DE2640123A1 - Maleinsaeuresalz von 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-4h-pyrido- (3,2-d)-1,3-dioxin, ein verfahren zur herstellung desselben sowie ein verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-3- hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-pyridin - Google Patents
Maleinsaeuresalz von 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-4h-pyrido- (3,2-d)-1,3-dioxin, ein verfahren zur herstellung desselben sowie ein verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-3- hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoaethyl)-pyridinInfo
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Description
RECHTSANWÄLTE 2 6 A O 1
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk fÜ Ce
ALFRED HOEPPENER ¥ * °eP·
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
Unsere Nr. 20 684 P/La
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
New York, N.Y., V.St.A.
Maleinsäuresalz von 2-Pheny1-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin,
ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylarainoäthyl)-pyridin.
Vorliegende Erfindung betrifft das Maleinsäuresalz von 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3>2-d)-l,3-dioxin,
ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyraethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
unter Verwendung desselben.
In der BE-PS 823 6l6 ist die Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthy1)-pyridin
der Formel IV, welches ein Bronchodilatator ist, nach folgenden 3 verwandten Reaktionsfolgen beschrieben:
70 981A/1035
- ir-
H
H
H
Pl
cn » U
cn
K U
<N
7098U/ 1035
In den obigen Formeln ist R und R1 jeweils die Phenyl- oder
Methylgruppe, während Z die Gruppe -CHOH-CH2-NH-C(CH,), ist.
Die Reaktionsfolge IA—KCB—>IV gewährleistet zwar gute
Ausbeuten an dem Endprodukt IV, jedoch leidet sie unter
dem Nachteil der Erfordernis einer aufwendigen und teuren katalytischen Hydrierung zwecks Entfernung der Benzylgruppe.
Ferner ist zur Herstellung des Ausgangs-Benzylathers IA
Benzylbromid erforderlich, welches eine verhältnismäßig teure Substanz ist.
Demgegenüber ist die Reakt ions folge IIIA—J*IIIB-*IV aufgrund
der verhältnismäßig schweren Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials IHA und der damit verbundenen hohen Kosten
wenig attraktiv.
Die Reaktionsfolge HA—>IIB—>IV ist zwar frei von den
zuvor genannten Nachteilen, jedoch tritt bei einem großtechnischen Verfahren auch bei ihr, wie es bei den anderen
beiden Reaktionsfolgen der Fall ist, die Bildung von gefärbten Verunreinigungen in der Aminierungsstufe ein. Deren
Anwesenheit, zusammen mit der Anwesenheit von anderen Substanzen, führt in Verbindung mit der Tatsache, daß aus
Gründen, der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit eines großtechnischen Verfahrens die Zwischenprodukte nicht gereinigt
werden, zur Bildung von gefärbten Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen stören bei der Reaktionsfolge
HA—^HB-->IV die Isolierung, Gewinnung und Reinigung des
Zwischenproduktes HB und des Endproduktes IV. Diese Verunreinigungen scheinen, zumindest teilweise, auf die Anwesenheit
von Jodid zurückzuführen zu sein, welches über das Trimethylsulfoniumjodid bei der Herstellung der Epoxide
IA, HA und IHA eingeschleppt wurde.
7098U/1035
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Modifizierung der
Reaktionsfolge HA —*IIB—»IV, die in der BE-PS 823 616 beschrieben
ist; sie führt zu einer wesentlichen Verbesserung bezüglich der Ausbeute und Reinheit bei der großtechnischen
Herstellung des Endproduktes 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
der Formel IV, wenn es auf diesem Weg hergestellt wird. Es bietet hinsichtlich der Aufwendigkeit und Wirtschaftlichkeit im Vergleich
zu den anderen beiden dort beschriebenen Verfahren erhebliche Vorteile. Das Verfahren umfaßt die überführung des
Acetalamins 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4ü-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin
HB in sein Maleatsalz vor seiner überführung durch Behandlung mit Säure in das 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl
)-pyridin.
Die überführung des Acetalamins HB in sein Maleatsalz wird
dadurch erreicht, daß man es in einer Äthylacetatlösung mit
einer Lösung von Maleinsäure in Äthylacetat umsetzt. Das Molverhältnis des Acetalamins zur Maleinsäure sollte zumindest
etwa 1:1 betragen. In der Praxis werden in der Regel Molverhältnisse von Acetalamin zu Maleinsäure von etwa 1:1
bis etwa 1:1,5 angewandt. Molverhältnisse von Maleinsäure, die 1,5 pro Mol Acetalamin übersteigen, verursachen eine
Abtrennung von überschüssiger Maleinsäure zusammen mit dem gewünschten Maleatsalz und werden infolgedessen nicht angewandt.
Ein vorteilhaftes Verhältnis von Acetalamin zu Maleinsäure ist 1:1,2, da es hohe Ausbeuten an einem Maleatsalz
hoher Qualität gewährleistet.
Das Verfahren erlaubt die Verwendung von rohem Acetalepoxid, nämlich 2-Phenyl-iiH-pyrido-(3,2-d)-l, 3-dioxin-6-epoxyäthan
der Formel IIA; in dem großtechnischen Gesamtverfahren,
welches zur Bildung des Endproduktes IV führt. Auf diese
7098U/103S
Weise werden größere wirtschaftliche Vorteile gegenüber den anderen Verfahren gemäß der BE-PS 823 6l6 erreicht, und
zwar nicht nur dadurch, daß die Notwendigkeit einer Reinigung des Acetalepoxids entfällt, sondern auch dadurch,
daß ein Acetalamin höherer Reinheit in größerer Ausbeute
erhalten wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des Maleats
können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden,
wie z.B. Äthylacetat, Äthylpropionat, Propylacetat, Acetonitril, Aceton, Methanol und Äthanol. Unter den zuvor genannten
Lösungsmitteln wird Äthylacetat bevorzugt, weil es am meisten gewährleistet, daß das Maleat in kristalliner
Form hoher Reinheit und in befriedigender Ausbeute anfällt.
Die Bildung des Maleats kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, beispielsweise bei
einer Temperatur von etwa 20 C bis zum Siedepuntk des
Lösungsmittels Äthylacetat. Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist derjenige von etwa 30 bis etwa 50 C. In der
Praxis wird eine Temperatur von etwa 35 bis 42 C angewandt, weil sie die Verwendung von homogenen Lösungen und zweckmäßige
Lösungsmittelvolumina ermöglicht und zu einer optimalen Ausbeute und Produktquälitat führt.
Das auf diese Weise hergestellte Maleat kann als solches
zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(lhydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
verwendet werden. Gegebenenfalls kann es aber auch durch Auflösen in heißem
Methanol und Entfärbung der Lösung gereinigt werden. Die Entfernung des Lösungsmittels Methanol und die Zugabe von
Äthylacetat zum Rückstand führt zum reinen Maleatsalz.
7 098 1Ul103 5
Das Endprodukt, 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert .-butylaminoäthyD-pyridin, wird in der Regel als Dihydrochlorid
benutzt. Die überführung des Acetalamin-Maleats
in das DihydroChlorid des Endproduktes IV wird leicht
erreicht, indem man das Maleat mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff umsetzt. Bei einem bevorzugten Verfahren
wird methanolischer Chlorwasserstoff mit dem Acetalamin-Maleat in einem Molverhältnis von Maleat zu HCl von etwa
1:3 bis etwa 1:6, gewünsentenfalls etwa 1:4, bei einer
Temperatur von etwa 20 bis 25°C versetzt. Es werden etwa 2 bis 3 1 Methanol pro Mol Maleatsalz verwendet. Das Gemisch
wird bis zum Abschluß der Umwandlung, d.h. etwa 2 Stunden, gerührt, und sodann, beispielsweise auf etwa 1/4
seines ursprünglichen Volumens, unter vermindertem Druck eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wird mit einem
großen Volumen Aceton verdünnt. Hierbei fällt das Dihydrochlorid des Endproduktes aus, welches, nach Granulieren
bei etwa 25 C während 0,5 bis 1 Stundejabfiltriert oder auf
andere geeignete Weise gewonnen wird.
Zur Reinigung und Isolierung des Acetalamin-Zwischenprodukts können zusätzlich zur Maleinsäure auch andere organische
Säuren, wie z.B. Pumar-, Wein-,-Zitronen- und Apfelsäure,
verwendet werden. Das organische Salz wird sodann in das DihydroChlorid des Endproduktes IV auf gleiche Weise wie
das Maleat übergeführt.
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert .-butylaminoäthyD^H-pyrido-O^-d)-!, 3-dioxin-maleat (aus rohem Acetalepoxid)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 12,672 kg (49,6 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido-(3J2-d)-lJ3-dioxin-6-
70981 A/ 1035
epoxyäthan und 59»2 kg (810 Mol) tert.-Butylamin beschickt.
An den Reaktor wurde sodann ein Stickstoffdruck von 2,11 kg/cm angelegt; er wurde unter Rühren auf 80°C 28 Stunden
erwärmt. Sodann wurde der Reaktor auf 20°C abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt. Das ölige Konzentrat wurde mit 95 1 Benzol versetzt, und
die erhaltene Lösung würde unter vermindertem Druck auf
ein Volumen von etwa 25 bis 30 1 eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde mit einer weiteren Benzolcharge von 95
versetzt, und die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt. Der aus dem Acetalamin bestehende Rückstand,
ein dicker Schlamm, wurde mit 45 1 Äthylacetat versetzt,
und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms auf 40°C
erwärmt. Die Acetalaminlösung wurde mit einer Lösung von
7,0 kg (60 Mol) Maleinsäure in 135 1 Äthylacetat bei 40°C versetzt, wobei das kristalline Maleatsalz ausfiel. Nach
weiterem Rühren während einer Stunde wurde auf 25°C abgekühlt.
Nach 1-stündigem Rühren bei 25 C wurde das kristalline
Maleatsalz abfiltriert, mit 60 1 Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13,3 kg (60,0 50; P. = 192 - 195°C
(Zers.).
Das Salz wurde durch Auflösen in 208 1 Methanol bei 500C
und durch Entfärben der Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Das Einengen der entfärbten Lösung, einschließlich 38 1
Methanolwaschlösung vom Auswaschen des Aktivkohlefilterkuchens, auf ein geringes Volumen und die anschließende
Zugabe von 200 1 Äthylacetat führte zur Ausfällung des gereinigten Salzes. Dieses wurde abfiltriert, mit Äthylacetat
gewaschen und getrocknet. F. = 195 -. 196,5°C; Ausbeute: 12,3 kg.
70 98 H/ 103 5
Analyse; (für Cp^,H2gN207)
C % E % N %
ber.: 62,15 6,35 6,30
gef.: 62,21 6,32 6,38
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin-maleaf (aus rohem Acetalepoxid)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 13,53 kg (53 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin-6-epoxyäthan
und 62,7 kg (859 Mol) tert.-Butylamin beschickt. An
ρ den Reaktor wurde sodann ein Stickstoffdruck von 2,11 kg/cm
angelegt; der Reaktor wurde unter Rühren 28 Stunden auf 80°C erwärmt, sodann auf 100C abgekühlt und über Nacht stehen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 38 1 eingeengt. Das ölige
Konzentrat wurde mit 102 1 Benzol versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von etwa 30 bis 35 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einer 2. Benzolcharge von 102 1. versetzt, und die Lösung
wurde auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt. Der Acetalamin-Rückstand,
ein dicker Schlamm, xvurde mit 57 1 Ä'thylacetat
versetzt, und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms auf 40 C erwärmt. Zur Acetalaminlösung wurde eine Lösung
von 7,424 kg (64 Mol) Maleinsäure in 144 1 Äthylacetat bei 40 C gegeben , wobei das kristalline Maleatsalz ausfiel.
Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und danach auf 25°C abgekühlt. Nach Rühren während einer Stunde bei 25 C wurde das
kristalline Maleatsalz abfiltriert, mit 60 1 Ä'thylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16,1 kg (68,3 %); F. =
176 bis 18O°C (Zers.).
7098U/ 1035
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid
(über das Maleatsalz des
Acetalamins)
Eine Lösung von 620 g (17 Mol) Chlorwasserstoffgas in 11,3
Methanol wurde bei 2O°C unter Rühren mit 1,88 kg (4,24 Mol)
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyD^H-pyrido-OjS-dJ-l^-clioxin-maleat
innerhalb von 5 Minuten versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt
und sodann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 3 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 16 1
Aceton versetzt, und der erhaltene Niederschlag wurde bei 25°C eine halbe Stunde granuliert. Der weiße kristalline
Peststoff wurde abfiltriert und mit 4 1 Aceton gewaschen.
Ausbeute war quantitativ; P. = 183 - l87°C (Zers.).
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl^pyridin-dihydrochlorid
(über Direktumwandlung aus dem Acetalamin)
Eine Lösung von 27,4 g Chlorwasserstoffgas in 400 ml Methanol
wurde zusammen mit 112,3 g 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3j2-d)-l,3-dioxin
3,5 Stunden bei 25 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde während 15
Minuten mit 2,4 1 Aceton versetzt, wobei sich ein dunkel gefärbtes Öl bildete. Das Gemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei ein Schlamm erhalten wurde. Dieser
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wurde mit 1,5 1 Aceton versetzt und sodann bei Raumtemperatur
1/2 Stunde granuliert. Der gelb-braune Peststoff wurde zusammen mit einigen Klumpen von dunklerer Braunfärbung
abfiltriert und getrocknet (7238 g). Der Peststoff wurde
in 300 ml Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Die Aktivkohle wurde mit 50 ml Methanol
gewaschen, und das mit der Waschflüssigkeit vereinte Filtrat wurde mit 1,5 1 Aceton verdünnt. Die erhaltene trübe Lösung
wurde 1 Stunde gerührt, und der erhaltene weißliche Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet,·
wobei 59 g (55,1 Jf) anfielen; F. = 176 - l82°C (Zers.).
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Claims (7)
1. JVerTahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
der Formel IV
sowie dessen Dihydrochlorids dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) das Maleatsalz von 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-1IH-pyrido-(3j2-d)-ls3-dioxin
mit
Säure behandelt, bzw.
Säure behandelt, bzw.
" b) zur Herstellung des Dihydrochlorids 2-Phenyl-6-(lhydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)—
4H-pyrido-(3,2-d)-1,3-dioxin
oder dessen Maleatsalz mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff, insbesondere in methanolischer
Lösung, behandelt.
Lösung, behandelt.
2. Maleinsäuresalζ von 2-Pheny1-6-(l-hydroxy-2-tert.-buty1-aminoäthyl)-ilH-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin
der Formel HB
OH-CH2-NH-C(CH3)3
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ORIGINAL INSPECTED
- 12. -
3. Salz gemäß Anspruch 2 in kristalliner Form.
4. Verfahren zur Herstellung des Salzes gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin . der Formel HB mit Maleinsäure in einem organischen
Lösungsmittel behandelt.
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin . der Formel HB mit Maleinsäure in einem organischen
Lösungsmittel behandelt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
das Molverhältnis von Maleinsäure zu 2-Phenyl-6-(lhydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin
zumindest 1:1 beträgt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 53 dadurch gekennzeichnet, daß
man die Ums ι
durchführt.
durchführt.
man die Umsetzung bei einer Temperatur von 30 bis 50
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung in Äthylacetat durchführt.
Für: Pfizer. Inc.
New York, N.Y-., V.St.A,
Dr.H.
Rechtsanwalt
Rechtsanwalt
709814/1035
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