 6a und 6b wurden in den Synthesen gemäß Beispiel 10a bzw. 14b verwendet
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel Va:
Formel Va:
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
(Methode A)
(Methode A)
•,6 g (I Mol) Thioharnstoff wurden in 1800 ml 2n wäßriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf
00C abgekühlt. Dann wurden tropfenweise unter κι
Rühren 163 g (IMoI) 1-(2-Hydroxr2-phenyläthyl)-aziridin,
gelöst in Aceton, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft, was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]- π
isothioharnstoffhydrochlorid ergab:
NH
//(HOHCH2 NU CH2(H2SC
-2ΙΚΊ
NH2
Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt (starke Bande bei 1615cm-1). Dieses Salz >->
wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung I Stunde unter Rückfluß erhitzt und im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbindung in
86%iger Ausbeute als Hydrochlorid ergab. κι
in gleicher Weise wurden a) die o-Chlor- und b) die
m-Brom-phenylverbindung hergestellt.
Die Hydrobromide wurden in entsprechender Weise hergestellt.
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
(Methode B)
(Methode B)
Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch wurden statt Thioharnstoff 1,1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure
gelöst, und das l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin, gelöst in Aceton, wurde, wie beschrieben, zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und zur Trockne eingedampft Der v,
erhaltene trockene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert Die gewünschte Verbindung wurde in
guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde, ίο
Es wurde wieder das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit erhalten. Die Verbindung von
Beispiel 7 und 8 wurde in den Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28 verwendet
In gleicher Weise wurde die entsprechende p-Fluor
phenylverbindung hergestellt (8a).
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyI-äthyI)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
76 g Thioharnstoff wurden in einem Gemisch von 1000 ml Wasser und 175 ml konzentrierter Salzsäure
gelöst Die Lösung wurde unter Rühren auf 00C
gekühlt, und unter Kühlung wurde eine Lösung von
163 g rohem l-(2-Hydroxy-2-phenyI-äthyI)-aziridin in
200 ml Dioxan innerhalb 1 Stunde zugefügt Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei 00C fortgesetzt und das
60 Gemisch dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, und dann wurde überschüssige Säure mit wäßrigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert
von 3,6 neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß IV2 Stunden erhitzt und dann Wasser durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml heißem absolutem Äthanol
gelöst und von nichtgelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff
zum Filtrat bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann gekühlt, bis die Ausfällung der
gewünschten Verbindung beendet war. Das Gemisch wurde filtriert und die Festsubstanzen wurden auf dem
Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen. Es wurden 155 g Produkt erhallen. Die NMR-Analyse,
Infrarot-Speklroskopie und die Dünnschichtchromatographie zeigten, daß das Produkt praktisch rein war.
Eine Probe wurde wefiei uüi'oh Kristallisation aus
absolutem Alkohol, der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gereinigt. Es ergaben sich weiße Kristalle
vom F. = 224 bis 225° C.
In gleicher Weise wurde auch die entsprechende 2-Furyl-verbii'idung erhalten (9a).
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid
(Methode A)
76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 109 g 98%iger
Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 100C abgekühlt, und unter Rühren wurde eine Lösung von
rohem 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin (erhalten nach der Methode von Beispiel 2) in 85 ml Butanol
innerhalb 10 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur während der Reaktion unterhalb 40°C gehalten wurHe.
Das Rühren wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und
100 ml flüssige Phase wurden abdestilliert. Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetzt.
Das Gemisch wurde auf 25 bis 30° C abgekühlt, und 750 ml Chloroform wurden zugegeben. Während
das Gemisch gut gerührt wurde, wurde 40%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, bis der pH-Wert
der Lösung 11,5 betrug. Die Chloroformschicht
wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gelöstes Ammoniak zu entfernen. Dann wurden
80 ml absoluter Alkohol zugegeben, und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis ein geringer
Überschuß zugegeben war (40 g). Das Gemisch wurde bei 50° C innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von
350 ml eingedampft Die erhaltene weiße Festsubstanz wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet Die Ausbeute an gewünschter
Verbindung betrug 150 g, d. h. 58%, bezogen auf rohes
l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyf)-aziridin, und auch 58%,
bezogen auf Styroloxyd. F.=222 bis 223° C Dieses Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 21,
26 und 28.
In gleicher Weise wurden auch die drei möglichen Nitrophenylverbmdungen hergestellt (10a=ortho,
1Ob=meta, 1Oc=para).
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
(Methode A)
Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei 163 g reines 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin anstatt der rohen
Verbindung und anstatt Schwefel 1000 ml Wasser, das in Lösung 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid
enthielt, verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 252,8 g (97,8%) vom F. = 224 bis 225" C.
In gleicher V/eise wurde auch die entsprechende m-Chlorphenyl-verbindung erhalten (1 la).
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb
75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml
Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0,618 m Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran
zugefügt waren.
Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand
in Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit
wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der
Extrakt über Natriumsulfat getrocknet; 30 ml Isopropanol wurden zugefügt, und trockener Chlorwasserstoff
wurde in geringem Überschuß eingeführt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 30 ml eingedampft und
abgekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisierte und wu'de abfiltriert. Die Ausbeute betrug 4,4 g = 55,2%
vom F. = 221 bis 223° C. Das Produkt eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 21, 26 und 28.
2-lmino-3n(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid
(Methode A)
32,6 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 50 ml Äthanol, wurden tropfenweise innerhalb 2 Stunden
bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einem Gemisch von 15,2 g feingepulvertem Thioharnstoff in
250 ml Äthanol, das 7,6 g trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen
Autoklav eingebracht und 30 Minuten bei 160°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Lösung von Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat
auf etwa 125 ml eingedampft Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeute betrug
413g=81% vom F.=222 bis 223°C Die Verbindung
eignete sich zur Synthese gemäß Beispiel 21,26 und 28.
2-Immo-3-(2-hydroxy-2-phenyI-äthyI)-thiazoIidinhydrochlorid (Methode B)
32,6 g l-(2-Hydroxy-2-phenyI-äthyl)-aziridin, gelöst in
50 ml selc-ButanoI, wurden tropfenweise innerhalb 40
Minuten bei 0 bis 5° C unter Rühren zu einem Gemisch von 20 g Kaliumthiocyanat in 300 ml sek.-Butanol, das
15,1 g trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 20 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung
wurde dann 40 Minuten gekocht, während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdestilliert wurde.
> Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeute betrug 42,3 g = 82% vom F. = 221 bis
223°C. Das Produkt eignete sich für die Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28. In gleicher Weise wurde
auch (a) die entsprechende 4-Thiazolyl-, (b) die 2,3,4-Ki
Trichlorphenyl- und (c) die p-Tolyl-Verbindung hergestellt.
2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Innerhalb 15 Minuten wurden 5 g 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin
in kleinen Anteilen als Festsub-
.'(I harnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 90%iger Ameisensäure
bei 0 bis 5°C gegeben. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und die Lösung 3'/2 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 19 beschrieben, isoliert. Die Ausbeute betrug 5,5 g = 69,5%
.'■> vom F. = 223 bis 224°C. Das Produkt eignete sich für die
Synthesen gemäß Beispiel 21, 26 und 28.
in B e i s ρ i e I 16
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Die Methode von Beispiel 15 wurde wiederholt, wor. bei 5,3 g Essigsäure anstatt Ameisensäure verwendet
wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 5 g = 63% vom F. = 222 bis 224° C.
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid (Methode A)
Die Methode von Beispiel 15 wurde unter Verwendung von 10,3 g 88%iger Phosphorsäure anstatt Amei-4-,
sensäure wiederholt, wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sieden unter Rückfluß weggelassen
wurde. Die Ausbeute betrug 7,65 g = 96,5% vom F. = 221 bis 223° C.
■so B e i s ρ i e 1 18
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinp-toluol-sulfonatsalz
(Methode B)
1,56 g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfen-
w weise unter raschem Rühren und wirksamem Kühlen in
20 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde dann
durch ein Faltenfilter filtriert
Eine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfonsäure in
M) 20 ml Äthanol wurde zum Filtrat zugegeben, worauf
tropfenweise unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyf)-aziridin in 2OmI
Äthanol zugefügt wurde. Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterem 30minütigem
Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Gemisch filtriert, was
63 g der gewünschten Verbindung (57%) vom F.=238 bis 2400C ergab. Das Filtrat ergab beim Einengen weitere 33 g der Verbindung.
2-lrrtino-3-(2-hydroxy-2-phcnyl-äthyl)-thiazolidinthiocyanat (Methode A)
A. S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-bis-(p-toluolsulfonat)-salz
5 g l-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl)-aziridin, gelöst in 30 ml Isopropanol, wurden tropfenweise unter Rühren
innerhalb 45 Minuten zu einem Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff und 12,2 g p-Toluolsulfonsäure
in 40 ml Isopropanol gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden stehengelassen, worauf das
Isothioharnstoffsalz kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert. F. = 85 bis 87°C. Die Struktur wurde durch
Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt. Eine Probe dieses Materials (5.2 g) wurde in einem kleinen
Volumen Wasser eelöst und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Mach Abkühlen schieden sich aus der Lösung
Kristal1' des in Beispiel 18 beschriebenen Salzes vom
F. = 238bis240°Caus.
B. S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-äthyl]-
isothioharnstoffdihydromaleinat
3,8 g Thioharnstoff und 8,7 g 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin
wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Nach
Zugabe einer Lösung von 14 g Maleinsäure in 20 ml trockenem Methanol erfolgte eine gelinde Erwärmung,
und nach etwa 15 Minuten schieden sich weiße Kristalle von S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoffdihydromaleinat
ab. Filtration ergab ein Produkt (18,9 g, 74%) vom F.= 1400C.
C. 2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin-thiocyanat
Eine Lösung von 16,3 g 1-Hydroxy-l-phenyl-2-äthyleniminoäthan
in 35 ml Dioxan wurde tropfenweise und unter Rühren bei 0°C zu einer wäßrigen Lösung
von 200 ml 1 n-Thiocyansäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch in der Kälte 1 Stunde
gerührt. Dann wurde es unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und die Lösung abgekühlt. Die gewünschte Verbindung
kristallisierte in einer Ausbeute von 96% F. = 160° C.
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidinhydrochlorid
5 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten S-[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-isothiuroniumchloridhydrochlorid wurden in 8 ml Äthylenglykolmonoacetat gelöst, und die Lösung wurde 70 Minuten
bei 165°C erhitzt Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat in 50 ml
DiäÜQ'Iäther gegossen. Die gewünschte Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 3,1 g-73%; F.=222 bis 224°C
Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Zwischenhalogenierung zu
den Verbindungen der allgemeinen Formel Vb:
Beispiel 21
2-Imino-3-{2-chloro-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
2535 g (0,1 Mol) 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid wurden in 100 ml
Chloroform suspendiert Unter Rühren wurden zum Gemisch tropfenweise zuerst bei Zimmertemperatur
und dann bei 50°C 12,5 g Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde schließlich 1 Stunde bei 50°C erhitzt
und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum ι entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,
was das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung in 80%iger Ausbeute ergab. Die Verbindung
eignete sich zur Synthese der Verbindung von Bei: oiel
22.
κι Das Bromanaloge wurde in der gleichen Weise aus
Thionylbromid und dem Hydrobromid von 2-lmino-3-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)-thiazolidin
hergestellt.
6-Pheny!-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol A. Methode A
27,7 g 2-Imino-3-(2-chloro-2-phenyläthyl)-thiazolidin
in wurden 1 Stunde auf einem Dampfbad mit 200 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung
erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein öl, das sich beim Abkühlen verfestigte.
Es wurde abgetrennt und aus 20%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbin-
2Ί dung ergab. Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen
der Base in Äthanol und Sättigen der Lösung mit trokkenem
Chlorwasserstoff erhalten.
"' 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol
(direkte Methode)
25,9 g 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinhydrochlorid
wurden in 200 g Polyphosphorsäure
r, unter Rühren 4 Stunden lang bei 185°C erhitzt. Das Gemisch
wurde bei 100°C unter Rühren in 1 1 Wasser gegossen
und die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels blieb das ge-
4(i wünschte Produkt als freie Base zurück.
4' 2-Imino-3-[2-chloro-2-(2-thienyl)-äthyl]-
thiazolidinhydrochlorid
Beispiel 21 wurde, wie oben beschrieben, wiederholt, wobei jedoch 26,45 g (0,1 Mol) 2-Imino-3-[2-hydroxj
-)0 2-(2-thienyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochIorid anstatt
2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid verwendet wurden. Das gewünschte Produkt
wurde in guter Ausbeute und Reinheit erhalten und zur Synthese gemäß Beispiel 25 verwendet
Beispiel 25 6-(2-Thienyl)-23Ä6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol
Das in Beispiel 24 erhaltene Produkt wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad mit 200 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung erhitzt Während dieser Zeit bildete sich ein öl,
das sich beim Abkühlen verfestigte. Es wurde abgetrennt und aus 20%igem wäßrigen Äthanol umkristalli-
ö5 siert, was die gewünschte Verbindung ergab. Das
Hydrochlorid wurde durch Auflösen der Base in Äthanol und Sättigen mit trockenem Chlorwasserstoff
erhalten.
2-Imino-3-(2-chIoro-2-phenyläthyI)-thiazolidinhydrochlorid
258,5 g 2-Imino-3-i2-hydroxy-2-phenyIäthyl)-thiazolidinhydrochlorid wurden in 1500 ml Chloroform suspendiert Das Gemisch wurde heftig gerührt und bei 35° C
gehalten, während 120 g Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 1 Stunde zugefügt wurde. Das Rühren wurde
eine weitere Stunde bei 35 bis 40° C fortgesetzt Dann wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt
und das rohe Reaktionsprodukt abfiltriert Es wurde mit Ch'oroform gewaschen und getrocknet, was 251 g der
gewünschten Verbindung in einer mehr als 90%igen Reinheit ergab. Umkristallisation einer Probe aus absoEutem Äthanol, das trockenen Chlorwasserstoff ent
hielt, ergab farblose Kristalle vom F. = 205 bis 208° C. Das Rohprodukt eigenete sich für den Ringschluß, wie
in Beispiel 27 beschrieben.
6-Phenyl-2.3.5.6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolhydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 26 wurde in die gewünschte Verbindung überführt und umkristallisiert, wie in Beispiel
22 beschrieben. Es wurden 168 g praktisch reines Prooukt vom F. = 255 bis 256°C erhalten.
Die Beispiele 1, 9. 26 und 27 sowie 2. 10 und 28 zeigen
aufeinanderfolgend bevorzugte Folgen von Arbeitsweisen zur Synthese von 6-Phenyl-2.3,5,6-tetrahydroimidazo[2.1-b]thiazol-hydrochlorid.
6-Phenyl-2.3.5.6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazoI-hydrochlorid
258.5 g 2Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyI)-thiazolidinhydrochiorid
wurden in 1000 ml 1.2-Dichloräthan (EDC) suspendiert Das Gemisch wurde auf 40°C erhitzt, und unter Rühren wurden 132 g Thionylchlorid
innerhalb 10 Minuten zugefügt Das Rühren wurde bei 40° C fortgesetzt, bis kein Gas mehr entwickelt wurde
ϊ Dannn wurden langsam unter Rühren 500 ml kaltes
Wasser und dann 520 g feste Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren auf 600C
erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bis kein Gas mehr entwickelt wurde (l'/2 Stunden). Das Reaktions-
Hi gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und
die Dichloräthanschicht abgetrennt und über Natriumcarbonat getrocknet Das Natriumcarbonat wurde
zweimal mit je 250 ml Dichloräthan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml Dichlor
ι ϊ äthan extrahiert und das Natriumcarbonat weiter nacheinander mit diesen Extrakten gewaschen. Danr
wurden 40 g trockener Chlorwasserstoff in die Dichlor· äthar.lösung eingeleitet. Die Lösung wurde zum Sieder
erhitzt, und 50 ml Dichloräthan wurden abdestilliert Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschie Verbin
dung in hoher Reinheit. Die Ausbeute betrug 226 g (94%) vom F. = 253 bis 254° C.
Auf die gleiche Weise wurden die folgender 6-R-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolhydro-
2> chloride erhalten:
a) R = 2-Furyl (Hydrochlorid).
b) R = o-Nitrophenyl (Hydrochlorid).
c) R = m-Nitrophenyl (Hydrochlorid).
d) R = p-Nitrophenyl (Hydrochlorid).
c) R = m-Bromophenyl (Hydrochlorid).
QR = o-Chlorophenyl (Hydrochlorid).
g) R = m-Chlorophenyl (Hydrochlorid).
h) R = p-Fluorophenyl (Hydrochlorid).
i) R = 4-Thiazolyl (Dihydrochlorid).
k) R = 23,4-Trichlorphenyl (Hydrochlorid).
1) R = p-Tolyl (Hydrochlorid).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 2r3A6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazolen der allgemeinen
Formel I
2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Stufe a) mindestens II/2 Mol
Äthylenimin je Mol des Epoxids verwendet werden.
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