CH655728A5 - Erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung. - Google Patents
Erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH655728A5 CH655728A5 CH1363/82A CH136382A CH655728A5 CH 655728 A5 CH655728 A5 CH 655728A5 CH 1363/82 A CH1363/82 A CH 1363/82A CH 136382 A CH136382 A CH 136382A CH 655728 A5 CH655728 A5 CH 655728A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- erythromycin
- methyl
- aza
- deoxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Erythromycin A-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein antibakterielles Mittel enthaltend diese Verbindungen als Aktivsubstanzen. Die Verbindungen, namentlich das N-Me-thyl-1 l-aza-10- deoxo-10-dihydro-erythromycin A und des-2o sen Verbindungen, sind durch die allgemeine Formel
HfsC
N(CH-;)9
:h-;
(1)
^CO-
in welcher Rj für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5, welche identisch oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Ci~C3-Alkanoylgruppen stehen oder R4 und R5 zusammen eine ^ C=O-Gruppe bilden können, charakterisiert und besitzen eine antibakterielle Wirkung.
Es ist bekannt, dass man Ammoniak, primäre und sekundäre Amine reduktiv mit Aldehyden bzw. Ketonen alkylieren kann, wobei tert. Amine anfallen (Org. Reactions 4,174-225, 1948; Org. Reactions 5,301,1949; J. Org. Chem. 37,1673, 1972; Synthesis 55,1974).
Es ist ebenso bekannt, dass die Methylierung von primären und sekundären Aminen überwiegend gemäss der Esch-weil-Clark-Methode, nämlich durch die Reaktion eines Amins mit Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure, ausgeführt wird (Ber. 38,880-882,1905, J. Amer. Chem. Soc. 55,4571-4587,1933. The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, S. 44-52, The Macmillan Company, New York 1965). Weiterhin ist es bekannt, dass die Beckmann'sche Umlagerung des Erythromycin A-oxims und die anschliessende Reduktion des gewonnenen Produktes zu einem 15-gliedrigen halbsynthetischen Antibiotikum der Erythromycin-Reihe, namentlich dem 1 l-Aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycin 55 A (DE-OS 30 12 533) führt.
Es ist auch bekannt, dass die Reaktion des Erythromycins A mit Äthylenkarbonat ein 11,12-cyclisches Karbonat des Erythromycins A ergibt, welches eines der seltenen Derivate des 60 Erythromycins mit einer im Vergleich mit dem Ausgangsantibiotikum verbesserten antibakteriellen Wirkung ist (US-PS 3 417 077; Rocz. Chem. 46,2212-2217,1972).
Es wurde nun gefunden, dass sich das N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A der oben definierten 65 Formel (1), in welcher R, für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome sind, durch die Reaktion des 1 l-Aza-10-deoxo-l 1- dihydro-erythromycins A der Formel (1), in welcher Rb R2, R3, R4 und R5 identisch sind und alle
655 728 4
für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd in Gegenwart Die Umsetzung des N-Methyl-1 l-aza-10- deoxo-10-di-
von Ameisensäure herstellen lässt. hydroerhythromycins A und dessen 13,14-cyclischen Karbo-
Die erfindungsgemässe Methylierung des 1 l-Aza-10-de- naten mit Carbonsäureanhydriden der Formel oxo- 10-dihydro-erythromycins A wird am vorteilhaftesten in einem 1-3-molaren Überschuss von Formaldehyd und Amei- 5 R6-0-R7 (2) sensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform in welcher R6 und R7 den Bedeutungen für R2 und R3 bzw. R4 oder Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Reaktion ist un- und R5, vorausgesetzt dass sie für Q-Q-Alkanoylgruppen ter Rückfluss in 2 bis 8 Stunden beendet. Das Reaktionspro- stehen, entsprechen, führt zu den entsprechenden Acylderiva-dukt wird auf übliche Weise isoliert, am vorteilhaftesten i0 ten der Formel (1), in welcher R! für eine Methylgruppe, R2 durch Abkühlen auf Raumtemperatur, durch Zugabe von für eine Q-Q-Alkanoylgruppe, R3 für ein Wasserstoffatom Wasser, die Einstellung des pH-Wertes auf etwa 5,0 mit 2 N oder eine Q-Q-Alkanoylgruppe, R4 für ein Wasserstoff-HC1, die Abtrennung des Lösungsmittels und Extraktion der atom, eine Q-Q-Alkanoylgruppe stehen, oder R4 und R5 zuwässerigen Schicht mit demselben Lösungsmittel nach erfolg- sammen eine ^>C=O-Gruppe bilden, während R5 für ein ter Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7,5 mit 20 Mass.%- 15 Wasserstoffatom oder zusammen mit R4 für eine ^>C=0-iger Natronlauge. Die vereinigten organischen Extrakte wer- Gruppe steht. Die Reaktion wird in Pyridin bei etwa Raum-den über K2C03 getrocknet und unter vermindertem Druck temperato bis zu etwa 80 C ausgeführt. Beim Erwärmen eingedampft, wobei das chromatographisch reine N-Methyl- sollte eine N2-Atmosphäre eingesetzt werden. Das anfallende 11 -aza-10- deoxo-10-dihydroerythromycin A (Eluierung mit Produkt wird nach üblichen Extraktionsmethoden isoliert (J. DimethylformamidiMethanol = 3:1) erhalten wird. 20 Med. Chem. 15,631, 1972).
Es wurde auch gefunden, dass die Reaktion des oben er- Die neuen Verbindungen wurden in vitro an einer Reihe haltenen N-Methyl-11-aza-10- deoxo-10-dihydroerythromy- von Testmikroorganismen geprüft. Die Ergebnisse wurden in eins A mit einem 1-6-molaren Überschuss von Äthylenkar- den Tabellen 1 und 2 als «Minimum Inhibitory Concentra-
bonat in Gegenwart einer Alkalie, wie z.B. K2C03, in einem tions (MIC)» im Vergleich mit dem Ausgangsstoff 1 l-Aza-10-
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol 25 deoxo-10- dihydroerythromycin A zusammengefasst. Die an-
oder Äthylacetat, bei einer Temperatur von etwa 60 " bis tibakterielle Wirkung der neuen Verbindungen entspricht im
80 ~C im Laufe von 1 bis 8 Stunden das 13,14-cyclische Kar- Wesentlichen der Wirkung der Kontrollsubstanz, doch besit-bonat des N-Methyl-1 l-aza-10-deoxo- 10-dihydroerythromy- zen das N-Methyl-11-aza- 10-deoxo-10- dihydroerythromy-
cins A ergibt. Das Produkt kann auf übliche Weise, am vor- ein A und dessen Derivate eine erhöhte Wirksamkeit auf ei-
teilhaftesten durch Waschen der organischen Lösung mit 30 nige Testmikroorganismen im Vergleich mit der Ausgangs-
Wasser und Trocknen über CaCl2, isoliert werden. substanz 1 l-Aza-10-deoxo-10- dihydroerythromycin A.
Tabelle 1
«Minimum Inhibitory Concentrations (MIC)»
Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Teststamm
Standard
1
2
3
5
6+
Streptococcus faecalis
ATCC 8043
0,05
0,01
0,1
0,5
0,05
0,1
Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228
0,5
0,5
0,5
2,5
0,05
0,1
Staphylococcus aureus
ATCC 6538-P
0,5
0,5
0,5
0,5
0,1
0,5
Micrococcus flavus
ATCC 10240
0,05
0,01
0,5
0,1
0,05
0,5
Sarcina lutea
ATCC 9341
0,05
0,05
0,1
0,1
0,05
0,05
Bacillus cereus var.
myeoides ATCC 11778
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Bacillus subtilis
ATCC 6633
0,5
0,1
0,1
2,5
0,5
0,1
60
5: 2'-Propionyl-N-methyl-l 1-aza- 10-deoxo-10-dihydro-Standard: 11 -Aza-10-deoxo-10- dihydro-ery thromycin A erythromycin A
1: N-Methyl-11-aza-lO-deoxo-lO- dihydro-erythromycin 6: 2',4"Dipropionyl-N- methyl-1 l-aza-10- deoxo-10-di-A hydroerythromycin A
2: 2'-Acetyl-N-methyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydro- 65 + Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung erythromycin A der Beispiele.
3: 2',4"-Diacetyl-N-methyl-l l-aza-10-deoxo-10-dihydro- [Die Verbindung des Beispiel 4 wies bei obigem Test keine erhythromyein A befriedigende Wirkung auf.]
5
655 728
Tabelle 2
«Minimum Inhibitory Concentrations (MIC)»
Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Teststamm
7
8
9
10
11 +
Streptococcus faecalis ATCC 8043
0,05
0,05
0,5
0,1
0,1
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
0,5
0,5
2,5
0,5
2,5
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P
0,1
0,1
2,5
0,5
2,5
Micrococcus flavus
ATCC 10240
0,1
0,1
1,0
0,5
0,5
Sarcina lutea
ATCC 9341
0,1
0,05
0,1
0,05
0,05
Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 Bacillus subtilis
0,1
0,1
2,5
0,5
1,0
ATCC 6633
0,1
0,1
2,5
1,0
1,0
7: 13,14-cyclisches Karbonat des N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycins A
8: 13,14-cyclisches Karbonat des 2'-Acetyl-N-methyl-l 1-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycins A
9: 13,14-cyclischesKarbonatdes2',4"-Diacetyl-N-methyl-11- aza-10-deoxo-10-dihydro- erythromycins A
10: 13,14-cyclisches Karbonat des 2'-Propionyl-N-me-thyl-11-aza-10-deoxo- 10-dihydro-erythromycins A
11: 13,14-cyclisches Karbonat des 2',4"-Dipropionyl-N-methyl-1 l-aza-10- deoxo-10-dihydro- erythromycins A
+Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden.
Beispiel 1
N-Methyl-11-aza-10-deoxo- 10-dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 0,54 g (0,000722 Mol) 1 l-Aza-10-de-oxo- 10-dihydro-erythromycin A in 20 ml CHC13 wurde unter Rühren mit 0,0589 ml (0,000741 Mol) Formaldehyd (etwa 35 Mass./Mass.%) und 0,283 g (0,000735 Mol) Ameisensäure (etwa 98 bis 100 Mass./Mass.%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 ml Wasser versetzt (pH-Wert von 5,8), dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 mit 2 N HCl eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der wässerige Teil wurde mit 15 ml CHC13 versetzt, der pH-Wert der Reaktionssuspension wurde auf 7,5 mit 20 Mass./Mass.% NaOH eingestellt, die Schichten wurden getrennt und anschliessend wurde die wässerige Schicht dreimal mit 15 ml CHC13 extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte, welche einen pH-Wert von 7,5 aufwiesen, wurden über K2C03 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,45 g (82,4%) N-Me-thyl-1 l-aza-10- deoxo-10-dihydro- erythromycin A, F.p. 113-115 °C, erhalten wurden.
[<x]
20
D --37.0(1 % in CHC13)
M+ = 748
Beispiel 2
2'-Acetyl-N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro- erythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-1 l-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm3 Eis und 30 ml CHC13 beendet, worauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,3 mit 20 25 Mass./Mass.%iger NaOH eingestellt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit jeweils 30 ml CHC13 extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, die Chloroformschicht wurde über K2C03 getrocknet 30 und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,5 g (94,6%) des rohen 2'-Acetyl-N-methyl-l 1-aza-10-deoxo-10-dihydro- erythromycins A, F.p. 110-113 °C anfielen. Für die Analyse wurde das Produkt auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol 9:1, gereinigt. 35 Das chromatographisch reine Produkt (Chloroform:Metha-nol = 7:3) wies die folgenden physikalischen Konstanten auf: F.p. = 118-124 °C
IR (CHCI3): 1745 cm"1 (C=0 Ester), 1730 cm"1 (C=0 Lacton) und 1240 cm-1 (-C-0-Acetat)
40 'H NMR (CDC13): 3,33 (3H)s, 2,26 (3H)s, 2,25 (6H)s, 1,99 (3H)s ppm.
Beispiel 3
2' ,4"-Diacetyl-N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythro-45 mycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-1 l-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und anschliessend 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion 50 wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm3 Eis beendet, wonach das Produkt wie im Beispiel 2 beschrieben isoliert wurde. Das rohe 2',4"-Diacetat (1,52 g, 89,9%) wurde unter Erwärmen in n-Hexan gelöst, das Ungelöste wurde abfiltriert und das Filtrat auf einem Eisbad auskristallisieren gelassen. 55 Es wurde analytisch reines Diacetat, F.p. 98-102 °C, gewonnen.
IR(CHC13): 1745 cm'1 (C=0 Ester), 1730 cm"1 (C=0 Lacton) und 1240 cm-1 (-C-0-Acetat)
'H NMR (CDCI3): 3,26 (3H)s, 2,23 (6H)s, 2,10 (3H)s, «0 2,06 (3H)s, 1,98 (3H)s ppm.
Beispiel 4
2' ,4" ,13-Triacetyl-N-methyl-l l-aza-10- deoxo-10-dihydro-erythromycin A
65 Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-1 l-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und in einem N2-Strom 36 Stunden unter Erwärmen auf 60° bis 80 °C ge
655 728
6
rührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 100 cm3 Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform (4 x 30 ml) bei einem pH-Wert von 8,5 isoliert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit einer 5 Mass./Mass%igen NaHC03-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen und über K2C03 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wurde der gefällte Rückstand mit Benzol getrocknet und anschliessend durch Chromatographie auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol = 9:1 gereinigt. Es wurden 0,89 g (51 %) des analytisch reinen Tri-acetats erhalten, F.p. = 126-130 °C.
IR(CHC13): 1738 cnr1 (C=0 Ester, Lacton), 1245 cnr1 (-C-0-Acetat)
■H NMR (CDC13): 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,13 (3H)s, 2,20 (3H)s, 2,03 (3H)s.
Beispiel 5
2'-Propionyl-N- methyl-11-aza-lO-deoxo-lO- dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) N-Methyl-11-aza-10- deoxo-10- dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 6 ml (0,046 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,6 wie im Beispiel 2 angegeben isoliert. Das rohe 2'-Monopropio-nat (0,73 g, 97,3%) wurde in Äther suspendiert, der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in 40 ml CH2C12 gelöst, die Dichlormethanlösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt, was zur Kristallisation des analytisch reinen 2'-Propionyl-N- methyl-1 l-aza-10-deoxo-10- dihydro-ery-thromycins A führte. F.p. = 164-166 °C
IR (CHC13): 1730 cm-1 (C=O Ester und Lacton), 1180 cm-1 (-C-0-Propionat).
Beispiel 6
2' ,4"-Dipropionyl-N-methyl-1 l-aza-10-deoxo-10-dihydro-ery-thromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) N-Methyl-11-aza-10- deoxo-10-dihydro- erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml Propionsäureanhydrid (0,155 Mol) versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt auf die im Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Ausbeute: 0,72 g (89,4%). Die Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel, Chloroform:Methanol = 7:3, ergab das analytisch reine Produkt, F.p. 80-83 C.
Beispiel 7
13,14-cyclisches Karbonat des N-Methyl-1 l-aza-10- deoxo-10-dihydro- erythromycins A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-1 l-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 1 g (0,007 Mol) K2C03 und 1 g (0,011 Mol) Äthylenkarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 3 Stunden gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt, die Benzollösung mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen und über CaCI2 getrocknet. Das Abdampfen des Benzols ergab 1,37 g (88,38%) des rohen 13,14-cyclischen Karbonats des N-Methyl-11-aza- 10-de-oxo-10- dihydro-erythromycins A, welches für die Analyse durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol = 7:3, gereinigt wurde. F.p. = 115-119 °C 20
[a] j-j = —31° (1 Mass./Mass.%ige Lösung in CHC13)
IR(CHC13): 1805 cnr1 (C = O Karbonat) und 1740 cnr1 (C=0 Lacton).
Beispiel 8
13,14-cyclisches Karbonat des 2'-Acetyl-N-methyl-1 l-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 1 g (0,0013 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des N-Methyl-11-aza-10-deoxo- 10-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,8 wie im Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der harzartige Rückstand in einer geringen Menge von Äther gelöst und filtriert. Die Zugabe von n-Hexan und das Kühlen auf einem Eisbad führten zur Kristallisierung des 2'-Acetats. Ausbeute: 0,64 g (60,7%). F.p. = 153-158 C
IR(CHC13): 1805 cm"1 (C=O Karbonat), 1740 cm 1 (C=0 Ester, Lacton), 1240 crrr1 (C-O- Acetat)
'H NMR (CDC13): 3,3 (3H)s, 2,28 (6H)s, 2,21 (3H)s und 2,05 (3H)s ppm.
25 Beispiel 9
13,14-cyclisches Karbonat des 2',4"-Diacetyl-N-methyl-11-aza-10- deoxo-10- dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des 13,14-cyclischen Karbonats des N-Methyl-1 l-aza-10- deoxo-10- dihydro-30 erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch die Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,4 wie im Beispiel 2 angegeben iso-35 liert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und dem Trocknen des erhaltenen Produkts mit Benzol wurde der harzartige Rückstand in 10 ml trockenem Äther unter Kühlen und Rühren suspendiert. Das unlösliche 2',4"-Diacetat wurde filtriert und erneut mit kaltem Äther gewaschen. Ausbeute: 0,4 g 40 (51,7%). F.p. = 150-154 °C
]H NMR(CDC13): 3,31 (3H)s, 2,3 (6H)s, 2,2 (3H)s, 2,1 (3H)s und 2,04 (3H)s ppm.
45 Beispiel 10
13,14-cyclisches Karbonat des 2'-Propionyl-N-methyl- 11-aza-10-deoxo-10- dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des N-Methyl-11-aza-10- deoxo-10- dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin so wurde mit 10 ml (0,078 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das rohe 2'-Mo-nopropionat wurde wie im Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der ölige Rückstand durch Kristallisierung aus Äther mit n-Hexan gereinigt.
55 Ausbeute: 0,44 g (58,6%). F.p. = 152-154 °C
IR(CHC13): 1805 cm"1 (C=0 Karbonat), 1740 cnr1 (C=0 Ester, Lacton) und 1180 cm"1 (-C-O- Propionat).
60 Beispiel 11
13,14-cyclisches Karbonat des 2',4"-Dipropionyl-N- methyl-11-aza-10-deoxo- 10-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,75 g (0,00097 Mol) des 13,14-cycli-schen Karbonats des N-Methyl-11-aza-lO-deoxo-lO- dihyd-65 ro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml (0,155 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde auf die im
Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und das verbliebende Produkt wurde unter Kühlen in trockenem Äther suspendiert und filtriert (Benzol: Chloro-formrMethanol = 40:55:5; NH3-Atmosphäre),wobei das
7 655 728
chromatographisch reine 2',4"-Dipropionat, F.p. 207-208 °C, gewonnen wurde. Ausbeute: 0,54 g (62,9%).
IR(CHC13): 1805 cm"1 (C=0 Karbonat), 1740 cnr1 (C=O Ester, Lacton) und 1180 cm-1 (Propionat).
C
Claims (15)
1. Erythromycin A Verbindungen der Formel in welcher R[ für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5, welche identisch oder verschieden sein können, für Wasser-stoffatome oder C|-C3-AIkanoylgruppen stehen oder R4 und R5 zusammen eine ^>C=O-Gruppe bilden können.
(2)
in welcher R6 und R7 den Bedeutungen für R2 bzw. R3 und R4 es entsprechen, vorausgesetzt, dass sie für Q-Q-Alkanoylgrup-pen stehen, acyliert.
2. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A Verbindungen der Formel (1), in welcher Rt für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man 11-Aza-lO-deoxo-lO- dihy-droerythromycin A der Formel (1), in welcher Rb R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einem 1-3-molaren Überschuss von Formaldehyd und Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei etwa Rückflusstemperatur ausgeführt wird.
5 Raumtemperatur bis 80 C ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A Verbindungen der Formel (1), in welcher Rt für Methyl steht, während R2 und R3 für Wasserstoffatome stehen und R4 und Rs zusammen eine ^>C=O-Gruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 11-Aza-lO-deoxo-lO- dihydroerythromycin A der Formel (1), in welcher Rb R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und b) die erhaltene Erythromycin A Verbindung der Formel (1), in welcher Ri für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Äthylencarbonat umsetzt.
35
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung b) mit einem 1-6-molaren Überschuss an Äthylencarbonat in Gegenwart einer Alkalie und in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
40 dass die Umsetzung b) bei einer Temperatur von 60 c bis
80 ~C ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol oder Äthylacetat verwendet werden.
45
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalie K2C03 verwendet wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A Verbindungen der Formel (1), in welcher R] für Methyl steht und R2, R3, R4 und R5 für identische oder verschiedene Q-Q-Al-
50 kanoylgruppen oder für Wasserstoff stehen, unter der Bedingung, dass jeweils einer von R2, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 1 l-Aza-10-deoxo-10- dihydroerythromycin A der Formel (1), in welcher Rb R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff-
55 atome stehen, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und b) die erhaltene Erythromycin A Verbindung der Formel (1), in welcher R, für Methyl steht, während R2, R3, R4und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Carbonsäureanhydriden
60 der Formel
Rfi-O-Ri
12. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A Verbindungen der Formel (1), in welcher R| für Methyl steht, R2
und R3 für Wasserstoffatome oder Q-Q-Alkanoylgruppen stehen, unter der Bedingung, dass nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, und R4 und R5 zusammen eine ^>C = O-Gruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 11-Aza-lO-deoxo-lO- dihydroerythromycin A der Formel (1), in welcher Rb R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und b) die erhaltene Erythromycin A Verbindung der Formel (1), in welcher Ri für Methyl steht, während R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoffatome stehen, mit Äthylencarbonat umsetzt und anschliessend c) die erhaltene Erythromycin A Verbindung der Formel (1), in welcher R[ für Methyl steht, R2 und R3 für Wasserstoffatome stehen und R4 und R5 zusammen eine ^>C = O-Gruppe bilden, mit Carbonsäureanhydriden der Formel
R6-0-R7 (2)
in welcher R6 und R7 den Bedeutungen für R2 bzw. R3 ent3 655 728
sprechen, vorausgesetzt, dass sie für Ci-C3-Alkanoylgruppen stehen, acyliert.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung bei einer Temperatur von
14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Pyridin ausgeführt wird.
15. Antibakterielles Mittel enthaltend Erythromycin A Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch io 1 als Aktivsubstanzen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
YU592/81A YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH655728A5 true CH655728A5 (de) | 1986-05-15 |
Family
ID=25550598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1363/82A CH655728A5 (de) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4517359A (de) |
JP (1) | JPS5858357B2 (de) |
AT (1) | AT375945B (de) |
BE (1) | BE892357A (de) |
CA (1) | CA1191843A (de) |
CH (1) | CH655728A5 (de) |
CZ (1) | CZ418991A3 (de) |
DD (1) | DD202437A5 (de) |
DE (1) | DE3140449C2 (de) |
FR (1) | FR2501212B1 (de) |
GB (1) | GB2094293B (de) |
HU (1) | HU186845B (de) |
IT (1) | IT1200960B (de) |
PL (2) | PL133764B1 (de) |
SE (1) | SE457084B (de) |
SI (1) | SI8110592A8 (de) |
SK (1) | SK418991A3 (de) |
SU (1) | SU1287755A3 (de) |
YU (1) | YU43006B (de) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA835204B (en) * | 1982-07-19 | 1985-02-27 | Pfizer | N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
DE3461803D1 (en) * | 1983-05-23 | 1987-02-05 | Pfizer | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |
US4492688A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-08 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor |
JPS59225198A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-18 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | 抗菌性を有する9―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA,その製造方法および組成物 |
US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
DE3475073D1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-12-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
UA27040C2 (uk) | 1987-07-09 | 2000-02-28 | Пфайзер Інк. | Кристалічhий дигідрат азитроміциhу та спосіб одержаhhя кристалічhого дигідрату азитроміциhу |
WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US6017894A (en) * | 1988-08-03 | 2000-01-25 | Schering Corporation | Actinomadura fulva subsp uruguayensis and antimicrobial complex and antimicrobial compounds isolated therefrom |
YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
TW271400B (de) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
DE69403963T2 (de) * | 1993-05-19 | 1997-11-20 | Pfizer | Zwischenprodukt für azithromycin |
US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
US5795871A (en) * | 1994-04-26 | 1998-08-18 | Nobuhiro Narita | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer |
US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
RO114740B1 (ro) * | 1994-05-06 | 1999-07-30 | Pfizer | Compozitie cu eliberare controlata, procedeu de obtinere a acesteia si metoda de tratament |
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての8a−アザライド |
PT1437359E (pt) * | 1997-10-16 | 2007-04-30 | Glaxosmithkline Zagreb | Novos 3,6-hemicetais da classe dos 9a-azalidos |
AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
EP1437360A3 (de) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11-Carbamate von antibakteriellen Makroliden |
US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
EP1115732B1 (de) | 1998-09-22 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
CA2349338C (en) * | 1998-11-03 | 2005-12-06 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
CN1273142C (zh) | 1998-11-30 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿齐霉素的乙醇化物,制备方法以及医药组合物 |
EP1137654A1 (de) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamat- und carbazat-ketolide antibiotika |
OA11753A (en) * | 1999-01-27 | 2005-07-19 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
AP2001002302A0 (en) * | 1999-05-24 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | 13-Methyl erythromycin derivatives. |
US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
EP1101769A3 (de) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Stickstoff-enthaltend Erythromycin-Derivate |
ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
PT1246831E (pt) | 2000-01-04 | 2008-03-28 | Teva Pharma | Método de preparação de di-hidrato de azitromicina |
IL141438A0 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
DE10030781A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-17 | Hassan Jomaa | Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen |
US6403776B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Synthesis of carbamate ketolide antibiotics |
ATE320441T1 (de) | 2000-07-25 | 2006-04-15 | Silanes Sa De Cv Lab | Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16- |
US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
DE60114028T2 (de) * | 2000-08-23 | 2006-07-13 | Wockhardt Ltd. | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US6949519B2 (en) | 2000-11-27 | 2005-09-27 | Sandoz Ag | Macrolide solvates |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
WO2002088158A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
EP1671979B1 (de) | 2001-05-22 | 2008-08-13 | Pfizer Products Inc. | Neue Kristallforme von Azithromycin |
NZ529118A (en) | 2001-05-22 | 2005-10-28 | Pfizer Prod Inc | Crystal forms of azithromycin |
US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
EA200400214A1 (ru) * | 2001-08-21 | 2004-06-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Азитромицин в виде разовой дозы |
DE60232005D1 (de) * | 2001-10-18 | 2009-05-28 | Teva Pharma | Stabilisierte azithromycin-zusammensetzungen |
US20080149521A9 (en) * | 2001-10-18 | 2008-06-26 | Michael Pesachovich | Methods of stabilizing azithromycin |
AU2002352988A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pipette configurations and arrays thereof for measuring cellular electrical properties |
EP1482957A4 (de) * | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | Antibiotische konjugate |
US20040186063A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
US20040005641A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-01-08 | Michael Burnet | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
CA2476423A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
EP1479687A4 (de) * | 2002-02-26 | 2006-01-04 | Meiji Seika Kaisha | Neues 15gliedriges cyclisches azalid, neues 16gliedriges cyclisches diazalidderivat und verfahren zu deren herstellung |
ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
WO2003105810A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
HRP20020614A2 (en) * | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
ITMI20022292A1 (it) | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
US7670627B2 (en) * | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
US20040266997A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-30 | Michael Pesachovich | Degradation products of azithromycin, and methods for their indentification |
US6645941B1 (en) * | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
ES2220229B1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-10-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. |
CA2673334C (en) * | 2003-06-16 | 2013-11-12 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Oral extended-release composition |
GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (de) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | Antibiotisches produkt, seine verwendung und formulierung |
CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
EP1653924A4 (de) | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | Antibiotisches produkt, seine verwendung und formulierung |
JPWO2005019238A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2006-10-19 | 明治製菓株式会社 | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
CA2535780A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
EP1689368B1 (de) * | 2003-12-04 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Sprüherstarrungsverfahren mit einem extruder zur herstellung von multiteilchenförmigen kristallinen arzneimittelzusammensetzungen |
CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
CN1889932A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 制备药用多颗粒的方法 |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
MXPA06005913A (es) * | 2003-12-04 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos. |
CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾-冻凝方法 |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
WO2006011160A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-02-02 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
EP1782816B1 (de) * | 2004-07-02 | 2011-10-19 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Medizinische zusammensetzung auf wasserbasis mit azithromycin und herstellungsverfahren dafür |
US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
UA85937C2 (uk) | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
RU2008106915A (ru) * | 2005-07-26 | 2009-09-10 | Меркле Гмбх (De) | Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
WO2007091393A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-アザライド化合物 |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
EP2056844A4 (de) | 2006-08-24 | 2010-11-24 | Wockhardt Research Center | Neue makrolide und ketolide mit antimikrobieller wirkung |
US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
JPWO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2010-10-28 | 大正製薬株式会社 | 10a、12位架橋型10a−アザライド化合物 |
US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
US8299035B2 (en) * | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
BRPI0920026B1 (pt) | 2008-10-07 | 2023-11-07 | Horizon Orphan Llc | Composição farmacêutica e respectivos usos |
DK2346509T3 (da) | 2008-10-07 | 2020-08-03 | Horizon Orphan Llc | Inhalation af levofloxacin til at reducere lungeinflammation |
US20170128481A9 (en) | 2009-03-06 | 2017-05-11 | Insite Vision Corporation | Ocular treatment with reduced intraocular pressure |
WO2011015219A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Shifa Pharmed Industrial Group Co. | Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers |
IN2012DN02477A (de) | 2009-09-04 | 2015-08-21 | Mpex Pharmaceuticals Inc | |
CA2820451C (en) | 2010-12-09 | 2017-12-12 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
CN103619849B (zh) | 2011-03-01 | 2016-05-25 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯中间体的制备方法 |
CN103619863B (zh) | 2011-03-22 | 2016-03-16 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯化合物的制备方法 |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
US10987370B2 (en) | 2012-12-24 | 2021-04-27 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Methods of inducing read-through of a nonsense mutation associated with ataxia telangiectasia, Rett syndrome or spinal muscular atrophy by erythromycin or azithromycin |
US9044508B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
US20150141328A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | The Schepens Eye Research Institute | Stimulation of human meibomian gland function |
AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
CN104910222B (zh) * | 2015-06-29 | 2018-02-13 | 石药集团欧意药业有限公司 | 阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法 |
CN105061528B (zh) * | 2015-08-05 | 2017-10-17 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊 |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3681326A (en) * | 1971-01-11 | 1972-08-01 | Abbott Lab | 9-substituted erythromycin a and b oximes |
SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
-
1981
- 1981-03-06 SI SI8110592A patent/SI8110592A8/sl unknown
- 1981-03-06 YU YU592/81A patent/YU43006B/xx unknown
- 1981-09-22 US US06/304,481 patent/US4517359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-07 GB GB8130256A patent/GB2094293B/en not_active Expired
- 1981-10-12 DE DE3140449A patent/DE3140449C2/de not_active Expired
- 1981-10-14 AT AT0440081A patent/AT375945B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 JP JP56189381A patent/JPS5858357B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-03-03 SE SE8201311A patent/SE457084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 CA CA000397477A patent/CA1191843A/en not_active Expired
- 1982-03-04 DD DD82237882A patent/DD202437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 FR FR8203601A patent/FR2501212B1/fr not_active Expired
- 1982-03-04 BE BE0/207464A patent/BE892357A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 CH CH1363/82A patent/CH655728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 IT IT67263/82A patent/IT1200960B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-03-05 SU SU823402600A patent/SU1287755A3/ru active
- 1982-03-05 HU HU82683A patent/HU186845B/hu unknown
- 1982-03-05 PL PL1982244022A patent/PL133764B1/pl unknown
- 1982-03-05 PL PL1982235329A patent/PL131784B1/pl unknown
-
1991
- 1991-12-31 CZ CS914189A patent/CZ418991A3/cs unknown
- 1991-12-31 SK SK4189-91A patent/SK418991A3/sk unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1287755A3 (ru) | 1987-01-30 |
SE457084B (sv) | 1988-11-28 |
JPS5858357B2 (ja) | 1983-12-24 |
SI8110592A8 (en) | 1996-06-30 |
PL235329A1 (de) | 1982-09-27 |
PL131784B1 (en) | 1985-01-31 |
PL133764B1 (en) | 1985-06-29 |
ATA440081A (de) | 1984-02-15 |
CA1191843A (en) | 1985-08-13 |
IT1200960B (it) | 1989-01-27 |
IT8267263A0 (it) | 1982-03-05 |
DE3140449C2 (de) | 1984-06-20 |
AT375945B (de) | 1984-09-25 |
FR2501212A1 (fr) | 1982-09-10 |
JPS57158798A (en) | 1982-09-30 |
YU43006B (en) | 1989-02-28 |
DE3140449A1 (de) | 1983-10-13 |
DD202437A5 (de) | 1983-09-14 |
SE8201311L (sv) | 1982-09-07 |
CZ418991A3 (en) | 1993-01-13 |
GB2094293B (en) | 1985-12-18 |
HU186845B (en) | 1985-09-30 |
SK418991A3 (en) | 1995-07-11 |
YU59281A (en) | 1983-06-30 |
FR2501212B1 (fr) | 1985-08-09 |
US4517359A (en) | 1985-05-14 |
GB2094293A (en) | 1982-09-15 |
BE892357A (fr) | 1982-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH655728A5 (de) | Erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung. | |
DE3012533C2 (de) | ||
DE68922241T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Erythromcin A-oxim oder eines Salzes davon. | |
DD216017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
DE2432644A1 (de) | Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD211565A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel | |
DE2804508C2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe | |
DE2937267C2 (de) | ||
DE2900118C2 (de) | ||
DE2301540B2 (de) | 5"-Amino-5"-desoxybutirosine A und B | |
DE2733867C3 (de) | Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
CH636869A5 (en) | Process for the preparation of flavones | |
DE2622638C2 (de) | Rifamycin-Verbindungen | |
DE2804517B2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien | |
DE2929058A1 (de) | Anorganische salze von trimethylammoniumderivaten der polyenmakrolide, insbesondere anorganische salze von methylestern dieser derivate, und verfahren zu deren herstellung | |
DE3308196C2 (de) | ||
DE1958514C3 (de) | Apovincaminsaureamid | |
DE2607459A1 (de) | Neue antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2116066A1 (de) | Alkyl-7-deoxy-7 (S) -OR-alpha thiolincosaminide und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2804507C2 (de) | 4"-Desoxy-4"-amino-erythromycin-A und dessen Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2409675C3 (de) | 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1076676B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Desocytetracyclinen | |
DE2900120C2 (de) | ||
DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
CH661513A5 (de) | 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: IKS 51999/921222 |
|
NV | New agent |
Representative=s name: E. BLUM & CO. PATENTANWAELTE |
|
SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: IKS 51999/921222, 951208 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: IKS 51999/921222, 951208, EXPIRES:20070304 |
|
PL | Patent ceased | ||
SPCL | Supplementary protection certificate deletion |
Spc suppl protection certif: C655728/01 |