DE69810842T2 - Herstellung von Azithromycin - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf die Zubereitung von Azithromycin.
- Azithromycin ist ein bekanntes halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum (US-Patente Nr. 4.474.768 und 4.517.359). Es wird durch die Expansion/den Einschluss eines Stickstoffatoms in den Makrolidring von Erythromycin A, gefolgt von einer reduktiven Methylierung, zubereitet. Azithromycin ist beständiger und wirksamer, vor allem gegen gram-negative Bakterien, als Erythromycin A.
- Die Reaktionsfolge für die Umwandlung von Erythromycin A in Azithromycin involviert äußerst starke und aggressive Reaktionsbedingungen (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881 (1986)) und erfordert das Isolieren von Zwischenprodukten, die unter bestimmten Bedingungen noch unbeständiger sind als das Ausgangsmateria. Die Reaktionsbedingungen und Isolationsverfahren müssen mild sein und sehr genau geregelt werden. Dadurch können dann Probleme entstehen, wenn ein Verfahren, das im Labormaßstab vorliegt, im technischen Maßstab durchgeführt wird. Zusätzliche Einschränkungen müssen während des Herstellungsprozesses erfolgen, um sicherzustellen, das man das Azithromycin in einer hohen Ausbeute und Reinheit erhält.
- Die Umwandlung von Erythromycin A in Azithromycin involviert die Überführung von Erythromycin in sein Oxim, die Beckmann-Umlagerung des Oxims zum hninoether von Erythromycin A, die Reduktion des Iminoethers zu 9-Deoxo-9a- aza-9a-homoerythromycin und zum Schluss die reduktive N-Methylierung, um das Azithromycin zu erhalten.
- Der Schritt der Reduktion des Iminoethers und der reduktive Methylierungsschritt sind bisher in Form eines Zweistufenverfahrens beschrieben worden (EP-A-0109253). Dieses ermöglicht die Trennung und Reinigung des Zwischenprodukts 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin, bevor man auf die zweite Stufe übergeht. Wir haben nun jedoch festgestellt, dass ein derartiges Zweistufenverfahren unerwünscht ist und wir haben gefunden, dass es erstaunlicherweise nicht notwendig ist und dass bei Verwendung eines anderen Verfahrens signifikante Vorteile erzielt werden können.
- Der vorliegenden Erfindung gemäß hat es sich erwiesen, dass ein Iminoether von Erythromycin reduziert und das so erhaltene Produkt daraufhin einer reduktiven Methylierung in Anwesenheit des gleichen Edelmetallkatalysators und in Anwesenheit von Formaldehyd oder einer Quelle desselben unterzogen werden kann, ohne das Zwischenprodukt auf irgendeine Weise zu isolieren. Die beiden an sich schon bekannten Reaktionen können auf diese Weise mit dem gleichen katalytischen System in dem gleichen Reaktionsgefäß und in dem gleichen Reaktionsmedium durchgeführt werden. Durch sorgfältiges Auswählen der Reaktionsbedingungen ist es möglich, ein Produkt hoher Reinheit und in einer hohen Ausbeute zu erhalten. Dadurch bietet das vorliegende Verfahren einen wesentlichen technischen Vorteil im Vergleich mit dem Stand der Technik, indem die Anzahl der Reaktoren und Manipulationen - wie das Isolieren des Zwischenprodukts - reduziert werden kann.
- Die Erfindung bietet daher ein Verfahren für die Zubereitung von Azithromycin aus einem Iminoether, welches Verfahren Folgendes umfasst: die Reduktion und die reduktive Methylierung des Iminoethers, die sequenziell mit einem Edelmetallkatalysator und Wasserstoff in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Quelle desselben ausgeführt werden und wobei beide Reaktionen im gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
- Der veröffentlichten Literatur gemäß involvieren die Bedingungen, die sich für die Reduktion des Iminoethers am effektivsten erwiesen haben, die Verwendung von Reduktionsmitteln in stöchiometrischen Mengen oder die Hochdruckhydriening mit Platin (WO-A 94/26758). Daraufhin findet eine Isolation des cyclischen Amins, das dann einer reduktiven Methylierung unterworfen wird unter Anwendung der bekannten Eschweiler-Clarke-Bedingungen (Formaldehyd und Ameisensäure in Chloroform) oder eine Hydrierung (Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (US-Patent Nr. 4.517.359, J. Chem. Res., 1988, 1239- 1261) statt.
- Die Reduktion des Iminoethers mit Natriumborhydrid (EP-A 0109253., J. Chem. Soc. Perkin Tans., I, 1986, 1881) involviert ein extrem anspruchsvolles Verfahren, was die Zuendeführung der Reaktion und die Gewinnung des Produkts anbetrifft. Bei dem im Reaktionsmedium anfänglich vorliegenden Zwischenprodukt scheint es sich um eine borhaltige Komplexverbindung zu handeln, die abgebaut werden muss, damit das erwünschte 9-Deoxo-9-a-aza-9a-homoerythromycin isoliert werden kann. Die in Frage kommende Komplexverbindung muss unter sauren Bedingungen entfernt werden, und da das Makrolid bekannterweise gegen saure Medien empfindlich ist, müssen die Bedingungen für diesen Schritt genauestens unter Kontrolle gehalten werden. Dieses Verfahren ist im technischen Maßstab noch schwieriger durchzuführen, denn dort sind die Zeiten des Kontakts zwischen dem empfindlichen Zwischenprodukt und dem unerwünschten wässrigen Medium unvermeidlicherweise noch länger.
- Bei der vorliegenden Erfindung werden diese Schwierigkeiten durch Synthetisieren des 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin-Zwischenprodukts bevorzugt unter milden Bedingungen reduziert oder vollkommen aus dem Weg geräumt, so dass es vor dem darauffolgenden Schritt nicht isoliert oder gereinigt zu werden braucht. Falls erwünscht, kann die Isolierung dieses Zwischenprodukts natürlich stattfinden. Die Reduktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0-50ºC durchgeführt, wobei der bevorzugte Temperaturbereich zwischen 20-25ºC liegt. Bei diesen Temperaturen werden Nebenreaktionen wie die Hydrolyse der im Molekül anwesenden Glykoside, vor allem die Cladinose-Einheiten involvierende Hydrolyse, reduziert.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann in jedem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Essigsäure, die Wasser in verschiedenen Prozentsätzen enthält. Andere organische Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Mischungen derselben mit Wasser können ebenfalls verwendet werden.
- Druckwerte, die zu den besten Ergebnissen und akzeptablen Reaktionszeiten führen, sind diejenigen zwischen 20 und 70 bar, andere Druckwerte außerhalb dieser Grenzen können jedoch ebenfalls angewendet werden.
- Der bevorzugte Reduktionskatalysator besteht aus 5% Rhodium auf Kohlenstoff, obwohl andere Edelmetallkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Ruthenium ebenfalls verwendet werden können. Die Menge des verwendeten Rhodiums kann unterschiedlich sein, wir ziehen es jedoch vor, 0,5 bis 2%, mit Bezug auf das Ausgangsmaterial berechnet, zu verwenden. Die Verwendung von Mengen, die außerhalb dieses Bereichs liegen, kann zu Änderungen der Reaktionszeiten führen, was nachteilig sein kann.
- Das Formaldehyd wird bevorzugt als 37%ige wässrige Lösung oder als Paraformaldehyd geliefert, obwohl andere Quellen verwendet werden können. Die Menge an Formaldehyd, die verwendet wird, liegt im allgemeinen zwischen 23 und 100 Mol/Mol Iminoether. Eine weitere geringere Menge Katalysator kann zur Fertigstellung der Reaktion innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne zugesetzt werden.
- Falls erwünscht, kann der Katalysator mehrere Male recycelt und wiederverwendet werden, was das Verfahren noch wirtschaftlicher macht.
- Das Azithromycin wird durch Einstellen des pH-Werts der Reaktionsmischung auf 9 bis 10 isoliert. Auf diese Weise ist es möglich, Azithromycin in akzeptabler Reinheit zu erhalten. Die Kristallisierung aus einer Mischung von Ethanol/Wasser kann ein Produkt ergeben, das eine ausreichend hohe Reinheit besitzt, um als Ausgangsmaterial in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden zu können.
- Die vorliegende Erfindung bietet unter anderem die folgenden Vorteile: zwei chemische Reaktionen in nur einem Reaktionsgefäß, die Verwendung weniger anspruchsvoller technischer Anlagen, angesichts der Tatsachen, dass eines der Zwischenprodukte nicht isoliert wird, und die Anwendung milderer Reaktionsbedingungen unter Erzielung eines reinen Produkts in hoher Ausbeute.
- Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Einer Lösung von 2 g (2,7 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 20 ml Essigsäure wurden 0,03 g (0,38 mMol) Natriumacetat und 0,5 g nasses 5%Rh/C (11,25 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei einem Druck von 70 bar und bei 40ºC 3 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 27 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,36 Mol) enthaltenden Lösung unter Luftdruck und bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde bei 40 bar und einer Temperatur von 40ºC 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und das Filtrat verdampft, bis ein Öl erhalten wurde. Dem so erhaltenen Öl wurden 45 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit 4 N NaOH auf 9,3 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 1,2 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 97%.
- Einer Lösung von 4 g (5,4 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 20 ml Essigsäure wurde 1 g nasses 5%iges Rh/C (22,5 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde bei 60 bar und bei einer Temperatur von 40ºC 5 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 22,5 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,3 Mol) enthaltenden Lösung unter Luftdruck und bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde daraufhin bei 40 bar und einer Temperatur von 40ºC 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und das Filtrat verdampft, bis ein Öl erhalten wurde. Diesem so erhaltenen Öl wurden 90 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit 4 N NaOH auf 9,4 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 2 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 97%.
- Einer Lösung von 8 g (10,9 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 32 ml Essigsäure und 8 ml Wasser wurden 8 g nasses 5%iges Rh/C (180 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 70 bar und bei Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 40 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,54 Mol) enthaltenden Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 40 bar und einer Temperatur von 40-45ºC 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und der pH-Wert des Filtrats mit 4 N NaOH auf 9,4 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 7 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 95%.
- Einer Lösung von 4 g (5,4 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 4 ml Essigsäure und 16 ml Wasser wurden 4 g nasses 5%iges Rh/C (90 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde bei 70 bar und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 25 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,34 Mol) enthaltenden Lösung unter Luftdruck bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde bei 40 bar und einer Temperatur von 40-45ºC 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und der pH-Wert des Filtrats mit 4 N NaOH auf 9,4 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 2,8 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 98%.
- Einer Lösung von 8 g (10,9 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 24 ml Essigsäure wurden 8 g nasses 5%iges Rh/C (180 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde bei 70 bar und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 50 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,67 Mol) enthaltenden Lösung unter Luftdruck bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde bei 40 bar und 40-45ºC 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und der pH-Wert des Filtrats mit 4 N NaOH auf 9,5 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 6,1 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 98%.
- Einer Lösung von 4 g (5,4 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 18 ml Essigsäure und 2 ml Wasser wurden 2 g nasses 5%iges Rh/C (45 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde daraufhin bei 70 bar und bei Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 35 ml einer wässrigen, 37% Formaldehyd (0,47 Mol) enthaltenden Lösung unter Luftdruck bei Raumtemperatur zugegeben und der pH-Wert mit 4 N NaOH auf 3 bis 4 eingestellt. Die Mischung wurde bei 40 bar und bei einer Temperatur von 40-45ºC 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und der pH-Wert des Filtrats mit 4 N NaOH auf 9,4 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 2,7 g rohem Azithromycin einer. Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 96%.
- Einer Lösung von 8 g (10,9 mMol) des Iminoethers von Erythromycin A (das durch die gewöhnlichen technischen Verfahren zubereitet wird) in 8 ml Essigsäure und 32 ml Wasser wurden 8 g nasses 5%iges Rh/C (180 mg Rh) zugegeben. Die Mischung wurde bei 70 bar und bei 40ºC 2 Stunden hydriert. Am Ende dieser Periode wurden 10 g (0,33 Mol) Paraformaldehyd unter Luftdruck bei Raumtemperatur zugegeben und der pH-Wert der Reaktionsmischung mit NaOH auf 4 eingestellt. Die Hydrierung wurde bei einem Druck von 40 bar und bei einer Temperatur von 40-45ºC 24 Stunden lang durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltiert und der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 4 N NaOH auf 9,2 eingestellt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 4,98 g rohem Azithromycin einer Reinheit, nach der Umkristallisierung, von 97%.
Claims (9)
1. Verfahren für die Zubereitung von Azithromycin aus dem Iminoether von
Erythromycin A, welches Verfahren Folgendes umfasst: Reduktions- und reduktive
Methylierungsreaktionen des Iminoethers mit einem Edelmetallkatalysator und
Wasserstoff in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Quelle desselben, wobei die
Reaktionen sequenziell im gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Formaldehyd oder eine Quelle
desselben zu Beginn der Reduktion zugesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Formaldehyd oder eine Quelle
desselben zu Beginn der reduktiven Methylierung zugegeben wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Edelmetall aus Pd, Pt, Rh
oder Ru besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei das Formaldehyd als Formalin
oder als Paraformaldehyd bereitgestellt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das in Gegenwart von
Essigsäure oder Ameisensäure oder einem anderen organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, das in Gegenwart von Ethanol als organischem
Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Azidität durch
Anwendung eines Puffers unter Kontrolle gehalten wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Puffer aus Natriumacetat besteht.
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