DE1795652B2 - Verfahren zur herstellung von thiazolidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von thiazolidinenInfo
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Description
CHR'
R · CHOH -CH2-N
CHR"
worin R. R' und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure
a) in Wasser in Gegenwart einer Säure oder b) in Wasser und einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder c) in einem organischen Lösungsmittel in
Anwesenheil einer Säure, die im Medium als Protonendonator wirken kann, umsetzt, wobei in
jedem Fall die Menge der Säure zumindest der Menge der in der Reaktion gebildeten Base
äquivalent ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in Wasser bei einem pH
zwischen 1 und 3,6 ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart mindestens einer der
Säuren Schwefel-, Salz-, Salpeter-. Perchlor-, p-Toluolsulfon-.
Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-. Thiocyan- und Oxalsäure ausgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur
zunächst zwischen - 10 und 50° C gehalten wird und dann während eines Zeitraums von mehr als 15 min
zwischen 60 und 180 C gehalten wird.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstand.
Aus J. Amer. Chem. Soc, 80, 3458-3462 (1958) ist es
'bekannt, verschiedene Nucleophile, einschließlich Thioharnstoff und das Thiocyanation, unter sauren Bedingungen
mit 4 Äthyleniminderivaten umzusetzen. Jedoch besitzt keines dieser Äthyleniminderivate eine direkt
oder indirekt an das Ringstickstoffatom gebundene reaktive chemische Gruppe. Bei jeder dieser Verbindungen
ist entweder ein Wasserstoffatom oder d.'-.s n-Butylradikal an das Ringstickstoffatom gebunden. Die
relevanten Vorgänge bei diesem Verfahren lassen sich durch die folgende Reaktion zwischen dem Thiocyanation
und 2,2-Dimethyläthylenimin unter sauren Bedingungen
erläutern.
H-N
i
\
\
CH3
CH3
worin R für ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-,
Trifluormethylphenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Hydroxymethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder
Phenylthiomethylradikal oder ein 5- oder bgliedriges heteroeyclisches Radikal, das ein Stickstoff-, Schwefel-
oder Sauerstoffatom im Ring enthält oder für den 4-Thiazolylrest steht und worin R' und R", die
gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder ein Alkylradikal stehen, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Aziridin der allgemeinen Formel
SCN
Säure
Aus Chemical Abstracts, 56, 7293 d-g (1962) ist es bekannt. Thioharnstoff mit Äthylenimin bei 00C unter
sauren Bedingungen umzusetzen. Das dabei anfallende Isothioharnstoffprodukt wird dann hydrolysiert, wobei
2-Iminothiazolidin entsteht. Auch hier ist keine reaktive
Gruppe direkt oder indirekt am Ringstickstoffatom des Äthyleniminreaktionsteilnehmers gebunden.
Η—
Thioharnstoff
Säure (HX)
Säure (HX)
NH
Il
H2N(CH2)JiSCNH2 · 2 HX
Hydrolyse
HN
HX
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt zusammenfassen:
RCHOHCH2N
+ Thioharnstoff oder Thiocyansäure
Säure
RCHOHCH2N
I
I
Es ist darauf hinzuweisen, daß beim erfindungsgemäßen
Verfahren das Ringstickstoffatom des Äthyleniminreaktionsteilnehmers
ein substituiertes Äthylradikal
irägt, das selbst einen Hvdroxysubstituenten aufweist
£s ist in der Techmk allgemein bekannt, daß
Hydroxyradikale mit Äthyleniminen unter sauren Bedingungen reagieren, wobei Aminoäther entstehen.
Beispielsweise ist in Chemical Abstracts. 50, 8601 a (1956), angegeben, daß Alkohole bei der Einwirkung auf
ein Äthyleniminpicrat den Iminring am stärker substituierten Kohlenstoffatom öffnen, wobei Aminoäther der
Type
R1
R2—C-CH2-NH2
R3O
R3O
erhalten werden. Es wird dort festgestellt, daß die aliphatischen /i-Aminoäther aus den entsprechenden
Picraten in Ausbeuten von 54—83υ/ο erhalten werden
können.
In ähnlicher Weise wird in Chemical Abstracts, 60,
913b f (1964) ausgeführt, daß Äthylenimine mit Alkoholen in Anwesenheit einer starken Säure unter Bildung
von f?-Aminoäthern reagieren. Äthylenimin wurde während 2,5 st zu absolutem Methylalkohol und
1000/oiger Schwefelsäure bei - 6 bis 0°C zugegeben, und
das Gemisch wurde 4 st auf Rückfluß gehalten. Dabei wurde in einer Ausbeute von 52% H2NCH2CH2OMe
erhalten. Mit Äthylalkohol wurde in ähnlicher Weise in einer Ausbeute von 70% H2NCH2CH2OEt erhalten.
Aus dem vorbekannten Stand der Technik war deshalb zu erwarten, daß das erfindungsgemäße
Verfahren durch Reaktionen wie die folgenden beträchtliche Mengen an Nebenprodukten ergeben
sollte.
Ks war also nicht zu erwarten, daß N-(2-Hydroxyäthy])-äthyleniminderivate
mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure unter sauren Bedingungen zur Herstellung von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-irninothiazolidinderivaten in
hoher Ausbeute umgesetzt werden können.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von
biologisch aktiven Verbindungen.
Es wird angenommen, daß bei Verwendung von ίο Thioharnstoff dieser in der isomeren Form des
lsothioharnstoffs der Formei
NH2
HS—C=-NH
HS—C=-NH
beim nucleophilen Angriff auf den Aziridinring wirkt.
Tatsächlich wird jedoch beim erfindungsgemäßen Verfahren als Reagenz Thioharnstoff verwendet, der
sich erst im Reaktionsmedium in die tautomere Form umlagert.
t.s soll darauf hingewiesen werden, daß die Thiocyansäure aus ihren Salzen, insbesondere aus Natrium- oder
Kaliumthiocyanat. und einer geeigneten Säure in situ
erzeugt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
RCHOHCH2N
Säure
o-
RCHOHCH2N
RCHOHCH2N
Säure
R
i
RCHOHCH2NH(CH2)2OCCH2N
i
RCHOHCH2NH(CH2)2OCCH2N
R · CHOH · CH, N CHR'
HN
CHR"
worin R für ein Phenyl-, 2- oder J- oder 4-Chlorphenyl-,
3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Nitrophenyl-. 3-Nitrophenyl-,
4-Nitrophenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-,
2,3,4-Trichlorphenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl-.
Phenylthiomethyl-, 2-Thienyl- und 2-Furylradikai
steht und R' und R" für ein Wasserstoffatom stehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gemäß einer
Ausführungsform in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt.
Alternativ kann es in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden, welche im
Medium als Protonendonor wirken kann. Geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Sulfolan. Geeignete Säuren
sind Schwefel-, Salz-, Salpeter-, Perchlor-, p-Toluolsulfon-.
Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-, Thiocyan- und Oxalsäure. Ein Säureüberschuß, d. h. eine Säuremenge
über derjenigen, die zur Neutralisierung der gebildeten Basen erforderlich ist, wird bevorzugt. 2 bis 3
Moläquivalente je Mol A?iridin sind zufriedenstellend und ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 Mol an Säure wird
bevorzugt. Die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht sehr kritisch, jedoch wird ein leichter
Überschuß an Thioharnstoff bzw. Thiocyansäure bevorzugt.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch. Sie ist bei
Verwendung von Thiocyansäure etwas anders als bei Verwendung von Thioharnstoff und hängt auch von der
Natur der Substituenlen R' und R" ab. So verläuft der Ringschluß bei Thiocyansäure bei Raumtemperatur,
wogegen bei Thioharnstoff etwas erhöhte Temperatu-
ren erforderlich sind Im allgemeinen werden die besten
Resultate erhalten, wenn man während einer Anfangsperiode von 5 bis 60 Minuten die Temperatur /wischen
—10 und 50"C hält und wenn man dann während einer
weiteren Periode von V4 bis 5 Stunden, vorzugsweise V4
bis 2 Stunden, wenn Thiocyansäuie verwendet wird, und
vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, wenn Thioharnstofi verwendet wird, eine Temperatur zwischen 60 und
1800C einhält. Es sind auch höhere und niedrigere Temperaturen möglich.
Es war möglich, bei diesem Verfahren ein Zwischenprodukt
zu isolierea hs wird deshalb angenommen, daß die Reaktion in zwei Stufen abläuft. In der ersten Stufe
wird ein Zwischenproduktsalz gebildet, und zwar ein lsothiouroniumsalz(s. Beispiel IA), sofern Thioharnstoff
verwendet wird, und ein Thiocyanatsalz der allgemeinen Formel
R - CHOH · CH2 · NH · CHR' ■ CHR" ■ SCN · Säure.
wenn Thiocyansäure verwendet wird. In der zweiten Stufe wird das genannle Zwischenproduktsalz zum
Thiazolidinderivat cyclisiert. Im Fall des lsothiouroniumsalzes
kann das Zwischenproduktsalz nach Wunsch isoliert werden, wobei die beiden Stufen gesondert
ausgeführt werden können, wogegen beim Thiocyanatsalz der Ringschluß rascher verläuft. Fur die erste Stufe
zur Salzbildung werden Temperaturen von —10 bis
50 C. vorzugsweise 5 bis 30 C, und Reaktionszeiten von
5 bis b0 Minuten verwendet. Für die zweite Stufe zur Erzielung des Ringschlusses werden Temperaturen von
60 bis 180 C verwendet, und zwar werden Temperaturen von 80 bis 120"C während 2 bis 4 Stunden
bevorzugt, wenn Thioharnstoff verwendet wird, obwohl
ein Arbeiten über und unter diesen Temperaturen auch möglich ist. Es werden keine großen Verbesserungen
der Ausbeute erhalten, wenn man über 120° C arbeitet.
Gegebenenfalls kann der Ringschluß in einem Medium ausgeführt werden, das sich von demjenigen
unterscheidet, welches bei der Herstellung des Isothiouroniumsalzes verwendet wird, wie z. B. ein organisches
Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 120 und 180° C, wie z. B. Äthylenglykolmonoacetat.
Die bevorzugte Art der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Einstufenverfahren.
Wenn beim erfindungsgemäßen Verfahren eine andere Säure als eine der oben erwähnten verhältnismäßig
starken Säuren verwendet wird, dann sollte die Azidität so eingrstellt werden, daß ein pH zwischen 1 und 3,6
erzielt wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte können aus dem Lösungsmittel durch Verdampfen, Kristallisation
oder Ausfällung als Salz, isoliert werden. Es wurde gefunden, daß ein Produkt in Form eines Thiocyansäuresalzes
in Wasser und in den meisten organischen Lösungsmitteln schwach löslich ist. i)as Thiocyansäuresalz
kann beim erfmdungsgemäßen Verfahren dadurch gebildet werden, daß man etwas mehr als zwei
Äquivalente Thiocyansäure zusetzt, sofern die letztere als Reaktionsteilnehmer verwendet wird oder daß man
ein Äquivalent Thiocyansäure zu einem Salz der Verbindung der allgemeinen Formel
Thiocyanai fällt aus und kann leicht abgeirennt werden.
Wenn eine Umwandlung zum Hydrochlondsalz erwünscht ist. dann kann das Thiocyanat getrocknet und in
einer nicht-wäßrigen iner.en Flüss.gke.t. wie z. B. lsopropanol, suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff
umgesetzt werden. Das Hydrochlond wird in
hoher Reinheit erhallen. Demgemäß umfaßt em bevorzugtes Verfahren die Ausfällung eines Thiazolidinprodukts
als Thiocyanai. Ein weiteres Verfahren zur Isolierung eines Thmzolidinprodukts aus wäßrigen
Medien besteht darin, daß man seine Base dur:h Neutralisation des Mediums auf einen pH von 10 bis 13
bildet und die Base mit einem ersten mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Chloroform, extrahiert. Wasser aus dem Losungsmittel
entfernt, zum Extrakt ein zweites Lösungsmittel zusetzt, welches'hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel
löslich ist. wie z. B. Äthanol, und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von Chlorwasserstoff bildet, und das
Hydrochlorid des Thiazolidinprodukts abtrennt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
55
60 CHR'
R · CHOH -CH2-N
V
CHR"
CHR"
worin R, R' und R" die oben angegebenen Definilionen
besitzen, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CHR'
HN
CHR"
worin R' und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH
CH2
worin R die oben angegebene Definition besitzt, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels,
wie z. B. Äthanol oder lsopropanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, der in das Medium
Hydroxylionen abgeben kann, wie z. B. Wasstr oder eine starke Base, bei einer Temperatur zwischen 50 und
1500C und vorzugsweise zwischen 90 und 13O0C und
beim entsprechenden Gleichgewichtsdampfdruck des Mediums umsetzt.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind brauchbar als Zwischenprodukte, da sie bei
Ringschluß anthelminiische Verbindungen der allgemeinen Formel
R · CHOH · CH2 ■ N
HN=
HN=
CHR'
CHR'
RHC
CHR'
CHR"
zugibt, nachdem die Reaktion zu Ende ist. Das ergeben, worin R, R' und R" die oben angegebenen
Definitionen besitzen. Eine besonders brauchbare Verbindung dieser Formel ist 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l
-b)thiazol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
2-lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)- thiazolidin
A) Methode A
A) Methode A
76 g (1 Mol) Thioharnstoff wurden in 1800 ml 2 η wäßriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf
O0C abgekühlt. Dann wurden tropfenweise unter Rühren 163 g(1 Mol) 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin.
gelöst in Aceton, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,
was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid
ergab:
NH
>-CHOH ■ CH, NH · CH,CH, SC
2HCl
NH,
Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt (starke Bande bei IbI 5 cm '). Dieses Salz
wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. was die gewünschte Verbindung in
86%iger Ausbeute als Hydrochlorid ergab.
Das Hydrobromid wurde in entsprechender Weise hergestellt.
B) Methode B
Beispiel IA wurde wiederholt, jedoch wurden statt
Thioharnstoff 1.1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure gelöst, und das l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin.
gelöst in Aceton, wurde, wie beschrieben, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter
Rückfluß gehalten und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene trockene Rückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan
als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde. Es wurde wieder das gewünschte Produkt in guter
Ausbeute und Reinheit erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin
kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:
43 g Äthylenimin. 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein
Druckgefäß eingebracht, das mit einem Rühren versehen war. Das Gefäß wurde in ein Ölbad
eingetaucht, das bei 1100C gehalten wurde, und das
Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der
Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende viskose Öl wurde im Hochvakuum
destilliert, was l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin als farblose, kristalline Substanz ergab. Die Ausbeute,
bezogen auf Äthylenimin u;id Styroloxyd, betrug 75%.
und die Reinheit war größer als 80%. Umkristallisieren
einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Kristalle vom F. = 77°C.
Es wird darauf hingewiesen, daß die in den folgenden
Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendeten Aziridine durch ähnliche Verfahren erhalten werden können,
wie sie oben für die Herstellung von l-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin verwendet wurden.
2-Imino-3-[2'-hydroxy-2'-(2"-thienyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 14 beschriebenen Methode aus 16,9 g l-[2'-Hydroxy-2'-(2"-thienyl)-äthyl]-aziridin
hergestellt. Fp. (als Base) 97-99°C.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-4-methylthiazolidin-hydrochlond
17,7 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-methylaziridin wurden in einem eiskalten Gemisch von 2 n-Thiocyansäure
(50 ml) und 1 η-Salzsäure (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad gerührt.
Das Wasser wurde im Vakuum bei 400C entfernt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, was die
gewünschte Verbindung ergab. Fp. 159—163°C.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyl)-4-n-hexylthiazolidin-hydroehlorid
Die Verbindung wurde nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode aus l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-(n-hexyl)-aziridin
und Thioharnstoff hergestellt. Fp. 98-99° C.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin hydrochlorid
7b g Thioharnstoff wurden in einem Gemisch vor 1000 ml Wasser und 175 ml konzentrierter Salzsäun
gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf O0C gekühlt
und unter Kühlung wurde eine Lösung von 163 g rohen l-(2-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in 200 ml Dioxat
innerhalb 1 Stunde zugefügt. Das Rühren wurde eini weitere Stunde bei 00C fortgesetzt und das Gemisel
dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. E wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelas
sen. und dann wurde überschüssige Säure mit wäßriger Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 3.i
neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde unte Rückfluß 1'/? Stunden erhitzt und dann Wasser durc
609 583/47
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml heißem absolutem Äthanol
gelöst und von nicht gelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff
zum Filtrat bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann gekühlt, bis die Ausfällung der
gewünschten Verbindung beendät war. Das Gemisch wurde filtriert, und die Festsubstanzen wurden auf dem
Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen. Es wurden 155 g Produkt erhalten. Die NMR-Analyse,
Infrarot-Spektroskopie und die Dünnschichtchromatographie zeigten, daß das Produkt praktisch rein war.
Eine Probe wurde weiter durch Kristallisation aus absolutem Alkohol, der etwas trockenen Chlorwasserstoff
enthielt, gereinigt. Es ergaben sich weiße Kristalle vom F. = 224 bis 225"C.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2 -phenylälhyl)-
thiazolidin-hydrochlorid
76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 109 g 98%iger
Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 10° C abgekühlt, und unter Rühren wurde eine Lösung von
rohem l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in 85 ml Butanol innerhalb 10 Minuten zugefügt, wobei die
Temperatur während der Reaktion unterhalb 4O0C gehalten wurde. Das Rühren wurde 15 Minuten bei
Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und 100 ml flüssige Phase wurden
abdestilliert. Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf
25 bis 30cC abgekühlt, und 750 ml Ch'oroform wurden zugegeben. Während das Gemisch gut gerührt wurde,
wurde 40°/oiges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 11,5 betrug. Die
Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gelöstes Ammoniak zu entfernen. Dann wurden 80 ml
absoluter Alkohol zugegeben, und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis ein geringer Überschuß
zugegeben war (40 g). Das Gemisch wurde bei 500C innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml
eingedampft. Die erhaltene weiße Festsubstanz wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und
getrocknet. Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150g. d.h. 58%. bezogen auf rohes 1-(2-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-azindin,
und auch 58%, bezogen auf Styroloxyd. F. = 222 bis 223 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe 1-(2-Hydroxy-2'-phenylathyl)-aziridin
wurde wie folgt erhalten:
86 g (2 Mol) Äthylenimin wurden in einem Autoklav auf lOO'C erhitzt. Unter Rühren wurden 120 g
Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 100 C fortgesetzt.
Nicht-umgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der Reaktor abgeblasen wurde
und dann durch Destillation bei 60 bis 70 C/25 mm Hg. Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41,2 g
(96% von 1 Mol).
Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) verfestigte sich
beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Aziridinanalyse durch Thiosulfattitration und durch NMR-Spektroskopie
zeigte 90 bis 95% Aziridingehalt, berechnet als gewünschte Verbindung. Die ausführliche Analyse
des NMR-Spektrums und die Säulenchromatographie
zeigten, daß wenigstens 7:5% des Materials die gewünschte Verbindung waren.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-ihiazolidin-hyclrochlorid
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei 163 g reines 1 -(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)· aziridin anstatt der rohen
Verbindung und anstatt Schwefelsäure 1000 ml Wasser,
das in Lösung 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid enthielt, verwendet wurden. Die Ausbeute
an Produkt betrug 252,8 g (97,8%) vom F. = 224 bis 225" C.
2-Imino-3-(2'-hydro*y-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
5g l-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb
75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml
Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0,618 m
Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugefügt waren.
Das Rühren wurde eine v/eitere Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand
in Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum
Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die
freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet; 30 ml Isopropanol
wurden zugefügt, und trockener Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuß eingeführt. Die Lösung
wurde auf ein Volumen vcri 30 ml eingedampft und abgekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisierte und
wurde abfiltriert. Die Ausbejte betrug 4.4 g = 55,2%
vom F. = 221 bis 223 C.
40
2-lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
32.6g 1-(2-Hydroxy-2'-pienyläthyl)-aziridin, gelösi
in 50 ml Äthanol, wurden tropfenweise innerhalb ι Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einerr
Gemisch von 15,2 g feingepulvertem Thioharnstoff ir 250 ml Äthanol, das 7,6 g trockenen Chlorwasserstof!
enthielt, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einer
Autoklav eingebracht und 30 Minuten bei 160°C erhitzt
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde di« Lösung von Ammoniumchlorid abfiltriert und da:
Filtrat auf etwa 125 ml eingedampft. Nach Abkühler
kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeutf betrug 41,8g = 81% vom F. = 222 bis 223° C.
Beispiel 10
2-imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-
thiazolidin-hydrochlorid
32.6 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin, gelös
in 50 ml see-Butanol, wurden iropfenweise innerhalb 41
Minuten bei 0 bis 5° C unter Rühren zu einem Gemiscl von 20 g Kaliumthiocyanat in 300 ml sec.-Butanol, da
15,1g trockenen Chlorwasserstoff enthielt gegeber Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 21
Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösun]
wurde dann 40 Minuten gekocht, während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdestilliert wurde. Nach
Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Aubeute betrug 42,3 g = 82% vom F. = 221 bis
223° C.
Beispiel 11
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
Innerhalb 15 Minuten wurden 5 g 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin
in kleinen Anteilen als Festsubstanz unter Rühren zu einer Lösung von 2,33 g
Thioharnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 90%iger Ameisensäure bei 0 bis 5r C gegeben. 1 ml konzentrierte
Salzsäure wurde zugefügt und die Lösung 3'/> Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Die Ausbeute betrug
5.5 g = 69,5% vom F. = 223 bis 224°C.
Beispiel 12
2-!mino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid
Die Methode von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei 5,3 g Essigsäure anstatt Ameisensäure verwendet
wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 5g = 63% vom F. = 222 bis 224° C.
Beispiel 13
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyI)-thiazolidin-hydrochlorid
Die Methode von Beispiel 11 wurde unter Verwendung von 10,3 g 88%iger Phosphorsäure anstatt
Ameisensäure wiederholt, wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sieden unter Rückfluß
weggelassen wurde. Die Ausbeute betrug 7.65 g = 9b.5% vom F. = 221 bis 223° C.
Beispiel 14
2-lminn-3-(2'-hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-thiazolidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 26 g 1-(2'-Hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-aziridin in 60 ml Dioxan wurde tropfenweise
innerhalb 15 Minuten und unter Rühren und äußerem Kühlen mit Eiswasser zu einer Lösung von 9,5 g
Thioharnstoff und 26 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Wasser gegeben. Das Rühren wurde bei
Zimmertemperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Lösung 3U: Stunden unter Rückfluß
erhitzt, abgekühlt und mit einem Gemisch von 15 ml n-Butanol und 25 r.il Chloroform extrahiert, und die
wäßrige Lösung mit 3 n-NaOH-Lösung bis pH 11.5 alkalisch gemacht und das Gemisch zweimal mit je
75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und filtriert, und äthanolische HCl wurde zum Filtrat
zugegeben, bis sie gegen Lackmus sauer reagierte. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Nach Abkühlen
kristallisierte das gewünschte Produkt. Die Ausbeute betrug 23,2 g (61%). Ein Teil des Produkts wurde aus
einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol {Volumenverhältnis 2 : 1)kistallisiert. Es ergaben sich farblose
Kristalle vom F. = 130,5 bis 132°C. Die Struktur wurde
durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt
Beispiel 15
2-lmino-3-[2'-hydroxy-2'-(4"-pyridyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde nach der Methode vor Beispiel 14 hergestellt. Das erhaltene rohe Hydrochloric
wurde aus Isopropanol kristallisiert. Fp. 242 — 245°C.
Beispiel 16
2-Imino-3-(2'-dihydroxypropyl)-thiazolidinhydrochlorid
l-(2',3'-Dihydroxypropyl)-aziridin wurde mit Thioharnstoff nach der Methode von Beispie! 6 umgesetzt
was die gewünschte Verbindung ergab. F. = 188 bis 194° C.
Beispiele 17 bis 33
Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH- CH2 · N
Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH- CH2 · N
OH J^
HCl
HN
wurden nach den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt:
Beis | R | Fp. ( C) | Hergestellt | N | -N 1 | |
3° | piel | gemäß | k) | |||
Nr. | Methode | S | ||||
vom Beispiel | ||||||
17 | 2-Furyl | 202-4") | 2 | |||
35 | 18 | p-Nitrophenyl | —b) | 6 | ||
19 | m-Nitrophenyl | 171-2(Base) | 6 | |||
20 | p-Nitrophenyl | 201-4") | 6 | |||
21 | m-Bromphenyl | 254-5 | IA | |||
(Hydrobromid) | ||||||
4° | 22 | o-Chlorphenyl | — b) | IA | ||
23 | m-Chlorphenyl | —b) | 7 | |||
24 | p-Fluorphenyl | 248-253") | IB | |||
25 | m-Trifluor- | 168-9") | IA | |||
45 | methylphenyl | |||||
26 | 2-Pyridyl | —b) | 14 | |||
27 | 3-Pyridyl | —b) | 14 | |||
28 | 4-Thiazolyl | -b) | 14 | |||
5° | 29 | 1-Naphthyl | bj | IA | ||
30 | 2,3,4-Trichlor- | 260-2") | 14 | |||
phenyl | ||||||
31 | Benzyl | bj | IA | |||
55 | 32 | p-Tolyl | 241-3") | 10 | ||
33 | Phenoxymethyl | —b) | 14 | |||
") bedeutet, daß der Schmelzpunkt des Produkts nicht gemessen | ||||||
wurde. Jedoch wurde die Identität des Produktes durch magnetische | ||||||
Kernresonanz bestätigt. Der angegebene Schmelzpunkt ist derjenige | ||||||
60 | der entsprechenden Verbindung der Formel | |||||
ι | ||||||
R—I |
als Hydrochlond (sofern nicht anders angegeben).
b) Der Schmelzpunkt des Produktes wurde nicht gemessen, jedoch
wurde die Identität des Produkts durch magnetische Kernresonanz bestätigt.
2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-ihiazolidin-p-toluol-sulfonatsalz
1,56 g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise
unter raschem Rühren und wirksamem Kühlen in Eis zu einer Lösung von 2,33 g Ammoniumthiocyanat in
ίο ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde dann durch
ein Faltenfilter filtriert.
Eine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfonsäure in
20 ml Äthanol wurde zum Filtrat zugegeben, worauf tropfenweise unter Rühren und Kühlen eine Lösung von
5 g 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-azindin in 20 ml Äthanol zugefügt wurde. Während der Zugabe bildete
sich ein Niederschlag. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 0 bis 50C wurde das Gemisch filtriert, was
6,9 g der gewünschten Verbindung (57%) vom F. = 238 bis240cCergab.
B e i s ρ ι e 1 35
A.S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenylälhylamino)-
äthyl]-isothioharnstoff-bis-
(p-toluolsulfonat)-salz
5g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin. gelöst in
30 ml Isopropanol, wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 45 Minuten zu einem Gemisch von 2,33 g
feingepulvertem Thioharnstoff und 12,2 g p-Toluolsulfonsäure
in 40 ml Isopropanol gegeben.
Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden stehengelassen, worauf das Isolhioharnstoffsalz kristallisierte.
Das Produkt wurde abfiltriert. F. = 85 bis 87°C. Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie
bestätigt. Eine Probe dieses Materials (5,2 g) wurde in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und 3
Stunden /um Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristalle des in Beispiel 34
beschriebenen Salzes vom F. = 238 bis 2400C aus.
B. S-[2-(2'-Hydroxy-2'-pheny1älhylamino)-äthyl]-isothioharnsloffdihydromaleinat
3,8 g Thioharnstoff und 8,7 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin
wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Nach
Zugabe einer Lösung von 14 g Maleinsäure in 20 ml trockenem Methanol erfolgte eine gelinde Erwärmung,
und nach etwa 15 Minuten schieden sich weiße Kristalle von S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoffdihydromaleinat
ab. Filtration ergab e;n Produkl(18,9g,74%)vomF. = 140°C.
C. 2-linino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-ihiocyanat
Eine Lösung von 1fa,3g i-Hydroxy-l-phenyl-2-äthyleniminoäthan
in 35 ml Dioxan wurde tropfenweise und unter Rühren bei 00C zu einer wäßrigen Lösung von
200 ml 1 η Thiocyansäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch in der Kälte 1 Stunde
gerührt. Dann wurde es unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und die Lösung abgekühlt. Die gewünschte Verbindung
kristallisierte in einer Ausbeute von 96%. F. = 160°C.
2-(lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-
thiazolidin-hydrochlorid
5 g des gemäß Beispiel IA hergestellten S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothiouroniurnchlo-
rid-hydrochlorid wurden in 8 ml Äthylenglykolmonoacetat gelöst, und die Lösung wurde 70 Minuten bei
165°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat in 50 ml
Diäthyläther gegossen. Die gewünschte Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g = 73%; F. = 222bis 224°C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen der allgemeinen Formel
R CHOH CH, N-
HN=I
-CHR'
CHR"
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AU6193165 | 1965-07-26 | ||
AU6193165 | 1965-07-26 | ||
AU6341565 | 1965-08-31 | ||
AU6341565 | 1965-08-31 | ||
AU6378665 | 1965-09-08 | ||
AU6378665 | 1965-09-08 | ||
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US00240773A US3828061A (en) | 1965-07-19 | 1972-04-03 | Multi-step process for preparing 2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazoles |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |