NO750580L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av cis-vinkamin.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av cis-vinkamin ved isomerisering av trans-derivatet. Det er kjent at cis-vinkamin har den langt kraftigste terapeutiske virkning av de to isomerer og det er fdigelig i praksis det mest nyttige og interessante derivat.

Fremgangsmåen i henhold til oppfinnelsen består i en oksydasjon av trans-vinkamih (1-trans) til kloridet av dehydrovirikamin (II), deretter en reduksjon som gir en blanding av cis- og trans-vinkamin (I-cis + trans). De to isomerer (I-cis) og (I-trans) i denne blanding separeres lett ved fraksjonert krystallisering og trans-molekylet, som gjenvinnes etter oppnåelsen av cis-isomeren, kan deretter på nytt underkastes den samme prosess og dette muliggjfor oppnåelse av hoye utbytter av cis-vinkamin.

Fremgangsmåten gjengis ved hjelp av det folgende reaksjons-

skj erna.

Forste trinn: Oppnåelse av kloridet av dehydrovinkamin ( II)

Denne forbindelse (II) er tidligere beskrevet i litteraturen (Trojanek et al, Coll. Czch. Chem. Comm., 1964, 29, 433-446).

Den fremstilles ved dehydrogenering av vinkamin ved hjelp av blytetraacetat, etterfulgt av behandling med saltsyre. Kloridet av dehydrovinkamin oppnås urent og har ikke kunnet renses.

Det er nå fastslått at ved behandling av trans-vinkamin med t-butyl-hypokloritt i nærvær av et løsningsmiddel oppnås kloridet av dehydrovinkamin i meget ren tilstand i utmerket utbytte.

Annet trinn: Fremstilling av cis- vinkamin ( I- cis)

Det er generelt antatt at for forbindelsene innenfor eburnan-rekken, tilsvarende strukturskjelettet (III),

gir reduksjon av molekylene hvori ringen E åpnes alltid et produkt med cis-konfigurasjon. I motsetning til dette, i tilfellet av molekyler hvori ringen E lukkes, gir reduksjonen alltid en forbindelse med trans-konfigurasjon. Dette er spesielt bekreftet for reduksjoner ved hjelp av borohydrider.

Det er nå imidlertid helt uventet og i motsetning til den alminnelige oppfatning funnet at den kjemiske reduksjon av kloridet av dehydrovinkamin (li), gjennomfort ved hjelp av et metall og en syre i vandig miljo, spesielt ved hjelp av sink og eddiksyre i vann, gir en blanding av cis- og trans-vinkaminer. Utbyttet av cis-forbindelsen varierer alt etter de anvendte forholdsvise mengder av vann og syre. Folgelig oppnår man ved anvendelse av iséddik bare spor av en cis-forbindelsen og en meget storre mengde av en trans-isomeren. De bedre utbytter av cis-vinkamin oppnås ved forhold mellom vann og eddiksyre mellom 1 til 2 og 2 til 1. En okning av vannmengden i blandingen forer, til en okning av den mengde cis-vinkamin som oppnås, men på grunn av manglende loselighet av vinkamin i vann kan man ikke gå ut over en viss grense.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

.. EKSEMPEL :

1) Kloridet av dehydrovinkamin.

Til en losning av 10 g (28,2 mmol) trans-vinkamin i en blanding av 225 ml tetrahydrofuran og 25 ml heksametylfosfortriamid tilsettes dråpevis ved en temperatur som ikke overstiger 25°C, 3,6 ml (1 ekvivalent) av t-butyl-hypokloritt. Dét omrores i 4 'time ■ det dannede bunnfall frafiltres, vaskes ved utgnidning med eter og torres i 5 timer ved 110°C ved et restvakuum på 20 mm.

Det oppnås 10 g (utbytte = 91%) av kloridet av dehydrovinkamin inneholdende 0,3% vann. Smeltepunktc=-235°C.

2) Cis- vinkamin.

En losning av 2 g (5,15 mmol) av kloridet av dehydrovinkamin i

■■ en blanding av 10 ml eddiksyre og 10 ml vann kokes under tilbake-lop og tilsettes under omroring 4 g sinkpulver. Blandingen oppvarmes i 1 time og filtreres for å fjerne overskudd av sink, filtratet fortynnes med 100 ml vann, det notraliseres med konsentrert ammoniakk og bunnfallet av cis-vinkamin og trans-vinkamin frafiltreres. Bunnfallet omkrystalliseres i minst mulig benzen. Det oppnås 700 mg (utbytte 40%) av xmt cis vinkamin. Smeltepunkt = 262°C.

3) Trans- vinkamin.

Trans-vinkaminet oppnås ved inndamping av omkrystalliserings-

benzen eller det forblir i losning. Det oppnås 700 mg (utbytte = 40%) som kan underkastes fornyet oksydasjon med t-butyl-hypokloritt og den folgende prosess. Resirkuleringen kan gjennomfores så mange ganger man onsker og tillater oppnåelse av meget hoye utbytter av cis-vinkamin.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cis-vinkamin ved isomerisering av trans-vinkamin,/ ; karakterisert ved at man omdanner trans-vinkamin til kloridet av dehydrovinkamin ved oksydasjon ved hjelp av tert-butylhypokloritt, kloridet av dehydrovinkamin reduseres ved hjelp av et metall og en syre i vandig miljo og etter noytralisering skilles cis-vinkamin fra den oppnådde blanding av cis-vinkamin og trans-vinkamin. i

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av kloridet av dehydrovinkamin gjennomfores ved hjelp av sink og eddiksyre i vann.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes et forhold mellom vann og eddiksyre fra 1 til 2 til 2 til 1.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at man anvender et forhold mellom vann og eddiksyre på 1 til 1.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at man anvender et forhold mellom vann og eddiksyre på 2 til 1.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man skiller cis-vinkamin fra blandingen av cis-vinkamin og trans-vinkamin ved fraksjonert krystallisasjon.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at den fraksjonerte krystallisasjon gjennomfores i en så liten mengde benzen som v mulig.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at trans-vinkaminet, gjenvunnet etter fraskillingen av cis-vinkaminet, på nytt underkastes oksydasjon, reduksjon, noytralisering og fraskilling av det oppnådde cis-vinkamin.