DD211345A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkylthioperimidinen und deren salzen - Google Patents

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Udo Burkhardt
Siegfried Johne
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Adw Ddr
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Abstract

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 2-Alkylthioperimidine und deren Salze der medizinischen und landwirtschaftlichen Praxis zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess setzt man ein 2-Mercaptoperimidin der allgemeinen Formel I mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R oben 5X zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II um, indem man entweder in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels ein 2-Alkylthioperimidir der allgemeinen Formel IIc oder in Abwesenheit eines saeurebindenden Mittels ein 2-Alkylthioperimidiniumsalz der allgemeinen Formel IIa herstellt, das durch Behandeln mit einer Saeure HY in das Salz dieser Saeure mit der allgemeinen Formel IIb ueberfuehrt werden kann. Das Alkylthioperimidin wird mittels Basen aus den Salzen IIa freigesetzt. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind bei der Synthese von Pharmaka, aber auch in der Landwirtschaft von Interesse.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthioperimidinen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, d.h. von 2-Alkylthioperimidiniumsalzen der allgemeinen Formeln Ha und Hb und von 2-Alkylthioperimidinen der allgemeinen Formel Hc.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Landwirtschaft von Interesse.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß eine Reihe von Perimidinen sowohl in der Medizin als auch in der Landwirtschaft eingesetzt werden, um unerwünschte Effekte zu mildern oder sogar zu beseitigen. So werden 2-Hydrazino-3a,4,5,6-tetrahydroperimidine beschrieben, die bei normotonen und hypertonen Tieren Blutdruck senken (DE 2816 123, C 07 D 239/70; DE 28 39 137, C 07 D 403/ 04). 2-Carbaminsäureester des Perimidins haben Bedeutung bei der Bekämpfung von Pilzen, insbesondere von Phytophthora infestans (DD 137 713, C 07 D 239/84).
Es sind jedoch noch keine 2-Alkylthioperimidine oder 2-Alkylthioperimidiniurnsalze bekannt.
ι /, n.L ί ίϋ\ϊ η .j π t: f. κ.<π
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 2-Alkylthioperi-· raidine und deren Salze der medizinischen und der landwirtschaftlichen Praxis zur Verfugung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, technisch gut durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthioperimidinen und deren Salzen zu entwickeln, das von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen ausgeht.
Erfindungsgemäß setzt man ein 2-Mercaptoperimidin der allgemeinen Formel I mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel RX in Lösung oder Suspension, gegebenenfalls unter Inertgas, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II um. Entweder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und erhält dadurch das 2-Alkylthioperimidin direkt, oder man setzt in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels zu 2-Alkylthioperimidiniumsalzen um, die durch anschließende Basenbehandlung in 2-~Alkylthioperimidine überführt werden.
5 5
In den allgemeinen Formeln stehen R für R , R-HX oder R-IiY; R , R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, Mercapto oder Sulfonyl; R5 für Alkyl (C1-C5); X und I für ein Anion, z.B. für Halogenid, Methosulfat, Sulfat, Perchlorat oder Tetrafluoroborat.
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel I ist entweder unsubstituiertes oder ein substituiertes 2-Mercaptoperimidin, z.B. 4-Halogen-2-mercaptoperimidin, 2-Mercapto-4-nitroperimidin, 4-Amino- und 4-Hydroxy-2-mercaptoperimidin, 2,4-Dimercaptoperimidin, 2-Mercapto-4-sulfonylperimidin, 4,6-Dihalogen-2-mercaptoperimidin, 4,6-Dinitro-2-mercaptoperlmidin, 4,6-Diamino-2-mercaptoperimidin, 4,6-Dihydroxy-2-mercaptope~ rimidin, 2,4,6-Trimercaptoperimidin, 6,7-Dihalogen-2-mercaptoperimidin, 6,7-Dinitro-2-mercaptoperimidin, 6,7-Diamino-2-mercaptoperimidin, 6,7-Dihydroxy-2-mercaptoperimidin,
Λ ,'ι . f\-f
2,6,7-Trimercaptoperimidin, geeignet.
5 Als Alkylierungsmittel RX dienen vorzugsweise Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate, z.B. Methyliodid oder Dimethylsulfat. Dabei wird entweder das Alkylierungsmittel ohne weiteres Lösungsmittel mit dem Mercaptoperimidin der allgemeinen Formel I umgesetzt, oder man führt die Umsetzung in polar-protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmitteln oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln beider Gruppen duroh. Der Temperaturbereich, bei dem man arbeitet, hängt rom jeweiligen speziellen Fall ab. Im allgemeinen kommt ein Temperaturintervall zwischen 0 0C und + 150 0C in Frage.
Im Falle der direkten Umsetzung zum entsprechenden 2-Alkylthioperimidin der allgemeinen Formel lic verwendet man als säurebindendes Mittel beispielsweise ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat oder eine organische Stickstoffbase, z.B. ein Trialkylamin oder Polyvinylpyrrolidon.
Arbeitet man ohne säurebindendes Mittel, so liefert die Umsetzung ein ülkylthioperimidiniumsalz der allgemeinen Formel U.a. Soll das gewünschte Alkylthioperimidiniumsalz nicht das ^nion X, sondern ein anderes Anion Y enthalten, so läßt sich das Salz der allgemeinen Formel Ua in das Salz der allgemeinen Formel Ub überführen, indem man mit der entsprechenden Säure HY ansäuert. Dabei wendet man Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 150 0C an. Als Lösungsmittel für diesen Anionenaustausch kommen sowohl dipolar-aprotische oder polarprotische Lösungsmittel als auch Gemische aus Lösungsmitteln beider Gruppen in Frage.
liach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2-Alkylthioperimidiniumsalze der allgemeinen Formeln Ha und Hb sind ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendbar. So erhält man durch Behandlung mit Basen, insbesondere mit Alkalihydroxiden, die entsprechenden 2-Alkylthioperiraidine der allgemeinen Formel Hc. Das geschieht vorzugsweise, indem man das 2-Alkylthioperimidiniumsalz in einem mit Wasser
wenig oder nicht mischbaren dipolar-aprotischen Lösungsmittel, z.B. Ether, suspendiert, anschließend mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung so lange kräftig durchmischt, bis sich das Sale, gelöst hat, und das hergestellte 2-Alkylthioperimidin aus der dipolar-aprotischen Phase isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach, technisch gut durchführbar und geht von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen aus. Es liefert die Verbindungen der allgemeinen For-: mel II in hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Reinheit.
Die hergestellten Verbindungen sind neu. Unter ihnen befinden sich solche, die biologisch aktiv sind und beispielsweise eine psychotrope bzw. fungizide Wirkung zeigen. Außerdem sind Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe für v/eitere Synthesen einsetzbar.
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.
Ausführungsbeispiele BeispJ.el_l
100 g (0,5 Mol) 2-Mercaptoperimidin werden mit 1000 ml Aceton und 50 ml Methyliodid zwölf Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Erkalten wird der Feststoff abgesaugt, mit Etha nol und Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 163-171 g (95-100 # d. Th.).
Zur weiteren Verarbeitung ist die Substanz rein genug. Für analytische Zwecke kristallisiert man aus Wasser um und erhält einen chromgelben Kristallfilz.
Fp: > 360 0C, Zers.; C12H11IN2S 342,19 ; MS (m/z): 214 (M+-HI); 1H-NMIl (60 MHz, DMSO-D6) 3,10 ppm, 3H, -SCH3
Wbi. 13ß9*Ofi*# 5«4
Beis£iel_2
g-Methylthioperimidiniumperchlorat
1,0 g 2-Methylthioperimidiniumiodid werden hergestellt, wie im Beispiel 1 beschrieben. Ohne v/eitere Reinigung wird mit 10 ml absolutem Ether überschichtet und unter Umschütteln langsam mit 2 ml 70 $>iger wäßriger Perchlorsäure versetzt. Man läßt eine Stunde stehen, saugt scharf ab, wäscht mit wenig Methanol und läßt an der Luft trocknen. Ausbeute: 0,7 g (90 % d. Th.).
Umkristallisation aus Eisessig liefert das Perchlorat in feinen, chromgelben Nadeln, die in der offenen Flamme verpuffen.
Fp: > 350 0C Zers.; C12H11ClN2OS 266,61; MS (m/z): 214 (M+-HClO4).
BeispJ.el_3
2-Methylthioperimidin
10,2 g (0,3 Mol) 2-Methylthioperimidiniumiodid werden gemäß Beispiel 1 hergestellt und ohne weitere Reinigung in einem 2 1-Schütteltrichter in 200 ml Ether suspendiert, mit 100 ml 2 #iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung unterschichtet und solange intensiv geschüttelt, bis sich das Salz aufgelöst hat (5 min.). Die wäßrige Phase wird abgelassen und die ätherische Lösung nach zweimaligem Waschen mit wenig V/asser ( 2 χ 50 ml ) über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Ethers erhält man die Substanz in kleinen Schuppen. Ausbeute: 97 % d. Th.
Umkristallisation aus Chloroform liefert die Substanz in grünlich-gelben Nadeln.
Fp: 215-217 0C Zers. CHCl^ (Hochvakuum, Kapillare); C12H10H2S 214,28; 1H-NIiTO (60 MHz, DMSO-D6) 3,25 ppm, 3H,
Beispiel 4
2-Methylthioperimidin
1,0 g 2-Mercaptoperimidin werden mit 10 ml absolutem Ethanol, 1 ml Methyliodid und 0,2 g Natriumhydroxid fünf Stun-
den unter Rückfluß gehalten. Dann setzt man 60 ml,Wasser zu und läßt die Suspension sich klären, saugt ab und trocknet an der Luft; olivgrüne Schuppen. Ausbeute: 0,33 g # d.· Th.).
Fp: Sublimation ab 170 0C.
Mischschinelzpunkt mit 2-Methylthioperlmidin, das nach Beispiel 3 dargestellt wurde: keine Depression.
1MEl 1982*0545(1*

Claims (9)

  1. Erf indung s ans jo r uch
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthioperimidinen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Mer-· captoperimidin der allgemeinen Formel I mit einem Alky-
    lierungsmittel der allgemeinen Formel RX in Lösung oder Suspension, gegebenenfalls unter Inertgas, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Il umsetzt, indem man entweder in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ein 2-Alkylthioperimidin der allgemeinen Formel lic herstellt oder in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels arbeitet und ein 2-Alkylthioperimidiniumsalz der allgemeinen Formel Ha erhält, welches man durch Behandlung mit Basen in das 2-Alkylthioperimidin der allgemeinen Formel lic oder gegebenenfalls durch Ansäuern mit einer Säure HY in das 2-Alkylperimidiniumsalz der allgemeinen Formel Hb überführt, wobei in den Formeln R für R5, R5«HX oder B5.HY; R1, R2, R-* und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, Mercapto oder Sulfonyl; R5 für Alkyl (C1-C5); X und Y für ein Anion, z.B. für Halogenid, Methosulfat, Sulfat, Perchlorat oder Tetrafluoroborat, stehen.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel RX Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate eingesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des 2-Mercaptoperimidins der allgemeinen Formel I in polar-protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmitteln oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln beider Gruppen durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylierungsmittel ohne weiteres Lösungsmittel mit dem 2-Mercaptoperimidin der allgemeinen Formel I umgesetzt v/ird.
    HöEZ. 1982*054564
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Mercaptoperimidin der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Alkalihydroxids, eines
    Alkalicarbonats oder einer organischen Stickstoffbase
    zum 2-Alkylthioperimidin der allgemeinen Formel lic umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abwesenheit eines säurebindenden
    Mittels ein 2-Alkylthioperimidiniumsalz der allgemeinen Formel Hb herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der allgemeinen Formel Ha durch Ansäuern mit
    einer Säure HY in dipolar-aprotischen und/oder polar-protischen Lösungsmitteln in das Salz der allgemeinen Formel Hb überführt.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den Salzen der allgemeinen Formel Ha durch Behandlung mit Alkalihydroxiden die 2-Alkylthioperimidine der allgemeinen Formel Hc herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Alkylthioperimidiniumsalz in einem mit Wasser wenig oder nicht mischbaren dipolar-aprotischen Lösungsmittel suspendiert, anschließend mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung kräftig durchmischt, bis sich das Salz
    gelöst hat, und das hergestellte 2-Alkylthioperimidin
    aus der dipolar-aprotischen Phase isoliert.
    Hierzu Z. ..Seiten Zeichnungen
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