DE3883891T2 - Benzimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
Benzimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate und ihre Herstellung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der in der Anlage angegebenen Formel (I), in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe und
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
- Die Additionssalze, welche die Verbindungen (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden können, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
- Wenn R&sub1; und/oder R&sub2; und/oder R&sub3; Wasserstoffatome bedeuten, sind die tautomeren Formen der Verbindungen ebenfalls Gegenstand der Erfindung. R&sub2; und R&sub3; können als äquivalent angesehen werden, wenn R&sub1; H bedeutet.
- Die Verbindungen (I) sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Endprodukten der EP-A-0 217 700. Diese letzteren Verbindungen werden in der Tat durch klassische Cyclisierung der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung mit Hilfe eines Alkylalkoxyacrylats erhalten. Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen ermöglichen die Herstellung der in der EP-A-0 217 700 beanspruchten Verbindungen mit Hilfe eines Verfahrens, das vorteilhafter ist als das dort beschriebene.
- In der Tat macht das Verfahren zur Herstellung der Endprodukte, wie es in der EP-A-0 217 700 beschrieben ist, die Durchführung einer Reaktion bei hoher Temperatur ohne Lösungsmittel erforderlich, die in technischem Maßstab schwierig durchzuführen ist. Das Verfahren zur Herstellung der Endverbindungen durch Cyclisierung, bei dem die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte verwendet werden, kann seinerseits in technischem Maßstab durchgeführt werden.
- Die Verbindungen (I) können nach dem in der Anlage dargestellten Reaktionsschema hergestellt werden:
- 1. Entweder durch Umsetzen einer Verbindung (II) mit Cyanamid, was zu der Verbindung (I)a führt, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;jeweils Wasserstoffatome bedeuten, welche Verbindung (I)a man gewünschtenfalls mit Essigsäureanhydrid umsetzen kann zur Bildung der Verbindungen (I)b, worin R&sub1; H, R&sub2; COCH&sub3;und R&sub3; H oder COCH&sub3; bedeuten,
- 2. oder durch Umsetzen einer Verbindung (II) zunächst mit Kaliumthiocyanat oder Methylisothiocyanat und dann mit Methyliodid zur Bildung der Verbindung (III), welche man dann entweder mit Ammoniak oder mit Methylamin oder mit Dimethylamin umsetzt zur Bildung der Verbindungen (I)a, worin R&sub1; H oder CH&sub3;, R&sub2; H oder CH&sub3; und R&sub3; H oder CH&sub3; bedeuten, wonach man gewünschtenfalls eine dieser Verbindungen (I)a mit Essigsäureanhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindungen (I)b, worin entweder R&sub1; CH&sub3;, R&sub2; COCH&sub3; und R&sub3; H, CH&sub3;oder COCH&sub3; bedeuten, oder R&sub1; CH&sub3;, R&sub2; H oder CH&sub3; und R&sub3; COCH&sub3; bedeuten, oder R&sub1; H, eine der Gruppen R&sub2; und R&sub3; CH&sub3; und die andere COCH&sub3; bedeuten.
- Die Herstellung der Verbindungen (II) ist in der EP-A-0 217 700 beschrieben.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindungen.
- Man erhitzt eine Mischung aus 10,1 g (0,03 Mol) 1-(1-[(4-Fluor-phenyl)methyl]-1H-benzimidazo-2-yl]-N-methyl-piperidin-4-amin und 1,4 g (0,032 Mol) Cyanamid mit 1,8 (0,03 Mol) Essigsäure während 1,5 Stunden auf 135ºC. Dann kühlt man die Mischung ab und nimmt sie mit Methylenchlorid am Rückfluß auf, filtriert und trocknet den Niederschlag ab. Man erhält in dieser Weise N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4--yl]-N- methyl-guanidin-acetat.
- F = 233ºC (Propanol).
- Zu einer Suspension von 2 g (0,004 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in 30 ml Methylenchlorid gibt man 0,85 ml 5,3N Natriummethylat und dampft dann zur Trockne ein, nimmt den von Methanol befreiten Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid auf und kühlt die Mischung auf etwa 5ºC. Man gibt bei dieser Temperatur 0,43 ml Essigsäureanhydrld, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zu und rührt während 2 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5ºC.
- Man neutralisiert mit Natriummethylat und reinigt das Produkt durch Chromatographle über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 9/1).
- Man erhält in dieser Weise N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]-N-methyl-N'-acetyl-guanidin.
- F = 192ºC.
- Man erhitzt 6,8 g (0,02 Mol) 1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-N-methyl-piperidin-4-amin mit 1,6 g (0,022 Mol) Methylisothiocyanat in 60 ml Ethanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
- Dann dampft man zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol auf. Durch Abkühlen erhält man N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]-N,N'-dimethyl-thioharn-stoff.
- F = 176ºC.
- Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in 15 ml Acetonitril und 20 ml Methylenchlorid. Man gibt 0,6 ml Methyliodid zu und läßt über Nacht stehen. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und erhält ein Öl, welches man in 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol löst. Man erhitzt die Lösung während 5 Stunden in einem Autoklaven auf 110ºC, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, trocknet mit MgSO&sub4;, filtriert und dampft ein.
- Man bereitet das Fumarat der Verbindung in einer Mischung aus Ethanol und Ether.
- F = 188ºC (Propanol).
- Zu einer Lösung von 2 g (0,005 Mol) N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H- benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]-N,N'-dimethyl-guanidin in 20 ml Methylenchlorid, die man auf 5ºC abgekühlt hat, gibt man 0,48 ml Essigsäureanhydrid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid. Man rührt während 2 Stunden, gießt die Mischung dann in konzentrierte Natronlauge, dekantiert, trocknet die organische Phase mit MgSO&sub4;, filtriert und dampft ein. Durch Zugabe von Aceton kristallisiert das Produkt aus. Man reinigt dieses durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Methylenchlorid / Methanol = 9/1). Man erhält N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]-N,N'-dimethyl-N''-acetyl-guanidin.
- F = 203ºC.
- Man dampft das in dem vorhergehenden Beispiel erhaltene Kristallisationsfiltrat zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch.
- Man erhält N-[1-[1-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]-N,N'-dimethyl-N',N''-diacetyl-guanidin. F = 176ºC.
- Die in den Beispielen hergestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. TABELLE Verbindung Salz Fumarat Acetat
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Synthesezwischenprodukte, welche die Herstellung der in der EP-B-0 217 700 beschriebenen Benzimidazol- Derivate durch klassische Cyclisierung mit Hilfe eines Alkylalkoxyacrylats ermöglichen. ANHANG Tautomerie
Claims (3)
1. Benzimidazol-Derivate der Formel (I)
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom
bedeuten sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren, sowie die tautomeren Formen dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man
1. entweder eine Verbindung (II)
mit Cyanamid umsetzt, so daß man die Verbindung (I)a
erhält, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
welche Verbindung (I)a man gewünschtenfalls mit Essigsäureanhydrid umsetzt
zur Bildung der Verbindung (I)b
worin R&sub1; H, R&sub2; COCH&sub3; und R&sub3; H oder COCH&sub3; bedeuten;
2. oder eine Verbindung (II)
zunächst mit Kaliumthiocyanat oder mit Methylisothiocyanat und dann mit
Methyliodid umsetzt zur Bildung der Verbindung (III)
die man entweder mit Ammoniak oder mit Methylamin oder mit Dimethylamin
umsetzt zur Bildung der Verbindung (I)a
worin R&sub1; H oder CH&sub3;, R&sub2; H oder CH&sub3; und R&sub3; H oder CH&sub3; bedeuten,
wonach man gewünschtenfalls eine dieser Verbindungen (I)a mit
Essigsäureanhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindungen (I)b
in der entweder R&sub1; CH&sub3;, R&sub2; COCH&sub3; und R&sub3; H, CH&sub3; oder COCH&sub3; bedeuten oder
R&sub1; CH&sub3;, R&sub2; H oder CH&sub3; und R&sub3; COCH&sub3; bedeuten oder R&sub1; H, eine der Gruppen
R&sub2; und R&sub3; CH&sub3; und die andere COCH&sub3; bedeuten.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als
Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Benzimidazol-Derivaten der Formel (I)
in der
X CH oder N,
R&sub1; entweder ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, die 1 bis 3
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxygruppen, Cyanogruppen,
Methylthiogruppen, Methylsulfinylgruppen und Methylsulfonylgruppen, oder eine
Heterocyclus-methylgruppe, worin der Heterocyclus ein Pyridinylrest, ein Thienylrest
oder ein Furanylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe bedeuten,
gegebenenfalls in Form der Tautomeren, wenn R&sub3; OH bedeutet, sowie von deren
Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
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