DE3100364A1

DE3100364A1 - Verfahren zur herstellung von furanderivaten

Info

Publication number: DE3100364A1
Application number: DE19813100364
Authority: DE
Inventors: John Ware Hertfordshire Bradshaw; John Watson Sawbridgeworth Hertfordshire Clitherow
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-01-08
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1981-11-19
Also published as: JPH02167259A; CH650257A5; NL8100068A; PT72320A; FI80450B; ES498389A0; DK157865B; HU182272B; SE8502780D0; PT72320B; FI80450C; AT376966B; SE8100074L; YU42372B; ATA3781A; FR2473044B1; FR2473044A1; AR225940A1; ES8200673A1; SE449747B

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Furanderivat s.

Das Furanderivat der Formel:

das als Ranitidin bekannt und in der GB-PS 1 565 966 beschrieben wird, ist ein potenter und selektiver Hp-Antagonist.

Durch die Erfindung wird nun ein Verfahren zur Herstellung des Furanderivats der Formel (I) zur Verfugung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Thiol der Formel:

Me₂NCH₂ " \₀^^^ ^CH2^SH

mit einem Alkylierungsmittel der Formel:

Il

R₁R₂NCNHHe (III)

in der R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L bedeutet, wobei L für eine verlassende Gruppe steht, und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Athyleniminogruppe bilden, umsetzt.

Ein Beispiel für eine geeignete verlassende Gruppe L ist ein llaloßenatom, wobei Chlor bevorzugt wird.

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Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine neue und gewerblich anwendbare Methode zur Herstellung der Verbindung Ranitidin dar.

Wenn R>j die Gruppe -CHpCH₂L ist und FU für ein Wasser stoff atom steht, dann kann das erfindungsgemäße Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem Alkenol (z.B. Methanol) oder einem Ketonlösungsmittel, z.B. Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base (wie ein Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z.B. Kaliumcarbonat oder Kalium- oder Hatriurahydroxid), eines Alkoxids (z.B. Hatriummethoxid) oder eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin) und bei einer geeigneten Temperatur, z.B. im Bereich von 10 bis 80⁰C, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt. Bei einer Modifikation dieses Verfahrens kann das Thiol der Formel (II) mit dem Alkylierungsmittel (III) in einem Zweiphasensystem, beispielsweise unter Verwendung von Chloroform und V/asser, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (z.B. eines quaternären Ammoniumsalzes, wie Benzyl triäthylammoniuinchlorid) und einer Base (z.B. Uatriumhydroxid) umgesetzt werden.

Besonders vorteilhafte Bedingungen für die Durchführung der Alkylierungsreaktion schließen eine Behandlung des Thiols der Formel (II) mit dem Alkylierungsreagenz (III) (wobei R₁ die Gruppe -CH₂CHpCl ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist) entweder in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Kaliumhydroxid) in Wasser oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Verwendung von wäßrigem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ein. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

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-G-

V.'erin R₁ und ιί^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die angefügt sind, eine Äthyleniminogruppe bilden, dann kann ,sie Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/erden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Alkanole(z.B. Methanol) oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf 10O⁰C, und in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt .

Das Thiol (II) kann direkt verwendet werden oder es wird in situ aus einem Säureadditionssalz, z.B. einem Oxalatsalz, erzeugt. Alternativ, wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt v/ird, kann das Thiol (II) in situ aus dem Isothioharnstoff (IV) oder einem Salz davon, z.B. einem Bismaleatsalz, unter den basischen Reaktionsbedingungen erzeugt werden.

NH

(IV)

Das 'i'hiol der Formel (II) kann dadurch hergestellt v/erden, daß man den entsprechenden Alkohol der Formel:

(V)

mit Thioharnstoff in Gegenwart einer konzentrierten Säure, z.B. konzentrierter Salzsäure, umsetzt, um den Isothioharnstoff (IV) zu erzeugen, der sodann durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder 5N-iIatriumhydroxidlösung, vorzugsweise in Gegenwart eines Antioxidans, wie von Katriumdithionit oder Ilatrixammetabisulfit, in das Thiol der Formel (II) umgewandelt wird. Wenn sie einmal isoliert ist, dann kann die freie

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Base, die so gebildet worden ist, in ein stabiles Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, insbesondere Oxalsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt werden.

Wenn es gewünscht wird, den Isothioharnstoff (IV) zu isolieren, dann wird dieser gleichfalls vorzugsweise in Form eines stabilen Salzes, z.B. als Bismaleat, durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, isoliert.

Die Verbindung der Formel (III), in der R^ die Bedeutung CH₂CH₂L hat, wobei L für Halogen (z.B. Chlor) steht, und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:

CHNO₂
L¹CMD-Ie (VI)

(worin L' für eine verlassende Gruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, steht) mit einem Halogenalkylamin, z.B. Chloräthylamin, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. eines Hydrochlorids, umsetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 100 C, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (III), worin R₁R₂H eine Äthyleniminogruppe ist, kann durch Reaktion von Äthylenimin mit einem Nitroäthenamin der Formel:

L"-CNHMe (VII)

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vorin L" für eine verlassende Gruppe, z.B. eine C₁ _L -Alkoxygruppe oder eine Cj^-Alkylthiogruppe, vorzugsweise eine I-iethylthiogruppe, steht, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden.

Die Säureadditionssalze des Thiols der Formel (II), die Verbindung der Formel (III) worin ILRpN eine Athyleniminogruppe darstellt, d.h. die Verbindung der Formel:

I- CHNO-,

^i Il

^N -CNHMe (VIII) CH₀

und der Isothioharnstoff der Formel (IV) und die Säureadditionssalze davon sind alle neue Verbindungen.

Das Thiol der Formel (II) und der Isothioharnstoff der Formel (IV) sind nicht besonders stabil, doch hat es sich gezeigt, daß diese Verbindungen stabilisiert werden können, indem man sie in das Saurendditionssalz überführt. Beispiele für solche stabilen Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Sulfate, Alkyl- und Aryl sulfonate, Acetate, Fumarate, I-Jaleate und Benzoate. Ein bevorzugtes süureadditionssalz des Thiols der Formel (II) ist ein Cbcalat. Ein bevorzugtes Säureadditionssalz des Isothioharnstoffs (IV) Ist das Bismaleat.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Ilerstellungsbeispiel 1

1 ~\\ ί'5-ί (Dimethylamine))-methyl j-2-furanyl j-methyl]-thio J-IEethanimidamid, Maleat (1 : 2)

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5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanmethanol (3,1 g) wurde allmählich zu einer Lösung von Thioharnstoff (1,53 g) in konzentrierter Salzsäure (5 ml) gegeben. Nach 18-stündigeni Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung 30 min lang auf 98 bis 100⁰C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Tetrahydrofuran (100 ml) und einem Überschuß an wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch filtriert. Eine Lösung von Maleinsäure (4,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben und der Feststoff, der sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und Äther gewaschen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (8,1 g) erhalten wurde, Fp 144 bis 145°C.

Herstellungsbeispiel 2

5-Γ(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethanthiol. Oxalat (1 : 1)

5-[(Dimethylamino)-methylJ-2-furanmethanol (7,76 g) wurde allmählich zu einer Lösung von Thioharnstoff (3,81 g) in konzentrierter Salzsäure (12,5 ml) gegeben. Nach 18 h wurde die Lösung 30 min auf 98 bis 100⁰C erhitzt und zu einem niedrigen Volumen eingedampft. Eine Lösung von Natriumhydroxid (10 g) in Wasser (50 ml) und Natriumdithionit (10 g) wurde zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung mit Äther (6 χ 50 ml) extrahiert. Borsäure (35 g) wurde zu der wäßrigen Fraktion gegeben und die Suspension wurde mit Äther (4 χ 50 ml) extrahiert. Zu den kombinierten ätherischen Extrakten wurde Natriumdithionit (2g) und ein Überschuß an wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch in eine Lösung von Oxalsäure (6,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) filtriert.

Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (5,84 g) erhalten wurde, Fp 116,5 bis 118 C.

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HerstellunKsbeispiel 3 H-(2-Chloräthyl)-H-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin

Zu einer Lösung von N-Methyl-(1-methylthio)-2-nitroäthenamln (5,93 g) und 2-Chloräthanaminhydrochlorld (18,56 g) in Wasser (4 ml) von 98 bis 100⁰C wurde Triethylamin (24 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 mir bei 98 bis 100⁰C gerührt und es wurde ein Vakuum (12 bis 20 mm) 50 min lang angelegt. Wasser (8 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum 20 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Aceton (200 ml) und überschüssiges wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem Rückstand gegeben und die Suspension wurde 45 min am Rückfluß gekocht. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit heißem Aceton (3 x 50 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkelten kombinierte Filtrat wurde abgekühlt und der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem niedrigen Volumen eingedampft und chromatographiert (Kieselsäure/Aceton). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat/Äther 1 : 4 suspendiert und filtriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (2,8 g) erhalten wurde, Fp 113 bis 115°C.

TLC. Kieselsäure; 2-Butanon; R^ 0,4.

Herstellunftsbeispiel 4 IJ-I-Iethyl-q- (nltromethylen)-i -aziridinmethanamln

Eine Lösung von Äthylenimin (0,47 g) und N-Methyl-(1-methylthio)-2-nitroäthenamin (1,48 g) in Acetonitril (5 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde

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im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand v/urde mit heißem Äthylacetat (100 ml) extrahiert. Das Eindampfen des Extrakts im Vakuum lieferte einen Rückstand, der in Äthylacetat (50 ml) suspendiert und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf ca. 5 ml eingedampft und chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat). Das geeignete Eluat [TLC (Kieselsäure/Äthyl acetat) R- O,28J wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,33 g) erhalten wurde, Fp 118 bis 119⁰C

Herstellungsbeispiel 5

5-ί(Dimethylamine)-methylj-2-furanmethanthioloxalat (1 : 1)

Ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (83,5 g), Natriummetabisulfit (22,9 g) und 1-[Q'5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanylJ-methyl]-thioj-methanimidamid, Maleat (1 : 2) (26,73 g) in Wasser (140 ml) und Äther (I6O ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasserfreies Natriumcarbonat (10 g) wurde zugesetzt und nach weiterem zweistündigen Rühren wurde die Ätherfraktion abgetrennt und mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (5 g) und Kaliumcarbonat (8 g) in Wasser (60 ml) gewaschen. Der Ätherextrakt wurde 1 h lang getrocknet (Na₂SO^) und in eine Lösung von Oxalsäure (7_f6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) filtriert. Der abgeschiedene Feststoff (13,33 g) wurde aus Tetrahydrofuran kristallisiert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (12,20 g) erhalten wurde, Fp 116,5 bis 119°C

BeisOiel 1

Ν-Γ2-Γ f5-Γ(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl3-thio]-äthyl]-N^t-methyl-2-nltro-1.1-äthendiamin

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Ein Gemisch aus N-(2-Chloräthyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,9 g), 5-[(Dirnethylamino)-methyl]-2-furanmethanthioloxalat (1 : 1) (1,3 g) und Kaliumcarbonat (2,7 g) in V/asser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 5 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) vermischt. Die Suspension wurde mit Äther (2 χ ml) extrahiert. Die wäßr⁴ge Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2 χ 10 ml) verdampft. Tetrahydrofuran (20 ml) MgSO. und entfärbende Holzkohle wurden zugesetzt und nach 1 h wurde das Gemisch filtriert. Das Eindampfen des Filtrats lieferte ein Öl (1 g), das chromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol : 0,88 Ammoniak, 79 : 1). Das geeignete Eluat wurde eingedampft und der ölige Rückstand (0,66 g) wurde mit heißem Isopropylacetat extrahiert. Der abgeschiedene Feststoff v/urde filtriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,4 g) erhalten wurde, Fp 65 bis 68 C. Dieses Produkt ergab beim Vermischen mit einer nach Beispiel 15 der GB-PS 1 565 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.

EeisOiel 2

H-1"2- Γ ί 5- Γ (Dimethylamino) -methyl ]-2-f uranylmethyl ]-thio j-Ii thy 1J-H'-methyl-2-nitro-i,1-äthendiamin

Ein Gemisch aus 1-L'CL'5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-iaethyl]-thio]-methanimidamid-maleat (1 : 2) (2,23 g), N-(2-Chloräthyl)-N·-methyl-2-nitro-i,1-äthendiamin (0,9 g) und Kaliumcarbonat (3,46 g) in Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 5 Tage lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) suspendiert und mit Äther

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(2 χ 40 ml) extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und mit Magnesiumsulfat und Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Nach 18 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde, das chromatographiert wurde (Kieselsäure/Methanol). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,3 g) erhalten wurde. Diese hatte einen UHR-Wert, der mit demjenigen des Produkts nach Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 3

N- (2- f |*5- Γ (Dimethylamine) -methyl 3-2-f uranylmethyl ]-thio ]- äthyl ~\-U ' -methyl-2-nitro-i, 1 -äthendiamln

Zu einem Gemisch aus 5-C(Dimethylamine)-methyl J-2-furanmethanthiol, Oxalat (1 : 1) (0,156 g), Natriumdithionit (0,05 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (0,15 g) in Wasser (0,4 ml) wurde Äther (15 ml) und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde N-Methyla-(nitromethylen)-1-aziridinmethanamin (0,072 g) und Methanol (2 ml) gegeben und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 1,25 h auf 98 bis 100⁰C erhitzt und das Produkt wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak, 79 : 1). Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,113 g) erhalten wurde. Diese hatte einen NMR-Wert, der mit demjenigen des Produkts der obigen Beispiele identisch war.

Beispiel 4

N- (2- Γ Γ5-Γ(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio jäthyl]-N'-methyl-2-nltro-i,1-äthendiamin

130047/CUU

Zu einem gerührten Gemisch aus 5-[(Dimethylamine»)-methyl]-2·- furanmethanthioloxalat (1 : 1) (1,31 g) und N-(2-Chloräthyl)-N^l-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (1,08 g) In Wasser (20 ml) von 45°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,04 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2,5 h bei 45°C und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ^ösung wurde sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Ein Luftstrom wurde in das Gemisch 15 min lang eingeleitet. Das Gemisch wurde mit Äther (2 χ 15 ml) extrahiert und die wäßrige Fraktion wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Tetrahydrofuran (70 ml), überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat und entfärbende Holzkohle gegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 4-Methyl-pentan-2-on (8 ml) aufgelöst. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit 4-Methylpentan-2-on gewaschen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (0,72 g) erhalten wurde, Fp 63 bis 66⁰C. Dieses Produkt ergab beim Vermischen mit einer gemäß Beispiel 15 der GB-PS 1 565 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beispiel 5

N- Γ2-Γ Γ5-Γ(Dimethylamine)-methyl 3-2-furany!methyl]-thio }- äthyl]-N'-methyl-2-nltro-i,1-äthendiamin

Zu einer gerührten Lösung von 1 -[[5-|_'(Dimethylamino)-methyl J-2-furanylmethyl]-thioJ-methanimidamid-maleat (1 : 2) £,23 g) und N-(2-Chloräthyl)-N¹-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (1,08 g) in Wasser (20 ml) von 45⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,68 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Nach 40 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit

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Äther (2 χ 50 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingedampft. Tetrahydrofuran (70 ml), entfärbende Holzkohle und überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang am Rückfluß gekocht. Nach 3 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde, das in einem Gemisch aus Methanol und Aceton aufgelöst und chrornatographiert (Kieselsäure; Methanol: Aceton 1:1) wurde. Das geeignete Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Öl (0,37 g) erhalten wurde. Ein Teil davon wurde aus 4-Hethylpentan-2-on kristallisiert. Es wurde ein Produkt mit einem Fp von 68 bis 70°C erhalten. Das Produkt ergab beim Vermischen mit einer gemäß Beispiel 15 der GB-PS 1 565 966 hergestellten Probe keine Schmelzpunktserniedrigung.

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Claims

KRAUS & WEISERT

PATENTANWÄLTE

DR WALTER KRAUS DIPL OMCHf:MIKER DR ING ANNEKÄTE WFISERT DIPL ING FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 O B(KXJ MÜNCHEN 71 TC-A FTON ΟΘ9/ /9 7O77 7U7O78 TEI FX Of> 2121S6 kpatd

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GLAXO GROUP LIMITED London / England

Verfahren zur Herstellung von Furanderivaten

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines Furanderivats der brmel:

/r~\ ^CHN02

Me₂NCH₂ "~\(K CH₂SCH₂CH₂NHCNHMe (I)

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiol der Formel:

Me₂NCH₂ --V₀^ -CH₂SH _(II)

mit einem Alkylierungsmittel der Formel:

CHNO₂ R₁R₂NCPiHI-Ie (III)

in der R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L bedeutet* wobei L für eine verlassende Gruppe steht, und R₂ für ein Wasserstoffatom steht oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Athyleniminogruppe bilden, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die Gruppe -CH₂CH₂L ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁R₂N eine Athyleniminogruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß L ein Halogenatom ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Thiol der Formel (II) in situ aus einem Säureadditionssalz erzeugt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Thiol der Formel (II) in situ unter basischen Bedingungen aus einem Isothioharnstoff (IV) oder einem Salz davon:

erzeugt.

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Thiol der Formel:

in Form eines stabilen Säureadditionssalzes.

Äthyleniminoderivat der Formel:

Isothioharnstoff der Formel:

und die stabilen Säureadditionssalze davon.

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Me₂NCH₂

CH₂SH

(II)

CH.

CH.

CHNO,

Il

N CNHMe

(VIII)

CH₂SCNH₂

(IV)