DK147049B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller dens dihydrochlorid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller dens dihydrochlorid Download PDFInfo
- Publication number
- DK147049B DK147049B DK434176AA DK434176A DK147049B DK 147049 B DK147049 B DK 147049B DK 434176A A DK434176A A DK 434176AA DK 434176 A DK434176 A DK 434176A DK 147049 B DK147049 B DK 147049B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- butylaminoethyl
- solution
- acetalamine
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK (¾)
φ (,9) FREMLÆGGELSESSKRIFT (,,)147049 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 4341/76 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/65 (22) Indleveringsdag: 27 sep 1976 (41) Alm. tilgængelig: 04 apr 1977 (44) Fremlagt: 26 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 03 okt 1975 US 619302 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Ronnie D. ‘Carroll; US, James Ray *Tretter; US, Bernard Shlelds *Moore; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymet-hyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoet-hyl)pyridin eller dens dihydrochlorid
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller dens dihydrochloridsalt.
I belgisk patentskrift nr. 823 616 beskrives fremstillingen af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin (formel IV), en kendt bronchodilatator, ved de følgende tre beslæg-tede reaktionsfølger: tf
D
Sm tf I" *
D
r j£ 2 147049 \J ~ u g to ύ —> ® \ / rt! \ / H \ +
V—O h /'V \ K
« K \ ΓΊ \ K \ P ^ \ £
c u N + N
(βι —*—> ^5)—> o a \ / \ / o sf \ J ^ —Q κ u
) O O
/ H **
« i W
K in h / v \D ffi H / O l£> / - U / N / K / /1 / V /2
Wcn / \ UK M1
u K
d
O Al O CN
MK nj x
κ y < Ku K
o o h u o H
m K m κ
K K
lo ID
u u 3 147049 I de ovenstående formler betyder R og R1 hver for sig phenyl eller methyl, og Z betyder -CHOH-CHg-NH-C(CH^)^.
Reaktionsfølgen IA —^ IB —> IV giver gode udbytter af slutproduktet (IV), men lider af den økonomiske ulempe, at den kræver katalytisk hydrogenering til fjernelse af benzylgruppen. Endvidere kræver fremstillingen af udgangs-benzyletheren (IA) benzyl-bromid, et ret dyrt stof, som reaktant.
Reaktionsfølgen IIIA —> HIB —> IV er mindre tiltrækkende ud fra et økonomisk synspunkt end reaktionsfølgen IIA —> IIB —> IV på grund af de relativt høje omkostninger forbundet ved fremstillingen af reaktanten IIIA.
Reaktionsfølgen IIA —> IIB —> IV er fri for de ovennævnte ulemper. Imidlertid medfører den ved drift i stor målestok, ligesom de to andre reaktionsfølger, dannelse af farvede urenheder i amineringstrinnet. Disse urenheder skader isoleringen, udvindingen og rensningen af mellemproduktet IIB og slutproduktet IV. Urenhederne viser sig i det mindste delvis at stamme fra tilstedeværelsen af iodid, indført via trimethylsulfoniumiodid ved fremstillingen af epoxiderne (IA, IIA, IIIA).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en modifikation af reaktionsfølgen IIA —} IIB —} IV som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 823 616, hvorved der opnås en væsentlig forbedring i udbytte og renhed ved fremstilling i stor målestok af slutproduktet 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin (formel IV). Der opnås også en forøget økonomisk fordel ved denne vej i forhold til de to andre veje, som er beskrevet i det ovennævnte patentskrift. Fremgangsmåden bygger på en omdannelse af acetalaminen, 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin (IIB), til dens maleatsalt før dens omdannelse, ved behandling med syre, til 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylamino-ethyl)pyridin.
overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at maleatet af 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylamino-ethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin (IIB) hydrolyseres med syre til dannelse af et syreadditionssalt af forbindelsen med formel IV, som 4 147049 derefter, om nødvendigt, omdannes til basen eller dihydrochlorid-saltet deraf. Hvis der som syre anvendes et overskud af hydrogen-chlorid, fortrinsvis i methanolopløsning, dannes dihydrochloridet af "?rbindelsen med formlen IV direkte.
Ved et sammenligningsforsøg har det vist sig, at udbyttet af produktet, beregnet på epoxyethanforbindelsen IIA, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er væsentligt højere (56,7%) end ved den fra BE patentskrift nr. 823 616 kendte fremgangsmåde (42,3%), og at det opnåede produkt er rent hvidt med et skarpt smeltepunkt, mens det ved den kendte fremgangsmåde opnåede produkt er et brunligfarvet produkt med et lavere og mindre skarpt smeltepunkt. Dette er et overraskende resultat, da man normalt ville forvente, at indførelsen af et ekstra trin ville sænke udbyttet. Det har vist sig, at det er anvendelsen af det specifikke krystallinske maleatsalt af acetalaminen UB, som muliggør den overraskende forøgelse i udbyttet.
Omdannelsen af acetalaminen (IIB) til dens maleatsalt kan udføres ved at omsætte den i ethylacetatopløsning med en opløsning af maleinsyre i ethylacetat. Molforholdet mellem acetalaminen og maleinsyren skal være mindst omkring 1:1. I praksis anvendes almindeligvis molforhold mellem acetalamin og maleinsyre på fra omkring 1:1 til omkring 1:1,5. Mængder af maleinsyre på mere end 1,5 mol pr. mol acetalamin giver anledning til udskillelse af overskud af maleinsyre sammen med det ønskede maleatsalt og anvendes derfor ikke. Et gunstigt forhold mellem acetalamin og maleinsyre er 1:1,2, da det giver tilfredsstillende udbytter af maleatsalt med høj kvalitet.
Det er muligt at anvende råt acetalepoxid, 2-phenyl-4H-pyrido(3,2-d)- 1,3-dioxin-6-epoxyethan (IIA), i den samlede proces i stor målestok til fremstilling af slutproduktet (IV). Herved opnås større økonomisk fordel i forhold til de andre fremgangsmåder ifølge belgisk patentskrift nr. 823 616, ikke blot ved at eliminere behovet for at rense acetalepoxidet, men også ved at give en acetalamin med højere renhed og i større udbytte.
En lang række opløsningsmidler kan anvendes ved fremstillingen 5 147049 af maleatsaltet. Blandt anvendelige opløsningsmidler kan nævnes ethylacetat, ethylpropionat, propylacetat, acetonitril, acetone, methanol og ethanol. Blandt de ovennævnte opløsningsmidler foretrækkes ethylacetat, da det giver maleatsaltet i krystallinsk form af høj kvalitet og i tilfredsstillende udbytte.
Dannelsen af maleatsaltet kan gennemføres i et bredt temperaturområde, f.eks. fra omkring 20 °C til kogepunktet for opløsningsmidlet, f.eks. ethylacetat. Det foretrukne temperaturområde er fra omkring 30 °C til omkring 50 °C. I praksis anvendes oftest en temperatur på fra omkring 35 °C til omkring 42 °C, da den muliggør anvendelsen af homogene opløsninger, hensigtsmæssige volumener af opløsningsmiddel og giver optimalt udbytte og kvalitet af mellemproduktet.
Det således fremstillede maleatsalt kan anvendes som det er til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l“hydroxy-2-t-butyl-aminoethyl)pyridin. Det kan om ønsket renses ved opløsning i varmt methanol og affarvning af opløsningen. Fjernelse af methanolopløs-ningsmidlet og tilsætning af ethylacetat til remanensen giver det rene maleatsalt.
Slutproduktet, 2-hydroxymethyl~3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoethyl)pyridin, anvendes almindeligvis som dihydrochlorid-saltet. Omdannelsen af acetalamin-maleatet til dihydrochlorid-saltet af slutproduktet (IV) gennemføres let ved omsætning af maleatsaltet med et overskud af hydrogenchlorid. En foretrukken procedure består i at sætte acetalamin-maleatet til methanolisk hydrogenchlorid i et molært forhold mellem maleatsalt og HC1 på fra omkring 1:3 til omkring 1:6, og mest ønskeligt omkring 1:4, ved en temperatur på fra omkring 20 til omkring 25°C. Der anvendes fra omkring 2 til omkring 3 1 methanol pr. mol maleatsalt. Blandingen omrøres, indtil omdannelsen er fuldstændig, ca.
2 timer, og koncentreres derpå under formindsket tryk, f.eks. til omkring 1/4 af dens oprindelige volumen, og det resulterende koncentrat fortyndes med et stort volumen acetone. Dihydrochloridsaltet af slutproduktet fælder ud, og efter granulering ved omkring 25°C i 0,5 - 1,0 time udvindes det ved filtrering eller 6 147049 andre egnede midler.
De følgende præparationer A og B belyser fremstillingen af male-atsaltet, og eksemplet belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Sammenligningseksemplet viser den direkte omdannelse IIB IV ifølge det belgiske patentskrift nr. 823 616.
PRÆPARATION A
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-maleat (ud fra råt acetalenoxid)_
En trykreaktor skylles med nitrogen og påfyldes 2-phenyl-4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan (12,672 kg, 49,6 mol) og t-butyl-amin (59,2 kg, 810 mol). Reaktoren sættes derpå under et tryk på 2,1 kp/cm med nitrogen og opvarmes og omrøres ved 80°C i 28 timer. Reaktoren afkøles derpå til 20°C og får lov at stå natten over. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk til omkring 25 1. Der sættes 95 1 benzen til det olieagtige koncentrat, og den resulterende opløsning koncentreres til omkring 25 - 30 1 under formindsket tryk. Derpå sættes en anden mængde benzen på 95 1 til koncentratet, og opløsningen koncentreres til omkring 25 1.
Til remanensen af acetalaminen, en tyk opslæmning, sættes 45 1 ethylacetat, og blandingen opvarmes til 40°C for at opløse opslæmningen. En opløsning af 7,0 kg (60 mol) maleinsyre i 135 1 ethylacetat ved 40°C sættes til acetalaminopløsningen for at udfælde det krystallinske maleatsalt. Blandingen omrøres i 1 time og afkøles derpå til 25°C. Efter omrøring ved 25°C i 1 time udvindes det krystallinske maleatsalt ved filtrering, vaskes med ethylacetat (60 1) og tørres. Udbytte 13,3 kg (60,0^); smp.
192-195°C (dek.).
Det renses ved opløsning i methanol (20 1) ved 50°C og affarvning af opløsningen med aktivkul. Koncentrering af den affarvede opløsning, inklusive 38 1 methanol-vaskeopløsning fra vaskningen af kulfilterkagen, til et lille volumen efterfulgt af tilsætning af ethylacetat (200 1) udfælder det rene salt. Det frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres? smp. 195-196,5 °C? udbytte 12,3 kg (55,5%).
7 147049
Analyse: beregnet for ^23^28^2^71 ^ 62,15; H 6,35; N 6,30% fundet: C 62,21; H 6,32; N 6,38%
PKÆPARATION B
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-maleat (ud fra råt acétal-epoxid)_
En trykreaktor skylles med nitrogen og påfyldes 2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan (13,53 kg, 53 mol) og t-butylamin (62,7 kg, 859 mol). Reaktoren sættes derpå under et tryk på .207 kPa med nitrogen og opvarmes og omrøres ved 80 °C i 28 timer. Reaktoren afkøles derpå til 10°C og får lov at stå natten over. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk til omkring 38 1. Der sættes 102 1 benzen til det olieagtige koncentrat, og den resulterende opløsning koncentreres til omkring 30-35 1 tinder formindsket tryk. En anden mængde benzen på 102 1 sættes til koncentratet, og opløsningen koncentreres til omkring 25 1. Til remanensen af acetalamin, en tyk opslæmning, sættes 57 1 ethylacetat, og blandingen opvarmes til 40°C for at opløse opslæmningen. En opløsning af 7,424 kg (64 mol) maleinsyre i 144 1 ethylacetat ved 40°C sættes til acetalamin-opløsningen for at udfælde det krystallinske maleatsalt. Blandingen omrøres i 1 time og afkøles derpå til 25°C. Efter omrøring ved 25°C i 1 time udvindes det krystallinske maleatsalt ved filtrering, vaskes med ethylacetat (60 1) og tørres. Udbytte 16,1 kg (68,3%).
EKSEMPEL
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) -pyridin-dihydrochlorid (via maleatsalt af acetal-amin)_
Til en opløsning af hydrogenchloridgas (620 g, 17 mol) i methanol (11,3 1) ved 20°C sættes under omrøring 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-maleat (1880 g 4,24 mol) i løbet af 5 min. Den resulterende opløsning omrøres derpå i 2 timer ved 20-25°C og koncentreres derpå under formindsket tryk til et volumen på omkring 3 1. Der sættes 16 1 acetone til koncentratet, 8 147049 og det resulterende bundfald granuleres ved 25° C i l/2 time. Det hvide krystallinske faste stof skilles fra ved filtrering og vaskes med acetone (41). Udbytte kvantitativt; smp. 183-187°C (dek.).
SMMENLIGNINGSEKSEMPEL
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dichlorid (via direkte omdannelse fra acetal-amin)_
En methanolisk hydxo genchloridopløsning (27,4 g HCl-gas i 400 ml) og 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin (112,3 g) omrøres ved 25°C i 3,5 timer. Der sættes 2,4 1 acetone til reaktionsblandingen i løbet af 15 min. Herved dannes en mørkfarvet olie. Blandingen koncentreres under formindsket tryk til en opslæmning. Der tilsættes 1,5 1 acetone, og opslæmningen granuleres i 1/2 time ved stuetemperatur. Det lysebrune faste stof plus nogle mørkere brune klumper frafiltreres og tørres (72,8 g). Det faste stof opløses i methanol (300 ml), behandles med aktivkul og filtreres. Kulfilterkagen vaskes med methanol (50 ml), og kombinationen af filtrat og vaskeopløsning fortyndes med acetone (1,5 1), den resulterende uklare opløsning omrøres i 1 time, og det dannede, næsten hvide bundfald frafiltreres, vaskes med acetone og tørres. Udbytte 59 g (55,150); smp. 176-182°C (dek.).
SAMMENLIGNINGSFORSØG
Til sammenligning af udbytterne ud fra acetal-epoxidet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og ved den kendte fremgangsmåde ifølge BE patentskrift nr. 823 616 udførtes følgende forsøg:
FORSØG A
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyridoD,2-d] -1,3-dioxin (acetal-amin)
En trykreaktor skylles med nitrogen og påfyldes 2-phenyl-4H-pyri-do[3,2-d] -l,3-dioxin-6-epoxyethan (53,5 g, 0,21 mol) og t-hutyl-amin (140 g, 1,92 mol). Reaktoren sættes derpå under tryk til 9 147049 207 kPa med nitrogen og opvarmes og omrøres til 80 °C i 28 timer. Reaktoren afkøles derpå til stuetemperatur i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen opdeles i 2 lige store dele (A og B) som hver koncentreres under formindsket tryk til et volumen på omkring 70 ml. Der sættes benzen (200 ml) til de olieagtige koncentrater, og de resulterende opløsninger koncentreres under formindsket tryk. Endnu en mængde benzen (200 ml) sættes til hvert af koncentraterne, og opløsningerne koncentreres til tykke olier.
FORSØG B
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido [3,2-dJ-1,3-dioxin-maleat (maleatsalt af acetal-amin)_
Til acetal-amin-remanensen fra del A i forsøg A (32,8 g) sættes ethylacetat (150 ml), og blandingen opvarmes til 40 °C for at opløse opslæmningen. Den sættes derpå til en opløsning af maleinsyre (13,9 g, 0,12 mol) i ethylacetat (250 ml) ved 45 °C for at udfælde det krystallinske maleatsalt. Blandingen afkøles til 20 °C og omrøres i 30 minutter. Det krystallinske maleatsalt udvindes ved filtrering, vaskes med ethylacetat og lufttørres. Udbytte 28,5 g (64,2%), smp. 192 - 193 °C (dec.).
Det renses ved opløsning i methanol (284 ml) ved 50 °C og affarvning af opløsningen med aktivkul.'Koncentrering af den affarvede opløsning, inklusive 100 ml methanol-vaskeopløsning fra vaskningen af kulfilterkagen, til et lille volumen efterfulgt af tilsætning af ethylacetat (500 ml) udfælder det rensede salt. Det frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres.
Smp. 195 - 196,5 °C (dec.); udbytte 26,6 g ud fra 28,4 g råt acetal-aminmaleat.
FORSØG C
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid (via maleatsalt af acetal-amin)_
Til en 1 N methanolisk hydrogenchloridopløsning (500 ml) ved ίο 147049 25 °C sættes under omrøring 2-phenyl-6-(l~hydroxy-2-t-butylamino-ethyl)-4H-pyrido-[3,2-d3-l,3-dioxin-maleat (26,5 g, 0,06 mol).
Den resulterende opløsning omrøres i 2 timer ved 25 °C og koncentreres derpå under formindsket tryk til en olie. Olien optages i methanol (ca. 100 ml), og der tilsættes acetone (600 ml).
Det resulterende bundfald granuleres ved 25 °C i 1 time, og det hvide krystallinske stof skilles fra ved filtrering, vaskes med acetone og tørres. Udbytte 18,6 g (99,6%), smp. 183 - 184,5 °C (dec.).
Det samlede udbytte af dihydrochloridet ud fra epoxyethan-reak-tanten i forsøg Ά via procedurerne i forsøg A, B og C er 56,7%.
FORSØG D
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid (via direkte omdannelse af acetal-amin)
Til en 1 N methanolisk hydrogenchloridopløsning (500 ml) sættes 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido [3,2-dl -lf3-dioxin (33,7 g rå remanens af del B fra forsøg A). Den resulterende opløsning omrøres ved 25 °C i 3,0 timer og koncentreres derpå under formindsket tryk til et volumen på omkring 100 ml. Der tilsættes acetone (600 ml), og opløsningen granuleres i 1 time ved 25 °C. Det rødbrune faste stof frafiltreres, vaskes med acetone og tørres, 20,0 g; smp. 166 - 172 °C (dec.).
Det faste stof opløses i methanol (60 ml), behandles med aktivkul og filtreres. Kullet vaskes med methanol (20 ml), og det kombinerede filtrat og vaskeopløsning fortyndes med acetone (320 ml). Den resulterende uklare opløsning omrøres i 1 time, og det dannede brune bundfald frafiltreres, vaskes med acetone (ingen fjernelse af farve) og tørres; 13,9 g, smp. 177 - 181 °C (dec.).
Det samlede udbytte af dihydrochloridsaltet ud fra epoxyethanreak-tanten fra forsøg A via procedurerne i forsøg A og D er 42,3%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK59181A DK148420C (da) | 1975-10-03 | 1981-02-12 | Maleinsyresalt af 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl-4h-pyrido(3,2-d)-1,3-dioxin til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61930275 | 1975-10-03 | ||
| US05/619,302 US4011231A (en) | 1975-10-03 | 1975-10-03 | 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434176A DK434176A (da) | 1977-04-04 |
| DK147049B true DK147049B (da) | 1984-03-26 |
| DK147049C DK147049C (da) | 1984-10-01 |
Family
ID=24481329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434176A DK147049C (da) | 1975-10-03 | 1976-09-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller dens dihydrochlorid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4011231A (da) |
| JP (1) | JPS5246081A (da) |
| AR (1) | AR213180A1 (da) |
| AT (1) | AT353789B (da) |
| BE (1) | BE846471A (da) |
| BG (1) | BG27544A3 (da) |
| CA (1) | CA1059518A (da) |
| CH (1) | CH616424A5 (da) |
| CS (2) | CS205041B2 (da) |
| DD (2) | DD129325A5 (da) |
| DE (1) | DE2640123C3 (da) |
| DK (1) | DK147049C (da) |
| ES (2) | ES451746A1 (da) |
| FI (1) | FI64354C (da) |
| FR (1) | FR2326191A1 (da) |
| GB (1) | GB1510075A (da) |
| GR (1) | GR61628B (da) |
| HU (2) | HU177493B (da) |
| IE (1) | IE43503B1 (da) |
| LU (1) | LU75898A1 (da) |
| NL (1) | NL164274C (da) |
| NO (1) | NO147027C (da) |
| PH (1) | PH14511A (da) |
| PL (1) | PL106863B1 (da) |
| PT (1) | PT65619B (da) |
| RO (1) | RO69886A (da) |
| SE (2) | SE428127B (da) |
| SU (2) | SU673168A3 (da) |
| YU (1) | YU39545B (da) |
| ZA (1) | ZA765253B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4632992A (en) * | 1981-02-09 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Intermediates for preparing pirbuterol and analogs |
| US4477671A (en) * | 1981-02-09 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates |
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250778A (en) * | 1962-11-29 | 1966-05-10 | Hoffmann La Roche | Intermediates for and synthesis of vitamin b and related compounds |
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
| AT342589B (de) | 1973-12-26 | 1978-04-10 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoathyl) pyridin |
-
1975
- 1975-10-03 US US05/619,302 patent/US4011231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-07-28 IE IE1661/76A patent/IE43503B1/en unknown
- 1976-08-19 GB GB34682/76A patent/GB1510075A/en not_active Expired
- 1976-08-26 SE SE7609497A patent/SE428127B/xx unknown
- 1976-08-27 CA CA260,037A patent/CA1059518A/en not_active Expired
- 1976-09-01 ZA ZA765253A patent/ZA765253B/xx unknown
- 1976-09-01 GR GR51607A patent/GR61628B/el unknown
- 1976-09-03 YU YU2165/76A patent/YU39545B/xx unknown
- 1976-09-07 DE DE2640123A patent/DE2640123C3/de not_active Expired
- 1976-09-09 CS CS765863A patent/CS205041B2/cs unknown
- 1976-09-09 CS CS765863A patent/CS205042B2/cs unknown
- 1976-09-10 PH PH18888A patent/PH14511A/en unknown
- 1976-09-16 SU SU762403394A patent/SU673168A3/ru active
- 1976-09-17 AT AT692376A patent/AT353789B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-20 JP JP51112842A patent/JPS5246081A/ja active Granted
- 1976-09-21 FI FI762693A patent/FI64354C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 PT PT65619A patent/PT65619B/pt unknown
- 1976-09-22 RO RO7687607A patent/RO69886A/ro unknown
- 1976-09-22 ES ES451746A patent/ES451746A1/es not_active Expired
- 1976-09-23 BE BE1007641A patent/BE846471A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 FR FR7628850A patent/FR2326191A1/fr active Granted
- 1976-09-27 NO NO763307A patent/NO147027C/no unknown
- 1976-09-27 HU HU76PI593A patent/HU177493B/hu unknown
- 1976-09-27 CH CH1219976A patent/CH616424A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-27 DK DK434176A patent/DK147049C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-27 DD DD7600195004A patent/DD129325A5/xx unknown
- 1976-09-27 HU HU76PI00000542A patent/HU172998B/hu unknown
- 1976-09-27 NL NL7610683.A patent/NL164274C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-27 DD DD7600202338A patent/DD133672A5/xx unknown
- 1976-09-28 PL PL1976192704A patent/PL106863B1/pl unknown
- 1976-09-28 LU LU75898A patent/LU75898A1/xx unknown
- 1976-09-28 BG BG034302A patent/BG27544A3/xx unknown
- 1976-09-28 AR AR264889A patent/AR213180A1/es active
-
1977
- 1977-03-28 ES ES457257A patent/ES457257A1/es not_active Expired
- 1977-10-24 SU SU772531900A patent/SU725562A3/ru active
-
1980
- 1980-04-30 SE SE8003311A patent/SE437159B/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010241839A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
| WO2022050234A1 (ja) | ギ酸塩の製造方法、ギ酸の製造方法、ギ酸塩製造用触媒、及びルテニウム錯体 | |
| CN107353293B (zh) | 一种三步反应制备cl-20的方法 | |
| JP7696630B2 (ja) | 抗腫瘍化合物の合成方法及びその中間体 | |
| JP4309839B2 (ja) | 金属メソポルフィリンハライド化合物の調製 | |
| CN107955002B (zh) | 阿哌沙班及其中间体的制备方法 | |
| DK147049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller dens dihydrochlorid | |
| EP3904340B1 (en) | Synthesis method for halofuginone and intermediate thereof | |
| CN115611858B (zh) | 一种尼古丁及其衍生物的制备方法 | |
| CN118388412A (zh) | 一种制备6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2h)-酮的方法 | |
| CN113416142B (zh) | 一种5-ala中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法 | |
| EP2835371B1 (en) | Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| CN113754579B (zh) | 一种吡啶衍生物的制备方法 | |
| KR800000904B1 (ko) | 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법 | |
| CN111138355A (zh) | 一种甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法 | |
| CN118324708B (zh) | 丙炔氟草胺中间体6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成方法 | |
| CN113896691B (zh) | 噻嗪酮的连续化制备方法 | |
| JP4610737B2 (ja) | 置換されたピリジンカルボン酸の改善された製造方法 | |
| CN120441496A (zh) | 一种氯法齐明关键中间体的制备方法 | |
| CA1066281A (en) | Process for preparing maleate of 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4h-pyrido-(3,2-d)-1,3-dioxin | |
| JPS59206398A (ja) | ２０―ケト―△↑１↑６―ステロイドの新規製造方法 | |
| CN118324683A (zh) | 一种3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法 | |
| CN113336753A (zh) | 一种利奥西呱的合成方法 | |
| WO2017037296A1 (en) | Stable adducts of 2-iodoxybenzoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |