DE2506533A1 - Verfahren zur herstellung von cis- vincamin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cis- vincaminInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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Description
Case 26 441 tM/th
SYNTHELABO, Paris/Frankreich
Verfahren zur Harstellung von cis-Vincarain.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Vincamin durch Isomerisation des trans-Derivats. Es ist
bekannt, daß cis-Vincamin von den beiden Isomeren die stärkere therapeutische Wirkung entfaltet und daher für die Praxis nützlicher
und interessanter ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt eine Oxidation des
trans-Vincamine zu dem Dehydrovincaminchlorid (II), gefolgt von
einer Reduktion, die eine Mischung aus eis- und trans-Vincamin (I-cis + trans) ergibt. Die beiden Isomeren (I-cis und l-trans)
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dieser Mischung können leicht durch fraktionierte Kristallisation
getrennt werden, wonach das nach der Gewinnung des cis-Isomeren verbleibende trans-Moiekül erneut dem gleichen Verfahren
unterworfen werden kann, so daß man das cis-Vincamin in erhöhten Ausbeuten gewinnen kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von cis-Vincamin durch Isomerisieren. van trans-Vincamin, das
dadurch gekennzeichnet ist,- daß man trans-Vincamin durch Oxidation
mit Hilfe von tert.-Butylhypochlorit in Dehydrovincaminchlorid
überführt, das Dehydrovincaminchlorid mit Hilfe eines Metalls und einer Säure in wässrigem Medium reduziert und nach
der Neutralisation cis-Vincamin aus der erhaltenen Mischung aus cis-Vincamin und trans-Vincamin abtrennt.
Das erfxndungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
(I eis t tpans)
I.Stufe: Herstellung von Dehyctrovincaminchlorid (II)
Diese Verbindung (II) ist bereits in der Literatur beschrieben
worden (Trojanek et coil, Coil, Czch, Chem, Comm., 1964, _2£r 433-446).
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Diese Verbindung ist durch Dehydrierung von Vincamin mit Hilfe
von Bleitetraacetat und Umsetzen von Chlorwasserstoffsäure
hergestellt worden. Das in unreiner Form gewonnene Dehydrovincaminchlorid
konnte nicht gereinigt werden.
Die Erfinder der vorliegenden Z^nmeldung haben nunmehr festgestellt,
daß, wenn man trans-Vincamin mit tert»-Butylhypochlorit
in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt, man sehr reines
Dehydrovxncamxnchlorid mit ausgezeichneter Ausbeute erhält.
2. Stufe: Herstellung von cis-Vincamin (I-cis)
Es ist im allgemeinen so, daß bei Verbindungen aus der Familie des Eburnans, die ein Skelett der folgenden Formel III
(III)
aufweisen, die Reduktion der Moleküle, deren Ring E geöffnet ist, stets ein Produkt in der cis-Konfiguration ergibt. Demgegenüber
liefert die Reduktion von Molekülen, bei denen der Ring E geschlossen ist, stets eine Verbindung in der transKonfiguration.
Dies ist insbesondere für Reduktionen mit Hilfe von Borhydriden bestätigt worden.
Andererseits ist nun überraschenderweise und im Gegensatz zu dieser allgemeinen Auffassung gefunden worden, daß die chemische
Reduktion von Dehydrovxncamxnchlorid (II) mit Hilfe eines Metalls und einer Säure in wässrigem Medium, insbesondere mit
Zink und Essigsäure in Wasser, eine Mischung aus eis- und trans-Vincamin
ergibt. Die Ausbeute hinsichtlich der cis-Verbindung variiert von dem Verhältnis, in dem Wasser und Säure verwendet
werden. Wenn man beispielsweise Eisessig verwendet, erhält man nur Spuren der cis-Verbindung (I-cis) und eine große Menge des
trans-Isomeren (I-trans). Dies besten Ausbeuten an cis-Vincamin
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erhält man bei einem Wasser/Essigsäure-VeriiSltais ?öü 1s2 bis
2:1. Durch Erhöhen des Wasseranteil Sar MiziiSUicr "j?irä die erhaltene
cis-Vincamin-Menge ge:^s:.gai;-;;- robsi ffian jedoch wagen
der Wasserlöslichkeit .I-iss Vincamine eine gewisse Grenze nicht
übersteigen kann.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.
1. Dehydrox'-incamin
Zu einer Lösung von 10 g {28,2 :üMo!) trans»Vincasiin in einer
Mischung aus 223 ml tetrahydrofuran und 25 si Hexamethylphosphortriamid
gibt man tropfenweise und obre dis Temperatur
über 25°C ansteigen su lassen 3,S sil {1 Äquivalent) tsrt.-Butyl·
hypochlor.it. Man rührt während einer Stunde, sangt den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht ihn durch Anteigen <sit Äther und
trocknet ihn während 5 Stunden bei 11O0G in.einem Vakuum von
20 mmHg. In dieser Weise erhält man 10 g (Ausbeute = 91%)
Dehydrovincaminchlorid, das 0,3% Wasser enthält. Schmelzpunkt
= 235°C.
2. cis-Vincamin
Man bringt eine Lösung von 2 g (5,15 mMol) Dehydrovincaminchlorid
in einer Mischung aus 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser zum Sieden am Rückfluß und gibt unter Rühren 4 g Sinkstaub zu.
Man erhitzt die Mischung während einer Stunde, filtriert dann das überschüssige Zink ab, verdünnt das Filtrat mit 100 ml
Wasser, neutralisiert mit konzentriertem Ammoniak und saugt die ausgefällte Mischung aus cis-Vincamin
und trans-Vincamin ab. Man kristallisiert den Niederschlag aus der minimalen Menge Benzol um und erhält in dieser Weise 700 mg
(Ausbeute = 40%) reines cis-Vincamin. Schmelzpunkt = 2620C.
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3. trans-Vincamin
Das trans-Vincamin erhält man durch Eindampfen des bei der
Umkristallisation verwendeten Benzols, in dem das Material gelöst
ist. Man isoliert in dieser Weise 700 mg (Ausbeute = 40%) des Materials, das man erneut mit tert.-Butyl-hydpochlorit
oxidieren und wie oben beschrieben nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren weiterverarbeiten kann. Diese Wiederholung des Verfahrens wird so oft wie gewünscht wiederholt und führt zu sehr
hohen Ausbeuten an cis-Vincamin.
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Claims (9)
- PatentansprücheAj Verfahren zur Herstellung von cis-Vincamin durch Isomerisieren von trans~Vincaminr dadurch gekennzeichnet, daß man trans-Vincamin durch Oxidation mit tert.Butyl-hypochlorit in Dehydrovincaminchlorid umwandelt, das Dehydrovincaminchiorid mit einem Metall und einer Säure in wässrigem Medium reduziert und nach der Neutralisation das cis-Vincamin aus der erhaltenen Mischung aus cis-Vincamin und trans-Vincamin abtrennt,
- 2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion des Dehydrovincaminchlorids mit Hilfe von Zink und Essigsäure in Wasser erfolgt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- z e i c h ne t, daß man ein Wasser/Essigsäure-Verhältnis von 1:2 bis 2: 1 anwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Wasser/Essigsäure-Verhältnis von 1:1 anwendet.
- 5„ Verfahren nach Anspruch 3fäadurc-h gekennzeichnet, daß man ein 'Wasser/Essigsäure-Verhältnis von 2 s1 anwendet.
- ββ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t^ daß man das cis-Vincamin durch fraktionierte Kristallisation aus der Mischung aus cis-Vincamin und trans-Vincamin isoliert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die fraktionierte Kristallisation in der minimalen Menge Benzol erfolgt.509835/ 1008
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man das nach der Abtrennung von
cis-Vincamin gewonnene trans-Vincamin erneut dem Verf unterzieht. - 9. cis-Vincamin, erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 7.509835/ 1 008
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