DE69323393T2 - Verfahren zur Herstellung von 5,6-Diazetoxyindol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5,6-DiazetoxyindolInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung stellt ein kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von 5,6-Diacetoxyindol ("DAI") aus trans-4,5-Dibenzyloxy-β-pyrrolidino-2-nitrostyrol zur Verfügung. Das hier beschriebene Verfahren einer dreistufigen Umwandlung, welche die reduktive Cyclisierung, Debenzylierung und Acetylierung einschließt, wird in einem Reaktionsgefäß ohne intermediäre Isolierungs- oder Reinigungsschritte durchgeführt. Dementsprechend wird dieses Verfahren im Folgenden als "Eintopf"-Verfahren bezeichnet.
- DAI ist ein bekanntes Haarfärbemittel. Es ist teuer, da alle gemäß dem Stand der Technik bekannten Synthesen schwierige mehrstufige Verfahren beinhalten, die gewöhnlich aus 5 bis 8 Stufen bestehen. Außerdem ist eine umfangreiche Reinigung erforderlich, um ein DAI-Produkt in guter Qualität zu isolieren. Wegen der hohen Kosten haben sich die vorgenannten Synthesen gemäß dem Stand der Technik vom industriellen Standpunkt aus als nicht geeignet erwiesen.
- R.J.S. Beer et al. (J. Chem. Soc. 223, 1948) lehrt die Herstellung von DAI durch reduktive Cyclisierung von 4,5-Diacetoxy-2,β- dinitrostyrol mit Fe in Essigsäure. 10 g Fe, 40 ml Essigsäure und 50 ml absoluter Alkohol sind erforderlich zur Reduktion von 2 g von 4,5-Diacetoxy-2,β-dinitrostyrol. Außerdem sind, um das DAI aus der Reaktionslösung zu isolieren, mehrere Extraktionsschritte (mindestens 5) mit Ether und Umkristallisation erforderlich.
- 8. P. Murphy (J. Org. Chem., 50 (1983) 5873) lehrt, dass DAI ebenfalls durch reduktive Cyclisierung von 4,5-Diacetoxy-2,β-dinitrostyrol mit 5% Pt/C in Essigsäure, gefolgt von Acetylierung, erhalten werden kann. Das Verfahren umfasst 5 Stufen. Außerdem war es erforderlich, das so erhaltene DAI mittels HPLC zu reinigen.
- In der am 8. Mai 1973 veröffentlichte Patentschrift US 3732245 offenbaren Batcho et al. ein Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung von Indolen aus o-Nitrotoluolen. Das Verfahren umfasst die Kondensation von o-Nitrotoluol mit Formamidacetal und die anschließende Behandlung des Reaktionsprodukts mit einem Reduktionsmittel, um das Indol zu erhalten. In Spalte 4 geben die Patentinhaber an, dass ihre Erfindung die Kondensation der Methylgruppe eines o-Nitrotoluols mit der Formylgruppe eines Forma midacetals beinhaltet, um ein Nitrobenzolderivat zu erhalten, das in ortho-Position zur Nitrogruppe eine N,N'-disubstituierte Aminovinylgruppe trägt. Die Nitrogruppe wird dann zu einer Aminogruppe reduziert, die anschließend die N,N'-disubstituierte Aminogruppe ersetzt und die Cyclisierung zu einer Verbindung mit einem Indolkern bewirkt.
- Die Synthese, die von Batcho et al. beschrieben wird, ist ein mehrstufiges Verfahren. Das Endprodukt, 5,6-Dibenzyloxyindol, wurde auf einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt und anschließend umkristallisiert. Obwohl das Patent die Synthese von DAI nach diesem Verfahren weder vorschlägt noch andeutet, kann man sich vorstellen, dass DAI in einem zweistufigen Verfahren, nämlich durch Debenzylierung und nachfolgender Acetylierung, aus 5,6-Dibenzyloxyindol erhalten werden kann.
- Mu-I11 Lim et al. (Tetrahedron Letters, Bd. 28, (1987) S. 3775-3778) beschreiben die enzymatische Umwandlung mehrerer Catecholamine zu 5,6-Diacetoxyindol-Derivaten durch Verwendung einer Pilz-Tyrosinase als Oxidationsmittel. Für DAI wird eine Ausbeute von weniger als 10% angegeben.
- In der EP 0239826 A1 wird die Reduktion von 4,5-disubstituierten 2,β-Dinitrostyrolen zu Derivaten des 5,6-Dihydroxyindols berichtet. Spezifische Beispiele schließen die beiden folgenden Reaktionen ein:
- Beide Reaktionen erfordern jedoch chromatographische Reinigung oder Umkristallisation.
- Letztlich wird in "Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. E6b&sub1;, Teil 2a, Hetarene I, S. 598-600 und 626-627" auf weitere Reaktionen Bezug genommen, die substituierte Indole liefern, und zwar unter anderem:
- Wiederum ist eine chromatographische Reinigung der erhaltenen Verbindungen erforderlich.
- Es besteht ein klarer Bedarf für ein einfacheres und weniger teures Herstellungsverfahren für DAI. Die vorliegende Erfindung stellt ein solches Verfahren zur Verfügung.
- Der zentrale Punkt in der DAI-Synthese ist die abschließende reduktive Cyclisierung und die Isolierung von DAI. Wie aus den vorstehend erwähnten Prozessen hervorgeht, ist die Isolierung zeitaufwendig, schwierig und kostenintensiv. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt eine direkte Isolierung von DAI aus der im Eintopf-Verfahren hergestellten Reaktionsmischung. Eine Extraktion, Umkristallisation oder HPLC-Isolierung von Zwischenprodukten ist nicht erforderlich.
- Außerdem liefert das Eintopf-Verfahren mit einer üblichen reduktiven Cyclisierung trotz der Tatsache, daß die übliche reduktive Cyclisierung (10% Pd/C, EtOAc-CH&sub3;COOH-EtOH) von trans-4,5-Diace toxy-2,β-dinitrostyrol eine Vielfalt von Nebenprodukten liefert, überraschenderweise eine gute Ausbeute an DAI in hoher Reinheit.
- Die reduktive Cyclisierung von trans-4,5-Dibenzyloxy-β-pyrrolidin-2-nitrostyrol zu 5,6-Dibenzyloxyindol verläuft im Allgemeinen sequentiell nach folgendem Reaktionsschema:
- Da an der reduktiven Cyclisierung mehrere Zwischenstufen beteiligt sind, variiert die Ausbeute mit den Reaktionsbedingungen. Die Bildung einer Vielzahl von Nebenprodukten wird erwartet. Dies ist eine normale Begleiterscheinung dieses Verfahrens. Außerdem werden die Nebenprodukte oxidiert, wenn sie der Luft ausgesetzt werden, wobei ein teerartiges Material erhalten wird. Demzufolge ist es erforderlich, zunächst diejenigen Indole, die Elektronenabgebende Substituenten aufweisen, vor einer Weiterreaktion zu reinigen.
- Weitere Komplikationen können dadurch auftreten, dass die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe über die folgenden drei Stufen verläuft:
- Ar-NO&sub2; → Ar-N=O → ArNHOH → ArNH&sub2;
- Bei Hydroxyaminderivaten (Ar-NHOH) kann eine intramolekulare Cyclisierung stattfinden, die ein N-Hydroxyindol-Derivat ergibt. Eine weitere zu erwartende Komplikation ist, dass die Reaktionsbedingungen (Pd/C, Wasserstoff), die in der reduktiven Cyclisierung angewendet werden, bekanntermaßen die Benzylgruppe spalten. Der Fachmann würde daher erwarten, daß während und nach der reduktiven Cyclisierung eine Debenzylierung stattfindet. Deshalb würde der erfahrene Chemiker erwarten, daß in der Reaktion eine komplexe Mischung von Reaktionsprodukten entsteht, wodurch die Isolierung von DAI sich sehr schwierig gestalten würde. Tatsächlich erwies sich der Versuch 5,6-Dihydroxyindol nach der Hydrierung von trans-4,5-Dibenzyloxy-β-pyrrolidino-2-nitrostyrol zu isolieren, wie im Beispiel 3 der vorliegenden Anmeldung gezeigt ist, als sehr schwierig. Beim Entfernen des Lösungsmittels wurde das 5,6-Dihydroxyindol rasch oxidiert. Dieses unerwartete Ergebnis wurde durch mehrere der oben genannten Nebenprodukte verursacht.
- Im Gegensatz dazu wurde unter vergleichbaren Bedingungen das 5,6-Dibenzyloxyindol zu dem korrespondierenden 5,6-Dihydroxyindol deprotektiert, und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.
- Es war in der Tat überraschend und unerwartet, daß das Eintopfverfahren der vorliegenden Erfindung die direkte Isolierung von DAI aus Wasser in einer sehr guten Ausbeute (65%) und ohne Reinigungsstufe ermöglicht.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mono- oder Diacetoxyindol der Formel
- worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Acetoxy oder Wasserstoff stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R&sub5; oder R&sub6; Acetoxy ist, wobei
- (i) eine Verbindung der Formel I
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander für Benzyloxy oder Wasserstoff stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Benzyloxy ist, und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Niedrigalkylreste (C&sub1;-C&sub6;) sind, oder NR&sub3;R&sub4; für einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest steht; einer katalytischen Dehydrierung oder katalytischen Transfer-Hydrierung ausgesetzt wird, wodurch die Benzylgruppe gespalten wird, und
- (ii) das Reaktionsprodukt acetyliert wird, um ein Indol der Formel II zu erhalten;
- wobei die Schritte (i) und (ü) in einem Reaktionsgefäß ausgeführt werden, ohne Extraktion, Umkristallisation oder Isolierung der Reaktionsprodukte.
- Die Verbindungen der Formel I werden durch katalytische Hydrierung oder katalytische Transfer-Hydrierung reduziert und nachfolgend acetyliert, wobei die entsprechenden Indole der Formel II gebildet werden. Die katalytische Hydrierung kann in beliebiger konventioneller Art und Weise ausgeführt werden, sofern das Verfahren die Spaltung der Bindung der Benzylgruppen ermöglicht. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100ºC und unter einem Wasserstoffdruck von atmosphärischem Druck bis 60 psi durchgeführt. Jeder geeignete Hydrierungskatalysator, wie z.B. Palladium oder Platin, kann verwendet werden. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohlenstoff und enthält vorzugsweise 3 bis 10% Palladium.
- Bei der katalytischen Transfer-Hydrierung sind die Wasserstoff- Donatoren, wie im Überblick von R.A.W. Johnstone und A.H. Wilby (Chem. Rev. 1985, 85, 129-170) dargestellt, Hydrazin, Ameisensäure und Salze davon, Phosphinsäure, Phosphinate, Indolin, Cy clohexen und Cyclohexadien. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohlenstoff mit einem Gehalt von 3 bis 10% Palladium.
- Nach der vollständigen Reduktion wird das Reaktionsprodukt einer Acetylierung mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder einer Mischung davon, unterworfen. Die Acetylierung ergibt die Mono-Acetocy (R&sub5;=OAc, R&sub6;=H)- oder Diacetoxy (R&sub5;=R&sub6;=OAc)-Verbindung.
- Nach beendeter Acetylierung wird der Katalysator entfernt und das Filtrat aufkonzentriert. Die Produkte können durch Zugabe von kaltem Wasser oder Eis erhalten werden. Die leichte Isolierung ist ein weiterer Vorteil des Eintopfverfahrens der vorliegenden Erfindung.
- Die verbesserte Methode der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
- Eine Suspension von 17,2 g trans-4,5-Dibenzyloxy-β-pyrrolidino-2-nitrostyrol (hergestellt aus 3,4-Dihydroxytoluol nach einem modifizierten Verfahren aus der US-Patentschrift 3732245) und 3,4 g eines 10%igen Pd/C-Katalysators in 200 ml Ethylacetat wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 50 psi bei Raumtemperatur 5 Stunden geschüttelt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Ethylacetat-Lösung (100 ml) gegeben, die Acetanhydrid (24 ml), Triethylamin (20 ml) und Dimethylaminopyridin (800 mg) enthielt und schon vorher mit Wasserstoff gesättigt worden war. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über eine Celite-Schicht entfernt, das Filtrat wurde eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, zu dem Eis gegeben wurde. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und es wurden 6,08 g (65%) DAI erhalten: Schmelzpunkt 130-131ºC;
- H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,24 (s, 6H), 6,42 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 11,22 (s, 1H).
- Eine Suspension von 3,24 g trans-6-Benzyloxy-2-nitro-β-pyrrolidino-styrol (hergestellt aus 2-Methyl-3-nitrophenol nach einem Verfahren, das in Organic Synthesis, Coll. Bd.7, 34, 1990 beschrieben ist) und 648 mg eines 10%igen Pd/C-Katalysators in 30 ml Ethylacetat wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi 5 Stunden geschüttelt. Zur Reaktionsmischung wurden Acetanhydrid (1,4 ml), Triethylamin (2,1 ml) und Dimethylaminopyridin (324 mg) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über eine Celite- Schicht entfernt, das Filtrat wurde eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, zu dem zerstoßenes Eis gegeben wurde. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und es wurden 1,2 g (69%) 4-Acetoxyindol erhalten: Schmelzpunkt 97-98W;
- H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J=8 Hz), 7,05 (t, 1H, J=8 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8 Hz), 7,32 (s, 1H), 11,27 (s, 1H).
- Trans-4,5-Dibenzyloxy-β-pyrrolidino-2-nitrostyrol (2,2 g, 5 mmol) wurde mit 200 mg eines 10%igen Pd/C-Katalysators in 20 ml Ethanol hydriert (1 atm, Raumtemperatur). Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels TLC (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH=9/1) verfolgt. Nach 4 Stunden war das einzige Produkt das beim Besprühen der TLC-Platte mit Ehrlich-Reagenz entdeckt werden konnte, das 5,6-Dihydroxyindol.
- Der Katalysator wurde unter Stickstoffatmosphäre entfernt (Glovebag) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das 5,6-Dihydroxyindol polymerisierte unter diesen Bedingungen jedoch rasch.
- Das Eintopf-Verfahren von Beispiel 1 wurde mit trans-5-Benzyloxy- β-pyrrolidino-2-nitrostyrol als Ausgangsverbindung wiederholt. 5-Acetoxyindol wurde hierbei in guter Ausbeute erhalten.
- Das Eintopf-Verfahren von Beispiel 1 wurde mit trans-4-Benzyloxyβ-pyrrolidino-2-nitrostyrol als Ausgangsverbindung wiederholt. 6-Acetoxyindol wurde hierbei in guter Ausbeute erhalten.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines Mono- oder Diacetoxyindols
der Formel
worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Acetoxy oder
Wasserstoff stehen mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der
Reste R&sub5; und R&sub6; Acetoxy ist, wobei man
(i) eine Verbindung der Formel I
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander für Benzyloxy oder
Wasserstoff stehen mit der Maßgabe, daß wenistens einer
der beiden Reste R&sub1; und R&sub2; Benzyloxy ist, und R&sub3; und R&sub4;
unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub6;-Niedrigalkyl stehen oder
NR&sub3;R&sub4; für Pyrrol, Pyrrolidin, piperidin oder Morpholin
steht,
einer katalytischen Hydrierung oder katalytischen
Transferhydrierung unterzieht, wodurch eine
Benzylgruppenspaltung ermöglicht wird, und
(ii) das Reaktionsprodukt acetyliert, um das Indol der Formel
II herzustellen;
wobei die Schritte (i) und (ii) einstufig ohne Extraktion,
Rekristallisation oder Isolation des Reaktionsproduktes
durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man zur Ausführung der
katalytischen Hydrierung Wasserstoff und Pd/C oder Pt/C
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei zur
Ausführung des Acetylierungsschrittes (ii) das Reaktionsprodukt
mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid und einer unter
Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und einem
Gemisch davon ausgewählten, organischen Base weiter umgesetzt
wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches
überdies als Schritt (iii) die Isolierung des Indols der Formel
II aus dem Reaktionsgemisch beinhaltet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches
überdies als Schritt (iii) das Abfiltrieren des Katalysators
aus dem Reaktionsgemisch, das Einengen des filtrierten
Reaktionsgemisches, die anschließende Zugabe von kaltem Wasser
oder Eis zu dem filtrierten Reaktionsgemisch und die Gewinnung
des isolierten Indols der Formel II beinhaltet.
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