AT398565B - Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylaminomethylaryl- oder n,n-dimethylaminomethylheteroarylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylaminomethylaryl- oder n,n-dimethylaminomethylheteroarylverbindungen Download PDF

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Description

AT 398 565 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein spezielles verfahren zur Herstellung von Ν,Ν-Dimethylamino-methylaryl- oder Ν,Ν-Dimethylaminomethylheteroarylverbindungen der allgemeinen Formel
R
I
I
ArCHN(CH )2 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Ar eine ggf. substituierte Phenylgruppe der Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom bezeichnet, eine gegebenenfalls substituierte Furylgruppe der Formel
worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel HCNO- II * - CH2NMe2 oder-CH2SCH2CH2NHCNHMe, bezeichnet, worin Me eine Methylgruppe ist, oder eine Pyridylgruppe der Formel
oder bezeichnet, oder Salze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zumindest teilweise bekannt und sind teils als Zwischenprodukte zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie, teils als Arzneimittel geeignet. Ein wohlbekanntes Arzneimittel, das zu dieser Klasse von Verbindungen gehört, ist Ranitidin, das ein wichtiges Mittel gegen Ulcer (Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre) ist mit der Formel chno2
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 , IV
Es sind eine Reihe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Alkoholen zu Dimethylaminen bekannt, sehen Sie z.B. Houben-Weyl, Methoden der 2
AT 398 565 B organischen Chemie, XI/1 (1957), 108-135 und ibid VI/16 (1984), 914-916 (Alkohole III); J. March, Adv. Orgn. Chem. (1985), 366, 3. Ausgabe; Y. Tanigawa et al., Tetrahedron Letters (1975), 471; Organic Reactions 29 (1983), 1-162; E.H. White et al., JACS 87 (1965), 5261, S.-l) sowie die in diesen Schriften angeführten Referenzen.
Alle diese Verfahren sind entweder Mehrstufenreaktionen mit Isolierung von Zwischenprodukten, oder sie verwenden schwer zugängliche Reagentien, fordern die Verwendung eines Katalysators und/oder finden unter extremen Bedingungen wie z.B. hohen Temperaturen oder stark saurer Umgebunge statt.
Aus GB-PS-1.565.966 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Ranitidin bekannt. Diese Verfahren verwenden leicht zugängliche Rohmaterialien, benötigen aber eine Reihe Reaktionsstufen und schwer handhabbare Reinigungsmethoden.
Gemäss der US-Patentbeschreibung Nr. 4.497.961 stellt man Ranitidin her durch Umsetzung eines Thiols der Formel
(CH3)2N
SH
V mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
VI CHNO, lch2ch2nh-cnhch3 worin L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Haiogenatom ist. Da die Ausbeuten, berechnet in bezug auf das Thiol V, in der Grössenordnung 20-30% liegen, wird die Gesamtausbeute, berechnet auf die leicht zugänglichen Furanderivate, sehr niedrig sein. US-PS 4.440.938 beschreibt die Herstellung von Ranitidin durch die Umsetzung eines Thiols V mit einer Aziridinverbindung (Äthyleniminverbindung) mit der Formel:
VIII und die GB-PS-2.075.980 beschreibt die Herstellung von Ranitidin durch die Umsetzung von V mit VIII; oder von verwandten Verbindungen, worin das Nitrogenatom in V und VIII, an welches die Methylgruppen gebunden sind, auf andere Weise substituiert sind. Die GB-Patentschrift gibt hohe Ausbeuten der Reaktion an, nämlich normalerweise mehr als 80% in dieser letzten Reaktionsstufe zur Herstellung von Ranitidin.
Obwohl gesagt wird, dass diese Ausgangsmaterialien mit ziemlich guten Ausbeuten erhältich sind, ist dieses Verfahren für die Verwendung im technischen Massstab nicht geeignet, da Aziridin VIII verwendet wird. Aziridine sind allgemein sehr giftige, sehr reaktionsfähige Substanzen, welche sogar in niedrigen Konzentrationen mutagen und carginogen wirken. Eine technische Herstellung und Verwendung von solchen Verbindungen wird sehr bedenklich sein und teure Sicherheits- und Kontrollmassnahmen erforderlich machen.
Die DK-OS-1.153.758 (europäische Patentschrift Nr. 219.225) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin. Das Verfahren besteht darin, dass man N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin der Formel CHN02
hoch2 —£o>- ch2sch2ch2nhcnhch3 _ IX 3
AT 398 565 B in einem organischen Lösungsmittel mit Dimethylamin und einem (N,N-Dimethylamino)-triphenylphosphoni-umhalogenid der Formel
(CSH5)3P+N(CH3)2, Hai" , X worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, umsetzt.
Dieses Verfahren hat indessen den Nachteil, dass das Ausgangsmaterial Triphenylphosphin teuer Ist, und da es ein hohes Moiekülgewicht hat, wird der Preis pro Mol dieses Hilfsstoffes eine Belastung für den Preis des Endproduktes.
Das Ziel der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I herbeizuschaffen, bei welchem Verfahren man Arylmethanoien durch die Verwendung von nicht kostspieligen Rohmaterialien in die entsprechenden Ν,Ν-Dimethyiaminomethylderivate der Formel I umwandeln kann, und zwar unter milden Bedingungen, d.h. bei einem schwach basischen pH-Wert, und in guten Ausbeuten (56-88% isolierte Verbindung), ein Verfahren, das zur Herstellug von Ranitidin und der übrigen Verbindungen der Formel I in technischem Massstab sehr geeignet ist.
Dieses Ziel wird bei dem Verfahren gemäss der Erfindung erreicht, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Dimethylformamid als Lösungsmittel eine Hydroxymethylaryl- oder Hydroxymethylheteroarylverbindung der allgemeinen Formel
R
ArCHOH , II worin R und Ar die obenangeführten Bedeutungen haben, mit Dimethylamin und einem Tetramethylforma-midiniumsalz der Formel
+
X
III worin X ein Anion wie z.B. Chlor, Brom oder Tosyl bezeichnet, umsetzt, wonach die gebildete Verbindung falls gewünscht in ein Salz davon überführt wird.
Der Erfindung gemäss wird die Reaktionstemperatur vorzugsweise auf 80-130 "C gehalten, insbesondere auf 90-100’C. Ebenso ist es der Erfindung gemäss zweckmässig Dimethylamin in einer Menge von 2 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylarylverbindung ii und das Tetramethylformamidiniumsalz III in einer Menge von 1 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylarylverbindung II zu verwenden.
Ein besonderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens ist, daß es spezifisch ist, da möglicherweise vorkommende gesättigte aliphatische Alkohole nicht substituiert werden.
Als Salze der Verbindungen mit Formel I werden vorzugsweise die normalerweise in der Arzneimittelindustrie benutzten Salze mit inorganischen und organischen Säuren hergestellt, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobomide, Phosphate, Sulfate, Pikrate, Tosylate oder Benzensulfonate.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Herstellung von Ranitidin nach dem Reaktionsschema 4
AT 398 565 B HO, V \ --0--
Me,NH —-> DMF
S
no2 >^NMe H oder von 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-pyridin nach dem Schema
Me-NH —2-> DMF
2 sehr geeignet.
In Praxis geht man zweckmässig so vor, dass der Alkohol zusammen mit das Tetramethylformamidi-niumsaltz, Dimethylamin und Dimethylformamid in einem geschlossenen Behälter auf 80-120 *C während 8-64 Stunden erhitzt wird. Die gebildete Dimethylaminomethylarylverbindung wird danach durch Destillation und/oder Ausscheidung in der Form eines Salzes erreicht.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele näher beschrieben. Die Beispiele enthalten auch Reaktionsschemen, und in diesen Schemen bezeichnet Me Methyl.
Ausgangsmaterial T etramethylformamidiniumchlorid
Me2NCOCl + HCONMe2 +NMe-II 2 -> HC-NMe-,Cl DMF * 120°C,18 S 83%
Dimethylcarbamylchlorid (108 g, 1,00 Mol) wurde in Dimethylformamid (DMF; 400 ml) gelöst und bis 120 · C während 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen bis Zimmertemperatur wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit DMF gewaschen und im Vakuum bei 110°C getrocknet. Hierdurch wurde 113 g (83%) Tetramethylformamidiniumchlorid als ein weisses Produkt gewonnen. Schmelzpunkt 143-146 *C. 5
AT 398 565 B
Verfahren gemäss der Erfindung Beispiel 1 N.N-Dimethylbenzylamin
<2>-CH2OH
Ve2 + HC-NMe2,Cl 45 mMol 68 mMol -> /^\-CH2NMe2 DMF, Me2NH W 110°C,64 S 88%
Benzylalkohol (4,86 g, 45 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (9,3 g, 68 mMol) wurden bis 110*C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0 g, 200 mMol) und DMF (90 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt und Wasser beigegeben, wonach sie mit Hexan (2 x 200 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakten wurden mit einer 25% wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde bei 740 mBar destilliert. Die Fraktion, die bei 166-170 °C destillierte, wurde aufgesammelt und zeigte sich aus 5,34 g (88% N.N-Dimethylbenzylamin zu bestehen. Farbenloses Öl np20 1,4998. HPLC zeigte eine Reinheit von zirka 98%.
Berechnet für C9H15N (MG 135,2): C 79,95 H 9,69 N 10,36 Gefunden: C 80,44 H 10,06 N 10,01%
Beispiel 2 2-Chlor-N,N-dimethylbenzylamin Ö-ch2oh + +NMe2 HÜ-NMe2,Cl
Me2NH
DMF
2 86%
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Chlorbenzylalkohol wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 86% hergestellt.
Schmelzpunkt 16 mBar 94-98‘C. Farbenloses Öl η*® 1,5240.
Berechnet für C9H12CIN (MG 169,7): C 63,71 H 7,13 N 8,26 Gefunden: C 64,87 H 7,39 N 7,91 % 6
2AT 398 565 B
Beispiel 3 N,N-Dimethyl-1 -phenyläthylamin
+Γβ2 + HC-NMe2#Cl 40 tnMol 80 mMöl
DMF, Me2NH* 110°C, 64 S 64% (pikrat) 1-Phenyläthanol (4,88 g, 40 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (10,9 g, 80 mMol) wurden auf 110°C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0 g, 200 mMol) und DMF (80 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde bis zu pH2 zugegeben und die Mischung in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde 100 ml 6 N Natriumhydroxid zugeführt und er wurde danach mit Hexan (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Pikrinsäure (7,3 g, 32 mMol) in Äthanol wurde zugesetzt. Das gebildete Produkt wurde abfiitriert, gewaschen und getrocknet. Hierdurch wurde 9,6 g (64%) N,N-Dimethyl-1-phenyläthylamin,Pikrat isoliert. Schmelzpunkt 137,5-139’C.
Berechnet für ΟιεΗΐ8Ν*θ7 (MG 378,3): C 50,79 H 4,79 N 14,81 Gefunden: C 50,72 H 4,92 N 14,78%.
Beispiel 4 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-pyridin
30 mMol +fe2 + HC-NMe2,Cl 60 mMol ->
DMF, Me2NH 110°C,64 s
88% (Dipikrat) 3-(Hydroxymethyl)-pyridin (3,27 g, 30 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (8,2 g, 60 mMol) wurden auf 110'C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (6,8 g, 150 mMol) und DMF (60 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde bis zu pH2 zugegeben, und die Mischung wurde in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde 6 N Natriumhydroxid (100 ml) zugeführt und er wurde danach mit t-Butylmethyläther (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 20% wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach auf 5 g Öl eingedampft. Das Öl wurde in Äthanol gelöst und Pikrinsäure (13,7 g, 60 mMol) in Äthanol zugesetzt. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Hierdurch wurden 15,6 g (8%) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-pyridin,Dipikrat isoliert. Schmelzpunkt 188,5-192’C. 7 5
AT 398 565 B
Berechnet für C20Hi8Oi3 (MG 594,4): C 40,41 H 3,05 N 18,85 Gefunden: C 40,36 H 3,11 N 18,78%.
Beispiel 5 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-pyridin 10 n 75 ^ 74% (Dipikrat)
IT*2 _ Me „NH + HC-NMe2,Cl
DMF
Ol CH2NMe2 20 wurde wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 2-(Hydroxymethyl)-pyridin in einer Ausbeute von 74% hergestellt. Das Dipikrat schmolz bei 166-168’C.
Beispiel 6 25 2,5-Bis-(N,N-dimethylaminomethyl)-furan 30
Me2N· //\ •0-
OH r IC-Nl
Me HC-NMe2Cl 40 mMol
DMF 80 mMol 90°C/20 S 35 73% (Dipikrat) 5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol (6,20 g, 40 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (10,9 40 g, 80 mMol) wurden auf 90 ”C während 20 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0 g, 200 mMol) und DMF (80 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde bis pH2 zugegeben und die Mischung wurde in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8 N Natriumhydroxid (100 ml) versetzt und danach mit t-Butylmethyläther (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 20% wässrigen Natriumchloridlösung 45 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Pikrinsäure (16 g, 70 mMol) in Äthanol wurde zugesetzt. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Hierdurch wurde 18,6 g (73%) 2,5 bis-(N,N-Dimethylaminome-thyl)-furan,Dipikrat isoliert. Schmelzpunkt 199-201,5 °C.
Berechnet für C22H24.N8O15 (MG 640,4): C 41,26 H 3,77 N 17,50 Gefunden: C 41,14 H 3,75 N 17,43%. 55

Claims (3)

  1. AT 398 565 B Beispiel 7 N-[2-[[[5[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -äthendiamin-HCI (Ranitidin HCl)
    II 2 HC-NMe2fCl 60 mMol
    N-/2-///5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl/-methyl/-thio/-äthyl/-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin (5,74 g, 20 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (8,2 g, 60 mMol) wurden auf 90 *C während 16 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (6 g, 130 mMol) und DMF (60 mi) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach in einem Wasserstrahl-Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in einer Mischung von 20% wässrigem Natriumchlorid (60 ml) und 1-Butanol/Toluol (1:1; 90 ml) gelöst. Nach Einstellen des pH auf 3,5 mit 4N Salzsäure wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde bis pH 9,5 mit 11 N Natriumhydroxyd reguliert und mit Butanol/Toluol (1:1; 2 x 90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden in einem Wasserstrahl-Vakuum verdampft und in 2-Propanol gelöst. Diese Lösung wurde durch eine Schicht von Kieselgel (20 g) langsam filtriert. Die Filterschicht wurde mit 2-Propanol gespült. Das Filtrat wurde auf etwa 50 ml eingedampft, und 8 N Salzsäure wurde bis zu einem pH von 4,5 zugegeben. Der gebildete Rückstand wurde bei lO'C abfiltriert und mit 2-Propanol gewaschen. Das Trocknen ergab 3,9 g (56%) Ranitidin-HCI als ein beiges Produkt mit Schmelzpunkt 135-137 ”C. Berechnet für C13H22N4.O3S.HCI (MG 350,9): C 44,50 H 6,61 N 15,97 Gefunden: C 44,35 H 6,63 N 15,81%. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethylaminomethylaryl- oder N,N-Dimethylaminomethylheteroaryl- verbindungen der allgemeinen Formel R I T ArCHN(CH3)2 ' 1 oder von Salzen davon, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bezeichnet und Ar eine ggf. substituierte Phenylgruppe der Formel 9 ΑΤ 398 565 Β
    worin R1 ein Wasserstoffatom, Chioratom oder Bromatom bezeichnet, eine gegebenenfalls substituierte Furylgruppe der Formel
    worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel HCNO. II 2 - CH2NMe2 oder - CH2SCH2CH2NHCNHMe bezeichnet, worin Me eine Methylgruppe ist, oder eine Pyridylgruppe der Formel
    bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man in Dimethylformamid als Lösungsmittel eine Hydrox-ymethylaryl- oder Hydroxymethylheteroarylverbindung der allgemeinen Formel R II I ArCHOH worin R und Ar die obenangeführten Bedeutungen haben, mit Dimethylamin und einem Tetramethylfor-mamidiniumsalz der Formel
    X III worin X Chlor, Brom oder Tosyl bezeichnet, umsetzt, wonach die gebildete Verbindung, wenn gewünscht, in ein Salz davon überführt wird. 10 AT 398 565 B
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur auf 80-130 *C, vorzugsweise auf 90-100 *C, gehalten wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylamin in einer Menge von 2 Moi oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylaryl- oder Hydroxymethylheteroarylverbindung II verwendet wird und das Tetramethylformamidiniumsalz III in einer Menge von 1 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylaryl- oder Hydroxymethylheteroarylverbindung II verwendet wird. 11
AT131390A 1989-07-10 1990-06-20 Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylaminomethylaryl- oder n,n-dimethylaminomethylheteroarylverbindungen AT398565B (de)

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