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Das Patent 1 518 959 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Cyclohexenen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, einen niederen Alkylrest
oder zwei miteinander zu einem heterocyclischen Ring verknüpfte Alkylenreste und
R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-und n-Butylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen Butadiene-(1,3) der
allgemeinen Formel
mit einem Atropasäureester der allgemeinen Formel
in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt werden. Die Abtrennung des Reaktionsproduktes
erfolgt dort durch Bildung des Hydrochlorids und Uberführung desselben in die freie
Base.
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Im Patent 1618 476 wird ein Verfahren zur Trennung eines aus
3c-Dimethylamino-4-phenyl-4c-carbäthoxy-.l'-cyclohexen und 3 t-Dimethylamino-4-phenyl-4t-carbäthoxy-.1'-cyclohexen
zusammengesetzten Isomerengemisches in die Einzelverbindungen beschrieben. Dieses
Verfahren beruht darauf, daß aus dem nach der Reaktion zwischen 1-Dimethylaminobutadien-(1,3)
und Atropasäureäthylester anfallenden Gemisch, bestehend aus etwa 25% 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-J'
-cyclohexen, 65% 3-cis-Dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbäthoxy-,'-cyclohexen, 5%
2-Phenyl-3-dimethylaminopropionsäureäthylester und dunklen Verunreinigungen, die
Hauptmenge des 3-cis-Dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbäthoxy--11-cyclohexen in salzsaurer
Lösung mit wäßriger Zinkchloridlösung in Form eines Zink-Komplexes niedergeschlagen
wird.
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Aus der wäßrigen salzsauren Phase wird sodann mittels Ammoniaklösung
der gesamte Basenanteil in Freiheit gesetzt und nach der Uberführung in das Hydrochlorid
reinigenden Kristallisationsprozessen unterworfen. Dieses Verfahren erlaubte erstmals
die halbtechnische Herstellung von 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-,4-trans-carbäthoxy-J1
-cyclohexen. Im halbtechnischen Maßstab wurden nach der Abtrennung von 3-cis-Dimethylamino-4-phenyl-4-ciscarbäthoxy-J1-cyclohexen
Roh-Chargen folgender durchschnittlicher Analysenwerte erhalten: 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-._1'
-cyclohexen : 80%; 3 -cis - Dimethylamino - 4 - phenyl-4-cis-carbäthoxy-_11-cyclohexen:
10%; 2-Phenyl-3-dimethylamino-propionsäureäthylester: 5% und 5% basische, farbige
Verunreinigungen. In der Praxis zeigte sich nun, daß durch wiederholte Umkristallisationen
des Hydrochloridgemisches zwar der restliche 3 - cis - Dimethylamino - 4- phenyl
- 4- cis - carbäthoxy-J'-cyclohexen-Gehalt auf 2% und darunter gedrückt werden konnte,
2-Phenyl-3-dimethylamino-propionsäureäthylester und die Salze der farbigen, basischen
Verunreinigungen jedoch das 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-A'-cyclohexen
überaus hartnäckig begleiteten. Um ein reines 98%iges 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-J'-cyclohexen
zu erhalten, war eine Hochvakuumreinigung in einer Molekulardestillationsapparatur
notwendig, gefolgt von verlustreichen Kristallisierprozessen; die Rückgewinnung
des 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-J'-cyclohexen-Anteils aus
den Mutterlaugen erwies sich als unrentabel. Mittels dieser Methode ist es deshalb
aus vor allem wirtschaftlichen Gründen nicht möglich, im technischen Maßstab eine
ausgezeichnete Qualität an 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy- _l'-cyclohexen
(Gehalt um 99,9%) herzustellen. Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß die
Naphthalin-1,5-disulfonsäure ein spezifisches Fällungsmittel für 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-A'-
cyclohexen ist, welches erlaubt, das allein interessierende Isomere 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-_1'-cyclohexen
in Gegenwart beliebiger Konzentrationen an 3-cis-Dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbäthoxy-1'-cyclohexen,
2-Phenyl-3-dimethylaminopropionsäureäthylester oder den genannten basischen Verunreinigungen
in nahezu quantitativer Ausbeute als reines Kristallisat abzuscheiden.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Abtrennung von
3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-A'-cyclohexen aus einem Gemisch,
das durch Umsetzung von 1-Dimethylaminobutadien-(1,3) und Atropasäureäthylester
erhalten worden ist, durch Salzbildung und anschließendes Überführen des gebildeten
Salzes mit Alkalihydroxyden in die freie Base nach Patent 1518 959, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man die Salzbildung mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure in
niederen Alkoholen durchführt.
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Die Naphthalin-1,5-disulfonsäure bildet erfindungsgemäß mit 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-transcarbäthoxy-J'-cyclohexen
in niederen Alkoholen, vor allem in Methanol, Äthanol und Isopropanol, ein extrem
schwerlösliches Doppelsalz der Zusammensetzung [C1oHSS@06][CIIH23N02]z mit dem Fp.
244 bis 245°C (Zersetzung).
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Bruttoformel: C44HS4N201aS2; Molekulargewicht: 834,84.
| Berechnet ... C63,30, H6,52, N3,38, S7,68%; |
| gefunden .... C62,94, H6,24, N3,32, S7,43%. |
Der Vorteil der unmittelbaren Abscheidung des allein interessierenden 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-
J'-cyclohexen gegenüber dem früheren Verfahren ist offensichtlich: Gemäß dem früheren
Prozeß reichern sich alle Verunreinigungen zusammen mit 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-J'-cyclohexen
an; bei dem hier beschriebenen Verfahren verbleiben alle Begleitstoffe zusammen
mit den unerwünschten Isomeren in den Mutterlaugen.
Auf diese Weise
wird es möglich, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-.9' -cyclohexen
im technischen Maßstab abzutrennen. So kann z. B. mit den 20fachen Mengen des nachfolgenden
Beispiels gearbeitet werden.
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Beispiel Man bereitet sich eine Lösung von 1,5 Mol (432 g) Naphthalin-1,5-disulfonsäure
in 31 Äthanol unter leichtem Erwärmen. Es wird nun der Gehalt an 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-I'-cyclohexen
der zu fällenden Rohbase ermittelt. Sodann berechnet man die Menge Rohbase, welche
2 Mol (546 g) 3 - trans - Dimethylamino - 4 - phenyl-4-trans-carbäthoxy-.J'-cyclohexen
enthält. Die ermittelte Menge Rohbase löst man in 3 1 Äthanol und versetzt sie bei
Raumtemperatur mit der Naphthalindisulfonsäurelösung. Wenn die Abscheidung des gut
sedimentierenden Salzes beginnt, wird das Gemisch noch einige Stunden bei 0 bis
5°C gerührt. Das schwere, farblose Salz läßt sich mühelos absaugen; es wird einmal
mit Äthanol nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute ist dem Gehalt
an 3 - trans - Dimethylamino - 4 - phenyl - 4 - trans - carbäthoxy-_1'-cyclohexen
entsprechend nahezu quantitativ. Der Gesamtgehalt an 3-cis-Dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbäthoxy-.1'-cyclohexen
und 2-Phenyl-3-dimethylamino-propionsäureäthylester sowie Verunreinigungen liegt
unter 0,5%. Bei Bedarf kann das Doppelsalz aus 90%igem Äthanol umkristallisiert
werden.
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Das Doppelsalz kann in das reine 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans
-carbäthoxy-;1' -cyclohexen durch Aufschlämmen in Wasser und Behandeln mittels 2n-NaOH
übergeführt werden.