CN102432519B - 3-(2-氨乙基)-n-甲基-1h-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法，属于药物中间体制备领域，制备方法由对硝基苯甲烷磺酰胺经催化氢化还原、重氮化、再经冷、热还原、缩合和环合制得，制备过程中各反应的中间产物不分离，直接制备3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺；本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，反应过程中间产物不经分离直接参加反应，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
现有文献相关的报道3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法有以下几种：(1)英国专利GB2124210提供了用PdO/C加氢还原4-硝基-N-甲基苯甲磺酰胺的制备方法：溶剂为乙醇、水和盐酸混合溶剂，得到4-氨基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐。(2)文献Heterocycles，1998，48(6)，1139-1149报道，由4-硝基-N-甲基苯甲磺酰胺用氯甲酸乙酯保护氨基后，经硝基还原、重氮化、还原反应生成肼的化合物。
以上方法存在较多缺点，其中方法(1)还原用PdO/C催化，但是由于价格昂贵，易中毒失活，再生困难，对原料纯度要求高，消耗量较大，生产成本高，三废多，母液难于回收利用，且4-氨基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐在空气中不稳定，易氧化变质，收率也较低。方法(2)虽然与本发明类似，但是增加了保护基延长了合成路线，不仅增加了原材料的使用，收率也较低，而且生成的是不同化合物。以上方法操作复杂，反应条件苛刻，所得产品质量差，收率较低，三废多，生产成本高，不符合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供了一种3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法，具有工艺路线较短、操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。
所述的3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)的制备方法，由对硝基苯甲烷磺酰胺(IV)经催化氢化还原、重氮化、再经冷、热还原、缩合和环合制得，其特征在于：在制备过程中各反应生成的中间产物不经分离，直接制备3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)；
包括如下步骤：
(1)由对硝基苯甲烷磺酰胺(IV)经催化氢化制得还原物4-氨基-N-甲基苯甲烷磺酰胺(III)的反应液；
(2)化合物(III)反应液不经分离直接进行重氮化后，再经冷、热还原制得4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺(II)反应液；
(3)将化合物(II)反应液加入到4-氯丁醛缩二甲醇和焦亚硫酸钠的反应溶液中，再加入碳酸氢钠和活性炭，在PH值2～5条件下进行缩合和环合反应；
(4)反应结束蒸除溶剂，于30～50℃调节PH7～8，过滤除去活性碳和吸附杂质；滤液再用二氯甲烷溶解杂质，用氢氧化钠水溶液将3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)游离，用活性碳分散硬化，过滤，干燥制得3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)和活性碳混合物，再经甲醇重结晶制得3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)。
步骤(1)所述的催化氢化还原所用的催化剂为活性镍，对硝基苯甲烷磺酰胺(IV)与催化剂质量比1∶0.05～0.15。
步骤(1)所述的催化氢化还原反应温度70～110℃，反应压力0.1～1.0MPa，反应时间1～5小时。
步骤(3)所述的缩合和环合反应是在酸性、回流条件下完成，反应过程中反应液的PH为2～3，反应时间1～5小时。
所述的对硝基苯甲烷磺酰胺(IV)与步骤(4)所述的活性碳、二氯甲烷的质量比1∶0.2～0.4∶1～3。
步骤(4)所述的分散硬化时间0.5～3小时。
步骤(4)所述的3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(I)和活性碳混合物是在减压下进行干燥，干燥温度30～50℃，干燥时间2～4小时，真空度≥0.08MPa。
本发明为一种3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺的制备方法，具体如下：
由对硝基苯甲烷磺酰胺(IV)经催化氢化制得还原物4-氨基-N-甲基苯甲烷磺酰胺(III)的反应液、化合物(III)反应液不经分离直接进行重氮化后，再经冷、热还原制得4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺(II)反应液，将化合物(II)反应液加入到4-氯丁醛缩二甲醇和焦亚硫酸钠的反应溶液中，再加入碳酸氢钠和活性炭，在PH值2～5条件下回流反应，反应结束蒸除溶剂，用氢氧化钠的水溶液将产物析出，用二氯甲烷溶解杂质，再用活性炭吸附硬化，同时用二氯甲烷洗涤化合物(I)和活性炭中混合物中的有机杂质，制得化合物(I)和活性碳混合物。此混合物经干燥后，用甲醇溶解重结晶制备3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物。冷还原温度为0～-5℃；热还原温度为20～30℃，冷、热还原时间各为0.5～1小时。
反应过程如下：
其中，催化氢化还原，所用的催化剂为活性镍，最好选用150目的活性镍。反应温度是在70～110℃，优选85～95℃。反应压力0.1～1.0MPa，优选0.3～0.6MPa。反应时间1～5小时，优选2～4小时。
催化氢化还原过程中化合物(IV)与催化剂质量比1∶0.05～0.15，优选1∶0.1。化合物(IV)、4-氯丁醛缩二甲醇、焦亚硫酸钠的摩尔比为1∶0.9～11∶0.9～1.2。优选1∶1∶1.05。
将化合物(II)的反应液加入到事先由4-氯丁醛缩二甲醇与焦亚硫酸钠在水中反应形成的水溶液，再加入甲醇，其中甲醇和水的质量比为＝1∶0.8～1.5；优选1∶1。
在缩合、环合反应液中加入活性碳和碳酸氢钠，活性碳的加入是为了有效避免光线透入，同时又起到脱色和吸附杂质的作用。化合物(IV)与碳酸氢钠和活性碳的质量比1∶0.1～0.3∶0.1～0.3，优选1∶0.2∶0.2。
缩合、环合反应是在酸性回流条件下完成。反应过程反应液的PH值由2～3变为4～5，反应时间1～5小时，优选2～3小时。
反应过程由化合物(IV)为起始原料，中间产物不经分离直接参加反应制得化合物(I)和活性碳混合物。缩合、环合反应结束后，将溶剂蒸除，于30～50℃调PH值7～8，过滤除去活性碳和吸附物。滤液中加入二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液游离化合物(I)后，立刻加入活性碳分散硬化，过滤，制得二氯甲烷洗涤化合物(I)和活性碳的混合物。化合物(IV)、活性碳、二氯甲烷的质量比1∶0.2～0.4∶1～3，优选1∶0.3∶2。分散硬化时间为：0.5～3小时，优选1～2小时。化合物(I)和活性碳混合物是在减压下进行干燥，温度为30～50℃。
精制的方法是使用了溶剂甲醇完成的。化合物(I)和活性碳混合物与甲醇的质量比1∶3～6，优选1∶4。溶解温度为40～65℃，优选50～55℃。降温结晶时间3～8h，优选5～6h。离心温度为0～10℃，优选2～6℃。
本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，反应过程中间产物不经分离直接参加反应，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产，是用于治疗急性偏头痛的化学药物的中间体。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入95％乙醇80kg，12kg对硝基-N-甲基苯磺酰胺和2kg含水10％的活性镍，换气，搅拌下升温至85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应2小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中降至室温，搅拌下，用稀盐酸调溶液至澄清，用冰盐水降温至-5℃，于-5～0℃滴加12kg30％的亚硝酸钠水溶液，约15分钟滴完(PH应为1以下)，取少量反应液在点滴板上测终点，使淀粉碘化钾试液变兰。继续搅拌10分钟复测终点。降温下加入2.8kg保险粉和2.5kg氢氧化钠配成的28.7kg水溶液，保持温度0℃以下，搅拌反应45分钟。然后升温至20～25℃搅拌反应2.5小时。加入由8.0kg4-氯丁醛缩二甲醇、9.9kg焦亚硫酸钠和44.6kg水配置的水溶液，再加入44.6g甲醇和2.4kg碳酸氢钠，用盐酸调PH2～3，再加入2.4kg活性炭，升温回流反应2小时，升温蒸馏蒸除溶剂，降温至45℃用碳酸钠水溶液调PH中性，压滤除去残炭，滤液降温至30℃以下，加入24kg二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调PH＝10，加入3.6kg活性炭搅拌硬化1h，离心，用10kg二氯甲烷洗涤，减压下于35～40℃，真空度0.08MPa干燥，制得16.2kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)和活性碳混合物。
步骤B：在100L的搪玻璃反应釜中，加入64.8kg甲醇和16.2kg化合物(I)和活性碳混合物，升温至50～55℃，溶解0.5h，压滤，滤液降温结晶5h，于2℃离心，干燥得11.8kg-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)，HPLC含量99.17％。
实施例2：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入95％乙醇80kg，12kg对硝基-N-甲基苯磺酰胺和1.3kg含水10％的活性镍，换气，搅拌下升温至95℃，通入氢气压力到0.4Mpa，反应4小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中降至室温，搅拌下，用稀盐酸调溶液至澄清，用冰盐水降温至-5℃，于-5～0℃滴加12kg30％的亚硝酸钠水溶液，约15分钟滴完(PH应为1以下)，取少量反应液在点滴板上测终点，使淀粉碘化钾试液变兰。继续搅拌10分钟复测终点。降温下加入2.8kg保险粉和2.5kg氢氧化钠配成的28.7kg水溶液，保持温度0℃以下，搅拌反应45分钟。然后升温至20～25℃搅拌反应2.5小时。加入由8.0kg4-氯丁醛缩二甲醇、9.9kg焦亚硫酸钠和44.6kg水配置的水溶液，再加入44.6g甲醇和2.4kg碳酸氢钠，用盐酸调PH2～3，再加入2.4kg活性炭，升温回流反应3小时，升温蒸馏蒸除溶剂，降温至40℃用碳酸钠水溶液调PH中性，压滤除去残炭，滤液降温至30℃以下，加入24kg二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调PH＝10，加入3.6kg活性炭搅拌硬化1h，离心，用10kg二氯甲烷洗涤，减压下于45～50℃，真空度0.08MPa干燥，制得17.1kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)和活性碳混合物。
步骤B：在100L的搪玻璃反应釜中，加入68.4kg甲醇和17.1kg化合物(I)和活性碳混合物，升温至50～55℃，溶解0.5h，压滤，滤液降温结晶5h，于4℃离心，干燥得12.1kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)，HPLC含量99.26％。
实施例3：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入95％乙醇80kg，12kg对硝基-N-甲基苯磺酰胺和0.7kg含水10％的活性镍，换气，搅拌下升温至85℃，通入氢气压力到1.0Mpa，反应3小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中降至室温，搅拌下，用稀盐酸调溶液至澄清，用冰盐水降温至-5℃，于-5～0℃滴加12kg30％的亚硝酸钠水溶液，约15分钟滴完(PH应为1以下)，取少量反应液在点滴板上测终点，使淀粉碘化钾试液变兰。继续搅拌10分钟复测终点。降温下加入2.8kg保险粉和2.5kg氢氧化钠配成的28.7kg水溶液，保持温度0℃以下，搅拌反应45分钟。然后升温至20～25℃搅拌反应2.5小时。加入由8.0kg4-氯丁醛缩二甲醇、9.9kg焦亚硫酸钠和44.6kg水配置的水溶液，再加入44.6g甲醇和2.4kg碳酸氢钠，用盐酸调PH2～3，再加入2.4kg活性炭，升温回流反应2小时，升温蒸馏蒸除溶剂，降温至35℃用碳酸钠水溶液调PH中性，压滤除去残炭，滤液降温至30℃以下，加入24kg二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调PH＝10，加入3.6kg活性炭搅拌硬化2h，离心，用10kg二氯甲烷洗涤，减压下于30～35℃，真空度0.08MPa干燥，制得16.3kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)和活性碳混合物。
步骤B：在100L的搪玻璃反应釜中，加入65.2kg甲醇和16.3kg化合物(I)和活性碳混合物，升温至50～55℃，溶解0.5h，压滤，滤液降温结晶5h，于6℃离心，干燥得11.3kg-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)，HPLC含量99.51％。
实施例4：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入95％乙醇80kg，12kg对硝基-N-甲基苯磺酰胺和2kg含水10％的活性镍，换气，搅拌下升温至70℃，通入氢气压力到0.1Mpa，反应4小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中降至室温，搅拌下，用稀盐酸调溶液至澄清，用冰盐水降温至-5℃，于-5～0℃滴加12kg30％的亚硝酸钠水溶液，约15分钟滴完(PH应为1以下)，取少量反应液在点滴板上测终点，使淀粉碘化钾试液变兰。继续搅拌10分钟复测终点。降温下加入2.8kg保险粉和2.5kg氢氧化钠配成的28.7kg水溶液，保持温度0℃以下，搅拌反应45分钟。然后升温至20～25℃搅拌反应2.5小时。加入由8.0kg4-氯丁醛缩二甲醇、9.9kg焦亚硫酸钠和44.6kg水配置的水溶液，再加入44.6g甲醇和2.4kg碳酸氢钠，用盐酸调PH2～3，再加入2.4kg活性炭，升温回流反应3小时，升温蒸馏蒸除溶剂，降温至40℃用碳酸钠水溶液调PH中性，压滤除去残炭，滤液降温至30℃以下，加入24kg二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调PH＝10，加入3.6kg活性炭搅拌硬化2h，离心，用10kg二氯甲烷洗涤，减压下于35～40℃，真空度0.08MPa干燥，制得16.5kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)和活性碳混合物。
步骤B：同实施例1或2的步骤B。HPLC含量99.38％。
实施例5：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入95％乙醇80kg，12kg对硝基-N-甲基苯磺酰胺和2kg含水10％的活性镍，换气，搅拌下升温至110℃，通入氢气压力到0.8Mpa，反应3小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中降至室温，搅拌下，用稀盐酸调溶液至澄清，用冰盐水降温至-5℃，于-5～0℃滴加12kg30％的亚硝酸钠水溶液，约15分钟滴完(PH应为1以下)，取少量反应液在点滴板上测终点，使淀粉碘化钾试液变兰。继续搅拌10分钟复测终点。降温下加入2.8kg保险粉和2.5kg氢氧化钠配成的28.7kg水溶液，保持温度0℃以下，搅拌反应45分钟。然后升温至20～25℃搅拌反应2.5小时。加入由8.0kg4-氯丁醛缩二甲醇、9.9kg焦亚硫酸钠和44.6kg水配置的水溶液，再加入44.6g甲醇和2.4kg碳酸氢钠，用盐酸调PH2～3，再加入2.4kg活性炭，升温回流反应2小时，升温蒸馏蒸除溶剂，降温至35℃用碳酸钠水溶液调PH中性，压滤除去残炭，滤液降温至30℃以下，加入24kg二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调PH＝10，加入3.6kg活性炭搅拌硬化1h，离心，用10kg二氯甲烷洗涤，减压下于40～45℃，真空度0.08MPa干燥，制得15.9kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰化合物(I)和活性碳混合物。
步骤B：同实施例1或2的步骤B。HPLC含量99.63％。
Claims (6)
1.一种3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）的制备方法，由对硝基苯甲烷磺酰胺（Ⅳ）经催化氢化还原、重氮化、再经冷、热还原、缩合和环合制得，其特征在于：在制备过程中各反应生成的中间产物不经分离，直接制备3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）；
包括如下步骤：
（1）由对硝基苯甲烷磺酰胺（Ⅳ）经催化氢化制得还原物4-氨基-N-甲基苯甲烷磺酰胺（Ⅲ）的反应液；催化氢化还原所用的催化剂为活性镍，对硝基苯甲烷磺酰胺（Ⅳ）与催化剂质量比1:0.05～0.15；
（2）化合物（Ⅲ）反应液不经分离直接进行重氮化后，再经冷、热还原制得4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺（Ⅱ）反应液；
（3）将化合物（Ⅱ）反应液加入到4-氯丁醛缩二甲醇和焦亚硫酸钠的反应溶液中，再加入碳酸氢钠和活性炭，在PH值2～5条件下进行缩合和环合反应；
（4）反应结束蒸除溶剂，于30～50℃调节PH7～8，过滤除去活性碳和吸附杂质；滤液再用二氯甲烷溶解杂质，用氢氧化钠水溶液将3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）游离，用活性碳分散硬化，过滤，干燥制得3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）和活性碳混合物，再经甲醇重结晶制得3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的催化氢化还原反应温度70～110℃，反应压力0.1～1.0MPa，反应时间1～5小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）所述的缩合和环合反应是在酸性、回流条件下完成，反应过程中反应液的PH值2～3，反应时间1～5小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的对硝基苯甲烷磺酰胺（Ⅳ）与步骤（4）所述的活性碳、二氯甲烷的质量比1:0.2～0.4:1～3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的分散硬化时间0.5～3小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（Ⅰ）和活性碳混合物是在减压下进行干燥，干燥温度30～50℃，干燥时间2～4小时，真空度≥0.08 MPa。
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