KR800000904B1 - 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법 - Google Patents

2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR800000904B1
KR800000904B1 KR7602407A KR760002407A KR800000904B1 KR 800000904 B1 KR800000904 B1 KR 800000904B1 KR 7602407 A KR7602407 A KR 7602407A KR 760002407 A KR760002407 A KR 760002407A KR 800000904 B1 KR800000904 B1 KR 800000904B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
butylaminoethyl
tert
maleate
acetal
Prior art date
Application number
KR7602407A
Other languages
English (en)
Inventor
디이 캐럴 로니
레이 트렛터 제이므즈
시이르드즈 무어 버어나아드
Original Assignee
윌리암 지이 맥크리이리
화이자 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 윌리암 지이 맥크리이리, 화이자 인코포레이팃드 filed Critical 윌리암 지이 맥크리이리
Priority to KR7602407A priority Critical patent/KR800000904B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR800000904B1 publication Critical patent/KR800000904B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법
본 발명은 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸) 피리딘류의 제조방법에 관한 것이다.
기관지 확장제로서 유용한 다음 일반식 (IV)으로 표시된 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-피리딘의 제법은 1975년 6월 20일자로 허여된 벨기에 특허 제823,616호에 다음 3가지 관련된 반응순서로 발표되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R 및 R′는 각각 페닐 또는 메틸이고,
Z는 -CHOH-CH2-NH-C(CH3)3이다.
반응순서 IA-IB-IV는 일반식 (IV)으로 표시된 최종 생성물의 수율은 양호하지만 벤질기를 제거하는데 접촉 수소화 반응을 요하는 경제적인 결점이 있으며, 더우기 일반식 (IA)의 벤질에테르 출발물질을 제조하려면 반응물질로서 비교적 고가 물질인 벤질브로마이드를 필요로 한다.
반응순서 IIIA-IIIB-IV는 반응물질 IIIA의 제조에 비교적 고가 비용이 필요로하므로 경제적 견지에서 반응순서 IIA-IIB-IV보다 매력적이지 못하다.
반응순서 II-II-IV는 상술한 바와 같은 결점이 없으나 대규모 조작일경우 다른 2개의 반응순서와 마찬가지로 아미노화 단계에서 착색된 불순물이 형성된다. 이와같이 착색된 불순물이 존재하면 대규모조작의 편리와 경제성을 위하여 중간물질을 정제하지 않는다는 사실과 결합되어 기타 불순물과 함께 착색된 불순물의 형성을 초래한다. 반응순서 IIA-IIB-IV에서 상술한 불순물은 일반식 (IIB)의 중간물질과 일반식 (IV)으로 표시된 최종물질의 분리, 회수 및 정제에 간여한다. 불순물은 일반식 (IA),(IIA),(IIIA)으로 표시된 에폭사이드의 제조시에 트리메틸설포니움 아이오다이드를 통해서 도입되는 아이오다이드의 존재로 인해 적어도 부분적으로 생기게 된다.
본 발명의 방법은 벨기에 특허 제823,616호에 발표된 반응순서 IIA-IIB-IV를 개량한 것으로서 일반식 (IV)으로 표시된 최종생성물인 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 대규모 제조시에 수율과 순도면에서 상당한 개량을 달성할 수 있는 방법이다. 이 방법의 벨기에 특허 제823,616호에 발표된 다른 2가지 방법보다 증가된 경제적 잇점이 실현된 것이다.
본 발명의 방법은 일반식 (IIB)의 아세탈-아민, 즉 2-페닐-6-(1-하이드록 시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신을 산처리하여 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘으로 전환시키기 전에 그 말레산염으로 전환시키는 것을 포함한다.
일반식 (IIB)의 아세탈-아민을 그 말레산염으로 전환시키는 것은 에틸아세테이트 용액중에서 일반식 (IIB)의 아세탈-아민을 에틸아세테이트내의 말레산 용액과 반응시킴으로써 이루어진다. 말레산에 대한 아세탈-아민의 몰비는 적어도 약 1:1이어야 한다. 실제로 말레산에 대한 아세탈-아민의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:1.5범위로 사용한다. 말레산의 몰비가 아세탈-아민 1몰당 1.5이상일때는 원하는 말레인산염과 함께 과잉 말레산의 분리를 일으키므로 사용하지 않는다. 고품질의 말레산염의 만족스러운 수율은 말레산에 대한 아세탈-아민의 몰비가 1:1.2일때 얻어지므로 바람직한 몰비는 1:1.2이다.
본 발명의 방법은 조제 아세탈-에폭사이드, 즉 일반식 (IIA)의 2-페닐-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신-6-에폭시에탄올 일반식 (IV)으로 표시된 최종 생성물의 대규모 제조를 가능하게 한다.
이와같이 하면 아세탈-에폭시드의 정제가 필요없을 뿐만아니라 아세탈-아민을 고순도와 고수율로 제조할 수 있어서 벨기에 특허 제823,616호의 다른 방법보다 경제적 잇점이 크다.
본 발명의 방법에서 말레산염을 형성하는데는 각종의 용매를 사용할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 용매로서는 에틸아세테이트, 에틸프로피오네이트, 프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올등이 있다. 위에서 연결한 여러 용매중에서 에틸아세테이트는 결정형태의 말레산염을 고순도와 만족한 수율로 얻게 해주므로 용매로서 적합하다.
말레산염의 형성조작은 광범위한 온도, 예컨데 약 20℃ 내지 용매에틸아세테이트의 비점 온도에서 실시될 수 있다. 적합한 온도범위는 약 30-50℃이다. 실제로 온도는 약 35-42℃ 일 때 균질용액, 즉 용매의 편리한 용랑을 사용가능케하며 생성물의 최적수율과 품질을 부여하므로 약 35-42℃범위의 온도가 사용된다.
이와같이 하여 얻어진 말레산염은 그대로 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘을 제조하는데 사용할 수 있다. 필요에 따라 고온 메탄올에 용해시켜 용액을 탈색시켜서 정제할 수 있다. 메탄올용매의 제거후 잔류물에 에틸아세 테이트를 가하면 순수한 말레산염이 얻어진다.
최종 생성물인 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3 급-부틸-아미노에틸)피리딘은 일반적으로 디하이드로클로라이드 염으로 사용된다. 아세탈-아민의 말레산염을 일반식 (IV)의 최종 생성물의 디하이드로클로라이드 염으로 전환시키는 것은 말레산염을 과랑의 염화수소와 반응시키면 용이하게 달성된다. 적합한 방법은 메탄올성 염화수소에 아세탈-아민 말레산염을 가하되 약 20-25℃에서 염화수소에 대한 말레산염의 몰비를 약 1:3 내지 약 1:6, 바람직하기로는 약 1:4로 되게 가한다. 메탄올은 말레산염의 몰당 약 2-3ℓ 범위로 사용한다. 혼합물은 전환이 완료될때까지 약 2시간동안 교반된 다음에 감압농축시키는 바, 예를들면 본래 용량의 대략 1/4로 될때까지 감압 농축시켜 얻어진 농축물을 다량의 아세톤으로 희석한다.
다음 침전된 최종 생성물의 디하이드로클로라이드 염을 1/2-1시간동안 25℃약에서 입상화 시킨후 여과 또는 기타 적당한 방법으로 회수한다. 말레산염 이외에 푸마르산, 주석산, 구연산 및 능금산과 같은 기타 유기산을 사용하여 아세탈-아민의 중간 물질을 정제 및 분리할 수 있다. 다음에 말레산염의 경우와 같은 방법으로 일반식 (IV)으로 표시된 최종생성물의 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신말레이트(조제아세탈-에폭사이드로부터)]
가압반응기를 질소로 세정하고 2-페닐-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신-6-에폭시에탄(12.672kg, 49.6몰) 및 3급-부틸아민(59.2kg, 810몰)을 넣은 후 질소를 사용하여 반응기를 30p.s.i로 가압하고 가열하여 28시간동안 80℃에서 교반한 후 반응기를 20℃까지 냉각하여 철야 방치한다. 다음, 반응혼합물을 약 25ℓ의 용량으로 되게 감압농축하고, 유상 농축물에 벤젠(95ℓ)을 가하여 용액을 약 25-30ℓ의 용량으로 되게 감압농축 시킨후 농축물에 다시 벤젠(95ℓ)을 가하고 용액을 약 25ℓ의 용량으로 되게 농축시킨 다음, 아세탈-아민의 잔유물인 농후한 슬러리에 에틸아세테이트(45ℓ)를 가하고 혼합물을 40℃로 가열하여 슬러리를 용해시킨다. 아세탈-아민용액에 40℃에서 에틸아세테이트(135ℓ)에 용해시킨 말레산(7.0kg, 60몰)의 용액을 가하여 결정성 말레산염을 결정시키고 혼합물을 1시간동안 교반하여 25℃로 냉각시켜 1시간동안 25℃에서 교반한다음, 결정성 말레산염을 여과 회수하여 에틸아세테이트(60ℓ)로 세척, 건조시키면 생성물 13.3kg이 얻어진다. 수율 60.0%, 융점 192-195℃(분해).
상기 생성물은 50℃에서 메탄올(208ℓ)에 용해시키고 용액을 활성탄으로 탈색시켜 정제한다. 탈색된 용액(활성탄 여과케이크를 세척한 메탄올 세척액 38ℓ포함)을 소량으로 되게 농축시킨 다음에 에틸 아세테이트(200ℓ)를 가하여 침전된 정제염을 여과하여 에틸아세테이트로 세척후 건조시키면 순수한 생성물 12.3kg이 얻어진다. 융점 195-196.5℃
C23H28N2O7에 대한 원서분석 :
이론치 : C 62.15 : H 6.35 : N 6.30%
분석치 : C 62.21 : H 6.32 : N 6.38%
[실시예 2]
[2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1, 3-디옥신 말레이트(조제 아세탈-에폭사이드로부터)]
가압 반응기를 질소로 세정하고 2-페닐-4H-피리도(3, 2-d)-1,3-디옥신-6-에폭시에탄(13.53kg, 63몰) 및 3급-부틸아민(62.7kg, 859몰)을 넣은 다음, 반응기를 질소를 사용하여 30p.s.i.로 가압하고 가열하여 28시간동안 80℃에서 교반, 10℃로 냉각시켜 철야방치 한 후 반응혼합물을 약 38ℓ의 용량으로 되게 감압농축시켜 유상 농축물에 벤젠(102ℓ)을 가하고, 혼합용액을 약 30-35ℓ의 용량으로 되게 감압농축시켜 농축물에 다시 벤젠(102ℓ)을 가한다음, 용액을 약 25ℓ의 용량으로 되게 농축시키고, 아세탈-아민, 즉 농후한 슬러리의 잔류물에 에틸 아세테이트(57ℓ)를 가하고 혼합물을 40℃로 가열하여 슬러리를 용해시킨다. 아세탈-아민의 용액에 40℃에서 에틸 아세테이트(144ℓ)에 용해시킨 말레산(7.424kg, 64몰)의 용액을 가하여 결정성 말레산염을 침전시키고, 혼합물을 1시간동안 교반한다음 25℃로 냉각한다. 1시간동안 25℃에서 교반한다음, 결정성 말레산염을 여과 회수하여 에틸 아세테이이트(60ℓ)로 세척후 건조시키면 생성물 16.1kg이 얻어진다.
수율 68.3%, 융점 176-180℃(분해)
[실시예 3]
[2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-피리딘 디하이드로 클로라이드(아세탈-아민의 말레산염으로부터)]
20℃에서 메탄올(11.3ℓ)-염화수소가스(620g, 17몰)의 용액에 2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도-(3,2-d)-1,3-디옥신 말레이트(1,880g, 4.24몰)을 5분간에 걸쳐 교반하면서 가하고, 이 용액을 20°-25℃에서 2시간동안 교반하여 약 3ℓ의 용량으로 될때까지 감압농축시킨후 농축물에 아세톤(16ℓ)을 가하여 석출된 침전을 25℃에서 30분간 입상화시키고 백색 결정성 고체를 여과분리하여 아세톤(4ℓ)으로 세척하면 목적하는 화합물이 정량적 수율로 얻어진다. 융점 183-187℃(분해)
[실시예 4]
[2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-피리딘 디하이드로 클로라이드 (아세탈-아민으로부터 직접 전환에 의해)]
에탄올성 염화수소의 용액(400ml중 HCl 가스 27.4g) 및 2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신(112.3g)을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 아세톤(2.4ℓ)을 15분간에 걸쳐 가하면 암색 유상물이 형성되는 바, 혼합물을 감압 농축시켜 슬러리를 얻은 후 이 슬러리에 아세톤(1.5ℓ)을 가하여 실온에서 30분간 입상화시키고 약간 암갈색의 덩어리가 섞인 담황색 고체를 여과하여 건조시킨다(72.8g). 이 고체를 메탄올(300ml)에 용해시켜 활성탄으로 처리후 여과하고, 활성탄을 메탄올(50ml)로 세척하여 합친 여과액과 세척액을 아세톤(1.5ℓ)으로 희석하고, 이 희석액을 1시간동안 교반하여 생성된 담황 갈색을 띤 백색 침전을 여과하여 아세톤으로 세척후 건조시키면 목적하는 화합물 (59g, 55.1%)이 얻어진다. 융점 176-182℃(분해).

Claims (1)

  1. 일반식 (IIB)의 2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신을 유기용해 중에서 말레산과 반응시키고 생성된 일반식 (IIB)의 2-페닐-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-4H-피리도(3,2-d)-1,3-디옥신의 말레산염을 염화수소와 반응시켜 일반식 (IV)의 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)-피리딘 및 그염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
KR7602407A 1976-09-27 1976-09-27 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법 KR800000904B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7602407A KR800000904B1 (ko) 1976-09-27 1976-09-27 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7602407A KR800000904B1 (ko) 1976-09-27 1976-09-27 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR800000904B1 true KR800000904B1 (ko) 1980-09-10

Family

ID=19202740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7602407A KR800000904B1 (ko) 1976-09-27 1976-09-27 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR800000904B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7500102B2 (ja) カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途
US6197998B1 (en) Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure
KR800000904B1 (ko) 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법
US4011231A (en) 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
JP2835413B2 (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
US6127536A (en) Synthesis of a tetraamido macrocycle ligand
CN114262293B (zh) 2-氨基-3-溴吡啶的制备方法
JPH05140168A (ja) インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
SU1194273A3 (ru) Способ получени пирбутерола или его аналогов
WO2024103319A1 (zh) 一种合成(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的方法
AU2022314096A1 (en) Preparation method for hepatitis b virus nucleocapsid inhibitor
JPS5934712B2 (ja) ７− ヒドロキシ −２− ニトロベンゾフラン ノ セイゾウホウ
JPH0586000A (ja) ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法
CN118388413A (zh) 一种制备6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2h)-酮的方法
EP2835371A1 (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline
CN118388412A (zh) 一种制备6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2h)-酮的方法
CA1066281A (en) Process for preparing maleate of 2-phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4h-pyrido-(3,2-d)-1,3-dioxin
JPS6317869A (ja) ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法
JPS59163370A (ja) Ｏ−（アミノメチル）フエニル酢酸ラクタムの製造方法
JPH0368571A (ja) Ｎ―置換２、４、６―トリイミノトリアジン誘導体の製造方法
JPS63139175A (ja) Ｎ−保護−Ｎ−ヒドロキシメチル−α−アスパルチル−フエニルアラニンエステルの新しい製造法及び中間体
JPS6383077A (ja) 新規環状ポリアザ化合物およびその製造法
JPH023615A (ja) アミノ置換基を含有する第三カルビノールの製造方法
JPH08113554A (ja) ２−インダニルメチルアミンの製造法並びにｎ−ベンジル−ｎ−（２−インダニルメチル）アミン及びその製造法