DE69900850T2

DE69900850T2 - Verfahren zur herstellung von aspartyl-cyclohexylalaninamid

Info

Publication number: DE69900850T2
Application number: DE69900850T
Authority: DE
Inventors: Christophe Daubie; Michel Lavigne; Robert Stammler
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2019-06-04
Also published as: DK1084138T3; EP1084138A1; DE69900850D1; ES2170581T3; EP1084138B1; US6384272B2; JP2002517509A; US20010034460A1; AU4044699A; PT1084138E; JP4317326B2; WO1999064443A1; ATE212642T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von α-Aspartyl-β-cyclohexylalaninamid ausgeheud von einem Ester des α-Aspartyl-phenylalanins.
Das α-Aspartyl-phenylalaninamid wird üblicherweise durch peptidische Kopplung von Derivaten der Asparaginsäure und des Phenylalaninamids hergestellt. Diese Kopplung erfordert den jeweiligen Schutz der Asparaginsäure und des Phenylalaninamids, das ausgehend von Phenylalanin hergestellt werden soll. Nach der peptidischen Kopplung ist die Abspaltung der Schutzgruppen von dem Amin und der Säure erforderlich, um zu dem α-Aspartyl-phenylalaninamid zu gelangen, was auf diese Weise seine Synthese lang, wenig leistungsfähig und kostspielig gestaltet [J. org. Chem., 40, 2495 (1975); WO 9006937; DD 209191; DE 22 45 459; EP 149582].
In der Patentanmeldung WO 95/10295 wurde die Herstellung von Pseudotetrapeptid-Derivaten der allgemeinen Formel:
beschrieben, in der Z insbesondere darstellt:
worin E insbesondere Wasserstoff ist, F insbesondere Cycloalkylalkyl ist, r 1 sein kann und G eine Gruppe NR&sub1;R&sub2; bilden kann.
Diese Derivate, die auf kardiovaskulärem Gebiet wirksam sind, lassen sich über das Zwischenprodukt von Asparaginsäure-Derivaten wie beispielsweise dem Asparaginsäure-Derivat der allgemeinen Formel
herstellen, jedoch ist das Verfahren hinreichend lang und kostspielig, da es Ausgangsstoffe wie Cyclohexylalanin und Benzyloxycarbonyl-asparaginsäure-monobenzylester einbezieht, die im Handel und vor allem im industriellen Maßstab nicht verfügbar sind und die Ausgangsstoffe darstellen, die vor ihrem Einsatz im Verfahren geschützt werden sollen. Somit ist die industrielle Herstellung des biologisch aktiven. Produktes extrem umständlich.
In der Patentanmeldung EP 405506 wurde die Herstellung von α-Aspartyl-cyclohexylalaninamid durch katalytische Hydrierung von α-Aspartyl-phenylalaninamid beschrieben. Jedoch kann das nach klassischen Methoden hergestellte α-Aspartyl-phenylalaninamid nicht ermöglichen, eine globale Verbesserung des Verfahrens zu erreichen.
Es wurde jetzt gefunden, und dies ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß man das Ammoniumsalz des α-Aspartyl-phenylalaninamids der Formel (I)
direkt ausgehend von einem Ester des α-Aspartyl-phenylalanins der allgemeinen Formel (II)
worin R ein Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, herstellen kann und daß man aus diesem Grunde das α-Aspartyl-βcyclohexylalaninamid oder sein Salz in nur zwei Stufen erhalten kann.
Gemäß der Erfindung wird die Herstellung des Ammoniumsalzes des α-Aspartyl-phenylalaninamids mittels Amidierung des α-Aspartylphenylalanin-esters der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, und anschließend erhält man in einer zweiten Stufe das α-Aspartyl-βcyclohexylalaninamid durch katalytische Hydrierung des erhaltenen Produktes, gegebenenfalls zuvor aus seinem Salz freigesetzt (gegebenenfalls in situ).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren an dem Ester von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalanin durchgeführt, um das (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid und anschließend das (L)-α-Aspartyl-(L)-β-cyclohexylalaninamid herzustellen.
Ebenfalls gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Erfindung ausgehend von dem Methylester des α-Aspartyl-phenylalanins durchgeführt werden.
Gemäß der Erfindung wird die Reaktion der Amidierung mittels Einwirkung von flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -40ºC und 20ºC durchgeführt. Gegebenenfalls kann sie in Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels wie Wasser, einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol) oder Acetonitril durchgeführt werden.
Wenn man wünscht, das Produkt aus seinem Salz freizusetzen, um intermediär das (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid zu erhalten, so kann das zuvor erhaltene Ammoniumsalz entweder direkt während 12 bis 16 Stunden bei einer Temperatur zwischen 30ºC und 40ºC unter Atmosphäre von Stickstoff und gegebenenfalls unter reduziertem Druck erhitzt oder im wäßrigen sauren Medium, wie nachstehend in den Beispielen beschrieben, behandelt werden, insbesondere durch die weiter unten beschriebenen Säuren.
Wenn man wünscht, das Produkt aus seinem Salz freizusetzen, um ein Salz der Säure zu erhalten, so wird das Ammoniumsalz im sauren Medium nach üblichen Methoden behandelt, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen und wie sie insbesondere in den Beispielen beschrieben sind. Insbesondere und nicht einschränkend erfolgt diese Behandlung durch Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Weinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Mandelsäure.
Die Stufe der katalytischen Hydrierung wird bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 60ºC (vorzugsweise bei 40ºC) unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 8 bar (vorzugsweise 4 bar) im wäßrigen Medium von Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, in Anwesenheit von Platin und gegebenenfalls in Anwesenheit einer anderen organischen Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Ameisensäure, Milchsäure.
Die durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Derivate können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden.
Unter den industriell interessanten Salzen können die Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate, Acetate, Oxalate, Lactate, Citrate, Mandelate, Trifluoracetate genannt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist wegen der Tatsache interessant, daß es den Weg zur Herstellung von α-Aspartyl-β-cyclohexylalaninamid in nur zwei Stufen eröffnet, und auch deshalb, weil es ermöglicht, das intermediäre Amid der Formel (I) in einer einzigen Stufe ausgehend von einem industriell einfach zugänglichen Grundstoff, dem Aspartam herzustellen.
Das auf diese Weise erhaltene α-Aspartyl-β-cyclohexylalaninamid kann nach üblichen Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Das α-Aspartyl-β-cyclohexylalaninamid kann bei der Herstellung von Pseudotetrapeptid-Derivaten eingesetzt werden, indem man nach der in der Internationalen Anmeldung WO 95/10295 beschriebenen Methode arbeitet.
Die nachfolgend als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

In einen Reaktor mit doppelter Umhüllung von 2 Litern, gekühlt durch Kreislauf auf -40ºC, trägt man 500 cm³ flüssiges Ammoniak und anschließend innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 250 g (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalanin-methylester ein. Man erhält eine farblose Lösung und rührt noch eine Stunde lang bei -40ºC. Dann wird der Kreislauf in der doppelten Umhüllung abgestellt und man läßt die Mischung unter Rühren sich wieder erwärmen und entgasen. Innerhalb von 2 Stunden konzentriert sich die Lösung, dickt ein und wird viskos, man stellt das Rühren ab und läßt entgasen. Die Mischung kristallisiert in Form von Schaum. Das Entgasen wird unter reduziertem Druck (4 Stunden unter 5,3 kPa) zu Ende geführt. Nachdem man mit Stickstoff gespült hat, erhält man 239 g des Ammoniumsalzes von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid mit einer Ausbeute von 95%.
NMR-Spektrum ¹H, DMSO-d&sub6;, T = 300ºK, δ in ppm (300 MHz): 2,15 und 2,42 (1H jeweils dd, J = 9 und 16 Hz und dd, J = 5 und 16 Hz, COCH&sub3;); 2,86 und 3,07 (1H jeweils dd, J = 9 und 14 Hz und dd, J = 4 und 14 Hz, PhCH&sub2;); 3,54 (1H, q, J = 4 und 9 Hz, NCH); 4,40 (1H, m, NCH);
7,10 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 7,25 (5H, m, Phenyl); 7,74 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 8,60 (1H, s breit, NH).
Infrarot-Spektrum, komprimiert KBr, cm&supmin;¹ breite Bande von 3600 bis 2000, v N-H gebunden, davon ν NH&sub4;&spplus; mit Maxima bei 3388 + 3284 + 3190, ν N-H von Amiden, 3086 + 3063 + 3029, ν C-H vom Benzol monosubstituiert; Banden bei 1673, ν C=O vom primären Amid, 1637 hauptsächlich, ν C=O vom sekundären Amid, 1567 hauptsächlich, νas C=O von COO&supmin; + δ NH vom sekundären Amid, 1496 + 1454 C=C Benzolkern monosubstituiert, 1444 Deformation von CH&sub2;, 1393 νs C=O von COO&supmin; + δ NH&sub4;&spplus;, 1031 Benzolkern monosubstituiert, 750 γ C-H vom Benzolkern monosubstituiert, 698 Deformation des Benzolkerns monosubstituiert.
In einen gerührten Reaktor mit doppelter Umhüllung von 2 Litern, gekühlt durch Kreislauf auf 10ºC, trägt man 500 cm³ Wasser und 250 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure ein. Dann setzt man innerhalb von einer Stunde bei 10-15ºC 239 g des oben hergestellten Ammoniumsalzes von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid in Lösung von 250 cm³ Wasser hinzu und stellt mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 ein. Die saure, leicht trübe Lösung wird durch Filtration über Celit geklärt und mit 300 cm³ Wasser gespült. Man erhält auf diese Weise eine farblose und durchsichtige Lösung (1650 g). Die Hälfte dieser Lösung (825 g) wird in eine Hydrierungs-Apparatur von 4 Litern eingetragen, und anschließend setzt man 65 g Platin, 5% auf Aluminiumoxid zu 50% Wasser in Suspension von 1200 cm³ Wasser hinzu. Die Hydrierungs-Apparatur wird verschlossen, mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff gespült. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren auf 35ºC und steigert anschließend den Wasserstoffdruck auf 4 bar. Die Hydrierung ist innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen, die Masse wird auf 20ºC abgekühlt, die Apparatur mit Stickstoff gespült und die Reaktionsmischung über eine Glasfritte filtriert. Dann wird die farblose und durchsichtige Lösung durch Zugabe von N Natriumhydroxid auf pH = 7,9 gebracht, die Mischung fällt aus. Die erhaltene Suspension wird über eine Glasfritte filtriert, der Kuchen wird dreimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen und bei 40ºC unter 1,33 kPa während 16 Stunden getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 102,3 g (L)-α-Aspartyl-(L)-β-cyclohexylalaninamid mit einer Ausbeute von 89% gegenüber dem am Anfang eingesetzten (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalanin-methylester.
NMR-Spektrum ¹H in DMSO-d&sub6;, T = 300ºK, δ in ppm (300 MHz): zwischen 0,70 und 1,80 (13H, m, 6 CH&sub2; und 1 CH); 2,28 und 2,52 (1H jeweils dd, J = 9 und 16 Hz und dd, J = 5 und 16 Hz, CH&sub2;OO); 3,75 (1H, q, J = 5 und 9 Hz, NCH); 4,20 (1H, m, NCH); 6,95 und 7,60 (1H jeweils, s, CONH&sub2;); 8,65 (1H, d, J = 5 Hz, NH).
Infrarot-Spektrum, komprimiert KBr, cm&supmin;¹ breite Bande von 3600 bis 2000, ν N-H gebunden, davon ν NH&sub3;&spplus; mit Maxima bei 3469 + 3365 + 3264 + 3180 + 3063, ν N-H von Amiden und NH&sub3;&spplus;. 2922 + 2851, ν C-H vom Cyclohexan, 2669 + 2605 Salz vom primären Amin; Banden bei 1671, ν C=O vom primären Amid, 1636 hauptsächlich, ν C=O vom sekundären Amid, 1596 hauptsächlich, νas C=O von COO&supmin; + Deformation von NH&sub3;&spplus;, 1555 δ NH vom sekundären Amid, 1445 Deformation von CH&sub2;, 1396 + 1384 hauptsächlich νs C=O von COO&supmin;.

Beispiel 2

Zu 239 g des in Beispiel 1 erhaltenen Ammoniumsalzes von (L)-α- Aspartyl-(L)-phenylalaninamid werden 956 cm³ Wasser gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang so belassen, wie sie ist und anschließend bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Zu dieser bei 15-25ºC unter Rühren gehaltenen Lösung wird innerhalb von 60 Minuten eine wäßrige, normale Lösung von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH = 6,0 gegeben. Das (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid fällt aus und man erhält eine dicke Brühe, die über eine Glasfritte filtriert und mit 239 cm³ Wasser gewaschen wird.
Der Kuchen wird gründlich zentrifugiert und anschließend im Trockenschrank bei 40±5ºC unter 1,33 kPa während 12 Stunden getrocknet. Man erhält auf diese Weise 176 g (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid mit einer Ausbeute von 78%.
NMR-Spektrum ¹H in DMSO-d&sub6;, T = 300ºK, δ in ppm (250 MHz): 2,3 und 2,5 (1H jeweils m, COCH&sub2;); 2,9 und 3,1 (1H jeweils dd, J = 16 und 6 Hz und dd, J = 16 und 3 Hz, CH&sub2;Ph); 3,8 (1H, m, NCH); 4,5 (1H, m, NCH); 7,2 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 7,3 (5H, m, Phenyl); 7,8 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 8,90 (1H, s breit, NH).
Infrarot-Spektrum, komprimiert KBr, cm&supmin;¹: breite Bande von 3600 bis 2000, ν N-H gebunden mit Maxima bei 3387 + 3318 + 3210, ν N-H von Amiden und 3031 ± 2684 + 2628 ν NH&sub3;&spplus;; Banden bei 1668, ν C=O vom primären Amid, 1644 hauptsächlich, ν C=O vom sekundären Amid, 1626 hauptsächlich δ N-H vom primären Amid, 1550 hauptsächlich νas C=O von COO&supmin; + δ N-H vom sekundären Amid, 1496 + 1446 C=C Benzolkern monosubstituiert, 1394 hauptsächlich νs C=O von COO&supmin; + δ NH&sub4;&spplus; + C-CONH&sub2;, 1032 Benzolkern monosubstituiert, 748 γ C-H vom Benzolkern monosubstituiert, 704 cm&supmin;¹ Deformation vom Benzolkern monosubstituiert; breite Bande von 800 bis 400 mit Maximum bei 634, ω N-H.

Beispiel 3

Zu 239 g des in Beispiel 1 erhaltenen Ammoniumsalzes von (L)-α- Aspartyl-(L)-phenylalaninamid werden 2390 cm³ Wasser gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung 30 Minuten lang so belassen, wie sie ist uäd anschließend bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Zu dieser bei 15-25ºC unter Rühren gehaltenen Lösung werden 60 g (L)-Weinsäure gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rühren gehalten und danach über eine Glasfritte filtriert. Der Kuchen wird mit 239 cm³ Wasser gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 40±5ºC unter 1,33 kPa während 12 Stunden getrocknet. Man erhält auf diese Weise 205 g des Hemitartrates von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid mit einer Ausbeute von 72%.
NMR-Spektrum ¹H in DMSO-d&sub6;, T = 300ºK, δ in ppm (250 MHz): 2,4 und 2,6 (1H jeweils dd, J = 16 und 8 Hz und dd, J = 16 und 3 Hz, COCH&sub2;); 2,9 und 3,1 (1H jeweils dd, J = 16 und 10 Hz und dd, J = 16 und 3 Hz, CH&sub2;Ph); 3,8 (1H, m, NCH); 4,0 (2H, s, 1/2 Weinsäure); 4,5 (1H, m, NCH); 7,2 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 7,5 (5H, m, Phenyl); 7,7 (1H, s, 1/2 CONH&sub2;); 8,70 (1H, d, J = 5 Hz, NH).
Infrarot-Spektrum, komprimiert KBr, cm&supmin;¹ breite Bande von 3700 bis 2200, ν N-H gebunden, davon ν NH&sub3;&spplus; und O-H mit Maxima bei 3530 + 3495 + 3441 + 3390 + 3306 + 3190, ν O-H vom Tartrat + ν N-H von Amiden und NH&sub3;&spplus; + und ν O-H von der Säure, 2502 hauptsächlich O-H Säure (und Salz vom primären Amin); Banden bei 1728 (Schulter), ν C = O von der Säure, 1668 ν C=O vom primären Amid und ν C=O vom sekundären Amid, 1602 hauptsächlich νas C=O von COO&supmin; + Deformationen NH vom primären Amid und NH&sub3;+; 1532 δ N-H vom sekundären Amid, 1497 + 1455 ν C=C Benzolkern monosubstituiert, 1474 Deformation des OH vom Tartrat, 1395 νs C=O von COO&supmin; + γ C-CONH&sub2; vom Amid, 1304 ν C-O von der Säure, 1133 + 1081 v C-OH vom Tartrat, 756 γ C-H vom Benzolkern monosubstituiert, 703 Deformation vom Benzolkern monosubstituiert; 513ºC-O von COO&supmin; des Tartrates; breite Bande von 750 bis 400 mit Maximum bei 616 ω N-H.

Beispiel 4

In einen gerührten Dreihalskolben von 1 Liter trägt man 510 cm³ Essigsäure und danach 102,3 g (L)-α-Aspartyl-(L)-cyclohexylalaniriamid ein. Nach 30 Minuten Rühren erhält man eine durchsichtige Lösung. Zu dieser Lösung gießt man innerhalb von 15 Minuten 30 cm³ 12 N Chlorwasserstoffsäure, das Hydrochlorid fällt aus und man erhält eine dicke Brühe, die über eine Glasfritte filtriert und zweimal mit 100 cm³ Essigsäure gewaschen wird. Der Kuchen wird gründlich zentrifugiert und anschließend im Trockenschrank bei 50ºC unter 1,33 kPa während 16 Stunden getrocknet. Man erhält auf diese Weise 113 g des Hydrochlorides von (L)-α-Aspartyl-(L)- cyclohexylalaninamid mit einer globalen Ausbeute von 83% gegenüber dem anfänglich in Beispiel 1 eingesetzten (L)-α-Aspartyl- (L)-phenylalanin-methylester.
NMR-Spektrum ¹H in DMSO-d6, T = 300ºK, δ in ppm (300 MHz): zwischen 0,7 und 1,8 (13H, m, CH&sub2;C&sub6;H&sub1;&sub1;); 2,8 und 3,0 (1H jeweils dd; J = 8 und 16 Hz und dd, J = 4 und 16 Hz, CH&sub2;CO); 4,1 (1H, m, CH); 4,3 (1H, m, CH); 7,1 und 7,4 (1H jeweils, s, CONH&sub2;); 8,7 (1H, d, J = 8 Hz, NH).
Infrarot-Spektrum, komprimiert KBr, cm&supmin;¹ breite Bande von 3700 bis 2200, ν N-H gebunden, davon ν NH&sub3;&spplus; und O-H mit Maxima bei 3432 + 3395 + 3362 + 3181 + 3046, ν N-H von Amiden und NH&sub3;&spplus; und ν O-H von der Säure, 2924 + 2852 ν C-H vom Cyclohexan, 2698 + 2636 hauptsächlich O-H Säure (und Salz vom primären Amin); Banden bei 1736 + 1715, ν C=O von der Säure, 1682 ν C=O vom primären Amid, 1670 hauptsächlich ν C=O vom sekundären Amid, 1605 + 1586 hauptsächlich Deformationen NH vom primären Amid und von NH&sub3;&spplus;, 1556 δ NH vom sekundären Amid, 1450 Deformation von CH&sub2;, 1407 ν C-N vom Amin + Deformation OH von der Säure, 1299 ν C-O von der Säure, 1201 nicht zugewiesen.

Beispiel 5

Das Ammoniumsalz von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und anschließend direkt unter den folgenden Bedingungen eingesetzt:
In einen Hydrierer/Behälter von 4 Litern trägt man 1440 cm³ Essigsäure ein und gibt anschließend 239 g des Ammoniumsalzes von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid in Lösung von 240 cm³ Wasser hinzu. In die erhaltene Lösung gießt man innerhalb von 15 Minuten 67 cm³ 12 N Chlorwasserstoffsäure und setzt danach 130 g Platin, 5% auf Aluminiumoxid zu 50% Wasser hinzu. Die Hydrierungs-Apparatur wird verschlossen, mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff gespült. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren auf 55ºC und steigert anschließend den Wasserstoffdruck auf 4 bar. Die Hydrierung ist innerhalb von 3 Stunden abgeschlossen, die Masse wird auf 20ºC abgekühlt, die Apparatur mit Stickstoff gespült und die Reaktionsmischung über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird in einen Dreihalskolben von 4 Litern eingetragen, der mit einem Rührer ausgestattet ist. Das Hydrochlorid fällt durch Zugabe von 67 cm³ 12 N Chlorwasserstoffsäure innerhalb von 20 Minuten aus. Die Brühe wird über eine Glasfritte filtriert und zweimal mit 200 cm³ Essigsäure gewaschen. Der Kuchen wird gründlich zentrifugiert und danach im Trockenschrank bei 50ºC unter 1,33 kPa während 16 Stunden getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 114 g des Hydrochlorids von (L)-α- Aspartyl-(L)-β-cyclohexylalaninamid mit einer globalen Ausbeute von 84% gegenüber dem am Anfang eingesetzten (L)-α-Aspartyl-(L)- phenylalanin-methylester, dessen physikalische Charakteristiken mit denen des vorstehend in Beispiel 4 beschriebenen Produktes identisch sind.

Beispiel 6

In einen Reaktor mit doppelter Umhüllung von 2 Litern, gekühlt durch Kreislauf auf -40ºC, trägt man 150 cm³ flüssiges Ammoniak und anschließend innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 100 g (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalanin-methylester ein. Man erhält eine farblose Lösung, die noch weitere 10 Stunden lang bei -40ºC gerührt wird. Dann setzt man 900 cm³ 2-Propanol während einer Dauer von einer Stunde hinzu und läßt die Temperatur wieder auf 20ºC ansteigen. Die Mischung kristallisiert. Sie wird jetzt noch 2 Stunden lang bei 20ºC unter Rühren gehalten, anschließend über eine Glasfritte filtriert und zweimal mit 200 cm³ 2-Propanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 211 g des Ammoniumsalzes von (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid, das feucht ist (enthält 54% Gewicht/Gewicht 2-Propanol) und im Trockenschrank bei 35±5ºC unter 1,33 kPa und Stickstoffspülung während 16 Stunden getrocknet wird. Man gelangt zu 92,4 g (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid mit einer Ausbeute von 97%, dessen physikalische Charakteristiken mit denen des in Beispiel 2 beschriebenen Produktes identisch sind.

Beispiel 7

In eine Hydrierapparatur von 2 Litern trägt man 390 cm³ Essigsäure ein und anschließend 65 g (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid, hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben. In die erhaltene Lösung gießt man innerhalb von 5 Minuten 36 cm³ Trifluoressigsäure und setzt danach 27 g Platin, 5% auf Aluminiumoxid zu 50% Wasser hinzu. Die Hydrierungs-Apparatur wird verschlossen, mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff gespült. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren auf 35ºC und steigert anschließend den Wasserstoffdruck auf 4 bar. Die Hydrierung ist innerhalb von 1 Stunde abgeschlossen, die Masse wird auf 20ºC abgekühlt, die Apparatur mit Stickstoff gespült und die Reaktionsmischung über eine Glasfritte filtriert und mit 65 cm³ Essigsäure gespült. Das Filtrat und die Spüllösungen werden in einen Dreihalskolben von 1 Liter eingetragen, der mit einem Rührer ausgestattet ist. Das Hydrochlorid fällt durch Zugabe von 153 cm³ einer 1,5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure innerhalb von 15 Minuten aus. Die Suspension wird noch 2 Stunden lang bei 20ºC unter Rühren gehalten, über eine Glasfritte filtriert und zweimal mit 65 cm³ Essigsäure gewaschen. Der Kuchen wird gründlich zentrifugiert und danach im Trockenschrank bei 50ºC unter 1,33 kPa während 16 Stunden getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 61 g des Hydrochlorids von (L)-α- Aspartyl-(L)-β-cyclohexylalaninamid mit einer Ausbeute von 81%, dessen physikalische Charakteristiken mit denen des vorstehend in Beispiel 5 beschriebenen Produktes identisch sind.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von α-Aspartyl-β-cyclohexylalaninamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe die Amidierung eines Phenylalanin-aspartyl-esters der allgemeinen Formel

durchführt, in der R ein Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, um das Ammoniumsalz des α-Aspartyl-phenylalaninamids der Formel

zu ergeben, und man anschließend eine katalytische Hydrierung des erhaltenen, gegebenenfalls aus seinem Salz freigesetzten Produktes durchführt und gegebenenfalls das erhaltene α-Aspartyl-βcyclohexylalaninamid in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das (L)-α-Aspartyl-(L)-β-cyclohexylalaninamid oder sein Additionssalz mit einer Säure herstellt.

3. Verfahren zur Herstellung von α-Aspartyl-phenylalaninamid aus seinem Ammoniumsalz oder seinem Additionssalz mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidierung eines Phenylalanin-aspartyl-esters der allgemeinen Formel

zu ergeben, und man anschließend gegebenenfalls das Produkt aus seinem Salz freisetzt und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das (L)-α-Aspartyl-(L)-phenylalaninamid, sein Ammoniumsalz oder sein Additionssalz mit einer Säure herstellt.

5. Verfähren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Methylester des α-Aspartyl-phenylalanins einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Amidierung mittels Einwirkung von flüssigem Ammoniak durchführt.