DE1795652B2

DE1795652B2 - Verfahren zur herstellung von thiazolidinen

Info

Publication number: DE1795652B2
Application number: DE19661795652
Authority: DE
Inventors: Asbjorn Kingsbury; KoIm Jan Kew; Victoria Baklien (Australien)
Original assignee: Ausscheidung aus: 16 95 249 ICI Australia Ltd., Melbourne, Victoria (Australien)
Priority date: 1965-07-19
Filing date: 1966-07-13
Publication date: 1977-01-20
Also published as: DK125996B; GB1131799A; AU409983B2; FR1502712A; CH562233A5; BE684340A; YU140166A; YU65473A; DE1795652A1; CS155143B2; DE1695249A1; DE1795651C3; DE1795650A1; NL6610166A; YU32997B; BR6681363D0; GB1131798A; SE323382B; GB1131800A; CS155142B2

Description

CHR'

R · CHOH -CH₂-N

CHR"

worin R. R' und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure a) in Wasser in Gegenwart einer Säure oder b) in Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder c) in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheil einer Säure, die im Medium als Protonendonator wirken kann, umsetzt, wobei in jedem Fall die Menge der Säure zumindest der Menge der in der Reaktion gebildeten Base äquivalent ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in Wasser bei einem pH zwischen 1 und 3,6 ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart mindestens einer der Säuren Schwefel-, Salz-, Salpeter-. Perchlor-, p-Toluolsulfon-. Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-. Thiocyan- und Oxalsäure ausgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zunächst zwischen - 10 und 50° C gehalten wird und dann während eines Zeitraums von mehr als 15 min zwischen 60 und 180 C gehalten wird.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstand.

Aus J. Amer. Chem. Soc, 80, 3458-3462 (1958) ist es 'bekannt, verschiedene Nucleophile, einschließlich Thioharnstoff und das Thiocyanation, unter sauren Bedingungen mit 4 Äthyleniminderivaten umzusetzen. Jedoch besitzt keines dieser Äthyleniminderivate eine direkt oder indirekt an das Ringstickstoffatom gebundene reaktive chemische Gruppe. Bei jeder dieser Verbindungen ist entweder ein Wasserstoffatom oder d.'-.s n-Butylradikal an das Ringstickstoffatom gebunden. Die relevanten Vorgänge bei diesem Verfahren lassen sich durch die folgende Reaktion zwischen dem Thiocyanation und 2,2-Dimethyläthylenimin unter sauren Bedingungen erläutern.

H-N

i
\

CH₃

worin R für ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Hydroxymethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylradikal oder ein 5- oder bgliedriges heteroeyclisches Radikal, das ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring enthält oder für den 4-Thiazolylrest steht und worin R' und R", die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder ein Alkylradikal stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aziridin der allgemeinen Formel

SCN

Säure

Aus Chemical Abstracts, 56, 7293 d-g (1962) ist es bekannt. Thioharnstoff mit Äthylenimin bei 0⁰C unter sauren Bedingungen umzusetzen. Das dabei anfallende Isothioharnstoffprodukt wird dann hydrolysiert, wobei 2-Iminothiazolidin entsteht. Auch hier ist keine reaktive Gruppe direkt oder indirekt am Ringstickstoffatom des Äthyleniminreaktionsteilnehmers gebunden.

Η—

Thioharnstoff
Säure (HX)

NH

Il

H₂N(CH₂)JiSCNH₂ · 2 HX

Hydrolyse

HN

HX

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt zusammenfassen:

RCHOHCH₂N

+ Thioharnstoff oder Thiocyansäure

Säure

RCHOHCH₂N
I

Es ist darauf hinzuweisen, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren das Ringstickstoffatom des Äthyleniminreaktionsteilnehmers ein substituiertes Äthylradikal

irägt, das selbst einen Hvdroxysubstituenten aufweist £s ist in der Techmk allgemein bekannt, daß Hydroxyradikale mit Äthyleniminen unter sauren Bedingungen reagieren, wobei Aminoäther entstehen. Beispielsweise ist in Chemical Abstracts. 50, 8601 a (1956), angegeben, daß Alkohole bei der Einwirkung auf ein Äthyleniminpicrat den Iminring am stärker substituierten Kohlenstoffatom öffnen, wobei Aminoäther der Type

R¹

R²—C-CH₂-NH₂
R³O

erhalten werden. Es wird dort festgestellt, daß die aliphatischen /i-Aminoäther aus den entsprechenden Picraten in Ausbeuten von 54—83^υ/ο erhalten werden können.

In ähnlicher Weise wird in Chemical Abstracts, 60, 913b f (1964) ausgeführt, daß Äthylenimine mit Alkoholen in Anwesenheit einer starken Säure unter Bildung von f?-Aminoäthern reagieren. Äthylenimin wurde während 2,5 st zu absolutem Methylalkohol und 100⁰/oiger Schwefelsäure bei - 6 bis 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st auf Rückfluß gehalten. Dabei wurde in einer Ausbeute von 52% H₂NCH₂CH₂OMe erhalten. Mit Äthylalkohol wurde in ähnlicher Weise in einer Ausbeute von 70% H₂NCH₂CH₂OEt erhalten.

Aus dem vorbekannten Stand der Technik war deshalb zu erwarten, daß das erfindungsgemäße Verfahren durch Reaktionen wie die folgenden beträchtliche Mengen an Nebenprodukten ergeben sollte.

Ks war also nicht zu erwarten, daß N-(2-Hydroxyäthy])-äthyleniminderivate mit Thioharnstoff oder Thiocyansäure unter sauren Bedingungen zur Herstellung von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-irninothiazolidinderivaten in hoher Ausbeute umgesetzt werden können.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen.

Es wird angenommen, daß bei Verwendung von ίο Thioharnstoff dieser in der isomeren Form des lsothioharnstoffs der Formei

NH₂
HS—C=-NH

beim nucleophilen Angriff auf den Aziridinring wirkt. Tatsächlich wird jedoch beim erfindungsgemäßen Verfahren als Reagenz Thioharnstoff verwendet, der sich erst im Reaktionsmedium in die tautomere Form umlagert.

t.s soll darauf hingewiesen werden, daß die Thiocyansäure aus ihren Salzen, insbesondere aus Natrium- oder Kaliumthiocyanat. und einer geeigneten Säure in situ erzeugt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

RCHOHCH₂N

Säure

o-

RCHOHCH₂N

Säure

R
i
RCHOHCH₂NH(CH₂)₂OCCH₂N

R · CHOH · CH, N CHR'

HN

CHR"

worin R für ein Phenyl-, 2- oder J- oder 4-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Nitrophenyl-. 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2,3,4-Trichlorphenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl-. Phenylthiomethyl-, 2-Thienyl- und 2-Furylradikai steht und R' und R" für ein Wasserstoffatom stehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird gemäß einer

Ausführungsform in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt.

Alternativ kann es in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden, welche im Medium als Protonendonor wirken kann. Geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Sulfolan. Geeignete Säuren sind Schwefel-, Salz-, Salpeter-, Perchlor-, p-Toluolsulfon-. Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Malein-, Thiocyan- und Oxalsäure. Ein Säureüberschuß, d. h. eine Säuremenge über derjenigen, die zur Neutralisierung der gebildeten Basen erforderlich ist, wird bevorzugt. 2 bis 3 Moläquivalente je Mol A?iridin sind zufriedenstellend und ein Überschuß von 0,1 bis 0,5 Mol an Säure wird bevorzugt. Die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht sehr kritisch, jedoch wird ein leichter Überschuß an Thioharnstoff bzw. Thiocyansäure bevorzugt.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Reaktionstemperatur ist nicht sehr kritisch. Sie ist bei Verwendung von Thiocyansäure etwas anders als bei Verwendung von Thioharnstoff und hängt auch von der Natur der Substituenlen R' und R" ab. So verläuft der Ringschluß bei Thiocyansäure bei Raumtemperatur, wogegen bei Thioharnstoff etwas erhöhte Temperatu-

ren erforderlich sind Im allgemeinen werden die besten Resultate erhalten, wenn man während einer Anfangsperiode von 5 bis 60 Minuten die Temperatur /wischen —10 und 50"C hält und wenn man dann während einer weiteren Periode von V₄ bis 5 Stunden, vorzugsweise V₄ bis 2 Stunden, wenn Thiocyansäuie verwendet wird, und vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, wenn Thioharnstofi verwendet wird, eine Temperatur zwischen 60 und 180⁰C einhält. Es sind auch höhere und niedrigere Temperaturen möglich.

Es war möglich, bei diesem Verfahren ein Zwischenprodukt zu isolierea hs wird deshalb angenommen, daß die Reaktion in zwei Stufen abläuft. In der ersten Stufe wird ein Zwischenproduktsalz gebildet, und zwar ein lsothiouroniumsalz(s. Beispiel IA), sofern Thioharnstoff verwendet wird, und ein Thiocyanatsalz der allgemeinen Formel

R - CHOH · CH₂ · NH · CHR' ■ CHR" ■ SCN · Säure.

wenn Thiocyansäure verwendet wird. In der zweiten Stufe wird das genannle Zwischenproduktsalz zum Thiazolidinderivat cyclisiert. Im Fall des lsothiouroniumsalzes kann das Zwischenproduktsalz nach Wunsch isoliert werden, wobei die beiden Stufen gesondert ausgeführt werden können, wogegen beim Thiocyanatsalz der Ringschluß rascher verläuft. Fur die erste Stufe zur Salzbildung werden Temperaturen von —10 bis 50 C. vorzugsweise 5 bis 30 C, und Reaktionszeiten von 5 bis b0 Minuten verwendet. Für die zweite Stufe zur Erzielung des Ringschlusses werden Temperaturen von 60 bis 180 C verwendet, und zwar werden Temperaturen von 80 bis 120"C während 2 bis 4 Stunden bevorzugt, wenn Thioharnstoff verwendet wird, obwohl ein Arbeiten über und unter diesen Temperaturen auch möglich ist. Es werden keine großen Verbesserungen der Ausbeute erhalten, wenn man über 120° C arbeitet.

Gegebenenfalls kann der Ringschluß in einem Medium ausgeführt werden, das sich von demjenigen unterscheidet, welches bei der Herstellung des Isothiouroniumsalzes verwendet wird, wie z. B. ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 120 und 180° C, wie z. B. Äthylenglykolmonoacetat.

Die bevorzugte Art der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Einstufenverfahren. Wenn beim erfindungsgemäßen Verfahren eine andere Säure als eine der oben erwähnten verhältnismäßig starken Säuren verwendet wird, dann sollte die Azidität so eingrstellt werden, daß ein pH zwischen 1 und 3,6 erzielt wird.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte können aus dem Lösungsmittel durch Verdampfen, Kristallisation oder Ausfällung als Salz, isoliert werden. Es wurde gefunden, daß ein Produkt in Form eines Thiocyansäuresalzes in Wasser und in den meisten organischen Lösungsmitteln schwach löslich ist. i)as Thiocyansäuresalz kann beim erfmdungsgemäßen Verfahren dadurch gebildet werden, daß man etwas mehr als zwei Äquivalente Thiocyansäure zusetzt, sofern die letztere als Reaktionsteilnehmer verwendet wird oder daß man ein Äquivalent Thiocyansäure zu einem Salz der Verbindung der allgemeinen Formel

Thiocyanai fällt aus und kann leicht abgeirennt werden. Wenn eine Umwandlung zum Hydrochlondsalz erwünscht ist. dann kann das Thiocyanat getrocknet und in einer nicht-wäßrigen iner.en Flüss.gke.t. wie z. B. lsopropanol, suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff umgesetzt werden. Das Hydrochlond wird in hoher Reinheit erhallen. Demgemäß umfaßt em bevorzugtes Verfahren die Ausfällung eines Thiazolidinprodukts als Thiocyanai. Ein weiteres Verfahren zur Isolierung eines Thmzolidinprodukts aus wäßrigen Medien besteht darin, daß man seine Base dur:h Neutralisation des Mediums auf einen pH von 10 bis 13 bildet und die Base mit einem ersten mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, extrahiert. Wasser aus dem Losungsmittel entfernt, zum Extrakt ein zweites Lösungsmittel zusetzt, welches'hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel löslich ist. wie z. B. Äthanol, und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von Chlorwasserstoff bildet, und das Hydrochlorid des Thiazolidinprodukts abtrennt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel

55

60 CHR'

R · CHOH -CH₂-N

V
CHR"

worin R, R' und R" die oben angegebenen Definilionen besitzen, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHR'

HN

CHR"

worin R' und R" die oben angegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH

CH₂

worin R die oben angegebene Definition besitzt, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol oder lsopropanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, der in das Medium Hydroxylionen abgeben kann, wie z. B. Wasstr oder eine starke Base, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150⁰C und vorzugsweise zwischen 90 und 13O⁰C und beim entsprechenden Gleichgewichtsdampfdruck des Mediums umsetzt.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind brauchbar als Zwischenprodukte, da sie bei Ringschluß anthelminiische Verbindungen der allgemeinen Formel

R · CHOH · CH₂ ■ N
HN=

CHR'

RHC

CHR'

CHR"

zugibt, nachdem die Reaktion zu Ende ist. Das ergeben, worin R, R' und R" die oben angegebenen

Definitionen besitzen. Eine besonders brauchbare Verbindung dieser Formel ist 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l -b)thiazol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)- thiazolidin
A) Methode A

76 g (1 Mol) Thioharnstoff wurden in 1800 ml 2 η wäßriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt. Dann wurden tropfenweise unter Rühren 163 g(1 Mol) 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin. gelöst in Aceton, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem 5-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid ergab:

NH

>-CHOH ■ CH, NH · CH,CH, SC 2HCl

NH,

Die Struktur wurde durch das Infrarotspektrum bestätigt (starke Bande bei IbI 5 cm '). Dieses Salz wurde im vierfachen seines Gewichtes an Wasser gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. was die gewünschte Verbindung in 86%iger Ausbeute als Hydrochlorid ergab.

Das Hydrobromid wurde in entsprechender Weise hergestellt.

B) Methode B

Beispiel IA wurde wiederholt, jedoch wurden statt Thioharnstoff 1.1 Mol Kaliumthiocyanat in der Salzsäure gelöst, und das l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin. gelöst in Aceton, wurde, wie beschrieben, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene trockene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.

Der Versuch wurde dann wiederholt, wobei Dioxan als Lösungsmittel anstatt Aceton verwendet wurde. Es wurde wieder das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:

43 g Äthylenimin. 120 g Styroloxyd, 400 ml Äthanol und 2 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in ein Druckgefäß eingebracht, das mit einem Rühren versehen war. Das Gefäß wurde in ein Ölbad eingetaucht, das bei 110⁰C gehalten wurde, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende viskose Öl wurde im Hochvakuum destilliert, was l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin als farblose, kristalline Substanz ergab. Die Ausbeute, bezogen auf Äthylenimin u;id Styroloxyd, betrug 75%. und die Reinheit war größer als 80%. Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Kristalle vom F. = 77°C.

Es wird darauf hingewiesen, daß die in den folgenden Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendeten Aziridine durch ähnliche Verfahren erhalten werden können, wie sie oben für die Herstellung von l-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin verwendet wurden.

Beispiel 2

2-Imino-3-[2'-hydroxy-2'-(2"-thienyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 14 beschriebenen Methode aus 16,9 g l-[2'-Hydroxy-2'-(2"-thienyl)-äthyl]-aziridin hergestellt. Fp. (als Base) 97-99°C.

Beispiel 3

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-4-methylthiazolidin-hydrochlond

17,7 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-methylaziridin wurden in einem eiskalten Gemisch von 2 n-Thiocyansäure (50 ml) und 1 η-Salzsäure (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad gerührt. Das Wasser wurde im Vakuum bei 40⁰C entfernt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, was die gewünschte Verbindung ergab. Fp. 159—163°C.

Beispiel 4

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyl)-4-n-hexylthiazolidin-hydroehlorid

Die Verbindung wurde nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode aus l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-(n-hexyl)-aziridin und Thioharnstoff hergestellt. Fp. 98-99° C.

Beispiel 5

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin hydrochlorid

7b g Thioharnstoff wurden in einem Gemisch vor 1000 ml Wasser und 175 ml konzentrierter Salzsäun gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf O⁰C gekühlt und unter Kühlung wurde eine Lösung von 163 g rohen l-(2-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in 200 ml Dioxat innerhalb 1 Stunde zugefügt. Das Rühren wurde eini weitere Stunde bei 0⁰C fortgesetzt und das Gemisel dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. E wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelas sen. und dann wurde überschüssige Säure mit wäßriger Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 3.i neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde unte Rückfluß 1'/? Stunden erhitzt und dann Wasser durc

609 583/47

Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml heißem absolutem Äthanol gelöst und von nicht gelöstem Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff zum Filtrat bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann gekühlt, bis die Ausfällung der gewünschten Verbindung beendät war. Das Gemisch wurde filtriert, und die Festsubstanzen wurden auf dem Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen. Es wurden 155 g Produkt erhalten. Die NMR-Analyse, Infrarot-Spektroskopie und die Dünnschichtchromatographie zeigten, daß das Produkt praktisch rein war. Eine Probe wurde weiter durch Kristallisation aus absolutem Alkohol, der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt, gereinigt. Es ergaben sich weiße Kristalle vom F. = 224 bis 225"C.

Beispiel 6

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2 -phenylälhyl)-

thiazolidin-hydrochlorid

76 g Thioharnstoff wurden unter Rühren in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 109 g 98%iger Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 10° C abgekühlt, und unter Rühren wurde eine Lösung von rohem l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in 85 ml Butanol innerhalb 10 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur während der Reaktion unterhalb 4O⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und 100 ml flüssige Phase wurden abdestilliert. Dann wurde das Sieden unter Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf 25 bis 30^cC abgekühlt, und 750 ml Ch'oroform wurden zugegeben. Während das Gemisch gut gerührt wurde, wurde 40°/oiges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 11,5 betrug. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Durch die Chloroformlösung wurde Luft geblasen, um gelöstes Ammoniak zu entfernen. Dann wurden 80 ml absoluter Alkohol zugegeben, und trockener Chlorwasserstoff wurde eingeleitet, bis ein geringer Überschuß zugegeben war (40 g). Das Gemisch wurde bei 50⁰C innerhalb 2 Stunden auf ein Volumen von 350 ml eingedampft. Die erhaltene weiße Festsubstanz wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150g. d.h. 58%. bezogen auf rohes 1-(2-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-azindin, und auch 58%, bezogen auf Styroloxyd. F. = 222 bis 223 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe 1-(2-Hydroxy-2'-phenylathyl)-aziridin wurde wie folgt erhalten:

86 g (2 Mol) Äthylenimin wurden in einem Autoklav auf lOO'C erhitzt. Unter Rühren wurden 120 g Styroloxyd innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten bei 100 C fortgesetzt. Nicht-umgesetztes Äthylenimin wurde dann zurückgewonnen, indem zuerst der Reaktor abgeblasen wurde und dann durch Destillation bei 60 bis 70 C/25 mm Hg. Die Rückgewinnung von Äthylenimin betrug 41,2 g (96% von 1 Mol).

Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) verfestigte sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Aziridinanalyse durch Thiosulfattitration und durch NMR-Spektroskopie zeigte 90 bis 95% Aziridingehalt, berechnet als gewünschte Verbindung. Die ausführliche Analyse des NMR-Spektrums und die Säulenchromatographie zeigten, daß wenigstens 7:5% des Materials die gewünschte Verbindung waren.

Beispiel 7

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-ihiazolidin-hyclrochlorid

Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei 163 g reines 1 -(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)· aziridin anstatt der rohen Verbindung und anstatt Schwefelsäure 1000 ml Wasser, das in Lösung 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid enthielt, verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 252,8 g (97,8%) vom F. = 224 bis 225" C.

Beispiel 8

2-Imino-3-(2'-hydro*y-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid

5g l-(2'-Hydroxy-2-phenyläthyl)-aziridin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise innerhalb 75 Minuten unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff in 120 ml Tetrahydrofuran gegeben, dem 10 ml einer 0,618 m

Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran zugefügt waren.

Das Rühren wurde eine v/eitere Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung 3 Stunden zum

Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die freie Base mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet; 30 ml Isopropanol wurden zugefügt, und trockener Chlorwasserstoff wurde in geringem Überschuß eingeführt. Die Lösung wurde auf ein Volumen vcri 30 ml eingedampft und abgekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisierte und wurde abfiltriert. Die Ausbejte betrug 4.4 g = 55,2% vom F. = 221 bis 223 C.

40

Beispiel 9

2-lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid

32.6g 1-(2-Hydroxy-2'-pienyläthyl)-aziridin, gelösi in 50 ml Äthanol, wurden tropfenweise innerhalb ι Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einerr Gemisch von 15,2 g feingepulvertem Thioharnstoff ir 250 ml Äthanol, das 7,6 g trockenen Chlorwasserstof!

enthielt, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einer Autoklav eingebracht und 30 Minuten bei 160°C erhitzt Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde di« Lösung von Ammoniumchlorid abfiltriert und da: Filtrat auf etwa 125 ml eingedampft. Nach Abkühler

kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Ausbeutf betrug 41,8g = 81% vom F. = 222 bis 223° C.

Beispiel 10

2-imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-

thiazolidin-hydrochlorid

32.6 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin, gelös in 50 ml see-Butanol, wurden iropfenweise innerhalb 41 Minuten bei 0 bis 5° C unter Rühren zu einem Gemiscl von 20 g Kaliumthiocyanat in 300 ml sec.-Butanol, da 15,1g trockenen Chlorwasserstoff enthielt gegeber Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren weitere 2¹ Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösun]

wurde dann 40 Minuten gekocht, während welcher Zeit etwa das halbe Lösungsmittel abdestilliert wurde. Nach Abkühlen kristallisierte die gewünschte Verbindung. Die Aubeute betrug 42,3 g = 82% vom F. = 221 bis 223° C.

Beispiel 11

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid

Innerhalb 15 Minuten wurden 5 g 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in kleinen Anteilen als Festsubstanz unter Rühren zu einer Lösung von 2,33 g Thioharnstoff in 80 ml Wasser und 4 g 90%iger Ameisensäure bei 0 bis 5^r C gegeben. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugefügt und die Lösung 3'/> Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Die Ausbeute betrug 5.5 g = 69,5% vom F. = 223 bis 224°C.

Beispiel 12

2-!mino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-hydrochlorid

Die Methode von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei 5,3 g Essigsäure anstatt Ameisensäure verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 5g = 63% vom F. = 222 bis 224° C.

Beispiel 13

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyI)-thiazolidin-hydrochlorid

Die Methode von Beispiel 11 wurde unter Verwendung von 10,3 g 88%iger Phosphorsäure anstatt Ameisensäure wiederholt, wobei die Zugabe von Chlorwasserstoff vor dem Sieden unter Rückfluß weggelassen wurde. Die Ausbeute betrug 7.65 g = 9b.5% vom F. = 221 bis 223° C.

Beispiel 14

2-lminn-3-(2'-hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-thiazolidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 26 g 1-(2'-Hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-aziridin in 60 ml Dioxan wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten und unter Rühren und äußerem Kühlen mit Eiswasser zu einer Lösung von 9,5 g Thioharnstoff und 26 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Wasser gegeben. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Lösung 3U: Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit einem Gemisch von 15 ml n-Butanol und 25 r.il Chloroform extrahiert, und die wäßrige Lösung mit 3 n-NaOH-Lösung bis pH 11.5 alkalisch gemacht und das Gemisch zweimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und äthanolische HCl wurde zum Filtrat zugegeben, bis sie gegen Lackmus sauer reagierte. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Nach Abkühlen kristallisierte das gewünschte Produkt. Die Ausbeute betrug 23,2 g (61%). Ein Teil des Produkts wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol {Volumenverhältnis 2 : 1)kistallisiert. Es ergaben sich farblose Kristalle vom F. = 130,5 bis 132°C. Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt

Beispiel 15

2-lmino-3-[2'-hydroxy-2'-(4"-pyridyl)-äthyl]-thiazolidin-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach der Methode vor Beispiel 14 hergestellt. Das erhaltene rohe Hydrochloric wurde aus Isopropanol kristallisiert. Fp. 242 — 245°C.

Beispiel 16

2-Imino-3-(2'-dihydroxypropyl)-thiazolidinhydrochlorid

l-(2',3'-Dihydroxypropyl)-aziridin wurde mit Thioharnstoff nach der Methode von Beispie! 6 umgesetzt was die gewünschte Verbindung ergab. F. = 188 bis 194° C.

Beispiele 17 bis 33
Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH- CH₂ · N

OH J^

HCl

HN

wurden nach den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt:

	Beis	R	Fp. ( C)	Hergestellt	N	-N 1
3°	piel			gemäß	k)
	Nr.			Methode	S
				vom Beispiel
	17	2-Furyl	202-4")	2
35	18	p-Nitrophenyl	—^b)	6
	19	m-Nitrophenyl	171-2(Base)	6
	20	p-Nitrophenyl	201-4")	6
	21	m-Bromphenyl	254-5	IA
			(Hydrobromid)
4°	22	o-Chlorphenyl	— ^b)	IA
	23	m-Chlorphenyl	—^b)	7
	24	p-Fluorphenyl	248-253")	IB
	25	m-Trifluor-	168-9")	IA
45		methylphenyl
	26	2-Pyridyl	—^b)	14
	27	3-Pyridyl	—^b)	14
	28	4-Thiazolyl	-^b)	14
5°	29	1-Naphthyl	bj	IA
	30	2,3,4-Trichlor-	260-2")	14
		phenyl
	31	Benzyl	bj	IA
55	32	p-Tolyl	241-3")	10
	33	Phenoxymethyl	—^b)	14
	") bedeutet, daß der Schmelzpunkt des Produkts nicht gemessen
	wurde. Jedoch wurde die Identität des Produktes durch magnetische
	Kernresonanz bestätigt. Der angegebene Schmelzpunkt ist derjenige
60	der entsprechenden Verbindung der Formel



ι
R—I

als Hydrochlond (sofern nicht anders angegeben).

^b) Der Schmelzpunkt des Produktes wurde nicht gemessen, jedoch wurde die Identität des Produkts durch magnetische Kernresonanz bestätigt.

Beispiel 34

2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-ihiazolidin-p-toluol-sulfonatsalz

1,56 g konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise unter raschem Rühren und wirksamem Kühlen in Eis zu einer Lösung von 2,33 g Ammoniumthiocyanat in ίο ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde dann durch ein Faltenfilter filtriert.

Eine kalte Lösung von 5,8 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Äthanol wurde zum Filtrat zugegeben, worauf tropfenweise unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 5 g 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-azindin in 20 ml Äthanol zugefügt wurde. Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 0 bis 5⁰C wurde das Gemisch filtriert, was 6,9 g der gewünschten Verbindung (57%) vom F. = 238 bis240^cCergab.

B e i s ρ ι e 1 35

A.S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenylälhylamino)-

äthyl]-isothioharnstoff-bis-

(p-toluolsulfonat)-salz

5g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin. gelöst in 30 ml Isopropanol, wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb 45 Minuten zu einem Gemisch von 2,33 g feingepulvertem Thioharnstoff und 12,2 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml Isopropanol gegeben.

Die erhaltene klare Lösung wurde 12 Stunden stehengelassen, worauf das Isolhioharnstoffsalz kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert. F. = 85 bis 87°C. Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt. Eine Probe dieses Materials (5,2 g) wurde in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und 3 Stunden /um Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristalle des in Beispiel 34 beschriebenen Salzes vom F. = 238 bis 240⁰C aus.

B. S-[2-(2'-Hydroxy-2'-pheny1älhylamino)-äthyl]-isothioharnsloffdihydromaleinat

3,8 g Thioharnstoff und 8,7 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 14 g Maleinsäure in 20 ml trockenem Methanol erfolgte eine gelinde Erwärmung, und nach etwa 15 Minuten schieden sich weiße Kristalle von S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoffdihydromaleinat ab. Filtration ergab e^;n Produkl(18,9g,74%)vomF. = 140°C.

C. 2-linino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-ihiocyanat

Eine Lösung von 1fa,3g i-Hydroxy-l-phenyl-2-äthyleniminoäthan in 35 ml Dioxan wurde tropfenweise und unter Rühren bei 0⁰C zu einer wäßrigen Lösung von 200 ml 1 η Thiocyansäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch in der Kälte 1 Stunde gerührt. Dann wurde es unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und die Lösung abgekühlt. Die gewünschte Verbindung kristallisierte in einer Ausbeute von 96%. F. = 160°C.

Beispiel 36

2-(lmino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-

thiazolidin-hydrochlorid

5 g des gemäß Beispiel IA hergestellten S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothiouroniurnchlo- rid-hydrochlorid wurden in 8 ml Äthylenglykolmonoacetat gelöst, und die Lösung wurde 70 Minuten bei 165°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat in 50 ml Diäthyläther gegossen. Die gewünschte Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g = 73%; F. = 222bis 224°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen der allgemeinen Formel

R CHOH CH, N-

HN=I

-CHR'

CHR"