DE69132091T2 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid und physiologisch akzeptablen Salzen und Solvaten davon.
- 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, das durch die Formel (I) dargestellt werden kann,
- und seine physiologisch akzeptablen Salze und Solvate sind in GB-A- 2124210 offenbart. Es übt eine selektive Gefäßverengungsaktivität aus und besitzt eine Indikation zur Verwendung in der Behandlung von Migräne. Verbindung (I) und ihre Salze sind ebenfalls nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung von 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, das in GB-A-2162522 beschrieben wird.
- GB-A-2124210 beschreibt u. a. ein Verfahren zur Herstellung der darin offenbarten Verbindungen, welches die Umsetzung eines geeigneten Benzolhydrazins oder eines Salzes davon mit einem geeigneten Aldehyd oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon, wie einem Acetal- oder einem Bisulfit-Additionskomplex, umfaßt. Es gibt jedoch keine spezifische Offenbarung der Verwendung des Bisulfit-Additionskomplexes in dieser Reaktion.
- Die Herstellung von Tryptamin-Verbindungen aus Arylhydrazinen oder Salzen davon durch Reaktion mit sowohl γ-Halogencarbonyl-Verbindungen als auch den entsprechenden Bisulfit-Derivaten wird von Grandberg und Bobrova, Khim. Geterosikl Soedin., 1974, 1085, beschrieben. Grandberg gibt an, daß trotz der Variation der Bedingungen (Änderung der Temperatur und der Anteile der Reagenzien) die Ausbeuten von Tryptaminen beträchtlich geringer sind, wenn Salze von Arylhydrazinen verwendet werden.
- GB-A-2162522 und die DE-A-33 20 521 und DE-A-30 04 700 offenbaren allgemein gewisse Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten, welche die Reaktion eines Benzolhydrazins mit einem Bisulfit-Additionskomplex eines geeigneten Aldehyds einschließen.
- Wir haben nun überraschend gefunden, daß die Verbindung (I) in guter Ausbeute und hoher Reinheit durch Cyclisierung des entsprechenden Benzolhydrazins in Verbindung mit einer Säure mit einem Bisulfit-Additionskomplex eines geeigneten Aldehyds hergestellt werden kann.
- Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- in Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure mit einer Verbindung der Formel (III):
- umfaßt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines pH-Modifizierungsmittels bewirkt.
- Die vorliegende Erfindung ergibt Verbindung (I) in höherer Ausbeute als wenn das freie Hydrazin mit der Bisulfit-Additionskomplex-Verbindung (III) umgesetzt wird. Weiterhin wird das Produkt direkt als kristalliner Feststoff erhalten, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist.
- Es ist ersichtlich, daß die relativen Mengen der Verbindungen (II) und (III), die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, variiert werden können. Die Reaktion kann zweckmäßig unter Verwendung von 0,85 bis 1,15 Moläquivalenten der Verbindung (III), bezogen auf Verbindung (II), bewirkt werden, aber bevorzugt werden 1,0 bis 1,1 Moläquivalente der Verbindung (III) verwendet.
- Jede geeignete Säure kann in der Reaktion eingesetzt werden; geeignete Säuren, mit denen die Verbindung (II) verbunden werden kann, schließen z. B. Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- und Schwefelsäure, und organische Säuren, z. B. Trifluoressigsäure, ein. Die Säure wird zweckmäßig zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geliefert, indem Verbindung (II) in Form eines Säureadditionssalzes, bevorzugt als Hydrochloridsalz vorgelegt wird. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart von ca. 0,8 bis 1,2 Äquivalenten der Mineralsäure, bezogen auf Verbindung (II), durchgeführt, aber bevorzugt werden stöchiometrische Mengen der Säure verwendet.
- Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Reaktionsmedium bei erhöhter Temperatur bewirkt, am zweckmäßigsten bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Reaktion kann zweckmäßig unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden, z. B. unter Stickstoff.
- Geeignete Reaktionsmedien, die eingesetzt werden können, schließen wäßrige Alkohole ein, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Mischungen davon. Das Alkohol: Wasser-Verhältnis des Reaktionsmediums liegt zweckmäßig im Volumenbereich von 1 : 1 bis 3 : 1, wobei ein bevorzugtes Reaktionsmedium eine Mischung aus industriellem denaturiertem Alkohol ("industrial methylated spirits", IMS) und Wasser im Verhältnis von 3 : 1 V/V ist.
- Mit dem Begriff pH-Modifizierungsmittel ist ein Mittel gemeint, das die Wirkung der Regulierung der pH-Änderung der Reaktionsmischung während des Reaktionsverlaufes aufweist. Der pH-Modifizierer wird ausgewählt aus einem Salz von Phosphorsäure, Essigsäure, Phthalsäure, Kohlensäure und schwefliger Säure, z. B. Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat, Ammoniumacetat, Natriumacetat, Kaliumhydrogenphthalat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogensulfit. 0,1 bis 1,0 Moläquivalente des pH-Modifizierungsmittels, bezogen auf Verbindung (II), werden zweckmäßig verwendet. Bevorzugte pH-Modifizierungsmittel schließen Salze von Phosphorsäure ein, z. B. Dinatriumhydrogenphosphat und Trinatriumphosphat. Bevorzugt werden 0,1 bis 0,35 Moläquivalente dieser pH-Modifizierungsmittel verwendet. Ein besonders bevorzugtes pH-Modifizierungsmittel zur Verwendung in der Reaktion ist Dinatriumhydrogenphosphat.
- Das Alkohol : Wasser-Verhältnis des Reaktionsmediums liegt in geeigneter Weise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 V/V.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann Verbindung (I) durch Umsetzen von Verbindung (II) in Form ihres Hydrochloridsalzes (I) mit 1,0 bis 1,1 Moläquivalenten der Verbindung (III) in Gegenwart von 0,25 Äquivalenten Dinatriumhydrogenphosphat in einer Mischung aus industriellem denaturiertem Alkohol (IMS) und Wasser im Verhältnis 1 : 2 hergestellt werden.
- Der Ausgangsstoff der Formel (II) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in GB-A-2124210 beschrieben wird. Verbindung (III) wird von Grandberg et al. beschrieben, wie oben erwähnt.
- Wenn es erwünscht ist, Verbindung (I) als physiologisch akzeptables Salz zu isolieren, kann dieses durch herkömmliche Verfahren gebildet werden, z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Solvate der Verbindung (I) können zweckmäßig durch Kristallisation oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
- Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in Celsius angegeben. IMS bedeutet industrieller denaturierter Alkohol. HPLC bedeutet Hochleistungs-Flüssigchromatographie.
- Alle folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von 3-(2- Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, nachfolgend Verbindung (I).
- a) Vergleichsbeispiel - Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäure-natriumsalz (4,27 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamid (4,50 g), IMS (100 ml) und Wasser (33 ml) wurde für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Eine Untersuchung der resultierenden Lösung durch HPLC gegen eine Referenzlösung des gewünschten Produkts zeigte, daß die Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung 33,2% des theoretischen Wertes betrug, bezogen auf das eingesetzte Hydrazin.
- b) Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäurenatriumsalz (4,27 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamid (4,50 g), 2 M Salzsäure (10 ml, 1,0 Äquivalente bezüglich des Hydrazins), Dinatriumhydrogenphosphat (705 mg), IMS (100 ml) und Wasser (33 ml) wurde für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Eine Untersuchung der resultierenden Lösung durch HPLC gegen eine Referenzlösung zeigte, daß die Ausbeute von Verbindung (I) in Lösung 57,3% des theoretischen Wertes betrug, bezogen auf das eingesetzte Hydrazin.
- c) Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäurenatriumsalz (4,27 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (5,05 g, äquivalent zu 4,50 g der freien Base), Dinatriumhydrogenphosphat (705 mg), IMS (100 ml) und Wasser (33 ml) wurde für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Eine Untersuchung der resultierenden Lösung durch HPLC gegen eine Referenzlösung zeigte, daß die Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung 67,0% des theoretischen Wertes betrug, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- a) Vergleichsbeispiel - Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäure-natriumsalz (8,7 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (10,0 g), Filterhilfsstoff (1,5 mg), IMS (90 ml) und Wasser (180 ml) wurde für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Eine Untersuchung der resultierenden Lösung durch HPLC gegen eine Referenzlösung des gewünschten Produkts zeigte, daß die Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung 53,4% des theoretischen Wertes betrug, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- b) Das obige Experiment wurde mit hinzugegebenem Kaliumcarbonat (1,65 g) wiederholt. Die gemessene Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung betrug 55,2% des theoretischen Wertes, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- c) Experiment (a) wurde mit hinzugegebenem Dinatriumhydrogenphosphat (1,41 g) wiederholt. Die gemessene Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung betrug 70,5% des theoretischen Wertes, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- a) Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäurenatriumsalz (4,27 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (5,05 g), Dinatriumhydrogenphosphat (705 mg), Methanol (66 ml) und Wasser (66 ml) wurde für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Eine Untersuchung der resultierenden Lösung durch HPLC gegen eine Referenzlösung des gewünschten Produkts zeigte, daß die Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung 70,5% des theoretischen Wertes betrug, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- b) Das obige Experiment wurde wiederholt, außer daß eine Mischung aus Propan-2-ol (53 ml) und Wasser (80 ml) als Lösungsmittel verwendet wurde. Die gemessene Ausbeute der Verbindung (I) in Lösung betrug 68,7% des theoretischen Wertes, bezogen auf das eingesetzte Hydrazinhydrochlorid.
- Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäure-natriumsalz (539 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (606 g), Dinatriumhydrogenphosphat (84,7 g), IMS (12,0 l) und Wasser (4,0 l) wurde unter Stickstoff für 4,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck aufkonzentriert, Wasser (5,4 l) und Filterhilfsstoff (90 g) wurden hinzugegeben, und die Destillation wurde unter reduziertem Druck fortgesetzt. Das Konzentrat wurde mit Dichlormethan (6,0 l) und Kaliumcarbonat (108 g) behandelt, und die resultierende Mischung wurde filtriert. Die wäßrige Phase des Filtrats wurde mit Dichlormethan (3 · 6,0 l) gewaschen und wurde dann nacheinander mit Dichlormethan (4,2 l), IMS (1,8 l) und einer Lösung aus Kaliumcarbonat (5,4 kg) in Wasser (4,8 l) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und die Schichten getrennt.
- Genau eine Hälfte der organischen Schicht wurde durch Rühren mit Aktivkohle entfärbt, durch Destillation bei Atmosphärendruck aufkonzentriert, mit Produkt geimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Isopropylacetat (2,25 l) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, um Verbindung (I) als beigefarbenen Feststoff (180 g, 56% des theoretischen Wertes) zu ergeben, der identisch mit dem authentischen, in GB-A-2124210 beschriebenen Stoff war.
- Eine Mischung aus 4-Chlor-1-hydroxybutansulfonsäure-natriumsalz (43,9 g), 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (50 g), Dinatriumhydrogenphosphat (7,1 g), Filterhilfsstoff (7,5 g), IMS (450 ml) und Wasser (900 ml) wurde für 4,5 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck aufkonzentriert, bis ca. 300 ml Destillat aufgefangen waren, und dann wurde die Destillation unter reduziertem Druck fortgesetzt. Das Konzentrat wurde mit einer 17,5% G/V-Lösung von Kaliumcarbonat (52,2 ml) behandelt, und die resultierende Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (2 · 470 ml) gewaschen und wurde dann nacheinander mit Dichlormethan (260 ml) und IMS (14,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und nacheinander mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (11,3 g) in Wasser (12,7 ml) und Natriumchlorid (135 g) behandelt. Nach Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um Verbindung (I) als beigefarbenen Feststoff (33,7 g, 63,5% des theoretischen Wertes) zu ergeben, der identisch mit dem authentischen, in GB-A-2124210 beschriebenen Stoff war.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
in Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure mit einer Verbindung der
Formel (III)
umfaßt, worin ein pH-Modifizierer, ausgewählt aus einem Salz von
Phosphorsäure, Essigsäure, Phthalsäure, Kohlensäure und schwefliger Säure,
ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Verbindung (III) in einer
Menge von 0,85 bis 1,15 Moläquivalenten der Verbindung (II) vorhanden ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin 1,0 bis 1,1 Moläquivalente
der Verbindung (III) vorhanden sind.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die
Chlorwasserstoffsäure in einer Menge von 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten der
Verbindung der Formel (II) vorhanden ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Chlorwasserstoffsäure in
einer Menge von 1 Moläquivalent vorhanden ist.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Reaktion
in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, das einen wäßrigen Alkohol
umfaßt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin der Alkohol Ethanol oder
industrieller denaturierter Alkohol ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das Verhältnis von Alkohol zu
Wasser im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 ist.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der pH-
Modifizierer ein Phosphorsäuresalz ist.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der pH-
Modifizierer in einer Menge von 0,1 bis 0,35 Moläquivalenten der Verbindung
(II) vorhanden ist.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das pH-
Modifizierungsmittel Dinatriumhydrogenphosphat ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I):
welches die Umsetzung des Hydrochloridsalzes einer Verbindung der
Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
und Dinatriumhydrogenphosphat in einem Molverhältnis von 1 : 1,0 bis
1,1 : 0,25 in einem Lösungsmittelsystem umfaßt, das industriellen
denaturierten Alkohol und Wasser in einem Volumenverhältnis von 1 : 2 umfaßt.
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