DE3100364C2 - - Google Patents

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DE3100364C2
DE3100364C2 DE19813100364 DE3100364A DE3100364C2 DE 3100364 C2 DE3100364 C2 DE 3100364C2 DE 19813100364 DE19813100364 DE 19813100364 DE 3100364 A DE3100364 A DE 3100364A DE 3100364 C2 DE3100364 C2 DE 3100364C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Furanderivats Ranitiden der Formel:
das in der GB-PS 15 65 966 beschrieben wird und ein potenter und selektiver H₂-Antagonist ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man unter basischen Bedingungen das 5-[(Dimethylamino)- methyl]-2-furanmethanthiol der Formel:
mit einem substituierten N-Methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin der allgemeinen Formel:
in der R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L bedeutet, wobei L für ein Halogenatom steht und R₂ für ein Wasserstoffatom steht oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Ethyleniminogruppe bilden, umsetzt, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wenn R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L und R₂ Wasserstoff bedeuten, wobei das Thiol der Formel (II) in situ aus einem Säureadditionssalz oder unter basischen Bedingungen aus einem substituierten Isothioharnstoff (IV) oder einem Salz davon der Formel:
erzeugt wird.
Chlor ist als Halogenatom bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine neue und gewerblich anwendbare Methode zur Herstellung der Verbindung Ranitidin dar.
Wenn R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L ist und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, dann kann das erfindungsgemäße Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem Alkanol (z. B. Methanol) oder einem Ketonlösungsmittel, z. B. Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base (wie ein Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z. B. Kaliumcarbonat oder Kalium- oder Natriumhydroxid), eines Alkoxids (z. B. Natriummethoxid) oder eines tertiären Amins (z. B. Triäthylamin) und bei einer geeigneten Temperatur, z. B. im Bereich von 10 bis 80°C, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt. Bei einer Modifikation dieses Verfahrens kann das Thiol der Formel (II) mit dem Alkylierungsmittel (III) in einem Zweiphasensystem, beispielsweise unter Verwendung von Chloroform und Wasser, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (z. B. eines quaternären Ammoniumsalzes, wie Benzyltriäthylammoniumchlorid) und einer Base (z. B. Natriumhydroxid) umgesetzt werden.
Besonders vorteilhafte Bedingungen für die Durchführung der Alkylierungsreaktion schließen eine Behandlung des Thiols der Formel (II) mit dem Alkylierungsreagenz (III) (wobei R₁ die Gruppe -CH₂CH₂Cl ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist) entweder in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (z. B. Kaliumhydroxid) in Wasser oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Verwendung von wäßrigem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ein. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Wenn R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, eine Äthyleniminogruppe bilden, dann kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Alkanole (z. B. Methanol) oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf 100°C, und in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.
Das Thiol (II) kann in situ aus einem Säureadditionssalz, z. B. einem Oxalatsalz, erzeugt werden.
Alternativ, wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, kann das Thiol (II) in situ aus dem Isothioharnstoff (IV) oder einem Salz davon, z. B. einem Bismaleatsalz, unter den basischen Reaktionsbedingungen erzeugt werden.
Das Thiol der Formel (II) kann dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden Alkohol der Formel:
mit Thioharnstoff in Gegenwart einer konzentrierten Säure, z. B. konzentrierter Salzsäure, umsetzt, um den Isothioharnstoff (IV) zu erzeugen, der sodann durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder 5N-Natriumhydroxidlösung, vorzugsweise in Gegenwart eines Antioxidans, wie von Natriumdithionit oder Natriummetabisulfit, in das Thiol der Formel (II) umgewandelt wird. Wenn sie einmal isoliert ist, dann kann die freie Base, die so gebildet worden ist, in ein stabiles Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, insbesondere Oxalsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt werden.
Wenn es gewünscht wird, den Isothioharnstoff (IV) zu isolieren, dann wird dieser gleichfalls vorzugsweise in Form eines stabilen Salzes, z. B. als Bismaleat, durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, isoliert.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R₁ die Bedeutung -CH₂CH₂L hat, wobei L für Halogen (z. B. Chlor) steht, und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin L′ für eine verlassende Gruppe, z. B. Chloräthylamin, vorzugsweise in Form eines Salzes, z. B. eines Hydrochlorids, umsetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 100°C, durchgeführt.
Diejenige Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R₁R₂N eine Äthyleniminogruppe ist, kann durch Reaktion von Äthylenimin mit einem Nitroäthenamin der allgemeinen Formel:
worin L′′ für eine verlassende Gruppe, z. B. eine C₁ bis C₄-Alkoxygruppe oder eine C₁ bis C₄-Alkylthiogruppe, vorzugsweise eine Methylthiogruppe, steht, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden.
Die Säureadditionssalze des Thiols der Formel (II), die Verbindung der Formel (III), worin R₁R₂N eine Äthyleniminogruppe darstellt, d. h. die Verbindung der Formel:
und der Isothioharnstoff der Formel (IV) und die Säureadditionssalze davon sind alle neue Verbindungen.
Das Thiol der Formel (II) und der Isothioharnstoff der Formel (IV) sind nicht besonders stabil, doch hat es sich gezeigt, daß diese Verbindungen stabilisiert werden können, indem man sie in das Säureadditionssalz überführt. Beispiele für solche stabilen Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Sulfate, Alkyl- und Arylsulfonate, Acetate, Fumarate, Maleate und Benzoate. Ein bevorzugtes Säureadditionssalz des Thiols der Formel (II) ist ein Oxalat. Ein bevorzugtes Säureadditionssalz des Isothioharnstoffs (IV) ist das Bismaleat.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 1-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-methanimida-mid, Maleat (1 : 2)
5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol (3,1 g) wurde allmählich zu einer Lösung von Thioharnstoff (1,53 g) in konzentrierter Salzsäure (5 ml) gegeben. Nach 18stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung 30 min lang auf 98 bis 100°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Tetrahydrofuran (100 ml) und einem Überschuß an wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch filtriert. Eine Lösung von Maleinsäure (4,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben und der Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und Äther gewaschen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (8,1 g) erhalten wurde, Fp 144 bis 145°C.
Herstellungsbeispiel 2 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthiol, Oxalat (1 : 1)
5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanol (7,76 g) wurde allmählich zu einer Lösung von Thioharnstoff (3,81 g) in konzentrierter Salzsäure (12,5 ml) gegeben. Nach 18 h wurde die Lösung 30 min auf 98 bis 100°C erhitzt und zu einem niedrigen Volumen eingedampft. Eine Lösung von Natriumhydroxid (10 g) in Wasser (50 ml) und Natriumdithionit (10 g) wurde zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung mit Äther (6 × 50 ml) extrahiert. Borsäure (35 g) wurde zu der wäßrigen Fraktion gegeben und die Suspension wurde mit Äther (4 × 50 ml) extrahiert. Zu den kombinierten ätherischen Extrakten wurde Natriumdithionit (2 g) und ein Überschuß an wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch in eine Lösung von Oxalsäure (6,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) filtriert.
Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (5,84 g) erhalten wurde, Fp 116,5 bis 118°C.
Herstellungsbeispiel 3 N-(2-Chloräthyl)-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Zu einer Lösung von N-Methyl-(1-methylthio)-2-nitroäthenamin (5,93 g und 2-Chloräthanaminhydrochlorid (18,56 g) in Wasser (4 ml) von 98 bis 100°C wurde Triäthylamin (24 min) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 98 bis 100°C gerührt und es wurde ein Vakuum (12 bis 20 mm; 1,6 · 10-2 bis 2,7 · 10-2 bar) 50 min lang angelegt. Wasser (8 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum 20 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Aceton (200 ml) und überschüssiges wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem Rückstand gegeben und die Suspension wurde 45 min am Rückfluß gekocht. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit heißem Aceton (3 × 50 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten kombinierte Filtrat wurde abgekühlt und der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem niedrigen Volumen eingedampft und chromatographiert (Kieselsäure/Aceton). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat/ Äther 1 : 4 suspendiert und filtriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (2,8 g) erhalten wurde, Fp 113 bis 115°C.
DC. Kieselsäure; 2-Butanon; Rf 0,4.
Herstellungsbeispiel 4 N-Methyl-α-(nitromethylen)-1-aziridinmethanamin
Eine Lösung von Äthylenimin (0,47 g) und N-Methyl-(1-methylthio)- 2-nitroäthenamin (1,48 g) in Acetonitril (5 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand wurde mit heißem Äthylacetat (100 ml) extrahiert. Das Eindampfen des Extrakts im Vakuum lieferte einen Rückstand, der in Äthylacetat (50 ml) suspendiert und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf ca. 5 ml eingedampft und chromatographiert (Kieselsäure/ Äthylacetat). Das geeignete Eluat [DC (Kieselsäure/Äthylacetat) Rf 0,28] wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,33 g) erhalten wurde, Fp. 118 bis 119°C.
Herstellungsbeispiel 5 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthioloxalat (1 : 1)
Ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (83,5 g), Natriummetabisulfit (22,9 g) und 1-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-methanimidamid, Maleat (1 : 2) (26,73 g) in Wasser (140) ml) und Äther (160 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasserfreies Natriumcarbonat (10 g) wurde zugesetzt und nach weiterem zweistündigem Rühren wurde die Ätherfraktion abgetrennt und mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (5 g) und Kaliumcarbonat (8 g) in Wasser (60 ml) gewaschen. Der Ätherextrakt wurde 1 h lang getrocknet (Na₂SO₄) und in eine Lösung von Oxalsäure (7,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) filtriert. Der abgeschiedene Feststoff (13,33 g) wurde aus Tetrahydrofuran kristallisiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (12,20 g) erhalten wurde, Fp. 116,5 bis 119°C.
Beispiel 1 N-[2-[[5-[Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Ein Gemisch aus N-(2-Chloräthyl-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,9 g), 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthioloxalat (1 : 1) (1,3 g) und Kaliumcarbonat (2,7 g) in Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 5 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) vermischt. Die Suspension wurde mit Äther (2 × 30 ml) extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2 × 10 ml) verdampft. Tetrahydrofuran (20 ml) MgSO₄ und entfärbende Holzkohle wurden zugesetzt und nach 1 h wurde das Gemisch filtriert. Das Eindampfen des Filtrats lieferte ein Öl (1 g), das chromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol : 0,88 Ammoniak, 79 : 1). Das geeignete Eluat wurde eingedampft und der ölige Rückstand (0,66 g) wurde mit heißem Isopropylacetat extrahiert. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,4 g) erhalten wurde, Fp. 65 bis 68°C. Dieses Produkt ergab beim Vermischen mit einer nach Beispiel 15 der GB-PS 15 65 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.
Beispiel 2 N-[2-[[Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Ein Gemisch aus 1-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]- methyl]-thio]-methanimidamid-maleat (1 : 2) (2,23 g), N-(2- Chloräthyl)-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,9 g) und Kaliumcarbonat (3,46 g) in Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 5 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) suspendiert und mit Äther (2 × 40 ml) extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und mit Magnesiumsulfat und Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Nach 18 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde, das chromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,3 g) erhalten wurde. Diese hatte einen NMR-Wert, der mit demjenigen des Produkts nach Beispiel 1 identisch war.
Beispiel 3 N-[2-[[5-[Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Zu einem Gemisch aus 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthiol, Oxalat (1 : 1) (0,156 g, Natriumdithionit (0,05 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (0,15 g) in Wasser (0,4 ml) wurde Äther (15 ml) und überschüssige wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde N-Methyl- α-nitromethylen)-1-aziridinmethanamin (0,072 g) und Methanol (2 ml) gegeben und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 1,25 h auf 98 bis 100°C erhitzt und das Produkt wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,113 g) erhalten wurde. Diese hatte einen NMR-Wert, der mit demjenigen des Produkts der obigen Beispiele identisch war.
Beispiel 4 N-[2-[[5-Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Zu einem gerührten Gemisch aus 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2- furanmethanthioloxalat (1 : 1) (1,31 g) und N-(2-Chloräthyl)- N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (1,08 g) in Wasser (20 ml) von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,04 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2,5 h bei 45°C und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Ein Luftstrom wurde in das Gemisch 15 min lang eingeleitet. Das Gemisch wurde mit Äther (2 × 15 ml) extrahiert und die wäßrige Fraktion wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Tetrahydrofuran (70 ml), überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat und entfärbende Holzkohle gegeben.Nach 1 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 4-Methyl-pentan-2-on (8 ml) aufgelöst. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit 4-Methylpentan- 2-on gewaschen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,72 g) erhalten wurde, Fp. 63 bis 66°C. Dieses Produkt ergab beim Vermischen mit einer gemäß Beispiel 15 der GB-PS 15 65 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.
Beispiel 5 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]- äthyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin
Zu einer gerührten Lösung von 1-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]- 2-furanylmethyl]-thio]-methanimidamid-maleat (1 : 2) (2,23 g) und N-(2-Chloräthyl-N′-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (1,08 g) in Wasser (20 ml) von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,68 g) in Wasser (2 ml) gegeben. Nach 40 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Äther (2 × 50 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingedampft. Tetrahydrofuran (70 ml), entfärbende Holzkohle und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang am Rückfluß gekocht. Nach 3 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde, das in einem Gemisch aus Methanol und Aceton aufgelöst und chromatographiert (Kieselsäure; Methanol : Aceton 1 : 1) wurde. Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl (0,37 g) erhalten wurde. Ein Teil davon wurde aus 4- Methylpentan-2-on kristallisiert. Es wurde ein Produkt mit einem Fp. von 68 bis 70°C erhalten. Das Produkt ergab beim Vermischen mit einer gemäß Beispiel 15 der GB-PS 15 65 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung des Furanderivats Ranitidin der Formel: dadurch gekennzeichnet, daß man unter basischen Bedingungen das 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthiol der Formel: mit einem substituierten N-Methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin der allgemeinen Formel: in der R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L bedeutet, wobei L für ein Halogenatom steht und R₂ für ein Wasserstoffatom steht oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Ethyleniminogruppe bilden, umsetzt, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wenn R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L und R₂ Wasserstoff bedeuten, wobei das Thiol der Formel (II) in situ aus einem Säureadditionssalz oder unter basischen Bedingungen aus einem substituierten Isothioharnstoff (IV) oder einem Salz davon der Formel: erzeugt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in inerter Atmosphäre durchführt.
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