UA85937C2 - Макроліди - Google Patents

Макроліди Download PDF

Info

Publication number
UA85937C2
UA85937C2 UAA200706959A UAA200706959A UA85937C2 UA 85937 C2 UA85937 C2 UA 85937C2 UA A200706959 A UAA200706959 A UA A200706959A UA A200706959 A UAA200706959 A UA A200706959A UA 85937 C2 UA85937 C2 UA 85937C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
descladinosyl
dideoxy
oxycarbonyl
oxo
Prior art date
Application number
UAA200706959A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Луіс Стенлі Чупак
Луис Стенли Чупак
Марк Едвард Фленеган
Марк Эдвард Фленеган
Такусі Канеко
Такуси Канеко
Томас Віктор Меджи
Томас Виктор Меджи
Марк Карл Ное
Марк Карл Ноэ
Юса Рейллі
Юса Рейлли
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35809765&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA85937(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA85937C2 publication Critical patent/UA85937C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Макролідні сполуки як такі, як визначено в даному описі, і застосування зазначених сполук, наприклад, як антибактеріальних і антипротозойних засобів для ссавців, включаючи людину, формула (І). Також описані способи одержання сполук, проміжних сполук і фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і способи лікування або профілактики захворювання введенням сполук пацієнтам, які цього потребують.

Description

осн ох
Сх
Ге) що - х - Овів де п дорівнює цілому числу від 0 до 5.
Дирадикал 4 може означати »О або »М(В'У), переважно, за умови, що коли дирадикал З не є »С(0), дирадикал 4 означає 20.
Дирадикал 5, що зв'язаний із С-8 і С-10 макролідного циклу і може бути заміщеним, може означати »С(О), -Фкомн-, -ЩН)С(О)-, »СсСН(М(ВЗ)АУ), »С(МС(0)8") або х5С(-МОВ'). На додаток до зазначеної групи дирадикал 5 може також означати хС(МВ).
Дирадикал 6 може означати-(С(ВУ(В2))х-, де х дорівнює цілому числу від 0 до 5; дирадикал 7 може означати-(С(Веу(Ве))у-, де у дорівнює цілому числу від 0 до 5; переважно, за умови, що сумахууві"7? дорівнює від 1 до 5.
Група В! може означати Н, ОН, галоген або (С1-Св)алкіл, переважно, за умови, що коли І! відсутній, В! означає Н.
Група В? може означати Н або Аг. У деяких варіантах здійснення. В? або 2-В2 означає захисну групу, наприклад, Н, Вп, В2П, СВ2, бензилоксиметил або ВОС, або будь-яку іншу придатну групу.
Група ВЗ може означати (Сі-Сев)алкіл, (Со-Св)алкеніл або(С2-Св)алкініл. кожен з яких може бути заміщений, наприклад, за допомогою Аг.
Група В" може означати Н або Е, переважно, за умови, що коли дирадикал З не є хС(0О), В" означає Н.
Групи В? ії Во можуть, незалежно, означати (Сі-Св)алкіл, що може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи 5.
Кожен із В? ії В" може, незалежно, означати Н, (С1-Сіг)алкіл, (С2-Сіг)алкеніл або 4-6-членне гетероциклічне кільце; де кожна із зазначених груп, за винятком Н, може бути заміщена, наприклад, 1-3 замісниками групи 5; і де, незалежно, зазначений (С1-Сіг)алкіл і (Со-Сі2)далкеніл можуть містити від 1 до 2 вуглеців. незалежно заміщених, наприклад, дирадикалами групи Т; і, незалежно, не більше однієї пари ВУ/В" разом із вуглецем, до якого приєднані В? і В", можуть утворювати 3-8-членне (переважно, карбоциклічне) кільце; переважно, за умови, що не більше, ніж усього дві з Вб і В" груп відрізняються від Н.
Кожен із ВАЗ ї А? може незалежно означати Н, (С1-Св)алкіл, -С(О)(С1-Св)алкіл, -5(О2)(СіСв)алкіл, кожен із яких, за винятком Н, може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи 5. Переважно, і, особливо, коли
ВЗ означає -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(02)(С1-Сев)алкіл, В? означає Н або (Сі-Св)алкіл, що, за винятком Н, може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи 5.
Група В"О може означати Н або (Сі-Св)алкіл, що може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи
З.
Кожен із В" і В!2, незалежно, означає (а) Н, (С1-Сіг)алкіл, (С2-Сіг)алкеніл, (С2-Сіг)алкініл. кожен з яких, за винятком Н, може бути заміщений, наприклад, за допомогою -МН-, -М(СНз)-, -М(4-10-членне гетероциклічне кільце), -М(4-10-членне карбоциклічне кільце), -О-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-, де вищезазначені В" і В!г, разом з атомом, до якого приєднані, можуть утворювати 3-8-членне кільце, або (р) 9-10-членне гетероциклічне кільце, 9-10-ч-ленне карбоциклічне кільце, 4-6--ленне гетероциклічне кільце або 4-б--ленне карбоциклічне кільце, де кожен з (а) або (Б), за винятком Н, може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками, що вибрані із групи, яка включає: РЕ. СІ, ОН, (С1-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алкіл, галоген-заміщений (Сч-
Сз)алкіл або (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл.
Групи В"З ї В'Є можуть, незалежно, означати Н, -С(О)(С1-Св)алкіл). що може бути заміщеним, -С(О)АГ, - зі(феніл)(С1-Свалкіл)», -5І(С1-Свалкіл)з або захисні групи.
Кожен із В" і В» може, незалежно, означати Н або (С1-Сід)алкіл; зазначений алкіл може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи 5; і де, незалежно, 1-2 вуглеці алкілу можуть бути заміщені, наприклад, дирадикалами групи Т; і де кожна з пар В'У/В"», незалежно, може разом з атомом, до якого приєднані В": і В, утворювати 3-8-членне кільце.
Група В!" може означати ОВУ. -С(О)(Сі-Св)алкіл) або -б(0)(4-10-ч-ленне карбо- або гетероциклічне кільце), кожна із зазначених груп може бути заміщена, наприклад, 1-3 замісниками групи 5.
Група В? може означати Н, (С1і-Св)алкіл,-(С1-Свалкіл)-(4-10-членне карбо- або гетероциклічне кільце) або (4-10-членне карбо- або гетероциклічне кільце); кожна із зазначених груп, за винятком Н, може бути заміщена, наприклад, 1-3 замісниками групи 5 (або за допомогою замісника, що вибирається із групи, яка включає ЕК, Сі,
ОН, (С1-Сз)алкокси. (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алкіл, галоген-заміщений (С1-Сз)алкіл або (Сі-
Сз)алкокси-(С1-Сз)алкілу; не більше 1 вуглецю зазначених груп може бути заміненим, наприклад, дирадикалами групи Т (або за допомогою замісника, що вибирається із групи, яка включає -МН-, -МЩ(СНЗз)-, -
М(4-10-членне карбо- або гетероциклічне кільце), -О-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-)
Кожен із Ваг і В? може, незалежно, означати Н або (С/Св)алкіл, зазначений алкіл може бути заміщений, наприклад, 1-3 замісниками групи 5; і де 1-2 вуглеці алкілу можуть бути замінені, наприклад, дирадикалами групи Т; і кожна з пар ВУ/А?, може разом із вуглецем, до якого приєднані В: і РР, утворювати 3-10-членне кільце.
Кожна з В груп може, незалежно, означати Н, Р. СІ, (С1і-Сз)алкіл, гідрокси. (Сі-Сз)алкокси або СМ, переважно, за умови, що коли х дирадикала 6 дорівнює від 2 до 5, тільки одна В: група може бути іншою, ніж
Н.
Кожна із груп ВУ і Ве означає Н, за тим виключенням, що не більше однієї ВУ групи разом з однією Не групою можуть утворювати місточковий простий вуглець-вуглецевий зв'язок або місточковий (С1-Сз)алкільний дирадикал, так що цикл А є біциклічним.
Кожен із Аг може, незалежно, означати (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце, (Б) 9-10-членне карбоциклічне кільце, (с) 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце або (а) 4-6-ч-ленне карбоциклічне кільце, де (с) або (4) група може бути заміщена 4-6-членним гетероциклічним кільцем або 4-6--ленним карбоциклічним кільцем.
Циклічна система Аг може бути заміщена 1-3 замісниками групи 5. Однак, Аг і В. не обмежуються вищезазначеними розмірами циклу і можуть включати, наприклад, циклічні системи більшого розміру, і можуть бути заміщені за допомогою, або конденсовані до, додаткових циклічних систем.
Замісники групи 5 включають: нітро, галоген, гідрокси, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», СНЕ», СМ, СНО, (Сі-Сіо)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл, оксо, (Сі-Сіо)алканоїл, (Сі-Стіо)алкіл. (С2-Сіо)алкеніл, (С2-Сзо)алкініл, 4-10-членне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце, включаючи 9-10- і 5-б6-членне, гідрокси-заміщений (С1-Св)алкіл, -«С(О)В!,. -С(О)(4-10- членне гетероциклічне кільце), -С(0)(4-10-ч-ленне карбоциклічне кільце), -С(0)2(4-10-членне гетероциклічне кільце), -С(0)2(4-10-ч-ленне карбоциклічне кільце). -0(4-10--ленне карбоциклічне кільце), -0(4-10-членне гетероциклічне кільце), -С(О)ОВ", -ОС(О)В!", -С(О)МА В, -оОС(ОМА В, «МВВ, -5О2МА В: ї (Ор, де рН дорівнює 0-2. і у випадках, коли замісник групи 5 заміщає неароматичний вуглець, група 5 може також включати «М-МА"В!2, -М-(4-10-членне гетероциклічне кільце), «М-(4-10--ленне карбоциклічне кільце), -М-
МНСТс(с)в", -М-МНе()мМА В, -М(А" 350282 або -М-В!"; де кожна з гетероциклічних і карбоциклічних груп може бути заміщена за допомогою замісників, які вибираються з групи, що включає СІ, Е, (С1-Сід)алкіл, (С1-
Сіо)алкокси, оксо або СМ.
Дирадикали групи Т включають: -О-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -М(С1-Св)алкіл)-, -МІН-, -С(0)-, -ОС(О)-, -ФО)О-, -
М(АГг)- і - ВНК(ОО-.
Кожне значення змінної формули І включає будь-яку підмножину цього визначення, і визначення формули
Ї включає будь-яку комбінацію підмножин області визначень змінних.
За іншими аспектами винаходу, подані способи одержання сполук за винаходом і проміжних сполук.
Відповідно до інших аспектів винаходу, подані фармацевтичні композиції, які містять сполуки за винаходом.
Відповідно до інших аспектів винаходу, розроблені способи лікування пацієнтів, які потребують цього, сполуками і композиціями за винаходом, включаючи терапію бактеріальної і/або протозойной інфекції та профілактику.
У наступному детальному описі наведені додаткові необмежуючі подробиці винаходу, що включають загальне одержання і приклади за винаходом.
Сполуки
Як зазначено вище, даний винахід включає макроліди на основі еритроміцину, що містять С-11/06-12- групу циклічної сечовини або циклічного карбамату (цикл В), зв'язану (безпосередньо або опосередковано) із циклічним аміном (цикл А), що у свою чергу зв'язаний із головною групою (група 2-НА ). За деякими аспектами, винахід включає сполуки формули І. Крім того, винахід включає підкласи об'єктів і розкриті видові ознаки (варіанти здійснення), що включають переважні варіанти здійснення, які охоплюються формулою І, зокрема, що включають наступне:
За деякими аспектами винаходу, дирадикал 1 може бути відсутнім або означати метилен; або в деяких переважних варіантах здійснення дирадикал 1 спеціально не існує.
Дирадикал 2 за деякими аспектами може означати -«Ф(8УХ(А))т- (зокрема, хСН(НУ), -С(О000-, -С(О)М(НУ)-, -С(ОХСнНег)т- або -5(0)2(СНг)т-, де т дорівнює 0-2); або дирадикал 2, зокрема, може означати »С(О), »5(0)2 або »СН|(НХ). У деяких варіантах здійснення, ВУ може означати Н або (Сі1-Св)алкіл, що, за винятком Н, може бути заміщений, наприклад, за допомогою ОН або (С1-
Сз)алкокси; або, конкретніше, ВУ може означати Н або незаміщений (С1-Сз)алкіл, зокрема, Н або метил.
Дирадикал 3, за деякими аспектами, може означати »С(0). За іншими варіантами здійснення, дирадикал З може означати кладинозил. В інших варіантах здійснення, дирадикал З може означати хСнНОС(О)В", »"СНОС(ОМА В, »"СНОС(ОЮВ, Ц"СнНОоС(СН(МА А ЗЦ(СВаВ) ПА, »"СНОС(ОСН(МА ВА) ВЯ,
Ц"СНОоС(ОС-МОВ'Я(СВаА) А, Ь«СНОС(О)С(-МОВУВЯ, ьСНОС(ОХСВУВ) Аг) або: в х о о «у хх
Ж Ов'є
За деякими аспектами, кожен із В!" ії В'ї може, незалежно, означати Н або (Сі-Св)алкіл, у якому 1-3 метиленові ланки можуть бути замінені на -О-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -С(О0)- або -МН-; і кожна з пар В'У/В», може разом з атомом, до якого приєднані як В", так і В», утворювати 3-8-членне кільце; і зазначене 3-8-членне кільце може бути заміщеним, наприклад, за допомогою Аг або 1-2 замісників групи 5;
Дирадикал 4 за деякими аспектами може, зокрема, означати 20.
Дирадикал 5, за деякими аспектами, може означати »С(0) або 5С(-МОВ'»), або, конкретніше, »С(0) У деяких варіантах здійснення, В'? може означати Н або (Сі-Св)алкіл, який може перериватися 1-3 атомами кисню і/або, може бути заміщений 4-10-членним карбо- або гетероциклічним кільцем.
Дирадикал 6, за деякими аспектами, може означати-(СнНг)х- і дирадикал 7 може означати-(СнН»г)у-, дехі у, незалежно, означають цілі числа від 0 до 4. і де сума хну дорівнює від 2 до 4; або, конкретніше, х і у можуть означати цілі числа від 0 до З (або від 1 до 2) для суми від 2 до 3; або зокрема, дирадикали 6 і 7 обидва можуть означати метилен.
За деякими аспектами, В' може означати Н, ОН або метил; або В' може означати, зокрема, Н.
За деякими аспектами, ВЗ може означати (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл. кожен з яких може бути заміщений, наприклад, за допомогою Аг; або зокрема, А може означати незаміщений метил.
За деякими аспектами, В? може означати незаміщений етил. У деяких варіантах здійснення, В" і В'Є (коли присутні) обидва можуть означати Н.
За деякими аспектами, Аг або цикл(и) В? мають вищезазначені значення і можуть бути заміщені, наприклад, 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: нітро, Вг, СІ, Е, гідрокси, (С1і-Св)алкіл, СЕз,
ОСЕз, ОСНЕ», СНЕ», СМ, СНО, (С1-Св)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси- (С1-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл, оксо, (С1і-Св)алканоїл, (С2-Св)алкеніл, (С2г-Св)алкініл, гідрокси- заміщений (С1-Св)алкіл, -С(О)В!!, -ОС(О)В!, -С(О)ОВ", -С(О)МА 82, -ОС(ОМА В12-,-МНСТ(ОВ", -МА" Ве, -
МА"БО»В', -БО2МА В ії -В(О)п!!, де п дорівнює 0-2. У деяких варіантах здійснення, кожен із В"! і В? може, незалежно, означати Н, (С1і-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл або (Сз-Св)алкініл, кожен з яких, за винятком Н, може бути заміщений 1-3 замісниками, наприклад, які незалежно вибирають із групи, що включає: СІ, Е, ОН, (Сі-
Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(Сі-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алкіл, галоген-заміщений (Сі-Сз)алкіл або (Сі1-
Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл.
У деяких варіантах здійснення, В? може означати (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце, (р) 9-10-членне карбоциклічне кільце, (с) 4-б--ленне гетероциклічне кільце або (а) 4-6-ч-ленне карбоциклічне кільце, де група (с) або (4) може бути заміщена 4-б6-ч-ленним гетероциклічним кільцем або 4-б6--ленним карбоциклічним кільцем; і вищезазначений цикл(и) В? може бути заміщений, наприклад, 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: 5О2В!!, гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкіл, СМ, СНО, БЕ, СІ, Ву, гідрокси, (Сі-
Сз)алкокси-(С1і-Сз)алкокси, оксо, (Сі-Сз)алканоїл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл або (Сі-Сз)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ). Крім того, зазначені цикли можуть бути заміщені нітро, СЕз,
ОСЕз, ОСНЕ, або СНЕ». Як визначено та описано тут, вищезазначені цикли включають, серед іншого, як арили, так і гетероарили.
У деяких варіантах здійснення, В? може означати (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце або (р) 5-6-членне гетероциклічне кільце або 5-6 членне карбоциклічне кільце, де (б) заміщений 5-6-ч-ленним гетероциклічним кільцем або 5-6-членним карбоциклічним кільцем, де В? може бути заміщений, наприклад, 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: 5028, гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкіл, СМ, нітро, СЕз, ОСЕз,
ОСНЕ», СНЕ», СНО, Ву, СІ, Е, СЕз, гідрокси, (С1-Сз)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-
Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алканоїл, (С2-Св)алкеніл, або (С2-Св)алкініл. У деяких кращих варіантах здійснення, вищезазначені гетероциклічні кільця являють собою гетероарили. У деяких варіантах здійснення,
В? може означати заміщений або незаміщений 9-10-членний гетероарил, що включає 1-3 атоми азоту, або інше 9-10-членне гетероциклічне кільце.
У деяких варіантах здійснення, В? може означати 5-6--ленний арил або гетероарил, заміщений 5-6- членним арилом або гетероарил ом безпосередньо або за допомогою проміжного гетероатома. У деяких переважних варіантах здійснення, В? може бути вибраний із будь-яких радикалів, що стосуються числа гетероциклічних кілець, перерахованих у розділі необмежуючих загальних визначень даного опису, пунктах формули винаходу, прикладах або де-небудь ще в описі.
У деяких варіантах здійснення, В? може означати феніл, піридиніл, нафталініл, хінолініл, ізохінолініл, 4Н- хінолізиніл, хіназолініл. хіноксалініл. 1,5-нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8- нафтиридиніл, цинолініл, фталазиніл, піридо|2,3-б|піразин, піридої/3,4-б|Іпіразин, піридої|2,3-4|піримідин, піридо(2,3-с|Іпіридазин, піридоїЇ3,2-б|Іпіридазин, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-бензотриазоліл, 1Н- піролоЇ3,2-б|Іпіридиніл, 1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридиніл, 1Н-піроло(2,3-с|Іпіридиніл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, 1 Н- імідазо(4,5-б|піридиніл, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридиніл, 1Н-(1,2,3|гриазоло(4,5-р|Іпіридиніл, 1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5- с|піридиніл, піразоло|1,5-а|піридиніл, імідазо((2,1-б|гіазоліл, ЗН-імідазо(4,5-5|-піридиніл, імідазо(1,5-а|Іпіридиніл, імідазо(1,2-а|піридиніл, піроло|1,2-а|Іпіридиніл, піроло(/1,2-а|Іпіразиніл, піроло(|1,2-с|Іпіримідиніл, піроло/1,2-
БІпіридазиніл, піроло|1,5-аІпіримідиніл, імідазо|(1,5-а|Іпіримідиніл, імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, бензо|а|гіазоліл, бензоїсІ(1,2,5|оксадіазоліл, бензоа|ізооксазоліл, бензоїа|(1,3|діоксоліл, бензо|д|оксазоліл, бензо(а|ізотіазоліл. 5-фенілтіазоліл, 2-феніл-1,3,4-тіадіазоліл, 4-фенілтіазоліл, 4-феніл-1,2,3-тіадіазоліл, 5-фенілоксазоліл, 2- феніл-1,3,4-оксадіазоліл, 5-феніл-1,2,4-оксадіазоліл, З-феніл-1,2,4-оксадіазоліл, 1-феніл-1Н-піразоліл, 4- феніл-4Н-1,2,4-триазоліл, 1-феніл- 1Н-1,2,4-триазоліл, 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл )піридиніл, 2-(1Н-піразол-1- іл)піридиніл, 1,3-дигідробензо-2,2-діоксо|сІгіофен, бензої|а|/1,3Ідіоксол, 1Н-інденіл-2(З3Н)-сульфон, феноксифеніл. 4-(2-оксооксазолідин-3-іл)феніл. 2,1,3-бензотіадіазоліл-2,2-діоксид або 2-(4Н-1,2,4-триазол-4- іл)піридиніл. Такі В? групи можуть бути заміщеними як зазначено в даному описі. Наприклад, є можливим заміщення 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає (С1і-Сз)алкіл, СМ, СНО, СІ, Е, СЕз, нітро, гідрокси, оксо, (С1-Сз)алканоїл, (С2-Сз)алкеніл, (С2о-Сз)алкініл або (С1і-Сз)алкокси. Можуть бути також використані інші гетероциклічні кільця. Дивіться, наприклад, (США 5747467| (колонки 2-4) або (США 2004/0157787| (там, група Аг), які повністю включені як посилання. Може бути використана будь-яка орієнтація (тобто, атом циклу, зв'язаний із дирадикалом 2) В? щодо дирадикалу 2, навіть якщо не домовлено вище, якщо не зазначено особливо. Наприклад, 1.8-нафтиридиніл є переважною групою, яка у деяких варіантах здійснення приєднана в 4-положення і яка може бути заміщена, наприклад, по З-положенню (орто щодо положення приєднання до макроліду).
Таким чином, першим підкласом (1) є підгрупа формули І, де дирадикал і відсутній або означає »СН»о; дирадикал 2 означає хСН(НУ), -С(00-, -С(ОМ(АУ)-, -С(ОХСНг)т- о, або -5(0)2(СНг)т-, де т дорівнює 0-2; дирадикал З означає хС(О); дирадикал 4 означає 20; дирадикал 5 означає х»С(О) або хС(-МОВ'"У); дирадикал 6 означає -(СНг)х-, де х дорівнює цілому числу від 0 до 4; дирадикал 7 означає-(СН»),-, де у дорівнює цілому числу від 0 до 4; і де сума ху дорівнює від 2 до 4; В' означає Н, ОН або метил; кожен із В!! і В!? незалежно означає Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл або (Сз-Св)алкініл, кожен з яких, за винятком Н, може бути заміщений 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: СІ, Е, ОН, (С1-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С1і-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алкіл. галоген-заміщений (С1-Сз)алкіл або (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл; В!З означає Н; В"? означає
Н або (С1і-Св)алкіл, що може перериватися 1-3 атомами кисню і може бути заміщений 4-10-членним карбо- або гетероциклічним кільцем; кожен із Аг незалежно означає (а) 9-10-ч-ленне гетероциклічне кільце, (б) 9-10- членне карбоциклічне кільце, (с) 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце або (4) 4-6-ч-ленне карбоциклічне кільце, де
(с) або (3) група може бути заміщена 4-6--ленним гетероциклічним кільцем або 4-6--ленним карбоциклічним кільцем; і де кожна з вищезазначених циклічних систем Аг (тобто, окремий цикл, конденсовані цикли або неконденсовані біциклічні системи) може бути заміщена 1-2 (альтернативно, 3) замісниками, які вибирають із групи, що включає: нітро, Вг, СІ, Е, гідрокси, (С1і-Св)алкіл, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», СНЕ», СМ, СНО, (Сі-Св)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкіл, оксо, (Сі-Св)алканоїл. (С2-Св)алкеніл. (С2-Св)алкініл, гідрокси-заміщений (Сі-Св)алкіл. -С(О0)В", -ОС(О)В", - с(ФфювВ, -С(О)МА В, -ОС(ОМА В, -МНО(О)В!, «МАВ, «МАО», -50О2МА В! або -(О)р", де р дорівнює 0-2. Альтернативно, В'З у вищезазначеній формулі може означати -С(О)(С1і-Свалкіл). Незалежно, дирадикал 3, альтернативно, може означати »СнНОС(О)В"Є, »СнНОС(ОМАВА, »СнНОС(ООВ, »СнНОоС(О)СН(МА В (СВе В) Аг), »СНОС(ОСН(МА "ВВ, »СНОоС(ОС(-МОВ (СВУ В) Аг, »СНОС(О)С(-МОВУВЯ, ЬСНОС(ОСВеВ) А або: шк о; а а о й; х
З обве
Другим підкласом (2) формули І (мається на увазі формула І! у широкому значенні) є підгрупа формули або підкласу 1, де дирадикал 5 означає »С(О), ВЗ означає метил; В? означає етил і В? означає Н або (Сі-
Св5)алкіл, що може бути заміщений за допомогою ОН або (Сі-Сз)алкокси. У деяких переважних аспектах, дирадикал 2 у цьому підкласі може означати »СН(РУ) (підклас 2а) або, альтернативно, може означати »5О»2 (підклас 20).
Третім підкласом (3) формули І є підгрупа формули І! або підкласів 1-2, де дирадикал І! відсутній або означає метилен; В! означає Н і Ве (коли є присутнім) означає Н або (С1-Сз)алкіл, наприклад, метил.
Четвертим підкласом (4) формули І є підгрупа формули І! або підкласів 1-3, де дирадикал 6 означає - (СНг)х, де х дорівнює цілому числу від 0 до 3; дирадикал 7 означає -(СНг)у-, де у дорівнює цілому числу від 0 до З і де сума ху дорівнює 2-3. Винахід також включає підклас, що поєднує всі обмеження і (3), і (4).
П'ятим підкласом (5) формули І є підгрупа формули І або підкласів 1-4, де дирадикал І! відсутній; В? означає (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце або (р) 4-6--ленне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце, де група (Б) може бути заміщена 4-6--ленним гетероциклічним кільцем або карбоциклічним кільцем; В? може бути заміщений 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає:
ЗОВ, гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (Сі-Сз)алкіл, СМ, нітро, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», СНЕ». СНО, БЕ, СІ, Ві, гідрокси, (С1-Сз)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (Сч1-
Сз)алканоїл, (С2-Св)алкеніл, або (С2-Св)алкініл; і ВЄ (коли є присутнім) означає Н. У деяких переважних варіантах здійснення, В? означає заміщений або незаміщений 9-10-членний гетероарил, що містить 1-3 атоми азоту. Винахід також включає підклас, що поєднує всі обмеження (3), (4) і (5).
Шостим підкласом (б) формули І є підгрупа формули І! або підкласів 1-5, де дирадикали 6 і 7 обидва означають метилен.
Сьомим підкласом (7) формули І! є підгрупа формули І! або підкласів 1-6, де В? означає (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце або (Б) 5-6--ленне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце, де група (Б) заміщена 5-6-членним гетероциклічним кільцем або карбоциклічним кільцем і де В? може бути заміщений 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: -5028!!, гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкіл, СМ,
СНО, ВГ, СІ, Е, СЕз, ОСЕз, СНЕ». ОСНЕ», нітро, гідрокси, (С1і-Сз)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси-(С1і-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алканоїл, (Со-Св)алкеніл або (Сг2-Св)алкініл.
Винахід також включає підклас, що поєднує всі обмеження і (6), і (7).
Восьмим підкласом (8) формули І є підгрупа формули І або підкласів 1-7, де В? означає 9-10-членне гетероциклічне кільце, зокрема, гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які незалежно вибирають із групи, що включає М, 5 або 0. Альтернативно, В? може означати 5-6-ч-ленний арил або гетероарил, що заміщений 5- б-членним арилом або гетероарилом. В? може бути заміщений, наприклад, 1-2 замісниками, які вибирають із групи, що включає: 5028, гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкіл, СМ, СНО, СІ, Е, СЕз, нітро, гідрокси, (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (Сі-Сз)алканоїл, (С2о-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл або (Сі-Сз)алкокси, необов'язково заміщений за допомогою СМ. В? може також означати кожну з конкретно зазначених головних груп.
У деяких більш специфічних варіантах здійснення винаходу, дирадикал 1 відсутній, 2 означає »СН», »СН(СНЗз), або »50», З означає »С(0О), 4 означає »20О, 5 означає »С(О), 6 і 7 обидва означають »СнН», В! означає Н, ВЗ означає метил, В" означає Н або Е. ВЗ означає етил і ВЗ означає Н. У цих та інших варіантах здійснення, В? може бути вибраний із будь-якого значення для груп В? відповідно до прикладів або інших наведених матеріалів, таких як описані та перераховані вище.
Дев'ятим підкласом (9) є підгрупа формули І або підкласу І, де дирадикал 2 означає »С(0), -С(О)М(В)- або -С(Ф)0-; дирадикал 5 означає »С(0); ВЗ означає метил; В? означає етил і В? означає Н або (Сі-Св)алкіл.
Зокрема, у зазначеній вище формулі, дирадикал і може бути відсутнім або означати метил; дирадикал б може означати-(СНг)х, де х дорівнює від 0 до 3; дирадикал 7 може означати-(СНг5)у-, де у дорівнює від 0 до 3; і де сума хну дорівнює 2-3; і В? може означати Н або метил. Також, В? у зазначеній вище формулі може означати (а) 9-10-членне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце, або (Б) 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце або карбоциклічне кільце, де група (Б) може бути заміщена 4-6б--ленним гетероциклічним кільцем або карбоциклічним кільцем; і В? може бути заміщений 1-2 групами, які вибирають із групи, що включає: 50», гідрокси-заміщений (С1-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкіл, СМ, СНО, Вг, СІ, Е, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», СНЕ», нітро. гідрокси, (С1-
Сз)алкокси (необов'язково заміщений за допомогою СМ), (С1-Сз)алкокси-(С1-Сз)алкокси, оксо, (С1-Сз)алканоїл, (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл.
Винахід також включає сполуки, які визначаються будь-якою підгрупою значень змінних, зазначених для формули І і будь-якого підкласу.
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-5-іл)уметил)азетидин-3- іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.06)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 Н-бензоімідазол-7- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.11)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хіноксалін-8- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.12)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-4-іл)уметил)азетидин-3- іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.16)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,8-нафтиридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.20)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-0О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(15-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.23)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(піридо|2,3-5|піразин-8- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.24)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 А-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.25)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,5-нафтиридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.26)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,6-нафтиридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.27)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хіноксалін-6б- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.28)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(індазол-З-ілуметил)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.29)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(ізохінолін-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.30)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 8-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.32)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,8-нафтиридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.33)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(тіазоло(4,5-5Б|піридин-7- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.35)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 А-(1,5-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.37)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(15-(1,5-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.38)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-(хінолін-4-іл)упропіл)уазетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.61)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-(хінолін-4-іл)етил)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.62)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-(хінолін-4-іл)етил)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.63)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-(хінолін-4-іл)бутил)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.64)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-(хінолін-4-іл)бутил)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.65)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(феніл(піридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.69)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метоксихінолін-5- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.70)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метоксихінолін-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.71)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метокси-1,8-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.72)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-3-карбонітрил-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.73)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(7-бромпіридої3,2-5|піразин-8- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.74)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-бром-1,8-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.75)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-хлор-1,8-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.76)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-бромпіридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.77)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-фторпіридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.78)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-хлорпіридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.79)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12, П-(оксикарбоніл-(1-((5)-1,8-нафтиридин-4-(2- метоксіетил-1-іл))-азетидин-3-іл)іміно)деритромідин А. (Пр.1.80)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((28)-1,8-нафтиридин-4-(2- метоксіетил-1-іл))азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.81)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4Н-хінолізин-4-он-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.82)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(Н-піразоло|1,5-а|піридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.83)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метоксихінолін-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.84)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-фтор-3-метоксибензол-2- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.85)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-метоксинафталін-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.86)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,3-дифторбензол-2- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.87)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-(трифторметокси)бензол-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.88)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-циюіопропіл-ЗН-імідазо|4,5-
БіІгридин-7-метил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.89)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(б-метоксихінолін-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.90)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(нафталін-1-метил)азетидин-3- іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.91)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-метилнафталін-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.92)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метил-ЗН-імідазої4,5-
Б|Іпіридин-7-метил)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.1.93)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1Н-інден-2(3Н)-сульфон-5- метилазетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.1.94)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-8-карбонітрил-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.95)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-8-карбонітрил-б- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.96)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-етоксинафталін-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.97)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метилхінолін-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.98)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метил-1,8-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.99)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(б-хлор-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-7-метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.100)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-метокси-1,5-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.101)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(б-метоксихінолін-5- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.102)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2,4-дихлорбензол-1- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.103)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(бензо|4|И1.3|діоксол-Б- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.104)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5-метоксихіноксалін-8- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1,105)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-бром-1,5-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.106)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-хлорхінолін-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.107)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-етокси-1,8-нафтиридин-4- метил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.1.108)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоні л-(1-(піридин-3- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.01)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(нафталін-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.02)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-8-сульфоніл)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.03)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(ізохінолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.04)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(бензо|1.2,5|гіадіазол-4- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.06)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3- ціанобензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.10)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4- ціанобензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.11)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(оксазол-Б- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.13)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(Н-імідазо|1,2-а|піридин-3- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.15)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.16)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(імідазо|(1,2-а|піримідин-3- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.17)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2- ціанобензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.18)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(Н-імідазо(1,5-а|піридин-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.19)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(2,3,4,5-тетрагідро-3,5-діоксо- 1,2,4-триазин-б6-іл)/убензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.20)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2,3-дигідро-2- оксобензо|ч4|оксазол-5-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.22)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.29)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(1-(оксикарбоніл-(2,4- диметоксибензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.31)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(1-(оксикарбоніл-(5-(ізоксазол-З-іл)тіофен-2- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.33)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(оксазол-Б- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.35)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(1 Н-піразол-3- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.36)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1Н-піразол-5- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.39)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(З-метилізоксазол-б- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.40)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(1,2,4-оксадіазол-3- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.41)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-0О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-оксоіндолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.42)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2,3-дигідро-2- оксобензо|д|оксазол-5-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.43)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1 Н-піразол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.44)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1,2,3-тіадіазол-4- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.45)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5-ціанонафталін-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.49)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-ціано-4-(1Н-піразол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.50)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.51)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінозоери фоміцин А. (Пр.3.52)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(б-метилбензоїд4|гіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.54)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.55)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1,3,4-оксадіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.56)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(ЗН-бензо|а1|(/1,2,3)гриазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.57)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(1 Н-піразол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.58)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.60)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.61)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(1,3,4-оксадіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.62)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(1,2,3-тіадіазол-4- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3,63)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(оксазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.65)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(піридазин-3- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.72)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1,3,4-тіадіазол-2- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А, (Пр.3.76)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-ціано-4- фторбензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.77)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(бензо|д|гіазол-б- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.79)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.80)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-фтор-4-(1Н-імідазол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А. (Пр.3.81)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(1Н-імідазол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.82)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 Н-індазол-б- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.85)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-фтор-4-(1Н-піразол-1- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.86)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 Н-індазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.87)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-фгор-3-(оксазол-б- іл)/бензолсульфоніл)азетидин-3-іл)іміноздеритроміцин А. (Пр.3.88)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-б-сульфоніл)азегидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.89)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-метилбеюо|д|гіазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.90)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(нафталін-2- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.91)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(фталазин-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.92)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хіноксалін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.93)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1-метил-1Н-індазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.94)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,3-дигідробензо-2,2- діоксо|сІгіофен-5-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.95)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(2-метил-2Н-індазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.96)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(6б-хлорімідазо|2,1-б|гіазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.97)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хіноксалін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.98)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-ціано-4-етоксибензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.99)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(хінолін-5-сульфоніл)азетидин-
З-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.100)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метоксихінолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.101)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-етоксихінолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.102)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-ціано-4- етоксибензол-1-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.103)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(бензо|д|ізотіазол-б- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.104)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-етокси-3З-метоксибензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.105)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5-хлор-2-метоксибензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.106)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(З-хлорбензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.107)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-ацетамідобензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.108)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(ціанометокси)-4- метоксибензол-1-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.109)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-(4-фторфенокси)бензол-1- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.110)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метилхінолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.111)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метоксихіноксалін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.112)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-(дифторметокси)хінолін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.113)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(8-метилхіноксалін-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.114)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(4-(2-оксооксазолідин-3- іл)/бензол-1-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.115)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,3-лиметил-2,1,3- бензотіадіазол-2,2-діоксид)-5-сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.3.116)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(3-етил-1-метил-1Н-індазол-5- сульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.3.117)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(бензгідрил)(азетидин-3- іл)уметил)імінодоеритроміцин А. (Пр.4.01)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-б-іл)уметил)у(азетидин-
З-іл)уметил)іміно)деритроміцин А. (Пр.4.14)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3- іл)уметил)(азетидин-3-іл)метил)іміно)еритроміцин А. (Пр.4.18)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(б-метил-1Н-бензо(а|імідазол- 7-іл)уметил) (азетидин-3-іл)метил)іміно)деритроміцин А. (Пр.4.44)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-3- ілуметил) (азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-(2-метилпіролідин)-1-карбоніл)еритроміцин А. (Пр.5.03)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-8-ілуметил) (азетидин-3- ілуметил)іміно)-3-(2-метилпіролідин)-1-карбоніл)еритроміцин А. (Пр.5.04)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-3- ілуметил) (азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-((2-(3-фторфеніл)піролідин)-1-карбоніл)еритроміцин А. (Пр.5.05)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-3- ілуметил) (азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-((2-(3-фторфеніл)піролідин)-1-карбоніл)еритроміцин А. (Пр.5.06)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-3- ілуметил) (азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-(піролідин-1-карбоніл)/еритроміцин А. (Пр.5.10)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-5-іл)уметил)-(А)- піролідин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.9.02)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3- іл)уметил)-(А)-піролідин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.9.03)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1.8-нафтиридин-4-іл)метил)- (А)-піролідин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.9.05)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 Н-бензо(е|мідазол-4- іл)уметил)-(А)-піролідин-3-іл)іміно)еритроміцин А. (Пр.9.06)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(ізохінолін-5-іл)метил)-(А)- піролідин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.9.07)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1Н-індазол-3-іл)метил)-(Н)- піролідин-3-іл)іміно)деритроміцин А. (Пр.9.09)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1 Н-бензо|д|імідазол-2- карбоксил)-((В)-піролідин-2-іл)уметил)іміно)деритроміцин А. (Пр.10.27)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хіноксалін-8-ілуметил)-((5)- піролідин-3-іл)уметил)іміно)еритроміцин А. (Пр.11.02)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3- ілуметил)-((5)-піролідин-3-іл)метил)іміно)еритроміцин А. (Пр.11.05)
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((хінолін-4-іл)уметил)-((5)- піролідин-3-іл)уметил)іміно)еритроміцин А. (Пр.11.11)
Інші варіанти здійснення включають наведені тут приклади і сполуки в рамках обсягу даного документа.
Увагу заслуговують сполуки, що мають МІС іп міго порядку мкг/мл або менше (переважно 4мкг/мл або менше) щодо 5. руо., що є резистентним до кларитроміцину за, наприклад, епт В механізмом (наприклад, 5. русдепез 1079) і/або МІС іп міго порядку 0,5мкг/мл або менше щодо 5. рпешто., що є резистентним до кларитроміцину за, наприклад, механізмом відтоку. Приклади наводяться.
Даний винахід не обмежується вищезазначеними модифікаціями еритроміцину. Наприклад, можуть бути використані С-3 модифікації, згадані в (США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 1); США 6472371 (наприклад, колонка 1); США 6140479 (наприклад, колонка 2); США 6043226 (наприклад, колонка 4) і США 2002/0115621 (наприклад, сторінка 1)); можуть бути використані С-5 модифікації, згадані в (США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 4)); можуть бути використані С-6 модифікації, згадані в (США 2003/0100742 (наприклад, сторінка 3);
США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 4); США 6075133 (наприклад, колонка 4-7) і США 2002/0115621 (наприклад, сторінка 2)); можуть бути використані С-8 модифікації, згадані в (США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 1)); можуть бути використані С-9 модифікації, згадані в (США 4474768; США 4517359 і США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 1)); можуть бути використані С-12 модифікації, згадані в (США 2003/0013665 (наприклад, сторінки 12-14) ії УУО 03/004509); можуть бути використані С-13 модифікації, згадані в (США 2003/0100518 (наприклад, сторінка 5) і США 2003/0013665 (наприклад, сторінка 2)). Вищезазначені документи також дають посилання на способи одержання аналогів. Ці документи повністю включені як посилання.
Даний винахід включає проміжні сполуки. Наприклад, винахід включає сполуки, де 2-В2 означає Н або захисну групу, таку як В7П, наприклад, З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбоніл(азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А або З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо- 12,11-(оксикарбоніл-((1-бензгідрил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А. Винахід також включає попередники 2-
В, такі як 1-1 8|Інафтиридиніл-4-ілетанол або 1-1 ,8|Інафтиридиніл-4-ілетанон.
Загальні способи одержання
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до наведених тут описів, схем і прикладів, які не є обмежуючими, у сполученні зі знаннями, відомими фахівцям у даній галузі з рівня техніки.
Сполуки еритроміцину і кларитроміцину, багато з яких відомі з рівня техніки і доступні комерційно, є придатними вихідними речовинами для одержання сполук за винаходом. Дивіться, наприклад, (США 2653899; 2823203 і 4331803). Ці документи повністю включені як посилання.
Відомі ферментативні способи можуть бути використані для введення різних С-13 модифікацій (формула
І, 85). Наприклад, (США 2003/0100518| описує одержання таких сполук на сторінках 22-27 і посилається, наприклад, на |ІСША 6437151 і М/о 99/35157)|. Дивіться також |США 6472371, колонки 25-32). Всі вищезазначені документи повністю включені як посилання.
Відомі способи можуть бути використані для введення варіації в положенні С-б6 (формула !, ВЗ).
Наприклад, (США 6075133, колонки 55-58), описує алкілування по С-6. Вищезазначені документи повністю включені як посилання. Для деяких перетворень може знадобитися відповідний захист функціональних груп і зняття захисту.
Відомі способи можуть бути використані для захисту по 2" і 4" (формула І, ВЗ ї В'Є). Включення В" і В груп може бути виконано взаємодією сполуки формули І! (схема І), де ВЗ і В'Є означають водень, з ангідридом кислоти або хлорангідридом кислоти, що містить В"З групу, у такому розчиннику як ОСМ, ТГф або толуол, у присутності такої основи, як ТЕА, і в присутності активатора або каталізатора, такого як ОМАР, при температурі, близькій до кімнатної температури, приблизно за 2-24 години. Якщо використати 2екв. ангідриду або хлорангідриду кислоти, В"З група буде введена як по В"З (С-23, так і В!Є (С-4"). Якщо використати Текв., буде введена тільки група В". Група В'!Є може бути потім введена (по С-4") на наступній стадії, у такий спосіб можлива диференціація ВЗ від В!б. Можуть бути використані різні захисні групи (В"З і В'Є), такі як описані в
Стеєпе еї аї., нижче, включаючи відомі захисні групи: ацил, карбамоїл і силіл, і такі інші, які можуть бути введені відомими способами. У деяких переважних варіантах здійснення, захисним реагентом є оцтовий ангідрид. Інші приклади гідрокси-захисних груп включають метилтіометил, ТМ5, ТВОМ5, ТВОРБ, прості ефіри, такі як метоксиметил, і складні ефіри, включаючи Ас, В7 тощо. Приклади апротонних розчинників включають
ОСМ, хлороформ, ДМФА, ТГФ, ММР, ДМСО, діетилсульфоксид, ДМФА, М,М-диметилацетамід, гексаметилфосфорний триамід, суміш кожного з вищезазначених розчинників, що містить або не містить будь- який розчинник із групи, що включає: діетиловий ефір, ТГФ, 1,2-диметоксіетан, МеСМ, ЕЮАсС, ацетон або таке інше. Інші варіанти відомі з літератури і знайомі кваліфікованому фахівцеві в даній галузі.
Сполуки можуть бути надалі модифіковані, наприклад, зняттям захисту, відповідно до схем 1-3, з одержанням сполук формул ІМ-МІЇ, ХМІ і ХМІЇ, тобто, сполук, де дирадикал З означає хС(О), 4 означає -0- і 5 означає -С(О)-. о Схема 1 о ве я да м" да но, С тй У- їз з ва
Тон, в спи а ' та 9 Си
Го, пз (о) по со в шк ди ож Ки
І і вї Ідеї 2 ра а реч ї і о їх а пак о тт пе М ст ква ких . пет чи пр о ке! ., із (в; чн
МУ (о) ов'є
Формула У 1а й 2 м о пак о ща ді ох зро М 1є о чую п
С М) лини СІ 9
Го) ів) о о Ж й
Е
М Ми
Схема 1 ілюструє одержання сполук формул П-МІИ. Сполука формули ПП може бути одержана, як зазначено на стадії 1а, взаємодією сполуки формули І! (де В": і В'!Є відрізняються від водню і групи В" і В'Є не містять ніяких незахищених первинних спиртів або первинних або вторинних амінів) приблизно з 3-5екв. СО).
Дивіться, наприклад, |У. Огд. Спет., 53, 2340 (1988)), що включений повністю як посилання. Взаємодія може бути проведена в апротонному розчиннику, такому як МесСмМ, ТГФ, ІРЕ, ДМФА або суміш зазначених розчинників, у присутності приблизно 2-5екв. такої основи, як ОВ, приблизно при 25-40"С, за період порядку 2-12 годин.
Сполука формули ІМ може бути одержана відповідно до стадії 15 з відповідної сполуки формули ЇЇ взаємодією з первинним аміном заданого М-11 бічного ланцюга, у такому розчиннику як МесСМ або ДМФА, у присутності такої основи, як ТЕА або ОВИ, приблизно при 40-80"С, за період порядку 12-72 годин. Група Р у формулі ІМ означає придатну захисну групу або може означати головну групу 2-82, зазначену для формули І.
Частина формули ІМ, що відповідає клідинозі, може бути потім вилучена відповідно до стадії 1с взаємодією з кислотою, такою як НСІ, наприклад, у бінарній суміші розчинників, що містить воду й спирт, такий як ЕЮН, при інтервалі температур від близької до кімнатної температури до 45"С, переважно, від близької до кімнатної температури до 40"С, за період порядку 6-24 години, що дає, таким чином, сполуки формули У.
Характерні приклади кислот включають такі кислоти, як розведена НС, сірчана кислота, перхлорна кислота, хлороцтова кислота, дихлороцтова кислота або трифтороцтова кислота. Придатні для взаємодії розчинники включають Меон, ЕЮН, ІРА, бутанол або таке інше і суміші.
Стадія 14 ілюструє окиснення С-3 гідроксильної групи до оксогрупи, що призводить до утворення сполуки формули МІ. Це може бути виконано, наприклад, з використанням модифікованого окиснення Сверна.
Наприклад, сполуки формули МІ може бути піддано взаємодії з ЕОС і піридинійтрифторацетатом у такому розчиннику як ОСМ, в інтервалі температур приблизно від кімнатної температури до 50"С, за період порядку 6-24 години.
Коли Р означає захисну групу, зняття захисту сполуки формули МІ і введення необхідного замісника може бути здійснено гідруванням. У випадку сполуки формули МІ, де група Р являє собою захисну групу, таку як
В2й, Вп або СВ2, ця група може бути вилучена при взаємодії з газоподібним воднем при тискові близько 1-4 атмосфер, у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі або гідроксид паладію на вугіллі, у такому розчиннику як МеОН, ЕЮН, ЕЮАс або ТГФ, в інтервалі температур приблизно від 25 до 60"С, за період порядку 4-24 години. У випадку, коли група Р являє собою захисну групу, таку як ВОС, ця група може бути вилучена взаємодією з ТЕА у такому розчиннику як ОСМ. приблизно при 0-25"С, за період, порядку 0,5 години, або може бути вилучена взаємодією з кислотою, такою як НСІ, наприклад, у суміші розчинників, що містить воду з МЕОН, ЕЮН або ТГФ, приблизно при 25-502С, за період, порядку 1-6 годин.
Після того, як захисна група буде вилучена, нова група структури 2-82 може бути введена в сполуку формули МІ, наприклад, одним із наступних способів: 1) коли дирадикал 2 означає -С(О)(СНг)н-, карбонова кислота, що містить групу (СНг)п-, може бути піддана взаємодії в присутності такого карбодііміду, як ЕОС, у присутності активатора, такого як НОВТ і/або ОМАР, у такому розчиннику як ОСМ, ДМФА, ТГФ або месм, приблизно при 25-40"С, за період, порядку 2-20 годин. Альтернативно, хлорангідрид кислоти, що містить групу
А, може бути зв'язаний у такому розчиннику, як ОСМ, ТГФ або Месм, у присутності такої основи, як ТЕА,
ОПІЕА, Мансо»з або карбонат калію, приблизно при 0-40"С, за період, порядку 1-8 годин; 2) коли дирадикал 2 означає -БОз(СНг)т- або -502М(Н8З)-, сульфонілхлорид або сульфамоїлхлорид, що містить групу (СНег)т або
М(ВУВ2, може бути підданий взаємодії в присутності такої основи, як ТЕА, ОІЕА, Мансо»з або карбонат калію, у такому розчиннику як ОСМ, ДМФА, ТГФ або Месм. приблизно при 25-40"С, за період, приблизно від ЗОхв. до 4 годин; 3) коли дирадикал 2 означає-(С(В9)(В7))п-, альдегід, що містить групу В? або кетон, що містить Ве-
С(О)-(С(АУ)(А))п-, може бути, аналогічним чином, підданий взаємодії в присутності основи, у такому розчиннику як МеоОнН, ЕН, ОСМ або ТГФ, при цьому в деяких випадках є необхідним додавання молекулярних сит 4А, приблизно при 25-602С, за період, порядку 2-18 годин, що призводить до утворення відповідного іміну, який може бути надалі підданий взаємодії з таким відновлювальним агентом, як натрійціаноборгідрид або натрійтриацетоксиборгідрид, приблизно при 25-40"С, за період, порядку 4-24 години; 4) коли дирадикал 2 означає -(С(В9)(В7))п-, галогенід або сульфонат, що містить групу-(С(ВУ)(В7)п-В2, може бути підданий взаємодії в присутності основи, приблизно при 25-150"С, у такому розчиннику, як ОСМ, ТГФ або
Месм, за період, порядку 0,1-12 годин; 5) коли дирадикал 2 означає С(О)М(РУ,, ізоціанат, що містить групу ВЗ, або карбамоїлхлорид структури СТ(ОМ(В2)(ВУ) може бути підданий взаємодії в присутності такої основи, як
ТЕА, ОІЕА, Мансоз або карбонат калію, у такому розчиннику як ОСМ, ДМФА, ТГФ або Месм, приблизно при 25-607С, за період, порядку 2-8 годин; і 5) коли дирадикал 2 означає С(О)О(СнНг)п, хлорформіат, що містить групу (СНг)п-В2, може бути підданий взаємодії в присутності такої основи, як ТЕА, ОІЕА, МансСоОз або карбонат калію, у такому розчиннику як ОСМ, ТГФ або Месм, приблизно при 25-40"С, за період, приблизно від З0хв. до 4 годин, що дозволяє, таким чином, завершити внутрішню конверсію групи 2-82. (Одержання реагентів для введення 2-В2 у макролід описано нижче).
Сполука формули МІ! може бути одержана відповідно до стадії 1е утворенням аніон/енолят на вуглеці С-2 при взаємодії МІ із такою основою, як гідрид натрію, літійдіззопропіламід або літійгексаметилдисилазид, у такому розчиннику як ДМФА, приблизно при температурі від -50 до -30"С за період, порядку 10-30 хвилин.
Даний аніон може бути потім підданий взаємодії з рядом електрофілів, включаючи електропозитивний фторувальний агент, такий як ЗеІесшиог" (який постачає Аїг Ргодисів апа Спетісаї!в, Іпс). Включення групи В" таким способом може бути здійснене до або після внутрішньої конверсії групи 2-В2, описаної на стадії 14, однак, у деяких випадках можливі обмеження щодо сумісності групи 2-В2 із тільки що описаними умовами введення В". При переході до цієї хімічної структури група ВЗ не може означати водень. На кінцевій стадії, неводнева група ВЗ група, що належить МІ або МІІ, може бути вилучена (замінена на водень), як відомо з рівня техніки, при взаємодії в такому розчиннику як Меон, приблизно при 25-60"С, за період, порядку 6-24 години, при видаленні ацилу, або ТВАЕ у ТГФф у випадку силілу. Група В": або В'Є може бути подібним чином вилучена з будь-якої кінцевої сполуки за даним винаходом.
Схема7 о у ях В до
Формула | /----- тн я о те, -4 о та й
М о
Ов (9) о хх о. Ух 19 вх у ЗА-ХСо тал хх . дк то 7 5-3 вето - . о о (в; "он (в) о
ІХ х ра (6)
Ме А віз бр т. 9, з- 2е
Ге) І , Що - тя формула МІ в го) У ту й в) о -4д хі
Альтернативно, сполука формули МІ, де З означає х»С(О), 4 означає -О- і 5 означає -С(0)-, може бути одержана, як показано на схемі 2. Відповідно до стадії 2а, сполука формули Ії може бути перетворена в циклічний карбонат МІ обробкою в безводних умовах таким фосгеновим еквівалентом, як СО). дисукцинілкарбонат або етиленкарбонат, у такому розчиннику як ОСМ, Месм, бензол, толуол або суміш зазначених розчинників, у присутності такої основи, як ТЕА. ОІЕА, Мансоз або карбонат калію, приблизно при 25-5070, за період, порядку 2-20 години.
Частина, що відповідає клідинозі, може бути потім вилучена відповідно до стадії 20, або гідролізом слабкою водною кислотою, або ферментативним гідролізом, як описано для стадії 1с, що дає сполуку формули ІХ.
Стадія 2с ілюструє окиснення сполуки формули ІХ до кетону Х із застосуванням модифікованої методики окиснення Сверна, як описано вище для схеми 1. Альтернативно, зазначене перетворення може бути здійснене при взаємодії ІХ із комплексом, утвореним між М-хлорсукцинамід і диметилсульфідом у такому розчиннику як ОСМ, приблизно при температурі від -20 до 0"С, за період близько 1 години, наступній взаємодії, принаймні, приблизно з 2екв. такої основи, як ТЕА, приблизно при температурі від -20 до ОС, за період близько 1 години, і наступним додатковим часом взаємодії за період близько 1 години приблизно при 2576.
Сполука формули ХІ може бути одержана відповідно до стадії 24 обробкою в безводних умовах, при взаємодії з СО у присутності такої основи, як ОВ). у такому розчиннику як ОСМ або ДМФА, приблизно при 25- 40"С, за період, порядку 24-48 години. Дана конверсія може бути також виконана постадійно, початковою обробкою сполуки формули Х приблизно 1-Зекв. такої основи, як ОВО, у такому розчиннику як бензол або толуол, приблизно при 40-80"С, за період, порядку 4-24 години. Одержаний аліловий спирт може бути потім оброблений такою основою, як гідрид натрію, у такому розчиннику як ТГФ або ДМФА, приблизно при температурі від -40 до 0"С, за період, порядку 10-30 хвилин. Аніон, що утворився, може бути потім підданий взаємодії з СО, що дає відповідну сполуку формули ХІ.
Сполука формули МІ може бути одержана відповідно до стадії 2е при обробці необхідним первинним аміном відповідно до загального способу, представленого схемою 1. Коли Р означає захисну групу, зазначена група може бути замінена необхідним замісником, як описано схемою 1. Крім того, сполука формули МІ може бути галогенована і т.д., як обговорювалося вище для схеми 1.
сдеха їх г х -ох т чи ці ре фжюус й ше ц ї й меч Ко М
Ї ож вит рай
Ї р о мне а ху ВА ню боки Іс в х-ожо ня Ї: 2 Кк п ві | ї щ- нин ве: З ке ян А ря рак т ЗО ху щи
Ка у ее в й. " ЗЕ с їх є" і де З й дж й ; г Ї ї козам ІН и: Шк о ху н
Сполуки за даним винаходом, де дирадикал 3 означає »С(О), 4 означає групу М-В"О ії 5 означає -С(0)-, можуть бути одержані відповідно до схеми 3, виходячи зі сполуки формули ХІ. Подібні способи згадані в (США 2003/0013665 (сторінки 7-14) і США 2002/0052328 (сторінка 5))|, які повністю включені як посилання.
Кетенацеталь ХІЇ може бути одержаний відповідно до стадії За при обробці ХІ такою основою, як ОВИ, 1,5- діазабіцикло(4.3.0|нон-5-ен, ОІЕА, ТЕА, літійгексаметилдисилазид або калійгексаметилдисилазид, переважно
ОВИ, у присутності такого полярного апротонного розчинника, як МесМ, ДМФА або ТГФ, переважно Месм.
Реакційну суміш можна перемішувати приблизно при 20-1007С, переважно, близько 60-807С, протягом періоду, приблизно, від ЗОхв. до З годин.
Азид ХІІ може бути одержаний відповідно до стадії Зб приблизно з Зекв. такого азидуючого реагенту, як триметилсилілазид, азид натрію або азид трибутилолова, переважно триметилсилілазид, у присутності такої кислоти Льюіса, як тетрахлорид олова, хлорид титану(ІМ), діетилефірат трифториду бору або трихлорид алюмінію, переважно тетрахлорид олова, і апротонного розчинника. Придатні розчинники включають ОСМ, дихлоретан, хлороформ або чотирихлористий вуглець, переважно ОСМ. Взаємодія може починатися приблизно при -80"С, після чого реакційну суміш нагрівають приблизно до 25"7С і потім взаємодія протікає приблизно за період 4-24 години.
Відновлення відповідно до стадії Зс сполуки формули ХІЇ! з утворенням сполуки формули ХІМ може бути досягнуто обробкою таким металом-відновником, як цинк, у такій кислоті, як оцтова кислота, приблизно при кімнатній температурі за період приблизно від ЗОхв. до 2 години.
Амін ХІМ може бути перетворений у відповідний ізоціанат обробкою фосгеном або трифосгеном у присутності такої основи, як ТЕА або піридин, і такого апротонного розчинника, як ТГФ або діоксан. Взаємодія може бути проведена, приблизно, при 0-507С, переважно, близько 0"С, за період близько 0,5-12 години, переважно, приблизно за 30 хвилин.
Ізоціанат може бути перетворений у циклічну сечовину ХМ відповідно до стадії За при взаємодії з необхідним первинним аміном, у присутності такого апротонного розчинника, як ТГФ, діоксан або ДМФА для одержання лінійної сечовини. Взаємодія може бути проведена приблизно при 0-100"С, переважно, приблизно при 25"С, за період, порядку 0,5-12 годин, переважно, близько 6 годин.
Одержаний продукт може бути потім нагрітий у присутності такої основи, як гідроксид калію, у такому розчиннику як толуол, приблизно до 60-807С приблизно протягом 10-30 хвилин, що призводить до утворення відповідної циклічної сечовини ХМ. Взаємодія може бути проведена приблизно при 25-100"С, переважно, приблизно при 80"С, за період, порядку 0,5-12 годин, переважно, близько З годин.
Коли В": відрізняється від Н, сполука може бути оброблена такою сильною основою як КНМО5, приблизно при температурі від -10 до 25"С, у такому розчиннику як ТГФ, за період, порядку 1-4 години, у присутності, наприклад, алкіл- або алілгалогеніду, наприклад, приблизно, принаймні, Текв. В'"О-Ї, де Ї означає придатну групу, що йде, таку як галоген, або, альтернативно, мезилат або тозилат, у вищезазначених тимчасових і температурних умовах.
Група Р сполуки формули ХМ являє собою захисну групу, внутрішня конверсія 2-82 групи може бути здійснена тим самим способом, як описано для схеми 1. Включення групи В" (відповідно до стадії Зе) з утворенням сполуки формули ХМІ може бути виконано способом, аналогічним до описаного для схеми 1.
Скгиз й ; ц ее ні ту Шк и в
В.о ее Я дю ,
Ге дв ин ах ви в. и Щщ- со я шк
В поні сли з хя М ра й -М Р
Жа с
Ммн,ї д' ра о «У Ку ШИ м но я я" я у и вро й ох о о хх ? 4с 4е й Р о г 8 де 1-6
ЩІ п» лика й в! о. Ле дз КУ . 4 й А - о - чо, о о о хіх о о хх
Сполуки за даним винаходом, де дирадикал З означає »С(О), 4 означає -О- або -М(В'У)- і 5 відрізняється від -С(0)-, можуть бути одержані відповідно до схеми 4. Вихідна сполука формули МІ або ХМ може бути оброблена гідроксиламіном структури В'2-О-МН», як вільна основа, або хлористоводневою сіллю в присутності такої основи, як ТЕА, у такому розчиннику як ОСМ або ТГФ, приблизно при кімнатній температурі, за період, порядку 4-24 години, у такий спосіб одержують сполуки формули ХМІ! відповідно до стадії 4а. Коли ВЗ означає Н, сполука формули ХМІІ, де В"? відрізняється від водню, може бути одержана при взаємодії відповідної сполуки, де В? означає водень, з алкілгалогенідом або замішеним алкілгалогенідом, у такому розчиннику як ОСМ, МесмМ або ДМФА, у присутності такої основи, як ТЕА, ОІЕА або Мансо», приблизно при 25-607С, за період, порядку 1-24 години.
Коли В": у ХМІЇ означає Н, сполука формули ХМІЇ! може бути потім одержана відповідно до стадії 40 при взаємодії ХМІЇ з таким відновним агентом, як ТіСіз, у такому розчиннику як МеоН або ЕЮН, приблизно при кімнатній температурі, за період, порядку 4-24 години.
Сполука формули ХІХ може бути одержана відповідно до стадії 4с при взаємодії ХМІІ, наприклад, описаного в |ЇСША 2004/0171818)|, що повністю включений як посилання, у ОСМ, у присутності ТЕА, з ацилюючим агентом, що містить необхідну В" групу.
Сполука формули ХХ може бути одержана відповідно до стадії 44 при взаємодії з таким відновним агентом, як натрійціаноборгідрид або натрійтриацетоксиборгідрид, у такому розчиннику як вода, МЕОН. ЕЮН або суміш зазначених розчинників, приблизно при кімнатній температурі, за період, порядку 12-24 години.
Сполука формули ХХІ може бути одержана відповідно до стадії 4е відновним амінуванням з використанням альдегіду, що містить ВЗ групу, як описано в (У. Мей. Спет., 33, 3086 (1990)), що повністю включений як посилання. Альтернативно, може бути використане пряме алкілування. У випадку, коли ВЗ і В? обидва не є воднем, послідовні відновні амінування можуть бути виконані на сполуці формули ХХ з використанням альдегідів, що містять групи ВЗ і ВУ. ХХІ може бути фторована. Для фахівців у даній галузі, модифікації по С-9 (дирадикал 5 у формулі І) є звичайними для сполук формули І. Дивіться також, (ЕР 0345627 і МО 02/57286), які повністю включені як посилання.
Схема 5 й -й0
А но
М-й но
ЗИ | о са | ш- те 9, за ще у дя-т о о
ХХІ
Формула ХМІЇ
А
(й
Б-8
Ше о щі / ді у о. «/. хв з МУ ве х т | б в о (о; о хх
Сполуки за даним винаходом, де дирадикал З означає »С(0), 4 означає -О- або -М(В'2)- і 5 означає -
С(О)МВА"- або -М(В"У)С(0)-, можуть бути одержані згідно схеми 5 і посилань, наприклад, у (США 62620301, що повністю включений як посилання.
Сполуки, де дирадикал 3, який відрізняється від »С(О), можуть бути одержані за схемою 6. Подібні перетворення відомі, наприклад, із ШР2001-72669), що повністю включений як посилання.
Сполука формули М або відповідна проміжна сполука в модифікованому вигляді, наприклад С-9 (дирадикал 5), як описано або відомо з рівня техніки, може бути піддана взаємодії з необхідною карбоновою кислотою в присутності такого карбодіїміду, як ЕОС, у присутності такого агента, що активує, як НОВТ або
ОМАР, у такому розчиннику як ОСМ, приблизно при 25-40". за період, приблизно від восьми до 48 години, що призводить, таким чином, до утворення сполуки формули ХХІМ (де дирадикал З відрізняється від »С(0)- або »"СНОС(ОМ(ВА В) відповідно до стадії ба. Зазначене перетворення може бути виконано тільки на сполуці формули М, де група В'ї не є воднем. У випадках, коли група Р являє собою захисну групу, внутрішня конверсія групи 2-В може бути здійснена тим самим способом, який описаний схемою 1. Тут захисна група ВЗ може бути потім вилучена способом, аналогічним до описаного для схеми 1.
Сполука формули ХХМ може бути одержана відповідно до стадії бьЬ при взаємодії, приблизно, з 1-Зекв. біссукциніміділкарбонату, у такому розчиннику як МесСмМ. у присутності такої основи, як ТЕА або ОІЕА, приблизно при кімнатній температурі, за період, порядку 2-38 годин. Зазначене перетворення може бути виконано тільки із сполукою, де група ВЗ не є воднем.
Сунек й Р кад вся гожщих Ку 4 формуну шин я З ці в вето яд ча і т ;
КА са і вв і хху шк Я і дв ке
Гой т Ї ке о ИЙ дя бе ж яоова іо КІ ши Ч 4 як" ж - / н дя" та ж пу, р; «ку ке ту оре я кя о га -ї хм У пе г я 9 де
Сполука формули ХХМУ! може бути потім одержана відповідно до стадії бс при взаємодії з аміном структури НМВ'"В", у такому розчиннику як ОСМ, ТГФ, ДМФА, або Месм, у присутності такої основи, як ТЕА або ОІЕА, приблизно при кімнатній температурі, за період, приблизно, від 30 хвилин до 4 годин. У випадках, коли група Р являє собою захисну групу, внутрішня конверсія групи 2-82 може бути здійснена тим же способом, який описаний схемою 1. Тут захисна група В? може бути потім вилучена, як описано для схеми 1.
Дивіться також, ІСША 2003/0100518 (наприклад, сторінка 1); США 6472371 (наприклад, колонка 1); США
6140479 (наприклад, колонка 2); США 6043226 (наприклад, колонка 4) і США 2002/0115621 (наприклад, сторінка 1)), які повністю включені як посилання.
Група (1-(цикл А)| для місточкового зв'язування М-11 із групою 2-82 формули І! може бути одержана з будь- якого вибірково захищеного діаміну і включена в макролід, як ілюструється схемами 1-6. Як ілюстрації, одержання деяких вибірково захищених зв'язуючих груп описано схемами 7-9. Альтернативно, зв'язуюча і головна група 2-82 можуть бути одержані у вигляді єдиного блоку і включені в такому вигляді в макролід також, як зазначено на схемах 1-6.
Схема 7 п, 2-9 ї»
УЗ Зо ді (и НМ ді ни з
Схема 8 ри о, ва ет 0 вь є о , її в ном 6 вс в бо
М - - о ва НМ є й ; 7
Схема 9 о / 9- Уу- ред пр 9 10 Мне 11
Ус 9 У 35 (М но-п Шкяк шенню НМ СМ
То отже 7 У ді -
М
12 13 14
Схема 7 ілюструє одержання деяких зв'язуючих груп, що містять частину, яка відповідає азетидину, де В! означає Н або алкіл. 1-Бензгідрилазетидин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти (сполука 1 схеми 7, де В! означає Н) відомий із рівня техніки і може бути закуплений в Оакмжоой Ргодисіє. Сполука 1 може бути перетворена відповідно до схеми 7а у відповідний азид розчиненням у придатному полярному органічному розчиннику, переважно ДМФА, додаванням надлишку натрію азиду і нагріванням одержаної суміші приблизно до 60-100"С, переважно, близько 80"С, за період, порядку 12-24 години. Після водної обробки сирий азидний продукт потім обробляють надлишком трифенілфосфіну і піддають кип'ятінню в колбі зі зворотним холодильником у такому розчиннику як ТГФ, приблизно протягом 3-10 години. Одержану суміш потім гідролізують додаванням МНАОН і нагрівають приблизно до 50-707С протягом, порядку, 12-24 години, що дає сполуку 2.
Сполука 3, де А означає Н або алкіл, може бути одержана відповідно до стадії 705 заміщенням мезилату ціанідом із наступним відновленням літійалюмогідридом, наприклад, із використанням методу (Егідоїа, »., єї а!., У. Мед. Снет., 36(7), 801 (1993)), що повністю включений як посилання.
Схема 8 ілюструє одержання деяких інших зв'язуючих груп, які містять частину, що відповідає азетидину, де В' означає ОН або Е. Вихідний кетон 4 є відомим і комерційно доступним. Сполука 5 може бути одержана при взаємодії 4 згідно зі схемою в8а із ціанідом калію в присутності бісульфіту натрію, у такому розчиннику як діоксан, ТГФ або ЕОАс, або комбінації зазначених розчинників, приблизно при 0-25"С, за період, порядку 24- 48 годин. Дивіться також, (МО 04/94407|, що повністю включений як посилання.
Відповідно до стадії 80, відновлення сполуки 5 до аміну 6 може бути здійснене при взаємодії з надлишком,
що дорівнює порядку 2екв., літійалюмогідриду в такому розчиннику як ТГФ, при температурі, приблизно 0- 25"С, за період, порядку 4-6 години.
Сполука 7 може бути одержана відповідно до стадії 8с при взаємодії сполуки 5 з СА5Т за способом
І|ІбіеєїЇ2ег еї а!., Темапедгоп Азуттвеїгу, 4, 161 (1993)), що повністю включений як посилання. Відновлення сполуки 7 до аміну 8 може бути проведене відповідно до стадії 8а способом, аналогічним до описаного для стадії 80.
Одержання зв'язуючих проміжних сполук 11 і 14 може бути проведено, як описано схемою 9. Виходячи зі сполуки 9, де п дорівнює 1-3, епоксидування з утворенням сполуки 10 може бути здійснене при взаємодії із триметилсульфонійодидом у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, у такому розчиннику як
ДМФА. ОСМ або ДМСО. переважно ДМФА, приблизно при кімнатній температурі за період, порядку 8-18 години.
Відповідна сполука 11 може бути одержана при взаємодії з МНАОН приблизно при 25-80"С, за період, порядку 1-6 годин, відповідно до стадії 90. Сполука 15 може бути одержана з 9, відповідно до стадій 9с-е, способом, аналогічним до описаного схемою 8.
Реагенти для одержання головної групи (тобто, реагенти для формування 2-8 формули І або групи Р, схема 1), що піддають взаємодії з азотом циклічного аміну (формула І, цикл А) макролідного темплату, які використовуються в прикладах, є комерційно доступними, відомими з рівня техніки, що стосуються області компетенції фахівця з урахуванням даного опису або описаними або забезпеченими схемою 10 і прикладами одержань 9-26.
Сульфонілхлориди, які використовують для одержання сульфонамідів, можуть бути одержані різними способами. Ароматичні або гетероароматичні системи можуть бути піддані взаємодії з надлишком хлорсульфонової кислоти, у такому розчиннику як хлороформ, приблизно при 50-807С за період, порядку 12- 48 годин Після концентрації проміжна сульфонова кислота може бути перетворена у відповідний сульфонілхлорид обробкою оксихлоридом фосфору при нагріванні до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом, приблизно, 12-24 годин.
Схема 10 оо сем пом с--8, зЗ-е- ть
Альтернативно, сульфонілхлориди можуть бути одержані з ароматичних або гетероароматичних нітро- або аміновмісних сполук, як ілюструється схемою 10. Нітросполука може бути перетворена у відповідну аміносполуку відповідно до стадії 10а різноманітними відомими способами, що включають відновлення індієм або каталітичне гідрування з використанням каталізаторів на основі паладію або платини. Відповідний ароматичний або гетероароматичний сульфонілхлорид можуть потім одержати з аміну відповідно до стадії 105 при взаємодії з нітритом натрію в суміші льодяної оцтової кислоти і концентрованої НСІ, приблизно, при 0- 5"С, за період, порядку 5-15 хвилин. Потім можуть додавати насичений розчин діоксиду сірки і надлишок хлориду міді(Ії) у водній оцтовій кислоті та виконувати перемішування, приблизно при кімнатній температурі протягом, порядку 12-36 годин, з наступною водною обробкою основою.
Приклади сполук
Одержані та ідентифіковані сполуки, перераховані в таблицях 1-16. Зокрема, одержані макролідні проміжні сполуки (темплати), із наступним сполученням азоту циклічного аміну (формула І, цикл А) темплату з необхідною головною групою, із метою включення групи 2-82 формули І. Нижче наведені необмежуючі приклади одержання макролідних темплатів, що не обмежують приклади одержання головного реагенту та необмежуючі приклади кінцевих сполук за винаходом.
Приклад одержання 1
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл(азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А
Стадія 1: ОВО (1Омл, б7ммоль) додають до 1-бензгідрилазетидин-З-іламіну (9,0г, 37,8ммоль), розчиненому в безводному МесСмМ (100мл) при кімнатній температурі. До одержаного розчину додають 11- деокси-2',4"-діацетил-10,11-дидегідро-12-0О-((1Н-імідазол-1-іл)карбоніл)-6-О-метилеритроміцин А (32. 5г, 35,8ммоль) і суміш, що утворилася, нагрівають (50"С) протягом 7,5 години, потім залишають перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Осад білих кольорів збирають фільтруванням (21г, 19,5ммоль).
Фільтрат концентрують приблизно до 25мл, після чого додають воду (20мл), насичений водний розчин
МансСоОз (ЗОмл) і екстрагують одержану суміш за допомогою ОСМ (50Омл). Органічний шар промивають насиченим водним розчином МансСоОз, сушать над Ма»5О4 і концентрують у вакуумі до пінистої речовини жовтувато-коричневого кольору МС (ЕБ5Ію) для т/2 540 (М/2--Н) 7.
Стадія 2: Продукт зі стадії 1 розчиняють в ЕЮН (100мл) і 2н НСІ (100мл), нагрівають (40"С) протягом З годин, потім охолоджують до 30"С і перемішують протягом ночі. Одержану суміш концентрують у вакуумі, підтримуючи температуру бані при 28"С, приблизно до половини вихідного об'єму. До концентрату, що утворився, додають ЮОСМ (100мл) , з наступним обережним додаванням твердого карбонату калію для підлужнювання водного шару (до рНІ10). Органічний шар відокремлюють, і водний шар повторно екстрагують
ОСМ (Зх100мл). Об'єднані органічні шари сушать над Маг250О4 і концентрують до пінистої речовини білого кольору. МС (ЕБІ ж) для т/2 440 (М/2--Н) 7.
Стадія 3: Сирий продукт зі стадії 2 повторно розчиняють у безводному ОСМ (200мл) і додають безводний
ДМСО (20мл, 282ммоль), піридинійтрифторацетат (15г, 77,7ммоль) і, нарешті, ЕОС (З0г, 156,5ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім обробляють насиченим водним розчином
Мансоз (Збомл), водою (ЗОмл). Реакційну суміш уміщують у ділильну лійку Ї залишають для поділу шарів на кілька годин. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ЮСМ (Зх75мл) і об'єднані органічні шари промивають водою (50мл). Після висушування органічних речовин над Ма»25О4 розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи пінисту речовину жовтого кольору. МС (ЕБІ ж) для т/2 439 (МН).
Стадія 4: Пінисту речовину жовтого кольору зі стадії З повторно розчиняють у МеОН (200мл) і нагрівають (5072) протягом 24 годин, потім концентрують у вакуумі досуха. Одержаний твердий продукт споліскують сумішшю гексан/діетиловий ефір (2/1), обробляють Меон (50мл), і суспензію, що утворилася, нагрівають на паровій бані до температури кипіння, після чого охолоджують до кімнатної температури. Одержаний твердий продукт білого кольору фільтрують і сушать у вакуумі (10,5г, 12,6ммоль, 3595 вихід із чотирьох стадій). МС (ЕБ5І.5) для т/г 418 (М/2-Н)». "Н ЯМР (СОСІз) б 7,41 (м, АН), 7,21 (м, 4Н), 7.16 (м, 2Н), 4,88 (ушир, д, 1Н), 4,60 (с, 1Н).
Стадія 5: Твердий продукт білого кольору зі стадії 4 розчиняють у МеОнН і обробляють концентрованою водною НОСІЇ (2,4мл, 28ммоль). До одержаного розчину додають каталізатор Реагтап'а (гідроксид паладію. 20 масових 95 Ра, близько бг) і суспензію обробляють газоподібним воднем (40-50 фунт/кв. дюйм) у вібраторі
Парра при нагріванні (3573) за період до 2 годин. Колбу Парра охолоджують до кімнатної температури, продувають азотом, і тверді продукти відокремлюють фільтруванням. Фільтрат обробляють ТЕА (6б,0мл, 4Зммоль) і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку поряд з дифенілметаном (Текв.) і хлористоводневою сіллю ТЕА (2,2екв.), у вигляді сипучої сирої твердої речовини (усього 14г; порядку 5995 мас. зазначеної в заголовку сполуки). МС (Е5І-) для т/2 335 (М/24Н)". "Н ЯМР (СОзО0) б 4,71-4,59 (м, 2Н), 4,48 (ушир. т, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,16 (ушир, т, 1Н),
Продукт прикладу одержання 1 відповідає макролідному темплату таблиць 1-3.
Приклад одержання 2а 2-Ацетил-З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((1-(бензгідрил)азетидин-3- іл)уметил)імінодеритроміцин А
Стадія 1: До 11-деокси-2",4"-діацетил-10,11-дидегідро-12-0-((1Н-імідазол-1-іл)/укарбоніл)-6-О- метилеритроміцину А (18,8г, 20,7ммоль) додають безводний МесСмМ (25мл), ТЕА (20мл, 144ммоль) і С-(1- бензгідрилазетидин-З-ілуметиламін (5,5г, 21,8ммоль). Суміш нагрівають (60"С) протягом 7,5 години, фільтрують із конденсатором зі зворотним холодильником, потім концентрують у потоці азоту, продовжуючи нагрівання протягом ночі, що дає тверду масу. МС (ЕБ5Ік) для т/2 1093 (М-Н)".
Стадія 2: До сирої твердої речовини зі стадії 7 додають ЕЮН (100мл) і 2н НСІ (100мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 днів. У зв'язку з неповним завершенням взаємодії, суміш нагрівають (30"С) 16 години, потім температуру трохи підвищують (до 40"С), витримуючи ще 24 години, після чого знову охолоджують до кімнатної температури. Об'єм розчинника знижують (у вакуумі) наполовину, підтримуючи 28"С. Одержаний концентрат екстрагують ЕТАс (2х100мл). Об'єднані органічні шари промивають зворотним струменем води (20мл), водні шари з'єднують, і рН повільно піднімають до 10 за допомогою насиченого водного розчину Мансо», після чого (тепер лужний) водний шар екстрагують ЕЮАс (4х100мл). Об'єднані органічні шари сушать (Маг2504), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. МС (ЕБІ.ю для т/2 447 (М/2-Н)х.
Приклад одержання 2р0
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3- іл)уметил)імінодеритроміцин А
Стадія 1: 2'-Ацетил-З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((1- (бензгідрил)азетидин-3-іл)метил)іміно)деритроміцин А (10г, 11,2ммоль) розчиняють у ОСМ (75мл) при кімнатній температурі. До одержаного розчину, що перемішується, додають безводний ДМСО (1Омл, 140,вммоль), піридинійтрифторацетат (7,6г, З9ммоль) і ЕОС (7,5г, З9ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім обробляють насиченим водним Мансоз (Збмл), водою (ЗОмл), і суміш, що утворилася, екстрагують ОСМ (4хЗ3Омл). Об'єднані органічні шари сушать (Маг5О4), фільтрують, концентрують у вакуумі, потім повторно розчиняють у Меон (7Омл) і нагрівають (40"С) протягом 24 години. До реакційної суміші додають ТЕА (2мл) і нагрівання продовжують ще 24 години, для гарантії завершення деацетилування.
Потім метанольний розчин концентрують у вакуумі до пінистої речовини золотавого кольору, яку очищають (ас, використовуючи як елюент суміш ОСМ:МеОН:МНАОНн у співвідношенні 93:7:0,4), що дає 6,4г (7,55ммоль) проміжної сполуки. МС (ЕБІ кю) для тп/2 425 (М/2-Н)".
Стадія 2: Проміжну сполуку зі стадії 1 (6,2г, 7,3ммоль) розчиняють у Меон (100мл) і до одержаного розчину додають каталізатор РеапПтантпа (гідроксид паладію, 2095 мас. Ра, Зг). і суспензію, що утворилася, струшують під тиском водню (система Парра, 50фунт/кв.дюйм) при нагріванні (407"С). Через 5 годин додають ще каталізатор (8г) і взаємодію продовжують здійснювати протягом 18 годин, використовуючи моніторинг (РХ-
МС), що дозволяє досягати уповільненої конверсії до необхідного продукту. Після чого додають концентровану водну НСІ (2мл) і взаємодію здійснюють як описано вище протягом ще 4 днів, до завершення перетворення. Потім суспензію фільтрують для видалення твердих продуктів і фільтрат концентрують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді хлористоводневої солі (5,23г, 7,28ммоль), що може бути використана для генерування аналога. МС (Е5І-) для т/2 342 (М/24Н)". "Н ЯМР (СОзОО) 5 4,59 (ушир, д, 1Н), 4,23 (д, 1Н), 4,06 (м, 2Н).
Продукт за прикладом одержання 260 відповідає макролідному темплату таблиці 4.
Приклад одержання 2с
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-(піролідин- 1-карбоніл)еритроміцин А і З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3- ілуметил)іміно)-3-(азетидин-1-карбоніл)еритроміцин А
Стадія 1: 2'-Ацетил-З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((1- (бензгідрил)азетидин-3-іл)метил)іміно)еритроміцин А (3,0г, 3 4ммоль) розчиняють у безводному Месм (15мл) і
ТЕА (1,4мл, 10ммоль). Додають біс(М-сукцинімідил)карбонат (1,29, 5ммоль) і розчин перемішують 24 години при кімнатній температурі, після чого додають додаткову кількість ТЕА (1,мл, 1Оммоль) і біс(М-
сукцинімідилукарбонату (1,29, 5ммоль), і реакційну суміш перемішують ще 24 години. Додають додаткову кількість МеСМ (15мл) і одержаний вихідний розчин ділять на дві частини (стадії 2а і 25).
Стадія 2а: Основну частину вихідного розчину зі стадії 1 (24мл) обробляють піролідином (1мл, 12ммоль) і здійснюють моніторинг методом РХ-МС доти, поки утворення карбамату не буде визнано завершеним. МС (ЕІ) для т/2 496 (М/2-Н)". Одержаний розчин концентрують у вакуумі, повторно розчиняють у МеОН (8Омл) і нагрівають (607С) протягом 20 годин для видалення 2'-ацетил-захисної групи. Видалення Меон, із наступним очищенням (502С при використанні як елюент суміші ЮОСМ:МеОнН:МНАОнН у співвідношенні 95:4:1) дає очищений проміжний продукт (3,32г). МС (ЕБІ.ю для т/2 475 (М/2--Н)х.
Стадія 20: Меншу частину вихідного розчину зі стадії 1 (бмл) обробляють азетидином (мл, 18ммоль) і проводять моніторинг як зазначено вище для стадії 2а. МС (ЕБІ--) для т/2 489 (М/2-Н)У". Видаляють 2'-ацетил- захисну групу і проміжний продукт очищають як зазначено вище для стадії 2а (одержано 0,32г). МС (ЕБІ-) для т/72 468 (М/2 кН).
Стадія За: Продукт зі стадії 2а розчиняють у МеонН (100мл) і концентрованій водній НСІ (0,331мл, 3,85ммоль). До одержаного розчину додають каталізатор Реаптанпа (гідроксид паладію, 2095 мас. Ра, 3З,Ог).
Суспензію обробляють газоподібним воднем (40фунт/кв. дюйм) при нагріванні (35"С) і струшуванні (система
Парра) протягом 18 години. Після видалення твердих продуктів фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-(піролідин-1- карбоніл)еритроміцин А у вигляді хлористоводневої солі (2,74г). МС (ЕБІ.ю) для т/2385(М/2-Н)".
Стадія ЗБр: Продукт зі стадії 26 піддають гідрогенолізу відповідно до стадії За, одержуючи 3-дезкладинозил- 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3-іл)уметил)іміно)-3-(азетидин-1-карбоніл )еритроміцин А у вигляді хлористоводневої солі (0,25г). МС (Е5І.-) для т/2 385 (МН).
Продукт за прикладом одержання 2с відповідає темплату таблиці 5.
Приклад одержання 2а
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-((2- метилпіролідин)-1-карбоніл)еритроміцин А одержують відповідно до прикладу одержання 2с, стадії 1, 2а і За, заміняючи піролідин на стадії 2а на 2-метилпіролідин. МС (ЕБІ--) для т/7 399 (М/2--Н)". Продукт за прикладом одержання 24 відповідає темплату таблиці 5.
Приклад одержання 2е
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)іміно)-3-((2-(3- фторфеніл)піролідин)-1-карбонілілеритроміцин А одержують відповідно до прикладу одержання 2с, стадії 1, 2а і За, заміняючи піролідин на стадії 2а на 2-(З-фторфеніл)піролідин. МС (ЕБІ--) для т/2 439 (М/2-Н)". Продукт за прикладом одержання 2е відповідає темплату таблиці 5
Приклад одержання З
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((З-метилазетидин-3- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 1, при заміні 1-бензгідрилазетидин-3З-іламін на С-(1-бензгідрил-З-метилазетидин-3-ілуметиламін.
МС (ЕБІ Кк) для т/2 349 (М/24-Н)" Продукт за прикладом одержання З відповідає темплату таблиці 6.
Приклад одержання 4
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((З-гідроксіазетидин-3- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 1, при заміні 1-бензгідрилазетидин-З-іламіну на З3-амінометил-1-бензгідрилазетидин-З-ол. МО (ЕІ) для т/2 350 (М/2-Н)". Продукт за прикладом одержання 4 відповідає темплату таблиці 7.
Приклад одержання 5а
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((5)-піролідин-3- іл)іміно)деритроміцин А: додержуються методики, аналогічної до описаної для прикладу одержання 1, стадії 1- 4, заміняючи 1-бензгідрилазетидин-З3-іламін на (5)-1-бензилпіролідин-3-іламін, що дає З-дезкладинозил-11,12- дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((5)-1-бензилпіролідин-З-іл)іміно)еритроміцин А. МС (ЕБ5І-) для т/2 387 (М/2-Н)". Одержаний продукт (4г, 5,2ммоль) розчиняють у 4,495 мурашиній кислоті в меон (З3бОмл), обробляють паладієвою черню (0,30г) і перемішують 4 години при нагріванні (40"С). Суміш фільтрують і фільтрат нейтралізують насиченим водним МансСоз. Одержану суміш концентрують у вакуумі та екстрагують (ЗхЕТОАс). Об'єднані органічні шари сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (Зг, 4,4ммоль). МС (Е5І-) для т/2 342 (М/21Н)". "Н ЯМР (СОзО0) б 1,11 (дд, ЗН), 0,87 (т, ЗН). Продукт прикладу одержання 5а відповідає темплату таблиці 8.
Приклад одержання 5р
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((А)-піролідин-3- іл)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 5а, при заміні (5)-1-бензил-піролідин-З3-іламіну на (В)-1-бензилпіролідин-3-іламін. ІН ЯМР (СОзОБ) б 1,28 (д, ЗН), 1,17 (д, ЗН), 1,07 (д, ЗН), 0,88 (т, ЗН). Продукт за прикладом одержання 56 відповідає темплату таблиці 9.
Приклад одержання ба 2'-Ацетил-3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(((5)-піролідин-2- іл)уметил)імінодеритроміцин А
Стадія 1. Захищена проміжна сполука може бути одержана способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 1, стадії 1-4, при заміні 1-бензгідрилазетидин-3-іламіну на трет-бутиловий ефір (5)-2- амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти.
Стадія 2. Сирий продукт стадії 1 може бути підданий взаємодії з надлишком трифтороцтової кислоти в дихлоретані при кімнатній температурі протягом З годин, з наступною концентрацією досуха у вакуумі, що дає зазначену в заголовку сполуку у вигляді трифторацетатної солі. МС (ЕБІ--) для т/7 370 (М/2Н)". Продукт за прикладом одержання ба відповідає темплату таблиці 12.
Приклад одержання 6р
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((А)-піролідин-2-
ілуметил)імінодеритромідин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 1, стадії 1-4, при заміні 1-бензгідрилазетидин-З-іламіну на трет-бутиловий ефір (НВ)-2- амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти, і згодом відповідно до прикладу одержання ба, стадія 2. МС (ЕБІ-) для т/2 349 (М/2--Н)". Продукт за прикладом одержання бь відповідає темплату таблиці 10.
Приклад одержання 7а
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонт-(((5)-піролідин-3- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання бЬ, при заміні трет-бутилового ефіру (А)-2-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти на трет- бутиловий ефір (В)-3-амінометилпіролідин-і-карбонової кислоти. МС (Е5І-) для т/2 349 (МУ2--Н)». Продукт за прикладом одержання 7а відповідає темплату таблиці 11.
Приклад одержання 7р
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((А)-піролідин-3- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання 60, при заміні трет-бутилового ефіру (В)-2-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти на трет- бутиловий ефір (5)-3-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти. МС (Е5І-) для т/7 349 (М/2--Н)». Продукт за прикладом одержання 765 відповідає темплату таблиці 13.
Приклад одержання 8 2'-Ацетил-3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((З-азабіциклої|3.1.0)гексан-6- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання ба, при заміні трет-бутилового ефіру (5)-2-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти на трет- бутиловий ефір б-амінометил-3-аза-біцикло/3.1.0|гексан-3-карбонової кислоти. МС (Е5І) для т/2 750 (МАН).
Приклад одержання 8.1 2'-Ацетил-3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл((піперидин-4- ілуметил)імінодеритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання ба, при заміні трет-бутилового ефіру (5)-2-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти на трет- бутиловий ефір 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти. МС (ЕБІ кю) для т/2 710 (МАН).
Приклад одержання 8.2
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбоніл-((4-гідроксипіперидин-4- іл)уметил)іміно)деритроміцин А може бути одержаний способом, аналогічним до описаного в прикладі одержання ба, стадія 1, при заміні трет-бутилового ефіру (5)-2-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти на трет-бутиловий ефір 4-амінометил-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти МС (ЕБІж) для т/2 869 (МН)
Потім продукт обробляють надлишком Меон при кімнатній температурі протягом ночі, концентрують у вакуумі досуха, повторно розчиняють у ОСМ (1мл) і обробляють надлишком ТЕА (мл) протягом 4 годин при кімнатній температурі. Після концентрування у вакуумі залишок безпосередньо використовують для одержання похідного. МС (ЕБІ ж) для т/2 727 (МН).
Приклад одержання 9
З-Ціано-4-(1,2,4|гриазол-1-ілбензолсульфонілхлорид
Для перетворення анілінів у сульфонілхлориди дотримуючись, із невеликою зміною, методик, наведених у
ЇУ. Мед. Спет. 29, 427-433 (1986)|, який повністю включений як посилання.
Стадія1. 5-аміно-2-11,2,4)гриазол-1-ілбензонітрил (0,40г, 2,16ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2,16мл) обробляють концентрованою водною НС (0,45мл, 5ммоль), і суміш охолоджують до температури в межах 0- 5"С за допомогою бані лід-вода. Додають нітрит натрію (0,150г, 2,17ммоль), і суспензію перемішують близько 10хв.
Стадія 2. В окремій колбі, дигідрат хлориду міді!) (1,8г, 10,6ммоль) обробляють оцтовою кислотою (Збмл) і водою (2,2мл). Потім барботують газоподібним діоксидом сірки до насичення (до постійної маси), підтримуючи гарну вентиляцію системи. (Одержана на даній стадії суміш може бути використана для ряду взаємодій).
Стадія 3. Частину (Змл) суміші зі стадії 2 додають до суспензії зі стадії 1, і реакційну колбу залишають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі, при постійному перемішуванні (забезпечуючи вентиляцію). Потім суміш розводять водою і багаторазово екстрагують ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивають насиченим водним Мансо»з, сушать (Ма»5О4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,20г), яку використовують без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,06 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,19 (д, 9-9Гц, 1Н).
Приклад одержання 10
Імідазо(1,2-а|піридин-3-сульфонілхлорид
Стадія 1. Хлорсульфонову кислоту (0,170мл, 2,55ммоль) розчиняють у хлороформі (мл) і одержаний розчин додають по краплях до імідазо|(1,2-а|піридину (0,100г, 0, 85ммоль) у хлороформі(4мл) за період 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім дають охолонути до кімнатної температури і концентрують досуха у вакуумі. Сирий маслянистий продукт обробляють діетиловим ефіром (1Омл) і етанолом (5мл), одержуючи осад білого кольору. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають ЕН і сушать, одержуючи імідазо(1,2-а|піридин-3-сульфонову кислоту (0,128мг).
МС (Е5І-) для т/2 131 (М-Н).
Стадія 2. Продукт зі стадії 1 (0,10г, О0,5ммоль) обробляють оксихлоридом фосфору (Змл) і нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та обробляють ЮОСМ (50мл), виливають у суміш лід-вода (10б0мл) і потім екстрагують ОСМ (4х100мл). Органічні шари об'єднують і сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують досуха у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,10г). "Н ЯМР (ДМСО-дйв) б 8,87 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н).
Приклад одержання 11
Імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2-карбальдегід і імідазо/1,2-а|Іпіримідин-3-карбальдегід
Імідазо|1,2-а|піримідин (0,30г, 2,5ммоль) розчиняють у безводному ДМФА (10, 0мл) і додають до попередньо одержаного розчину оксихлориду фосфору (0,2бмл, 2,9ммоль) у безводному ДМФА (10,0мл).
Розчин залишають перемішуватися на 72 години в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім розчин виливають у воду (100мл) і залишкові органічні речовини екстрагують діетиловим ефіром (ЗхЗОмл). Водну частину, що залишилася, концентрують досуха в потоці азоту, одержуючи суміш сирого імідазо(1,2- а|Іпіримідин-3-карбальдегіду та імідазо|(1,2-а|піримідин-2-карбальдегіду (всього 0,10г), яку використовують на наступній стадії відновного амінування без додаткового очищення МС (ЕБІж) для т/7 148 (Ма-Н)у». Ізомери розділяють методом ОФ-ВЕРХ після сполучення з З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)імінодеритроміцином А.
Приклад одержання 12
Імідазо|1,2-а|Іпіразин-З-карбальдегід
Імідазо(1,2-а|піразин (0,30г, 2,5ммоль) розчиняють у безводному ДМФА (10,Омл) і додають до заздалегідь одержаного розчину оксихлориду фосфору (0,2б6мл, 2,9ммоль) у безводному ДМФА (10,О0мл). Розчин залишають перемішуватися на 72 години в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім розчин виливають у воду (100мл) і залишкові органічні речовини екстрагують діетиловим ефіром (ЗхЗОмл). Водну частину, що залишилася, концентрують досуха в потоці азоту, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,050г). МС (Е5І 5) для т/: 148 (МАН).
Приклад одержання 13
Піроло|1,2-а|піразин-6-карбальдегід
Стадія 1. Піроло|1,2-а|піразин (1,92г, 16,3ммоль) розчиняють у воді (1бмл) і обробляють концентрованою водною НС (4мл, 46,4ммоль) і 3795 мас. водним формальдегідом (5,бмл, б/ммоль). Розчин нагрівають до 60"С протягом 4 години, дають охолонути до кімнатної температури і рН доводять до 10. Розчин екстрагують
ЕЮОАс (Зх5Омл) і об'єднані фракції сушать над Ма»5Ох і концентрують досуха у вакуумі. Органічний залишок очищають (502, при використанні як елюенту суміші ОСМ:МеОНн:МНАОНн у співвідношенні 96:3:1). Виділений вихідний матеріал розчиняють у воді (20мл) і концентрованій НСІ (5мл, 0О,бмоль), і формальдегіді (7мл,
О,9моль). Розчин нагрівають до 60"С протягом 120 годин і потім залишають перемішуватися при кімнатній температурі на 240 годин. Після чого рН розчину доводять до 12 за допомогою розчину гідроксиду натрію (водного 3095) і екстрагують за допомогою ЕЮАс (4хЗОмл). Органічні фракції об'єднують, сушать над Ма?50О» і концентрують досуха у вакуумі Продукт очищають (5020, при використанні як елюенту суміші
ОоСМ:МеОн:МНаОн у співвідношенні 95:4:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,46г). МС (ЕІ) для т/2 149 (МН). "Н ЯМР (СОСІз) б 8,46 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,78 (ушир, с, 1Н).
Стадія 2 Піроло(1,2-а|піразин-б-ілметанол (0,06г, 0,41ммоль) розчиняють у ЕЮАс (Змл), обробляють ІВХ (0,34г, 1,2ммоль) і нагрівають до 807С протягом З годин. Розчину дають охолонути до кімнатної температури і фільтрують через фільтрувальну фриту піпетки-шприца. Розчин концентрують у потоці азоту, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,06г), яку використовують без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,87 (с, 1Н), 9,34 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7.47 (д. 1Н), 6,82 (д, 1Н).
Приклад одержання 14
Імідазо!1,2-а|Іпіридин-б6-карбальдегід
Стадія 1 1Н-Імідазо|(1,2-а|піридин-б6-карбонову кислоту (2,0г, 5,1ммоль) розчиняють у безводному ОСМ (ЗОмл) і охолоджують до 0"С. До розчину додають етилхлорформіат (1,30мл, 13,6ммоль) і ТЕА (4,31мл, 30, д8ммоль) і залишають перемішуватися на 1 годину, у той час як температурі дозволяють піднятися до рівня навколишнього середовища. Додають етантіол (2,0мл, 27ммоль), і розчин залишають перемішуватися протягом ночі. Речовини піддають частковому перетворенню, тому додають ТЕА (2,0мл, 14ммоль) і етилхлорформіат (7,8мл, 82ммоль), і залишають перемішуватися на 15 хвилин, після чого додають додаткову кількість етантіолу (ВОмл, 1,1моль). Розчин залишають перемішуватися на 2 години і потім виливають у насичений водний розчин МансСОз. Шар ОСМ видаляють, і водну частину екстрагують ЕОАс (4х7Омл).
Об'єднані органічні фракції сушать над Ма»5О»х, фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт очищають (5аС, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетонтексан у співвідношеннях від 1:4 до З 1), одержуючи проміжну сполуку, складний тіоефір (0,2г) "Н ЯМР (СОСІз) б 8,82 (с, 1Н), 7,67-7,57 (м, 4Н), 3,07 (кв, 2Н), 1,32 (т, ЗН).
Стадія 2 Складний тіоефір зі стадії 1 (011г, 0,5З3ммоль) розчиняють в ацетоні (1,0мл) і додають 1095 паладію на вугіллі (0,027г), із наступним додаванням триетилсилану (0,089мл, 0,558ммоль). Суміш залишають перемішуватися на 1 годину, і додають іншу порцію триетилсилану (0,089мл, 0,558ммоль). Через 1,5 години, реакційну суміш пропускають через фільтрувальний шприц і очищають (502С, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ацетон':гексан від 3:17 до 3:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,049г). МС (ЕБ5І.) для т/2 147 (М-Н)У». "Н ЯМР (СОСІз) б 9,90 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7.70 (д. 2Н), 7,66-7,60 (м, 2Н).
Приклад одержання 15 1-Піридин-2-іл-1Н-піразол-4-карбальдегід
Суміш 2-бромпіридину (3,4ммоль), З-піразолкарбоксальдепду (3,2ммоль) і карбонату калію (3,4ммоль) у безводному ДМФА (бмл) нагрівають до 1207С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять водою та екстрагують ЕАс (Зх). Органічні шари об'єднують і сушать (Ма»5Ох), фільтрують і концентрують. Зазначену в заголовку сполуку одержують очищенням (502, при використанні градієнтного елюювання сумішшю Е(Ас:гексан від 095 до 10095 Е(ОАС).
Приклад одержання 16
И,8ІНафтиридин-4-карбальдегід 4-Метил-/1,8|Інафтиридин (0,743г, 5,15ммоль) розчиняють у діоксані (З2мл) і воді (4мл). Додають діоксид селену (1,14г, 10З3ммоль) і розчин нагрівають до 80"С протягом 1 години. Потім додають додаткову кількість діоксиду селену (0,020г. 1,80ммоль), розчин нагрівають протягом 30 хвилин і потім дають охолонути до кімнатної температури. Розчин пропускають через фільтрувальний шприц для видалення твердих речовин і виливають у розчин вода:насичений водний Мансоз (1:1) (бОмл). Органічний шар відокремлюють і водну частину, що залишилася, екстрагують ОСМ (2710Омл) і (1х5Омл). Органічні фракції об'єднують, сушать над
Маг5О, фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт очищають (52, використовуючи суміш Месм:гексан у співвідношенні 1:1), що дає зазначену в заголовку сполуку (0,63г). МС (ЕБІ-) для т/2 159 (МАН). "Н ЯМР (СОСІз) б 10,39 (с, 1Н), 9,39-9,37 (м, 2Н), 9,16 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н).
Приклад одержання 17 1-11,8|Нафт иридин-4-ілетанол
И,8ІНафтиридин-4-карбальдегід (0,300г, 1,9бммоль) розчиняють у суміші безводного толуолу (10мл) і безводного ТГФ (10мл). Розчин охолоджують до 0"С і повільно додають метилмагнійбромід (1,62мл 1,4М у суміші ТГф/голуол), і перемішують розчин 71 годину, дозволяючи при цьому нагрітися до кімнатної температури. Додають насичений водний хлорид амонію до досягнення розчином жовто-коричневого кольору і видимої появи осаду. Розчин пропускають через фільтрувальний шприц і виливають у воду, де екстрагують
ЕЮОДАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні фракції сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт очищають (502С, використовуючи як елюент спочатку суміш МесСМ'гексан у співвідношенні 1:1, потім переходячи до суміші ОСМ:МеОН:МНаОН у співвідношенні 89:10:11 для завершення елюювання сполуки), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,079г). МС (Е5І-) для т/2 175 (МН). "Н ЯМР (СОСІз) б 8,73 (м, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 7,52 (д. 1Н). 7,25 (дд, 1Н), 6,32 (ушир, с, 1Н), 5,58 (дд, 1Н), 1,48 (с, ЗН).
Приклад одержання 18 1-11,8|Нафтиридин-4-ілетанон 1-1,8|ІНафтиридин-4-іл-етанол (1,44г, 8,2б6ммоль) розчиняють в ЕОАс (250мл), обробляють ІВХ (7,8г, 24, 8ммоль) і нагрівають до 80"С протягом 6 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури і тверді продукти видаляють фільтруванням. Продукт очищають (502, при використанні як елюенту МесМ), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,22г). МС (ЕБІ-) для т/2 173 (МаН)". "Н ЯМР (СОСІз) б 9,13 (д, 1Н), 9,03 (дд, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,46 (дд. 1Н), 2,64 (с, ЗН).
Приклад одержання 19 5-Нітро-2-(1,2,4|гриазол-1-ілбензонітрил 2-Фтор-5-нітробензонітрил (1,0г, б.0ммоль) розчиняють у безводному ДМФА (бмл), потім обробляють
П1,2.4|-триазолом (0,46г, 6,7ммоль), карбонатом цезію (2,9г. 8,9ммоль) і нагрівають (507С) протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш обробляють водою і зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини збирають фільтруванням (1,14г). МС (ЕБ5І--) для т/2 216 (МАН).
Приклад одержання 20 2-Метил-5-(4-нітрофеніл) (1,3, 4|оксадіазол
Гідразид 4-нітробензойної кислоти (1,0г, 5,бммоль) нагрівають у триметилортоацетаті до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 днів. Після охолодження до кімнатної температури суміш порошкують із гексаном, і зазначену в заголовку сполуку збирають фільтруванням (0,93г). МС (ЕБІ--) для т/2 206 (МАН).
Приклад одержання 21 5-Аміно-2-11,2,А|гриазол-1-ілбензонітрил 5-Нітро-2-(1,2.4|)гриазол-1-ілбензонітрил (1,14г, 5,3ммоль) розчиняють в етанолі (23мл) і насиченому водному хлориді амонію (5,3мл), після чого додають індій у порошку (3,25г, 28,2ммоль). Потім суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджують до кімнатної температури, і тверді речовини фільтрують (промивають Меон). Фільтрат розводять водою, підлужнюють за допомогою ін МаоОнН (водний) і екстрагують ЕЮАс. Органічний шар сушать (Ма»5О»4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,88г). МС (ЕБ5І--) для т/7 186 (МН).
Приклад одержання 22 2-Метил-5-(4-амінофеніл)-І(1,3,4|оксадіазол 2-Метил-5-(4-нітрофеніл)-(1,3,4|оксадіазол (0,930г, 4,54ммоль) розчиняють у МеоН. До одержаного розчину додають 10905 паладію на вугіллі (0,06г) і суміш струшують при тиску водню (35фунт/кв. дюйм, апарат
Парра) до завершення взаємодії (моніторинг методом РХ-МС). Тверді речовини відокремлюють фільтруванням і споліскують Меон. Фільтрат концентрують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,76г).
МС (ЕБІ.) для т/аг 176 (МАН).
Приклад одержання 23 4-(6-Хлорпіридазин-3-іл)уфеніламін 4-(4,4,5,5-Тетраметил-|1,3,2|діоксоборолан-2-іл)феніламін (0,500г, 2,28ммоль), 3,6-дихлорпіридазин (0,340г, 2,28ммоль), карбонат натрію (0,726г, 6,85ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,068Гг, 0,059ммоль) змішують в 1,2-диметоксіетані (1їмл) і воді (3,дмл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають (11072) протягом 12 годин, охолоджують до кімнатної температури, розводять насиченим розчином солі та екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні шари сушать (Ма250,4), фільтрують і концентрують у вакуумі до сирої твердої речовини, яку розчиняють у ЮСМ і екстрагують в їн НСІ (водна). ОСМ-шар відкидають і водний шар підлужнюють за допомогою 1н Масон (водної) і повторно екстрагують ЕТОАс. ЕОАбс- шар сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,395г). МС (Е5І 5) для т/2 206 (МАН).
Приклад одержання 24 5-Оксазол-5-ілпіридин-3-іламін
Стадія 1. 5-(З-піридин)оксазол (21,2ммоль) перетворюють у відповідний М-оксид за допомогою м- хлорпербензойної кислоти (46,9ммоль) у хлороформі (40мл) при кімнатній температурі (З години). До реакційної суміші додають гідроксид кальцію (109ммоль) і ОСМ (250мл), і залишають перемішуватися на 45 хвилин, після чого тверді речовини відокремлюють фільтруванням. Фільтрат концентрують, одержуючи М-
оксидну проміжну сполуку (2,9г, 17, 9ммоль).
Стадія 2. Нітрат тетрабутиламонію (6,54г, 21,6бммоль) у ОСМ (9О0мл) охолоджують на бані лід-вода в атмосфері азоту. До одержаного розчину додають трифтороцтовий ангідрид (3,Омл, 21,6ммоль), і одержану суміш перемішують протягом 20 хвилин, після чого додають продукт зі стадії 1 (у ФУОмл ОСМ), і одержану суспензію перемішують спочатку на бані лід-вода, потім залишають нагріватися до кімнатної температури на 2 години. Після чого суміш нагрівають (4072) протягом 9 години, охолоджують до кімнатної температури та обробляють насиченим водним Мансаоз. Потім суміш екстрагують ОСМ (Зх250мл), і об'єднані органічні шари сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 5-(М-оксид-5-нітро-З-піридин)оксазол (0,7 3Гг, 3,5Зммоль), після очищення (502, при використанні суміші МЕОН:ОСМ у співвідношенні 1:10).
Стадія 3. 5-(М-Оксид-5-нітро-З-піридин)оксазол (0,159г, 0,77ммоль) зі стадії 2 обробляють Меон (ЗОомл) і суспензією нікелю Ренея 2800 (2мл), і суміш струшують в атмосфері водню (45фунт/кв. дюйм) протягом 6 годин на апараті Парра. Фільтрування (СеїЇйе) дає зазначену в заголовку сполуку. МС (ЕБ5І-) для т/2 162 (МН).
Приклад одержання 25
Феніловий ефір хінолін-5-ілкарбамінової кислоти 6-Амінохінолін (0,5г, З3,5ммоль) обробляють фенілхлорформіатом (0,597г, 3,81ммоль) і ТЕА (Імл) у ОСМ при кімнатній температурі протягом 4 годин. До одержаної суміші додають насичений водний Мансоз і воду, і суміш екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма»5Ой), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, після очищення (505, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю ЕАс':гексан у співвідношеннях від 2:3 до 7:3). МС (ЕБІ-к) для т/2 265 (МН).
Приклад одержання 26 1-Бензгідрилазетидин-3-іламін 1-Бензгідрилазетидин-З-іловий ефір метансульфонової кислоти (14,8г, 47ммоль, Оакжоой Ргодисів) розчиняють у безводному ДМФА (бОмл), і до одержаного розчину додають азид натрію (9,0г, 138ммоль).
Суміш нагрівають (80"С) протягом 18 години, охолоджують до кімнатної температури, потім обробляють водою (20мл) і насиченим водним МансСоз (20мл). Одержану суміш екстрагують ОСМ (4хбОмл) і органічний шар сушать над Ма250». Видалення розчинника дає сире масло (11г), яке повторно розчиняють у ТГФ (85мл) і обробляють трифенілфосфіном (15г, 57ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі (30 хвилин; відзначається виділення газу і незначний екзотермічний ефект), суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником (6 годин), потім знову охолоджують до кімнатної температури. після чого додають
МНАОН (7мл) і знову нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником (5 годин). Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляють і залишок обробляють Зн НСІ (З5мл), доводячи
РН до 1. Одержаний кислий розчин екстрагують ОСМ (Зх5Омл), і органічні шари відкидають. Потім водний шар підлужнюють за допомогою твердого гідроксиду калію до рН110 і потім знову екстрагують ОСМ (Зх75мл). Після чого водний шар насичують за допомогою твердого хлориду натрію і повторно екстрагують ОСМ (Зх75мл).
Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5Ох, фільтрують і концентрують, одержуючи сирий 1- бензгідрилазетидин-3-іламін (9,0г, 37,6ммоль). МО (ЕБІ.«) для т/2 (М--Н)" 239.
Наступні приклади одержання ілюструють одержання зразків за прикладами таблиць 1-16, включаючи використовувані способи сполучення головної групи.
Приклад одержання 27 (приклад 1.20)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(1,8-нафт иридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А
Кінцеву сиру тверду речовину за прикладом одержання 1 (1,20г, 1,0бммоль, З-дезкладинозил-11,12- дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл(азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А) обробляють безводним
ТГФ (10мл), 1,8-нафтиридин-4-карбальдегідом (0,20г, 1,3ммоль), ТЕА (0,44мл, 3,2ммоль), оцтовою кислотою (0,095мл, 1,6ммоль), подрібненими в порошок, до розміру частинок 4А, молекулярними ситами (ЗГг), і суспензію нагрівають при перемішуванні протягом 4 годин при 47"С. Після закінчення зазначеного часу додають натрійтриацетоксиборгідрид (0,33г, 1,6ммоль), і нагрівання продовжують ще 30-60 хвилин, після чого видаляють джерело теплоти і дають реакційній колбі досягти кімнатної температури, витримуючи протягом ночі при постійному перемішуванні. Потім реакційну суміш розводять ОСМ і фільтрують для видалення твердих речовин. До фільтрату додають насичений водний Мансоз (15мл) і воду (15мл), і одержану суміш екстрагують ОСМ (5хЗОмл). Одержаний на фільтрі твердий продукт змивають у ділильну лійку та екстрагують, оскільки є присутнім фільтрат. Об'єднані органічні шари сушать (Маг25О»4), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Очищення (502С, із використанням градієнтного елюювання сумішшю ОСМ:МеОнІМнННн у співвідношеннях від 96:4:0,5 до 93:7:0,5) дає зазначену в заголовку сполуку (0,557г, після перетворення в сіль, диформіат, у МеОН з надлишком мурашиної кислоти, і концентрації у вакуумі).
Приклад одержання 28
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5)-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А (приклад 1.23) і З3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо- 12,11-(оксикарбоніл-(1-(28)-(1,8-нафтиридин-4-іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А (приклад 1.25)
Кінцеву сиру тверду речовину за прикладом одержання 1 (4,21г, 3,72ммоль, З-дезкладинозил-11,12- дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл(азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А) обробляють безводним
ТГФ (З5мл). 1-1 в|нафтиридин-4-ілетаноном (0,7г, 4,07ммоль), оцтовою кислотою (0,3З3мл, 5,9ммоль), ТЕА (1,55мл, 11,1ммоль) і подрібненими в порошок, до розміру частинок 4А, молекулярними ситами (4,5Гг), і суспензію нагрівають при перемішуванні протягом 4 годин при 49"С. Після закінчення зазначеного часу додають натрійтриацетоксиборгідрид (2,35г, 11ммоль), і нагрівання продовжують ще одну годину, після чого видаляють джерело теплоти і дають реакційній колбі досягти кімнатної температури, витримуючи протягом ночі при постійному перемішуванні. Потім тверді речовини відокремлюють фільтруванням і до фільтрату додають насичений водний МанНсСОз (15мл) і воду (15мл), і шари розділяють. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ОСМ (5х4Омл). Одержаний на фільтрі твердий продукт змивають у ділильну лійку та екстрагують, оскільки є присутнім фільтрат. Об'єднані органічні шари сушать (Ма25О»4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 4г сирої суміші діастереомерів.
Діастереомери розділяють на порції (ОФ-ВЕРХ із використанням градієнта від 8 до 3095 А у В за період 10 хвилин). Більш полярний пік (пік 1) вимивається на 4,00 хвилині (зібрано 1,1г) і менш полярний пік (пік 2) відразу слідом на 4,38 хвилині (зібрано 1,0г). Речовина піка 1 може бути перекристалізована з ЕЮАс, мМеон,
МеонН/вода, ЕЮН , ЕЮН/вода, ІРА або вода/вода. При використанні перекристалізації з ЕЮАс одержують прийнятні для рентгенівського спектрального аналізу кристали, структура яких однозначно ідентифікована як
З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(А)-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А (приклад 1.25). За аналогією, речовину піка 2 ідентифіковано як 3- дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(5)-(1,8-нафтиридин-4- іл)етил)азетидин-3-іл)іміно)еритроміцин А (приклад 1.23).
Приклад одержання 29 (приклад 1.33)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-2-фтор-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1,8-нафтиридин-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А
Стадія 1. Вільну основу З3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((1,8- нафтиридин-4-іл)метил)азетидин-3-іл)імінодеритроміцину А (0,10г, 0,12ммоль) розчиняють у безводному ОСМ (1,5мл). Додають ТЕА (0,0б9мл, 0,50ммоль) і оцтовий ангідрид (0,015мл, 0,50ммоль) і реакційну суміш залишають стояти протягом ночі. До суміші додають насичений водний Мансоз і воду (1:1), та органічний шар відокремлюють. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ОСМ (Зх2мл), і об'єднані органічні шари сушать (Маг25О»4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи сиру проміжну сполуку.
Стадія 2. Проміжну сполуку зі стадії 1 розчиняють у безводному ДМФА (Змл) і безводному толуолі (Змл) і охолоджують на бані сухий лід/ацетон, підтримуючи тиск водню вище атмосферного. Твердий калійбіс(триметилсиліл)амід (0,042г, 0,21ммоль) зважують в атмосфері азоту й швидко додають до охолодженого розчину, який потім перемішують протягом 1 години, даючи охолонути. Потім додають твердий
П-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазонійбіцикло(|2.2.2|октан-біс(тетрафторборат)| (0,062г, 0,17бммоль) і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години. Додають ОСМ (20мл) із наступним додаванням насиченого водного МаНСОз (5мл) і води (5мл), і шари розділяють. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ОСМ (2х10О0мл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О»4, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Стадія 3. Сирий продукт зі стадії 2 розчиняють у МеОН (10Омл) і нагрівають (32"С) протягом ночі. Після концентрування у вакуумі сиру суміш очищають методом ОФ-ВЕРХ, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,023г, 0,028ммоль).
Приклад одержання 30 (приклад 2.06)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(М(хінолін-5- іллуамінокарбоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А
Кінцевий сирий твердий продукт за прикладом одержання 1 (0,076г, 0,067ммоль) обробляють ТЕА (1,0мл) і феніловим ефіром хінолін-5-ілкарбамінової кислоти (0.030г, 0,113ммоль) у безводному МесмМ і нагрівають (5072) протягом ночі. Реакційну суміш упарюють досуха у вакуумі та очищають (О0ОФ-ВЕРХ), одержуючи зазначену в заголовку сполуку.
Приклад одержання 31 (приклад 3.15)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-(імідазо(1,2- а|Іпіридинсульфоніл)азетидин-3-іл)іміно)деритроміцин А
Кінцевий сирий твердий продукт за прикладом одержання 1 (0,20г. 0,18ммоль) обробляють безводним
Месм (5мл), з наступною обробкою ТЕА (0,07бмл, 0,54ммоль) та імідазо|(1,2-а|-піридин-3-сульфонілхлоридом (0,039г, 0,18ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, потім обробляють насиченим водним Мансоз (15мл), водою (15мл) і екстрагують ОСМ (4х3Омл). Об'єднані органічні шари сушать (Ма»50»), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення методом ОФ-ВЕРХ дають зазначену в заголовку сполуку (0,055г, 0,065ммоль).
Приклад одержання 32 (приклад 4.34)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((1-(хінолін-8-карбоніл)азетидин-3- іл)уметил)імінодеритроміцин А
Стадія 1. Хінолін-З-карбонову кислоту (0,182г, 1,05ммоль) розчиняють у безводному ЮСМ (Змл) із додаванням ДМФА (0,025мл). До одержаної суміші додають оксалілхлорид (0,52бмл 2М розчину в дихлорметані, 1,05ммоль) і залишають перемішуватися на 15 хвилин при кімнатній температурі, з наступним додаванням ТЕА (0,550мл, 3,9ммоль) і М-гідроксисукциніміду (0,140г, 1,22ммоль). Реакційну суміш додатково перемішують ще 30 хвилин, потім обробляють водою (1О0мл), насиченим водним Мансоз (10мл), і потім екстрагують ОСМ (2хЗОмл). Об'єднані органічні шари сушать (Ма»50О»4), фільтрують, концентрують досуха і повторно розчиняють у безводному ТГФ (8мл) і ТЕА (0,550мл, 3,9ммоль), щоб використати як вихідний розчин для наведеної нижче стадії 2.
Стадія 2. Хлористоводневу сіль З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбоніл((азетидин-3-іл)метил)імінодеритроміцину А за прикладом одержання 2а (0,050г, 0,073ммоль) обробляють безпосередньо за допомогою вихідного розчину, одержаного на вищезазначеній стадії 1 (2мл), і дають взаємодіяти протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, після чого обробляють водою (15мл), насиченим водним МанНсСОз (1Омл) і потім екстрагують ОСМ (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні шари сушать (Ма»5Ой) і очищають (502 при використанні як елюенту суміші ОСМ:МеонН у співвідношенні 9:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,022г, 0,02бммоль). МС (ЕБІ-) для т/2 420 (М/2-Н)». "Н ЯМР (СОзО0Б) б 8,94
(ушир, д, 1Н), 8,37 (ушир, т, 1Н), 8,02 (ушир, д, 1Н), 7,76 (ушир, д, 1Н), 7,64 (т, 1Н). 7,56 (м, 1Н).
Приклад одержання 33 (приклад 10.14)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((1-(піразоло|(1,5-а|піридин-2- карбоніл)-(А)-піролідин-2-ілуметил)імінодеритромідин А
Стадія 1. Піразоло|1,5-а|піридин-2-карбонову кислоту (0,228г, 1,41ммоль), ЕОС (0,455г, 2,3в8ммоль), НОВТ (0,328г. 2,38ммоль) і трифторацетатну сіль 2'-ацетил-З-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо- 12,11-(оксикарбоніл-(((5)-піролідин-2-іл)уметил)імінодеритроміцину А за прикладом одержання ба (0,80г) змішують у безводному ДМФА (7мл) при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівають (457) 2 дні.
Реакційну суміш обробляють насиченим водним Мансо», водою та екстрагують багаторазово ОСМ. Об'єднані органічні шари сушать (Ма»5Ой) і концентрують у вакуумі досуха.
Стадія 2. Сирий продукт зі стадії 1 повторно розчиняють у МеОнН і нагрівають (40"С) протягом З годин для видалення 2'-ацетил-групи, і після очищення методом ОФ-ВЕРХ одержують зазначену в заголовку сполуку.
Приклад одержання 34 (приклад 12.11)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-((1-(хінолін-5-карбоніл)-(5)- піролідин-2-іл)уметил)іміно)деритроміцин А
Стадія 1. Хінолін-5-карбонову кислоту (0,04г, 0,2З3ммоль) вміщують у безводний МесСмМ (1,5мл) і обробляють ТЕА (0,078мл, 0,5бммоль), з наступною обробкою /О-(Н-сукцинімідил)-М,М,М',М'- тетраметилуронійтетрафторборатом (0,056г, 0,185ммоль), і залишають суміш перемішуватися протягом З годин.
Стадія 2. Трифторацетну сіль З3-дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл- ((А)-піролідин-2-іл)уметил)імінодеритроміцину А за прикладом одержання бр (0,075г, 0,081ммоль) У безводному МеСМ додають до суміші зі стадії 1, і одержану суміш перемішують протягом ночі.
Стадія 3. Для гарантії розщеплення будь-яких небажаних 2'-складних ефірів на стадії 2, реакційну суміш (зі стадії 2) упарюють досуха в потоці азоту і повторно розчиняють у Меон, потім нагрівають (60"С) протягом 1,5 години. Очищення (О0ОФ-ВЕРХ) дає зазначену в заголовку сполуку (0,006Гг).
Приклад одержання 35 (приклад 1.107)
З-Дезкладинозил-11,12-дидеокси-6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбоніл-(1-((З-хлорхінолін-4- іл)уметил)азетидин-3-іл)імінодеритроміцин А
Стадія 1. 3-Хлор-4-метилхінолін (0,10г, 0,5бммоль: |ВШй. ос. Рпапт. Вогдеаих 1988, 127, 291), М- бромсукцинімід (0,200г, 1,1З3ммоль) і бензоїлпероксид (0,040г, 0,168ммоль) у Змл чотирихлористого вуглецю нагрівають у герметично закритій посудині при 857"С протягом 2,5 годин. Додають воду (Змл) і продукт екстрагують ОСМ (ЗхЗмл). Органічний шар сушать над Ма»бО»х і розчинник випарюють. РХ-МС залишкової твердої речовини вказує, що одержана суміш приблизно 60:40 З-хлор-4-бромметилхіноліну і вихідної речовини. МС (ЕБІ-) для т/2 257 (МАН).
Стадія 2. Зазначений сирий продукт (0,34ммоль), кінцеву сиру тверду речовин) за прикладом одержання 1 (0,22г, 0,34ммоль), ТЕА (0,087мл, 0,67ммоль) у 2мл МесМ нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 907 протягом бхв. Реакційну суміш концентрують і залишок очищають (ОФ-ВЕРХ), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,050г, 0,059ммоль).
Приклад одержання 36 4-Бромметил-З3-метокси-(1,5)|)нафтиридин
Стадія 1. 3,5-Дибром-4-метилпіридин (100мг) поміщають у пробірку для мікрохвильового реактора, з наступним додаванням Си (0,01екв.), карбонату цезію (2екв.) і 1,10-фенантроліну (0,02екв.) у 2мл МеОН.
Суміш нагрівають при 160"С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Реакційну суміш розподіляють між водним насиченим МансСОз і ЕЮОАс, і ЕОАс-шар сушать над Маг25О4. Сира проміжна сполука являє собою 3-бром-5-метокси-4-метилпіридин, очищений методом 502С (суміш ЕЮАс/гексан). МС (ЕБ5ІЮ для т/г 201 (МАНІ
Стадія 2. 3-Бром-5-метокси-4-метилпіридин (0,76г) поміщають в одногорлу круглодонну колбу з МабіВи (1,4екв.), ВІМАР (0,векв.), Разх(ава)з (0,25екв.) і бензгідриліденаміном (Текв.) у толуолі. 20мл, і нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником при 1507С протягом 4 години. Реакційну суміш розподіляють між водою та ЕЮАс, і ЕЮАс-шар сушать над Ма»25О:х. Продукт очищають методом 502 (ЕЮАс/гексан), одержуючи 5-метокси-4-метил-М-(дифенілметилен)тридин-3-амін. МС (ЕБ5І кю) для т/: 302 (Ма-НІ".
Стадія 3. До 5-метокси-4-метил-М-(дифенілметилен)піридину-3-аміну (0,7г) в одногорлій круглодонній колбі, додають 14мл суміші їн НСІ/ТГф (1:1), Її одержану суміш нагрівають при 557"С протягом 1 години.
Реакційну суміш підлужнюють за допомогою їн МаОН до рно, екстрагують ОСМ, сушать над Ма»5Ох і концентрують досуха у вакуумі, одержуючи 5-метокси-4-метилпіридин-3-іламін. МС (ЕБІ ж) для т/:2 139 (МАНІ.
Стадія 4. До З-метокси-4-метил-1,5-нафтиридину (0,26г), розчиненого в чотирихлористому вуглеці (бмл) додають М-бромсукцинімід (1,2екв.) і бензоїлпероксид (0,Зекв.) і нагрівають при 807"С протягом 4 години.
Реакційну суміш розподіляють між насиченим МансСОз і ОСМ, і ОСМ-шар сушать потім над Ма»5О, одержуючи після концентрації зазначену в заголовку сполуку (120мг). МС (ЕБІ-) для т/2 252 ІМААНІ".
Приклад одержання 37 8-Метоксихіноксалін-5-сульфоніпхлорид
Стадія 1. 2,3-Діамінофенол (2г) у 10мл оцтової кислоти і 20мл 4М ацетату натрію і розчин гліоксалю (4,8Гг), розчиненого в 20мл води об'єднують і одержану суміш нагрівають до 60"С протягом 1,5 години. Після охолодження до кімнатної температури додають воду (100мл), і суміш екстрагують ЕЮАс. Органічний шар сушать над МабОх і концентрують, одержуючи хіноксалін-5-ол. МС (ЕБІ.ю для т/2 147 |МАНІ.
Стадія 2. До хіноксалін-5-олу (0,43г), розчиненого в ДМФА (бмл), додають КгСОз (2,5екв.) і КІ (0,2екв.).
Потім до суміші, що утворилася, додають по краплях йодметан (1,2екв.). Після чого одержану суміш нагрівають до 507"С протягом ночі. Потім реакційну суміш розподіляють між насиченим МансСоОз і ЕЮАс.
ЕЮАс-шар промивають зворотним потоком води і насиченим розчином солі, сушать над Ма»5Оа і концентрують досуха у вакуумі. Після чого сирий продукт очищають методом 52 (МеОН:ОСсСМ), одержуючи 5-
метоксихіноксалш. МО (ЕБІ--) для т/: 160 (МАНІ".
Стадія 3. 5-Метоксихіноксалін перетворюють у зазначену в заголовку сполуку за способом прикладу одержання 10. МС (Е5І--) для т/2 259 (МАНІ.
Приклад одержання 38 7-Бром-піридо|2,3-б|піразин-8-карбальдегід 2-Аміно-5-бром-4-метил-З-нітропіридин (1,63г, 7,0ммоль; Сотбрі-Віоск5) частково розчиняють у. МеОН (240мл) у колбі для вібратора Парра і до одержаної суміші додають Ріо каталізатор (29мг), після чого, під тиском Не (45фунт/кв. дюйм) струшують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають додаткову кількість каталізатора (ЗОмг) і гідрогеноліз проводять ще протягом 2 годин, після чого видаляють тверді продукти фільтруванням. Фільтрат концентрують, одержуючи сирий 5-бром-2,3-діаміно-4-метил-З-нітропіридин (1,5г). МС (Е5І-) для т/2 203 (М--Н)". Одержаний продукт потім перетворюють у зазначену в заголовку сполуку відповідно до методик, описаних для прикладу одержання 37, стадія 1, і прикладу одержання 16. МС (Е5І кю) для т/2 239 (МН).
Приклад одержання 39
З-Хлор-(1,8|Інафтиридин-4-карбальдегід
Стадія 1 4-Метилпіридин-2-іламін (З0г, 0,28моль) розчиняють у ОСМ (З0Омл) і обробляють ТЕА (41мл) і згодом триметилацетилхлоридом (Зв8мл), додаючи через краплинну лійку за 30 хвилин. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі, потім виливають у ділильну лійку з водою (10б0мл) і насиченим водним МансСоОз (75мл). Органічний шар екстрагують, промивають насиченим водним МанНсСОз (75мл), сушать над Ма»25О4 і концентрують, одержуючи твердий 2,2-диметил-Іч-(4- метилпіридин-2-іл)пропіонамід (42г, 0,22моль). "Н ЯМР (СОСІЗз) б 8,09 (м, 2Н), 7,93 (ушир, с, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН). 1,29 (с, 9Н).
Стадія 2. 2,2-Диметил-Н-(4-метилпіридин-2-іл)пропіонамід (42г, 0,22моль) зі стадії 1 поміщають у 3-горлу колбу на Зл з мішалкою. Додають воду (650мл), потім МагНРО»х (78г. 0,55моль), із наступним додаванням ОСМ (220мл). Суміш перемішують і охолоджують на льодяній бані до 0"С, потім повільно барботують газоподібним хлором через барботажний фрит. Здійснюють моніторинг взаємодії методом ТШХ (суміш ЕЮАс/гексан 1/1), завершення взаємодії встановлене через 80 хвилин. Реакційну суміш виливають у ділильну лійку та екстрагують. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ОСМ (2х100мл). Об'єднані шари сушать над
Маг25О4 і концентрують до сирого твердого продукту, який перекристалізовують з гексану, одержуючи очищений М-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропіонамід (41г, 0,18моль). "Н ЯМР (СОСІз) б 8,18 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,94 (ушир, с, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,29 (с, 9Н).
Стадія 3. М-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропіонамід (18,3г, 0,081моль) зі стадії 2 поміщають у висушену на полум'ї тригорлу колбу на 1л, оснащену мішалкою, в атмосферу азоту. До зазначеної твердої речовини додають безводний діетиловий ефір (170мл), і суміш перемішують до розчинення, після чого охолоджують на бані сухий лід/«ацетон протягом 20 хвилин (утворюється суспензія). Одержану суспензію прикопують у трет-бутиллітій (1,7М у пентані, 100мл) через канюлю за період 8 хвилин. Колбу видаляють із охолоджувальної бані та залишають перемішуватися до досягнення кімнатної температури, і на момент досягнення кімнатної температури додають нерозбавлений 3З-диметиламінопропеналь (1Омл, 0,10моль).
Одержану суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі в потоці азоту; до ранку утвориться сухий порошок. До одержаного порошку додають воду (8Омл), із наступним повільним додаванням концентрованої НСІ (40мл), при охолодженні колби на бані лід/вода. Після додавання кислоти льодяну баню видаляють і колбу нагрівають до 80"С протягом 1 години, охолоджують на бані лід/вода та обробляють Ман (тверді гранули) до лужної реакції. Лужну водну суміш потім екстрагують ОСМ (4х10Омл) - потрібні терпіння і насичений розчин солі, щоб допомогти зруйнувати емульсії, які утворюються. Об'єднані екстракти сушать над
Маг25О4 і концентрують у вакуумі, одержуючи сирий продукт, що надалі очищають методом 52 (елюент
ЕОАс), одержуючи чистий 3-хлор-4-метил-/(1,8|Інафтиридин (10г, 0,056моль). Примітка: установлено, що через слабку Уф-активність, ефективніше здійснювати моніторинг колонкових фракцій методом МС, ніж УФ. МО (ЕБІ-ю) для т/2 179 (МН). "Н ЯМР (СОСІз) б 9,06 (м, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН).
Стадія 4. 3-Хлор-4-метилі/!1 8|Інафтиридин (3,0г, 16,7ммоль) зі стадії З розчиняють у 4:1 суміші діоксан:вода (ЗОмл) і додають діоксид селену (5,9г, 50.4ммоль). Реакційну суміш нагрівають (110"С) протягом 2,5 години, охолоджують до кімнатної температури, виливають у насичений водний МансоЗз (ЗОмл) і воду (1Омл). Потім суміш обробляють ОСМ (8Омл) і тверді продукти фільтрують через Сеїйе і споліскують щільний порошок на фільтрі за допомогою ОСМ. Після поділу водного та органічного шарів, водну фазу повторно екстрагують за допомогою ЮСМ (4х8О0мл). і об'єднані органічні речовини сушать (Ма»5О»4) і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією, використовуючи 502С (елюент МесСМ), що дає зазначену в заголовку сполуку, 3- хлорі1,8Інафтиридин-4-карбальдегід (1,0г, 5,2ммоль). Примітка: установлено, що через слабку УФ-активність, ефективніше здійснювати моніторинг колонкових фракцій методом МС, ніж УФ, як і на стадії 3. МС (ЕБ5І-) для т/2 193 (М-Н)У". "Н ЯМР (СОСІз) б 10,79 (с, 1Н), 9,28 (дд, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,14 (дд, 1Н). 7,63 (дд, 1Н).
Приклад одержання 40 2-Циклопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-р|піридин- 7-карбальдегід 2-Циклопропіл-7-метил-ЗН-імідазо(4,5-б|піридин (100мг, 0,5вммоль; за (ЕР 0420237 А1Ї) обробляють 5е2 (160мг, 1,44ммоль) у бмл суміші діоксан:вода (4:1) і піддають мікрохвильовому опроміненню (300Вт, стандартне поглинання) при 180"С за три інтервали по 20хв. Потім суміш обробляють насиченим водним
Мансоз (25мл) і водою (25мл), і тверді речовини видаляють фільтруванням через Сеїйе, споліскуючи ОСМ.
Фільтрат екстрагують ОСМ (4х50мл), і об'єднані органічні екстракти сушать (Маг25О4). фільтрують і концентрують досуха, одержуючи сиру зазначену в заголовку сполуку. МС (ЕБІ Кк) для т/2 188 (МН).
Приклад одержання 41
З3-Метил-ЗН-імідазо(4,5-б|піридин- 7-карбальдегід
Стадія 1. 4-метилпіридин-2,3-діамін (1,0г, 8,12ммоль) обробляють мурашиною кислотою (15мл) і нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчин концентрують у потоці азоту за період 48 годин, потім розводять ОСМ (ЗОмл), після чого відокремлюють тверді продукти фільтруванням на лійці Бюхнера. Фільтрат концентрують і сирий продукт очищають хроматографією методом зас (як елюент використовують суміш ром:меон:МнНан--90:10:І), одержуючи очищений 7-метил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин (0,325г, 2,44ммоль). МС (РХ-МС) для т/г 133 (М)".
Стадія 2. 7-Метил-ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин (2,0г, ї5ммоль) розчиняють в ацетоні (бОмл) і обробляють свіжоподрібненим КОН (4,21г). із наступним додаванням по краплях йодметану (1О0мл). Через 10 хвилин реакційну суміш виливають у насичений водний МансСоз (25мл) у воді (25мл) і екстрагують ОСМ (4хвОмл).
Органічні шари об'єднують і сушать над Ма»5О:, фільтрують і концентрують. 502С (як елюент - суміш оСМ:Меон:МНнаоН:96:4 1), одержуючи 3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин (1,05г). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,94 (с. 1Н), 7,83 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).
Стадія 3: Окиснення за допомогою 56е2, відповідно до описаного в прикладі одержання 16, дає зазначену в заголовку сполуку. МС (ЕБІк) для т/2 162 (МН).
Приклад одержання 42 б-Хлор-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-7-карбальдегід
Стадія 1. М-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропіонамід (3,0г, 13, 2ммоль) за прикладом одержання 39, стадія 2, обробляють концентрованою сірчаною кислотою (19мл) і залишають перемішуватися на 30 хвилин, після чого охолоджують на бані лід-вода до температури в межах 0-107С і додають азотну кислоту, що димить (0,67мл) за період 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівають (357"С) протягом ночі, потім розводять водою (40мл) і екстрагують ЮОСМ (бх5Омл). ОСМ видаляють у вакуумі й залишок повторно розчиняють у концентрованій НС (20мл) і нагрівають до 40"С протягом 18 годин, потім до 1007С протягом 4 годин і, нарешті, до 50"С протягом 18 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять водою (5Омл) і екстрагують ОСМ (5х4Омл). Водний шар обробляють 3095 водним Маон до рн-12, потім екстрагують
ОСМ (бхбоОмл) Зазначені останні екстракти об'єднують, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують, одержуючи 5-хлор-4-метил-З-нітропіридин-2-іламін (1,0г). "Н ЯМР (СОСІз) б 8,15 (с, 1Н), 5,93 (ушир, с, 2Н), 2,49 (с, ЗН).
Стадія 2. Продукт зі стадії 1 (1,0г) розчиняють у МеоОН (З0Омл) і додають Ріг (40мг). Реакційну суміш обробляють воднем (50фунт/кв. дюйм) у вібраторі Парра протягом 3,5 години, потім фільтрують через Сеїїе і до фільтрату додають концентровану НСІ (мл), потім концентрують, одержуючи 5-хлор-4-метилпіридин-2,3- діамінгідрохлорид (1г). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,39 (с, 1Н), 2,29 (м, ЗН).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 (1г) розчиняють у фосфорній кислоті (20мл), потім додають мурашину кислоту (Омл) і нагрівають (130"С) протягом 1 години, і після цього охолоджують до кімнатної температури протягом З днів потім реакційну суміш виливають на лід (200г) і рН доводять до потрібного значення за допомогою 30905 водного Маон, поки не утворяться тверді речовини. Тверді речовини видаляють за допомогою фільтрування і споліскують водою. Фільтрат (водний) концентрують досуха і багаторазово екстрагують гарячим ЕЮН. ЕЮН- екстракти об'єднують і концентрують до твердих речовин (3г). Тверді речовини екстрагують гарячим МесмМ (4хвОмл); об'єднані МесСмМ-екстракти охолоджують до кімнатної температури та осаджують тверді продукти.
Осад фільтрують (Сеєїйе) і фільтрат концентрують, одержуючи б-хлор-7-метил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин (0,278г). МС (Е5І 5) для т/: 168 (МАН).
Стадія 4. Продукт зі стадії З (0,278г) окисляють за допомогою 5ег відповідно до прикладу одержання 16, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (б9мг). МС (ЕБІ.-) для т/2 182 (Ма-Н)х.
Приклад одержання 43 4-Бромметил-хінолін-З-карбонітрил 4-Метилхінолін-3-карбонітрил (Агоп. Рпагт. 1989, 322, 511| бромують за методикою, що використовується в прикладі одержання 36. стадія 4 МС (Е5І--) для т/2 249 (Ма2)"
Приклад одержання 44
З-Метилхінолін-4-карбальдегід
Стадія 1. 2-Хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (200мг) синтезують як зазначено в літературі (Вісога.
Меа. Спет. 2002, 10, 779), розчиняють у ТГФф (4мл) і обробляють боргідридом натрію (189мг, 5,О0ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, розводять водою, екстрагують тричі ОСМ, сушать над Маг5Ох, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 174мг сирого спирту. "Н ЯМР (СОСІз) б 8.12 (д, 1Н). 7,97 (д, 1Н), 7,65 (м, 1Н) 7,57 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН). РХ-МС (ЕБ5І кю) для т/2 208 (М)", 210 (Ма2)7.
Стадія 2. Суміш 17Омг спирту зі стадії 1 (0,819ммоль), ЗОмл ЕСОН, 0,35мл ТЕА (2,5ммоль) і 100мг 1090
Ра/С струшують при тиску водню 15фунт/кв. дюйм протягом 30 хвилин, фільтрують через Сеїйе з МеОнН і упарюють у вакуумі. Одержаний залишок розподіляють між водою і ОСМ, екстрагують більше трьох разів за допомогою ОСМ, промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма5О, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 128мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,60 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,51 (с, ЗН). РХ-МС (Е5Ію) для т/з: 174 (МАН).
Приклад одержання 45 8-Метоксихінолін-5-карбальдегід
Стадія 1: 5-(гідроксиметил)ухінолінол (6,7г, Звммоль) розчиняють у ДМФА (Зв8мл) і обробляють карбонатом калію (16бг, 11бммоль) і потім метилийодидом (2,9мл, 6б,8г, 48ммоль). Суміш залишають перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі, потім виливають у ділильну лійку з водою та екстрагують ЗХОСМ.
Органічний шар сушать над Ма»5О»х і концентрують, одержуючи твердий 5-гідроксиметил-8-метоксихінолін (6,5г). "Н ЯМР (СОСІЗз) б 8,97 (д, 1Н), 8.51 (д, 1Н) 7,49 (м, 2Н). 6,99 (д, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,09 (с, ЗН).
Стадія 2. 5-Гідроксиметил-8-метоксихінолін (6,5г, З4іммоль) зі стадії 1 розчиняють у 250мл ОСМ і обробляють 24г діоксиду марганцю. Після перемішування протягом 24 години, суміш обробляють додатково бг діоксиду марганцю і перемішують 24 години. Суміш фільтрують через шар Сеїїе, і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи бг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору. "Н
ЯМР (СОСІз) б 10,2 (с, 1Н), 9,69 (д, 1Н). 9,01 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н). 7,16 (д, 1Н), 4,19 (с, ЗН).
Приклад одержання 46
З-Метоксихінолін-4-карбальдегід
Стадія 1. Метил-З3-гідроксицинхонінат, (У. Огу. Спет. 1953. 18, 5521 (1,53г, 7,54ммоль), карбонат калію (1,15г, 8,29ммоль) в ацетоні (1їмл) обробляють метилиодидом (470мкл, 7,54ммоль) і перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш розводять водою, екстрагують ОСМ і промивають насиченим розчином тіосульфату натрію. Органічні шари сушать над Ма25Ох4 і концентрують.
Продукт, очищений методом 502 (Сотбрі Мйази, 10-5095 ЕОАс-гексан, за період 40 хвилин), дає метил-3- метоксицинхонінат. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,85 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 4,03 (с, 1Н). МС (ЕБІ.5) для т/2 218 (МН).
Стадія 2. Метил-З-метоксицинхонінат (427мг, 1,96ммоль) у толуолі (3.Уумл) охолоджують до -78"7С в атмосфері азоту. Додають по краплях 1М БІіВАЇ-Н у толуолі (5,9мл, 5,9ммоль) за період 5 хвилин. Реакційну суміш гасять водою (3,9мл) і нагрівають до кімнатної температури, додають поперемінно порціями сульфат магнію ії МансСоОз і додають ЕІОАс. Тверді речовини фільтрують і промивають ЕАс, потім концентрують, одержуючи проміжний спирт (339мг). "Н ЯМР (СОСІЗз): б 8,67 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 (339 мг. 1,79ммоль) розчиняють у ОСМ (1,8мл) і обробляють періодинан Юезв-
Магпіпа (760мг, 1,79ммоль) при кімнатній температурі. Після завершення обробки суміш розводять ОСМ і промивають насиченим розчином МансСоОз. Потім органічні речовини сушать над Ма»5Ох і концентрують.
Продукт очищають методом Бас (0-10095 ЕОАс:гексан за 45 хвилин), одержуючи тверду речовину жовтого кольору (264мг). МС (ЕБІ-) для т/2 188 (МН). "Н ЯМР (СОСІз) б 10,90 (с, 1Н), 9,02 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н). 7,65 (м, 2Н), 4,21 (с, ЗН).
Приклад одержання 47
З3-Метокси-|1,8|-нафтиридин-4-карбальдегід.
Стадія 1: М-(5-аміно-4-метилпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропіонамід (МО 9614844) (5,38г, 25,96ммоль) розчиняють у 4895 тетрафторборної кислоти у воді (9О0мл) і охолоджують до -10"С на бані насичений розчин солі/лід. До розчину додають по краплях нітрит натрію (2,33г, 33,74ммоль) у воді, 40мл, за період 25 хвилин.
Тверді продукти збирають фільтруванням і промивають охолодженим діетиловим ефіром. Потім тверді продукти переносять у колбу і нагрівають у МеОнН (85мл), відкритому для повітря, при 55-607С протягом ночі.
Розчинник видаляють у вакуумі і сирому продукті розчиняють в ЕОАс і промивають розчином Мансоз.
Органічні речовини сушать над Ма»5О4 і концентрують після фільтрування. Проміжну сполуку очищають методом 52С і елююють сумішшю ЕТОАс':гексан від 0 до 2595 за 30 хвилин, одержують 3,16г М-(5-метокси-4- метилпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропіонаміду. МС (ЕБІ-) для т/2 (М-Н)" 223. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,08 (с, 1Н), 7,74 (с, МН). 7,68 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,62 (с,МНг»), 1,30 (с, 9Н).
Стадія 2. Продукт зі стадії 1 перетворюють у З-метокси-4-метилі! 8|Інафтиридин за способом прикладу одержання 39, стадія 3. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,98 (д, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 перетворюють у 3-метокси|1,8|Інафтиридин-4-карбальдегід за способом прикладу одержання 16. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 10,84 (с, 1Н), 9,42 (д, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,03 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 4,25 (с, ЗН).
Приклад одержання 48 4-Метилі/1,8|Інафтиридин 4-Метилпіридин-2-іламін перетворюють у 4-метилі/1,8|Інафтиридин відомими способами |Снет. РНагт.
Виїї. 1971, 19, 1751). м-Нітробензолнатрійсульфонат (202г, 897ммоль) зважують у З-горлій колбі на Зл, оснащеній мішалкою, і колбу занурюють у баню лід-вода, після чого додають концентровану сірчану кислоту (260мл), гліцерин (145мл, 1987ммоль), 4-метилпіридин-2-іламін (50г, 463ммоль) і, нарешті, воду (260мл).
Суміш нагрівають до 120"С протягом 8 годин, потім охолоджують до кімнатної температури, одержуючи суспензію шоколадно-коричневого кольору. Повільно, при охолодженні (так, щоб температура не перевищувала 40"С) додають гідроксид натрію (20н, водний) приблизно, до рНІіО. Осад, що утворився, фільтрують через Сеїйе і фільтрат екстрагують ЮСМ (Зх100О0мл). Органічні шари сушать над Маг5О, фільтрують і концентрують у вакуумі до чорного масла. Необхідний продукт (7,32г, 50,8ммоль) виділяють методом Бас (суміш ОСМ:Меон 95:5).
Приклад одержання 49
З3-Бром-11,в|Інафтиридин-4-карбальдегід
Стадія 1. 2-Аміно-5-бром-4-метилпіридин перетворюють у з3-бром-4-метилі1,8|Інафтиридин, використовуючи спосіб, аналогічний до описаного в прикладі одержання 48. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,11 (м, 2Н), 8,43 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 2,79 (с, ЗН).
Стадія 2. Суміш 3-бром-4-метилі! 8|Інафтиридину (1,5г, 6б,7ммоль), діоксану (1бмл) і води (0,бмл) обробляють діоксидом селену (3,0г, 27ммоль) і перемішують при 80"С протягом 1 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять насиченим водним МансСоОз, екстрагують Зх за допомогою ЕФОАС, і об'єднані органічні фази сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Фільтрування через шар силікагелю при елююванні ЕОАс дає 0,70г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) б 10,62 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 1,18 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н).
Приклад одержання 50 2-Метокси-1-І1,8|Інафтиридин-4-ілетанон
Стадія 1. 1-1,8|Нафтиридин-4-ілетанон за прикладом одержання 18 (250мг, 1,45ммоль), 2,6-лутидин (0,254мл, 2,1в8ммоль) у ОСМ (3,бмл) обробляють триметилсилілтрифлатом (0,276мл, 1,53ммоль) і залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводять ОСМ і промивають насиченим
МансСОз. Органічні речовини сушать над Маг25О4 і концентрують, що дає З350мг 4-(1-
триметилсиланілоксивініл)-(1,8|-нафтиридин у вигляді масла. МС (ЕБІ кю) для т/2 245 (МАН).
Стадія 2. До суспензії йодозобензолу (347мг, 1,57ммоль) у МеОнН (7,2мл), на льодяній бані, додають трифториддіетилефірат бору (0,200мл, 1,57ммоль), із наступним додаванням 4-(1-триметилсиланілоксивініл)-
П1,8І-нафтиридину зі стадії 1 (З5О0мг, 1,4Зммоль) у мінімальній кількості МеОнН. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури протягом ночі і потім гасять твердим МанНсСОз і розводять водою. Йодбензол екстрагують Е(ОАс і необхідний продукт повторно екстрагують ОСМ 2х. Органічні шари сушать над Мао: і концентрують до масла жовтогарячого кольору (110мг), яке містить суміш 2:3 вихідної речовини і необхідної, зазначеної в заголовку сполуки. МС (Е5І-) для т/2 203 (Ма-Н)х.
Приклад одержання 51 5-Бромметилхінолін-8-карбонітрил
Стадія 1. 5-Бром-2-метилбензоламін |У. Ріогіпе Спет. 2002, 116, 173) (8,9г, 4А8ммоль) обробляють водою (27мл), концентрованою сірчаною кислотою (27мл), гліцерином (19г, 20бммоль), натрієвою сіллю 3- нітробензолсульфонової кислоти (21г, 23ммоль) і нагрівають до 1207С протягом 8 годин, потім до 1507 протягом 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять льодом, обережно підлужнюють твердим гідроксидом натрію і створюють буферний розчин за допомогою твердого МансСоОз. Суміш екстрагують двічі ЕТОАс, і органічні шари сушать над Маг25О4 і концентрують. Очищення методом 50аС (Сотьійавн, 5-4095 ЕЮАс-гексан за 40 хвилин) дають 5,33г 5-метил-8-бромхіноліну. "Н ЯМР (СОСІЗз) б 9,05 (д. 1Н), 8,34 (д. 1Н), 7,94 (д. 1Н), 7.49 (дд, 1Н), 7.24 (д, 1Н), 2,65 (с, ЗН).
Стадія 2. 5-Метил-8-бромхінолін (1,5г. 6,78ммоль) обробляють Раг(ара)з (0,62г, 0,67ммоль), дифенілфосфінофероценом (0,752г, 1,3бммоль), ціанідом цинку (2,77г, 23,7ммоль), йодидом одновалентної міді (0,064г, 0,34ммоль) і дегазованим ДМФА (45мл, продутим азотом перед використанням) у колбі 5спіепка в атмосфері азоту. Суміш нагрівають до 80"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливають у суміш 4:1:4 насичений хлорид амонію: гідроксид амонію (3790):вода (9Омл), екстрагують Зх
ЕКОАс, і органічні шари сушать над Маг5Ох і концентрують. Продукт очищають методом 502 і елююють 5-4595
ЕЮАс:гексан за 30 хвилин, що дає 1,05г 5-метилхінолін-8-карбонітрилу. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,10 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н). 8,01 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7.43 (м, 1Н), 2,76 (с, ЗН).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 бромують за методикою прикладу одержання 36, стадія 4, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. Н ЯМР (СОСІз) б 9,16 (м. 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н).
Приклад одержання 52 4-Формілхінолін-8-карбонітрил
Стадія 1. 2-Броманілін (5,16г, ЗОммоль), розчинений в оцтовій кислоті та концентрованій сірчаній кислоті обробляють розчином метилвінілкетону в оцтовій кислоті. Реакційну суміш нагрівають до 907С протягом 14 години. Охолоджену суміш виливають у воду і підлужнюють гідроксидом натрію, і екстрагують ЕЮАс.
Органічні речовини сушать над Ма»25О4 і концентрують, очищають методом 502 (Сотрійави 0-1009о
ЕЮОАс:гексан за 30 хвилин), з наступною перекристалізацією з гарячого гексану, що дає 4-метил-8-бромхінолін (2,3г). "Н ЯМР (СОСІз) б 8,92 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8.01 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 2,71 (с, ЗН).
Стадія 2. 4-Метил-8-бромхінолін (0,1г, 0,47ммоль) обробляють Раз(ара)з (0,049г, 0,047ммоль), дифенілфосфінофероценом (0,052г, 0,094ммоль), ціанідом цинку (0,19г, 1,6ммоль), йодидом одновалентної міді (0,005г, 0,024ммоль) і дегазованим ДМФА (2,Змл, продутим азотом перед вживанням) у колбі 5спІепка в атмосфері азоту. Суміш нагрівають до 80"С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводять водою, екстрагують ЗхЕОАсС, Іі органічні шари сушать над Маг5Ох і концентрують, одержуючи 0 1г 5-метилхінолін-8-карбонітрилу. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,89 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,27 (м. 1Н). 2,70 (с, ЗН).
Стадія 3. Продукт зі стадії 2 піддають перетворенню, використовуючи приклад одержання 16, у зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (СОСІз) б 10.43 (с, 1Н), 9,40 (д, 1Н), 9,38 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н).
Приклад одержання 53 2,2-Діоксо-2,3-дигідро-1Н-256-бензо|сІгіофен-5-карбальдегід
Стадія 1. Розчин метил-3,4-біс(бромметил)бензоату (997мг, З,Оммоль) в ЕН (1бмл) і воді (4мл) обробляють нонагідратом сульфіду натрію (745мг, З,1О0ммоль). Розчин нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин при швидкому перемішуванні, потім охолоджують до кімнатної температури Після чого суміш концентрують досуха у вакуумі, і залишок суспендують у ЮОСМ (5О0мл).
Суспензію фільтрують, тверду речовину промивають додатковою кількістю ОСМ. Фільтрат сушать над Ма»5Ом, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи метил-2,1-дигідробензотіофен-5-карбоксилат (581мг) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,88-7,94 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 4,29 (с, АН), 3,92 (с, ЗН). МС (ЕБ5І-) для т/2 197 (МАНІ.
Стадія 2. Розчин сульфіду зі стадії 1 (577мг, 2,р97ммоль) у ОСМ (24мл), Меон (24мл) і воді (1бмл) обробляють оксоном (2,37г, 3,85ммоль, 1,3Зеквів.), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш фільтрують через шар Сеїйе, і шар промивають додатковою кількістю ЮОСМ (2х20мл). Шари фільтрату розділяють, і водний шар екстрагують ОСМ (2х25мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма250О, фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний сирий залишок очищають методом 50аС (градієнт від 80:20 до 50:50, суміш гексан/Е(ОАс), одержуючи метил-2,2-діоксо-2,1-дигідробензотіофен-5- карбоксилат (288мг) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) б 8,05 (д, 1Н), 8,01 (С, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,42 (д, АН), 3,94 (с, ЗН). МС (ЕБІк) для т/2 227 (МАНІ.
Стадія 3. Розчин складного ефіру зі стадії 2 (288мг, 1,27ммоль) у ОСМ (1Омл) охолоджують до -787С в атмосфері азоту та обробляють ГАЇ (1,0М у гексані, 1,50мл, 1,50ммоль). додаючи по краплях за період 5хв.
Після чого суміш перемішують при -78"С протягом У9Охв. потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують додатково 1 годину. Після чого додають воду (мл), при цьому спостерігається енергійне виділення газу. Суміш перемішують протягом 10 хвилин і потім додають 2н Маон (Імл), із наступним додаванням додаткової кількості води (Змл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, розводять ЕІЮАс (50мл) і сушать над Ма»5О». Наступні фільтрація і концентрація фільтрату у вакуумі дають необхідний спиртовий проміжний продукт (310мг), який використовують безпосередньо. Зазначений спирт розчиняють у ОСМ (1Змл), і розчин обробляють Мгі2 (463мг, 5.33ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,75 години, суспензію фільтрують через шар Сеїйе, і шар багаторазово промивають ЮСМ. Потім фільтрат концентрують у вакуумі, і залишок очищають методом 5аС (градієнт від 75:25 до 50:50, суміш гексан/Е(ОАс), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (25мг) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 10,02 (с, 1Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 4,45 (д, 4Н). 136 ЯМР (СОСІз) б 190,8, 137,8, 136,8, 132,6, 130,3, 127,0, 126,9, 56,9, 56,6. МО (ЕБІЖ) для т/л 197 (МАНІ.
Приклад одержання 54
Бензотіазол-5-сульфонілхлорид
Стадія 1. Розчин 2-бром-5-нітроаніліну (5,27г, 24,3ммоль) у 9895 мурашиній кислоті (ЗОмл) нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин, в атмосфері азоту. Потім охолоджену реакційну суміш виливають у холодну воду (бООмл), що дає осад жовтого кольору. Тверду речовину відокремлюють фільтруванням, і щільний осад на фільтрі промивають холодною водою (2х200мл). Наступне сушіння протягом ночі у вакуумі, дає М-форміл-2-бром-5-нітроанілін (5,84г, 9895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 10,14 (ушир, с, 1Н), 9,01 (д, 9У-52,АГЦ, 1Н), 8,46 (с, 1Н). 7,98 (д, у-8,8Гц, 1Н), 7,91 (дд, У-8,8, 2,5Гц, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО-айв) б 161,2, 146,9, 136,6, 134,0, 120,6, 119,8, 116,7
Стадія 2. Розчин формаміду зі стадії 1 (5,83г, 23,8ммоль) і нонагідрату сульфіду натрію (8,60г. 35,ммоль) в
ЕЮН (120мл) нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. По закінченні зазначеного часу реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, потім виливають у холодну воду (ббОмл). Одержаний розчин охолоджують на льодяній бані і підкислюють до рН за допомогою 3795 НОСІ. Розчин охолоджують на льодяній бані протягом ще 1 години, за зазначений час утворюється осад жовтогарячого кольору. Одержаний твердий продукт відокремлюють фільтруванням і сушать у вакуумі, одержуючи 5-нітробензотіазол у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору (2,28г).
Вищезазначений фільтрат екстрагують ЕЮАс (Зх200мл), і об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»5Ом, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи додаткову кількість 5-нітробензотіазолу (0,89г) у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору. Аналіз методом ЯМР і ТШХ свідчить, що обидві партії продукту ідентичні; спільний вихід становить 3,17г. "Н ЯМР (СОСІз) б 9,19 (с, 1Н), 9,02 (д, Щ), 8,35 (дд. 1Н), 8,12 (д, 1Н); 136 ЯМР (СОСІз) б 157,3, 153,1, 147,0, 140,2. 122,5, 120,1, 119,3. МС (ЕБІЖ) для т/з: 181 МАНІ.
Стадія 3. Розчин продукту зі стадії 2 (1,17г, 6,47ммоль) у 3795 НСІ (15мл) нагрівають до 40"С, обробляють дигідратом хлориду оловайії) (4,39г, 19.4ммоль) і перемішують при зазначеній температурі 30 хвилин. Потім реакційну суміш виливають у насичений водний МансСоОз (250мл) і екстрагують ЕЮАс (Зх100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Маг25О4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний сирий залишок очищають методом 502 (градієнт від 75:25 до 0:100. суміш гексан/ЕТАс), одержуючи 4(0,214г) у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору: "Н ЯМР (СОСІЗз) б 8,91 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,41 (д, 9-2,2Гц, 1Н), 6,87 (дд, 9У-8,5, 2,2Гц, 1Н), 4,12 (ушир, с, 2Н); МС (ЕБ5Ію для т/з 151 (М--НІХ.
Стадія 4. Розчин аніліну зі стадії З (0,217г, 1,45ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) додають по краплях до 3795 НСІ (2мл). Суміш охолоджують до -10"С на бані лід/сіль, і додають по краплях розчин нітриту натрію (0,110г, 1,59ммоль) у воді (1,1мл). Потім реакційну суміш перемішують протягом 60 хвилин при -107С.
Поки протікає зазначена реакція діазогування, вміст другої колби, що включає льодяну оцтову кислоту (2мл) і хлорид одновалентної міді (0,029г, 0,293ммоль) обробляють газоподібним діоксидом сірки поки суміш не стане блакитнувато-зеленого кольору. Одержану суміш охолоджують до 10"С і вищезазначену реакційну суміш для діазотування додають порціями за період 15 хвилин. Спостерігається енергійне виділення газу. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш виливають у холодну воду (100мл) і водний шар екстрагують Е(ОАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (2х50мл), насиченим водним Мансоз (Зх25мл) і насиченим розчином солі (З3х25мл), потім сушать над
Маг25О4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення одержаної сирої твердої речовини методом 5аС (90:10 суміш гексан/Е(ОАс) дає зазначену в заголовку сполуку (0,123г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору: т.пл. 110-112; І"Н ЯМР (СОСІ,) 5 9,24 (с, 1Н), 8,83 (д. 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н). ЗС ЯМР (СОСІз) 6 157,5, 152,7, 142,6, 141,0, 123,4, 123,1, 122,8. М5 (ЕБІ ж) для т/:2 234, 236 МАНІ"
Приклад одержання 55
А-Етокси-3З-метоксибензолсульфонілхлорид
Стадія 1. Йод етан (1,93мл, 38,4ммоль) додають по краплях за період 15 хвилин до перемішуваної суміші 4-нітрогваяколу 1(5,00г, 29,б6ммоль) і КгСОз (6,21г, 44, Зммоль) у ДМФА (ЗОмл) при 60"С в атмосфері азоту.
Через 2 години реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розводять водою (100мл) і метилтретбутиловим ефіром (250мл). Органічний шар промивають водою (25мл), насиченим розчином солі (2х20мл), сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 2-етокси-5-нітроанізол (5,74г) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. Т. пл. 88-9070. "Н ЯМР (ДМСО-адбв) б 7,89 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 4,17 (кв, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,37 (т, ЗН). С ЯМР (ДМСО-йв) б 153,9, 148,6, 140,5, 117,6, 111,5, 106,4, 64,6, 55,9, 14,4. МС (ЕБІ я) для т/: 198 (МАНІ.
Стадія 2. Суспензію 2-етокси-5-нітроанізолу зі стадії 1 (5,50г, 27,9ммоль) і 1095 Ра/С (1,0г) в 1:1 суміші
ЕЮН ЕОАс (50мл) струшують в атмосфері Нео (35-40фунт/кв. дюйм) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрують через Сеїїйе і концентрують у вакуумі, одержуючи 4-етокси-З-метоксіанілін (4,82г, 10095) у вигляді твердої речовини коричневого кольору: т. пл. 54-567С. "ІН ЯМР (ДМСО-дв) б 6,61 (д, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,03 (дд, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,82 (кв, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 1,22 (т, ЗН); С ЯМР (ДМСО-ав) б 143,6, 138,8, 116,6, 105,1, 99,9, 65,0, 55,1, 15,1; МС (ЕБІ ж) для т/:2 168 (МАНІ.
Стадія 3. До розчину 4-етокси-З-метоксіаніліну зі стадії 2 (2,35г, 14,05ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5мл) додають концентровану НСЇІ (15мл). Суміш охолоджують до -10"С на бані лід/сіль, і додають по краплях розчин нітриту натрію (1.06г. 15,3бммоль) у воді (2,5мл). Потім реакційну суміш перемішують протягом 90 хвилин при -10"С. Поки протікає зазначена реакція діазотування, вміст другої колби, що включає льодяну оцтову кислоту (1бмл) обробляють насиченим газоподібним діоксидом сірки протягом 10 хвилин, потім додають хлорид одновалентної міді (0,278г. 2,8ммоль), із наступним додаванням газоподібного діоксиду сірки поки суміш не стане блакитнувато-зеленого кольору. Одержану суміш охолоджують до 10"С і вищезазначену реакційну суміш для діазотування додають порціями за період 25 хвилин. Суміші, що утворилася, дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Потім реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду (100мл) і водний шар екстрагують ЕЮАс (4х5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (2х50мл), насиченим водним Мансо, (4х5Омл) і насиченим розчином солі (Зх5Омл), потім сушать над Маг25О4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення одержаного масла темно-червоного кольору методом хроматографії (Віоїаде, градієнт від 100:0 до 80:20, суміш гексан/ЕїОАс, понад 850мл), дає 48мг забрудненого продукту у вигляді напівтвердої речовини оранжево-жовтого кольору. Розтирання одержаної напівтвердої речовини з гексаном дає зазначену в заголовку сполуку (34мг) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. Т. пл. 72-737С. "Н ЯМР (СОСІз) б 7,66 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 1,52 (т, ЗН). "С ЯМР (СОСІз) б 154,3, 149,5, 135,7, 121,7, 111,3, 109,3, 65,1, 56,4, 14,5.
Додаткові необмежуючі приклади наведені в таблицях 1-16. Вгорі кожної таблиці наведена структура макролідного темплату для наведених нижче прикладів. Змінна (змінні) параметри темплату зазначені для кожного прикладу в таблицях. У таблицях перерахований (1) номер прикладу, (2) назва (назви) змінної (сполуки, які є С-2-фторованими, зазначені з 2-Е у графі назва позиції таблиці. Дивіться, приклад одержання 29). (Сполуки, внесені в список із зірочкою (") у графі назва є окремими діастереомерами з неідентифікованою абсолютною конфігурацією), (3) Ма-1 або М/2 ((Ма-2)/2) - дані МС (якщо не зазначено інше), (4) "Н-ЯМР- спектральні дані одержані в СОзОЮ (якщо не зазначено інше) і (5) препаративний спосіб сполучення реагенту для головної групи із темплатом наведений як номер прикладу одержання, що описує умови, які використовуються для одержання розглянутої сполуки. У випадках, коли існує 2'-ацетатна захисна група, групу видаляють на кінцевій стадії, як у прикладі одержання 34, стадія 3. Сполуки одержані у формі солей форміатів, якщо не зазначено інше.
Хроматографічні очищення звичайно проводять, використовуючи високоефективну рідинну хроматографію з оберненою фазою (0Ф-ВЕРХ, апаратура Зпітад2и), використовуючи градієнтне елюювання системою розчинників ацетонітрил (0,195 мурашиної кислоти) і вода (0,190 мурашиної кислоти). Випарну світлорозсіювану систему детектування використовують, що сприяє візуалізації сполуки і процесу збору при
ОФ-ВЕРХ. Інші очищення проводять методом 5аС із нормальними фазами при середньому тиску.
Таблиця /- «А в) Ку
Що» о но Ж- ме" "ериї т 6) ів)
Пр.
Пр. Ме Назва 2-К" Ме "Н-ЯМЕ одержання
Хе.
Бензил т-1 757 | 7,43 (м, 5Н) І 8,28 (д, ІН); 7,84 (м, 1.02 (піридин-2-іл)метил т-1 758 | 1Н); 7,42 (д, ІН); 7,35 27 (м. ІН) 8,58 (с, 1Н); 8.53 (д,
І 1.03 (піридин-3-1л)метил т-1 758 1 18); 7,88 (д, 1Н)У; 746 27 (м, ІН) 154 | (піридин-4-іл)метил т-1 758 з (дд. 2Н); 741 (д, 21 8,98 (д, 1Н); 8.41 (д, 1.05 (хінолін-8-іл)метил 510 ІН); 8,03 (д, ІН); 7,87 21 (д, ІН) 8,90 (д, 1Н); 8,72 (д. 1.06 | (хінолін-5-іл)метил т-1808 | ІНХ808(д, ІН) 0027 (м. ІН) 8,85 (д, 1НУ; 8,38 (д, ! є. . ІН); 8.03 (д, 1Н); 7,95
Й Ак. я я У і; І 7 1.07 (хінолін-6-іл)метил М/2 406 (ушир. с, ГН); 7.79 (д, 2
ІНХ 7,57 (м. ІН) 7.36-7,24 (м, 2НУу; 7,20 з
І 09 (ІН-бензо|4|їмідазо-2- 7,52 (дд, 2Н); 7,20 (дя, 27 іл)метил 2НІ
СОСІ»;: 8,62 (ушир. с,
Гага ловити що ІН); 8.41 (ушир. с,
І.Ю мети, глл)шразолиЯ- 1 -р824 1Н); 8,01-7,92 (м. 28); М муметил 7,31 (ушир. с, ІН); 6.61 ; (ушир. с, ІН і (1Н-бензоїмідазол-7- 8,27 (с, ІН); 7,65 (дд, ! МИ | іл)метил М/2 400 ІН); 7,36-7,32 (м, 2Н) 21
5-8 ле м
СЕ 00 баноксалін-в-іліметил | 1 09 (дно НС 27 !
Що | 791(м, 18) і ! СТІНИ ВІК й ! ж они лявіоНиСсС
ПКУ (бензооксазол--іл)метил | Ма 401. пане їлнх | Кз і печіння . шо дини ди 2 п ою пдлллллдннятя, ШИ Щі ож ШИ тлесонНи ОВД ШІ їла | 4-шацобензил ше | Ком (даних Звід : 27 ! 7.76 (ушер. с, | ! 115 З-ціанобензил соні 782 |7.74-7,68(м.2Н); 756 27 ши | СОС: 8.80 (д. ІН);
Я ! пн к : ; г ! і (я ік у, 3 (д. у 16 / бхнолін-Я-і1л)метих | т-і ВОК | м в. ва й | 2 ! | (1,8-нафтиридине3- | ОВ (дя, ІНХ БУВАЮ.
Пат о ті 809 (м, Ни лоді НИ 0000027 - о метил | 763(д, НО) 4 пи позна по ЕХ те тини 1.15 ПИ Н-піразол-з-ілуметил і яні 747 | т (ду ваз і 27 пн пеунененит нити оо ото пили : ва лишив на
Пл ОНсліразолоявіюрметило ото ТЯ7 ТВОЯ) 000-- й | | 9.05 (ля, ІН: 9000 (.8-нафтиридин-ї- і уютин и вне лю рол вириання оМоло6 іНнхВлЗ(ШІНиОВХ| 027 мете |. (м. НИ бі ОС 121 | 1ІКАтпридин-я-1уетил І т-1 779 ЛЕ ра, и Яютю ! 28
З шин пишна пннанжннжнжЛжнжлЛажяашюоєФЛлЛлнлнааоаоаоюоююююне ша ШИ шен ве У: НАШ птн 123 154 шридин-4Яіл)втий Ії 772 рн (ля, 2Ну; 740 (з, ра пн па а о ТТ сти м п 123 АВ нафтирилиння | 825 ІНряОІНиТУ 0008
СИ оданхлввемію ця (пірило|2.3-в|іразин-б | Мм/? 407. 5,149 (М, НИ ОО ще 7 меня 00000000 данутвомю 0
І ві я-пафуйорнлиноях ово ІНне гля їж І.Б-нафувриднвнЯ» ов ІНУВОТОІНУ Те 28 уцдетия | т6х (мон) 0 вмафтридиня: 0000005 Н х ХО НИ ів 11 РТ РОАНИ | пт-1 809 ІН ВАВ (дд. ІН); ши іпуметий | І 788-782 (м, 2) ато фреминРииннЯ ви ІНуВЯТОІНУТЯ 0007 тр А ААНТВО ВІ я ди век Щі тво (М, с. 198 0 бєаноксалінеб-іліметил ій ВИ їв (т од (м. 7) і 37
НИ НО ОККО ПАН Но сен АК ПОН ; | Тара 7 т 1.29 1 нлазол-З-ліметил 799 | ІН аа (в Ну ВІ 2 що о, НН ВІя(Д ІНВ, 13 | пзохінолін-Я- і )метил | М ТВ ку (с. й НІ). | 27
ОТ3 (в ЕН 7.8О (т, ши пишне нн | ПІН 783(с.1Н795 1 І хнОодій-з«ліметих | ; Ин и ру | 21 я | (ізохнолійп-з-іл)метий | и ід, НУ Віз (дн): 5296, 1Н) ши ниншитнитишнининншшитлевст ши (132001 нафтиридиної | м ие ше 7 р іж)етил (2Е темплат) | я 65 (м 2 7
ОН В п я КАК НИМ, засо, ДИКІ ВИН В ПІ 7 ши | об4(дд, ІН); 8990 1330 била прнднннь Їме 415 пнувля(шІниТЯ. 0027
ШИ ніша ст АНІ ТОВ СЬН он 134 (д-метилтіазоло| 5,4- ві | 8.10 (я, 1Н) 7,46 (д, | зи ї35 | (тіазолоЇ 4,5-В пнридин-- вії с9ва(є, ІН ВВ (с, з що г мметид | Ін та. т нин нон п по ие я МИШ8ШВУУ ну ще екю | 90 с. НУ 7від, : 1336 ! (б-хлор- | Н-хінолін- доня 860 | ІНК? З7(д ІН: 667 | 31 вах. щи 201905 ідд, ПО: 8,96 (ля, | ЩІ ід7 І1КЧіо-знафтиридиня муз ді ПІНУ; В44 (м, ТО: 7.8. З
Бцетня 1 79(М
ШИ помпа п Ся КТ т орд 0055 снафтнридиняЯ: 3 му2413 | ІН); 8494м, 1); 7,87- 28. лдетий | Гт81(м он) ев: 75, 139 о СометокснхвюнЯ ово ІНХТвЗ(ІНХТЯяЯХ 0007
ТМ анхвовівю 1 ! оф ТІНИ аб (2-пдроксихінолін-ї. 827 1 т7До(ІНИ ТД 21
СМ оп оанхевев) 1
ШИ в нннй чини нінаяння 70901753, ! от4ро0/| 8 Фторфеніл | піразол- | 843 ф1Ни 765 НИиТЯО 027 ачлзметиа - (с. 1НУ 8.52 (с, 19) | шк і иомниеоонон Со а а Ше Ї дня тр 5 Оу ле ох
Не. я Зб З У | і ії ож ож , і сих Бе Се НІ; 7.4 їм, І : Я 142 | феорфеніяравонні | 53 Ну тЯВі(с. В) | -7 7.45(М, Ну 7,56 (м. шо 0 я | о ТНи 7 ОЗ(мМ НИ ВО !
Я З хна ОсВчІИл а ; в с : а
ІЗ | зтридин-а-зпібевзил ї 536 (а. 1Н): 8.08 (2. 180); у З-(З-етид- 7.65 18; 7,72 (п.
ОРЯЯК 001 ПО2Цоксадіазол- з. 855 ІНХВІб(ІНИХОЇ 0027 пн ОО пн п М их їн. ШИ т бе 1 6-Гпіразол-з-ілінірилине | вд я (опір Паірнлнн дб ІНХТезід НИЗ 0027 ши ПІ (ОІВ ! | 2-13-метиач 1.24) | як пед ЩІ 146 | оксадіазол- зл пірилинь ОВ. ТАбід, НУ; в. (е. 2 од метил | | ТУ Вега, 1) пеня тЯб(хІ1НУ ТІ ЩІ
Її Ї 5 вх іно вот ж Інну З,во(е НИ. 147 | З-(оксазол-5-ілубензил 826 | (д, і ну 78 я (с, ІН | 21
Н ! Т.42 (ж НУ; 7,60 Сх. : :
О1ЯК 0 у4(піридин-2-іл)бензил ООВ36 12 792(м, ОНИ 806 27 ! | І | Т8іМ На їі г. гля для | и 12Ни7ИВі(д. НИ В.Я. ! 149 4. придинеЗ-кОбензи : 3617 пе я ! 27 і | (піридинеЗ-пО)бензил | 516 | Сх 18); 8,59 (с, 1Н); ши ШИН вес ї й 7 и ди трюк я рт Ї 75 (м, 2НИ Ї шафки якіх. ван ІНК ВЛЯ (с. 1); 658 1.50 | 4-Сспразин-д-лубензил | 537 | (д. ІН): 8.72 м, НУ: | 27 іі | С-Іфеніл азоляЗ» | о 7,30 (м З НИ 9 (ес 37 !
ПЕ бметия 1105 7,94 (му 2Н) сш. 152 і ійіметия Вау ІНЕЗЯВ(т, 2 ТО 21
Й | | (бвім НИ ТаВОЮ 53 ЗА 4 гриазол» 15 | 825 | На 1пи76о 45
Що с іл)бензил | 777 їх ІНВТЮЄОІЇ;. й ше ден дак пев нн Ши 154 феніл|пазолоі: | м аз Таз (м. ЗНО: 7,326 Г 27 щ с зюметило ШИ 18); 7,94 (м, 2НІ 158 | і а Дімідазол і | дю т 3(с. ІН ТАЗ 1,36 | 2в ши нон нн кс вн очи | таж, Ну Мт, ! 136 рай вол ощаб ІНК ТЛВІД НИ 7,90 ЗД 157 т 4чамідазол-1-л)бензил | 25 | 1,16 (с, 1; тато 27 і | ! Та 2: 38 (с.
ТК ОО | 4чізоксазоз-5-Ялбензил | 526 ІНК ЛВО( ОНИ ОВ 27 шк іх ше ! і Е о то4(ушир. є, ТЕО; 7,50
І 3:59 | -йімідазод- |-1лівензи; д»5 0 ІнхТев(ІНеЇсСс. 77 1.59 | З-імідазе 1 -1лібензил 825 | 76б(д,1Н); 774 (с. | 27
1 тевзаванитх 1 0. ще | ІН За(т ІН 7,» я
ІБ69 00 З(піразол-1лл)бензнл | 825 тлв(м,. НУ ТЯ. ж т брегльзі ІН; | дез
ОЕбР о 1-сжівовін-Я о пропія | 838 785 ( іо 28
Гонти ев жен нн о СН х пам сь пе в п г Що . ШИ СОС: 26,4; | -
Кб | Та хінолін-Я-і)етил (3 ! пе Гах (к в. І | 4 ШО 163 0 і-банопняЯалітия у 1004 19.00 (ї ІН? ! 28 ! вн ПЕ З осо ЛИШ ВН Со юнанниширтишни ка СБС: ВІНКС ою 1 па та зічтнутіют Я уки , о І Я | Аа х Н 728 !
І.64 І; І грннолін-я обу ай ва |кхр в. ше ша кош нини дека 0 СВСЇ: 72 (т, 1Ну; з нят. 1 ;идвриій й ої сюди МК 52 ! К. як т й ЗЕ ! 165 охінотінч бути пост вшивання сор фенілініридин-З-іл)метия ов СоСь тзеп ях І 8 тб 1 836 вві 1 65 Тести звяни | ве ки ку І 28 і дур ттакнитмтня | 836 ро то (дл, 1НХ 28 ; 9 | феніліпіридин-З-ні)метия | я36 Кок тво (кв, 2; | г вишня й | 72 (д, 18), 7,67 (м, ТТ іл Я-метоксихінолін-3-метило 839,7. 2Н), 5.66 (д, 1Н), 8.6 | 27
Гл | З-метоксихінолін-4-метило 839,7. | НО), 8.03 (я, 18), 7,68 | КІ рент рун І 7,59м, ИН), 5.71 (д. тлЬН- зрла 0 метоксис1, 6; Сова ІНУбОз(дД НУЄ 007 07000 нафтирилин-4-метил ! | (с. ТВ) І
Мр дак | 8О5(СІНУВІОД ! і7 | хінолін-з-карбонітвил-З- | 835 І | ІН), ЖЛОд, 1Н), 7.82 | 35 тня ОМ ооуінутетовів по Мо и окр и аичия в ! і 7-бромпівилої 3.2- | овес 18 09, : 27 ! Ж ; кут - Я | 592 Шк : | ї і
С о вішіразин-мевнио 000 вес мйн іл нин
ПЕРУ | | ТЛ1(М,І1Н) бід, рт | 3-бром-Т.В-нафтиридятй | ЯЯАЕ 1. 906(м, 10914 27
М ня ен) ши пн пн о он пн Кто 9. обіди ІН) і хлв З-хлор-1,в-нафтиридин-ї- | щ45 | 8.99(с, 1). 873 (дя 27 ро метия | інт чнтититиншни 8,6 Схшир. с, ПН), 844 з 1177 0 З-бромпіридин-метило 00839 (дж 1). 75 д, 18 інтен ле | 3-фторпіридин-4-метил | 7 | (ушнир. с. 18), ЗА їд, р !
! | ! КІН ! 179 0 3-хлорнірилин-ї-метил і М 398 | 13, 5376183 747 | 27 ор А ААДІЮ 000 ' І ше волайтнвитлиц й З 7.бб(д, 768 180 (ВК втнаі вершин МО вл Ііну вод, 1Н), 902 ше в я осн ще ; : 7650, ЧЛ. і оряр обі бнафтйнрилиняЯ(Я: 1овеу3 | ЦД, 9 нні що уж / метоксістия- іх) | Те ІнуоовмМ НУ
АПехінолізинея ов 14 , ! 6.7 іх п 7 34 (т, | і мен (ова5я іну7воІінНУ7? 007 ге | Н-піразоло І запи ридин- | | 6-53 сх і В) " 52 (т | -
ВЗ імени що 99 |1НУт2(ІНУВОЮ 10027 ! 17,26(д, 18), 7,56л, і 183 | К-метоксихінолін-Я-мМетий мед | 1,703 с. 1, 774 | р о (д. ІН) ! ие в М пн
ПЯ5 о зметя (Мо). 7 ШЕ пн о п о нн пли нн р па я он пн 8 1бігл, ІН 7,598, | !
І хв | г«мегоксинафталін-Ї- 839 , 1 ТТ (д, ІН), 7.36 ! 37 метил ІМ) | г. Ін 3. ТА (т 18); : ! ши шле нн НН о тасифорбенюю 398 й ши
То мен 000000
Гуде З рифторметокси); ра | Ш | 27 нини нн п о о ван . з-никлопрошіл-ЗН- | щ се ярер
І.89 | імідазої4,5-5|піридив-7- | я | ве Оь ІННУ яд, шим метнл. | й ши плід, 7530 190 | б-метоксихінолін-я-метий | 839,6 | 2 БОЮчя ОО КУ
ШИ | ше ВІ яю СТвобід І, 7Я3(мМ.С Е 191 | нафталін-1-метил | (Ме НУ Тл (д. ПО 157 | 27 ! сш 00000. -5ІНУ ТЯ ОБО ши порт тх т в 1.92 2-метитнафталін-1-метий | Мі) ОН), 7.56, 19). 7,42 | 27
СО осаньтоію| 100
КД (инир. се. ПН, ВД Ї рез 0 змепесЗПімідазерь:: муза (до 1), Воя(с1 У О0000007 1 | 1 Н-інден-2(ЗНу-сульфон» | щ49 | 14 (м. 1), 73(м, 2 | ще нини лезо ІН, хо орех | Мінолінсвскарбонітрале: | 87 ІНуяоДІНУяяЄ 0027 р вза анувлвоінНнЯя 035 ! | метил ! ( ІН) і і 197 г-стоксинафталін-І-метило 852,8 | ІН), 7.621790 | 27 ща 8218330 195 | Земетиленолін- мети | 10. 803 1НОО 759 | 27 ї
ОМ мот рення зт - МІУ нт пиття змети а- 1 в-вафтиридин- Во 9-03 (д, 18), 8.53 (с,
Год Метт тва фКиринН и фін яд НУТ т : 4-метил М : 0 б-хлор-ЗН-Аїмідазої 4,5» г жжв; ПВА, 3 че лю | ролор імідазоїх, ом/затв б в. ве шви: о ик шини НН сх п пн ння біду 3 ЗеМетокси-1.5- їх. ОСОСІ: ВАМ ОНИ ще 12101 | пооман кни У Вин Же 35 0 онафтинриднисй метил 08003000) ння
Горох шо | що ав з Ве 0БІ1НУ ІЗ (я, | | : «192 1 в-метоксихінолін-5-метил 39 о дв ре лк 7
І.Ю ШИ метил | 5439 1), 748(д, ІН). 746 | 2 '
І. 105 | з,а-лихлорбензол-І-метило 806 | Та, ІНХ ЗА (дя, ! 2
С анктавадію озород о бензо!фФі Ззоксов.я. ду Во | 6.68-6,93 (м, ЗН) 27 метил .
З ннютеттнтс о НЮХ
І,1о6 о сббромої.знафтиридині ровер НУ Ва(дя, НИ 0007 і Ж | це 1) р- нини ши пек кети І ВІ
І1.107 Зухлорхінолін-4-метий оМжі 844 ІНу банк МУ 35 р лю 0 Зчетокси-і,-нафтиридин- хуя докс о 84 (с. 3), Боб (у, ' чу
Таблиця 2 я в-ї ог о «5 хе
Злити М,
М о Но М м ра шк
І, оо ост о ше нн нн пн ни и
І Пр.дв | Назва 2 | МО | 'Н-ЯМ? ; одержання ї інн вин зн нн нн нн п нн причини пп р нн пн нн з (дн); 859 (х,
Байди г. І яні ТВ); 824-812 (м, 2Н): за 2 оХхнНОолЛНЯ-кЗОООКеНІ і ; ши ; я й : 33 і 2.0 | охінолін-4-карсокеил | 822 ТТ, 1) 7,75 (т, | 3 ! 2-метил-ЗН- | донині шле і він азол-й. ! М/2 | 763 (ушир. с. 1НУ 738. 31 ни в 17 деазой ЯМ зони Що пен нн нн нн пи пиши і рий | ОТАВ(ДІНУ ТВО(М. ! 203 | Мчнафіальні" ов фони вони 030 ї1ламінокарбоніл | (м. ЗА)
М-(нафталін-2- | пре ВН зда, ов знусяо(мнит33 030 і ілзамінокарбон | Я не ї дя МехНюлін-В- Ї о Гереї: тав Ну; | і 3051, ! "ШИ ви али о
С іемінокарбонія 000воЮ 0 - тн зі он | у - 3 хг | ї Ї і 206 | М(хінолінн. взо СОС ТОВ(ОНХ Оз нн о аміноКарбоНИ он ОВ нн от | М43-(4-фторфені)- ТН- до | СОС: 775 сон | за 0 0опіразолоз-іп)дамінокарбонія 000 ВОЮ : | М4345-метилпіридин-З-іл)н чен о зх : 4 ст мети, | СОС 790ІНХОС0 | я т ІН. - я 7 т. ! за 2.08 Б піразол З Щі | Зб | 8,392. 1) | М 00. 1МаМІНоКароові нн 209 | М-(хівноксалін-в» | 839 | СОСІ 7,62 (дл, ПУ; | зо р- Знемінокарбоній, 002 ЛОЗАЯН рн зло о Мхіноліне- 00000000 яву |СОСІх 7бб(Ь АХ з
ГО вометил)амінокарбоніл. 30002038) ння іх і Мубиволін-З- ока Горе: та Ну і 4 : ра іх ко шо Б дви. і 30 зла ая5метом- о вв5 СбсіхТлВОБЯНИ | 33
Щ | інки оба Я я
ГАЛЯ 44 тіразоп-1-рлубензої 849 65 ме, у Ї г т | 33 пиши Б ДАЦІЙ ШИ 44 там імідазол-Ї-ілобензоїло 839 (м. ЗНУ; 779-784 (м. | 33 ! : | | 2823 (м, ІН) ШИ нн пня пово о поп по пив пливи р да Я дк пи НИ: шо Ст8я-9.30(м. 2); 79 й : "й «12 а-квиазод-1- : і ; оду я й Я 245 вена гриазолої ви | Во3(м. 2 9,86 (д. 3 ! КУ воду їз Й : Н
Пекти т 76о(м, ния (мМ ! ; У-іЗеметил-ї и | мае ! Я я ! зав обме я5 ІННИ ВІ7(мМ 1: 825.33. : оксалійза Ул ювНЗО | (1) | ; 347 | 3 б деметил: ІНлрпиразол 867 6.08 (Є. ІА 7.555760 | 33
Ст одясметили а і | ад МОНУ ВВ
Іі / оксадіазол-З и піридин-ї. | я5о | ІН): 882 м. ІН) | 33 ! карбоксил | ПН і
Голо Д ЦЕХ пон і п п п о Пд о мини нини нин аю ОЇ олріондинї карбокснл 10 ІНх Вл (м, ІНХ 996 33
ГезассІНи В 220 | 6-4 1Н-піразел- їі піридин- е40 | ПИ: ВМ НО; 820 43 7 / З-карбокеил | (м, Ну 865, НИ. 7 ші 000 ду сіння 222 (85)о-фенілпропяноїй 01801 07327210,
Таблиця З
ІА
«я о | зх ях . ве а о но м ву ід о то мя | Назва 2-8. | Мо | "Н-ЯМР | одержанн ше вавосіни ас | тіридин-3-сульфоніз 1 8О (а, 18); 8.25 (м. | 3 1
ОЗ (п 1 ВО ! ! і | | і щи : : : . КЗ в й ск ДИ де і
ШК нафталін сульфоніл 53 (Ве що - ск. 5 М ши шати ши І вия З ВБ39(М, НВО я 3.05 хіноліц-б-сульфоніл І 860. в їх ту НУ; | з н Г9,з6(с, 1; 8,02- | Ї зва вожіневін--сувьвеві М/ |858(М НЯ 3
ХХ ізохінолін-З-сУуЛЬфОНІЙ | 431 | 841 (м. 28); 7,84 | 3 305 | бензо! Б2.5|оксадіазолия вві (дання 01003 усуткфонія | п
І 06 1 бензогі 2,5 піадійзол-4-сульфонвія | 867 ся, ПК 7,55 (т, 3 !
шт НХ В
ОЗ д-фторбензолсульфонія | 7 (м. ІНнК атм З 2Н)
О7,65(мМ, НИ 7 308 | З-фторбензолеульфовій | 27 | (м. ТІНИ 544 (м. | 31 ! : | | 18)
Тех Си на о З А ЗК и «уд ААНИН у д инх КА и и о КК пул тям НУ 35000 ї ! 309 | -фторбензолсульфонія | К27 ! йди тут | 3 я ше ВОНИ Е 340 ГЗ-ціанобензопсульфоній 534 | (м. ІН: 803 (м. З
Кон шо 00000 ДЗ ЯНІВ шви іівнобензолсульфаія ше ши ШЕ ше Тесметилої -фенія- НЯ-тіразол-я- й С.а3-1,57 (м, З); Ї
Да ВО и ву З 02 1ЖУЛЬФОНЯ 80 я З А (ОО 7 | злафІНи То ЩІ кіз ач(оксазоп-5-1л)бензолсульфонія | 56 (АН БО (д. | зі ! ! зна а п п а а ода сн п Засл кв нини НИ сли 444,5-легідро-б-метил-3,8-
ГОЗЛЯ | діоксо-1.2.4-трназнн-2 ЗНУ 934 | 7,91-7.06 (м. 4Н) Зі
Н Ї гу й ; зо: у тії Е І несли 5 ше
ЕЕ амитазе і ба іпівилин-з. ! бе НН: 77 за ТЕ імідазо 12 придиноЗ Ї вдо | (Є; 752 (о і 31 ! г еульфовніл | ОН ТВіМ.ІНе шик ши ба ШПілйразол- іп іпірилин-оя | 8.70, 18) 8.60 '
Зав й. То ол рачлюридив-о | 876 | (м, ТН) 7,74 (м, | Кв
Ї о сульфоніл ! ЕН 6.46 (м. ГН) ії й Ї
Ї нин вет тр йзвбіля 1 Я 7О ви ши імідазо| 152-айшіримідин-3- | біда, ПНО; ВУВ ! нн нн нн нн нн ДАНО ТО АДАО 1
І 38 | з-ціавобензолсульфонія І 834 ! (т ак НІ 78а | 3 і ши а а а а а а а Во осьнссін си и и ння СОН
Й | НАоїімідазо 1,5-а піридин-ї- ВА 1Н); 8.45 зо ов (НИ Т0000003
ШАНИ ТИН
! 442,34, 5-тетрагідро-3:5-діоксох 3520) Бо триазин-б- 920 1765-8654 Зі
Со 00 онбензолеульфомій оо ни пон ! Ху КІ ! І Те ВЕ З ге і : НАШИ ат ! (ен 8.08 (с. 10) : 1- дин-2-іл). ПІ-піразол-д- яко ей те а о з2і (півиднн лу вірнююя 0 офу6 вові сульвоно | (м. НО 729(мМ, 338. 2,3-дигідро-2» дев | Тт3(м НУ со р | оксобензо| діоксазол-з-сульфонія | а ІН) І | І ! - | 8Л6(л,2Н) 8.07 (я, 323 | (метилеульфонілібензолеульфоні | ВВ? 2) ту зі зв (я, 3 ши ишшишиинни и ИОВОяеня ПО
324 ЗЗ-лигідробензої БІ 14 Ідіоксин пи ШИ р оте щи в ни : ! 8325 (метилеульфоніл)ібензолсьльфомі | 887 | « зі
ВАНН С ЗНО КОВО по ши 326 4(придий-4- | 907 | Й су 771 Шюкси)бензолсульфоніт НЕ р вих пи по п в п п п оо пітон ор и п о о по вен | нини
В 327 і 4 шридин-3- | що | й : 3 378 І ледиметия- 1 Ноімідазол-4» | 827 | . | 31 329 | З5-диметна- П-піразол-і- | 827 й з ! ву у що НМ се ! зв ! Бк
І здо бе йетралдротай ваз - зр со .ДЮКСОПІрИМіДИН Су фО НИ 1оннннноннт х . 3.31 | 24-диметоксибензолсульфоніл. 569 и нн ЧИ. ! о Е33,5-димМетилізоксазол-4- : ; (3) | З3-лиметилізоксазо 828 . зі
МИ КЕ пон АН пи пяти : ши дня 8.30 (дл. ІН 765 (Д, ! 333 | (зоксазолеЗ-ілугіофен-2- | Во | ІН) їй (х ІН) Ш | зі 7 феяніювія оовмяаю
Й Й ЩІ що Й | ВОМ) 787 і є обйнтнино | и 2Н) 7,69 сад. ІН) : і 334 | Ачвіридиич» ше ї 902 728 (д, 2Н) 7.06 сш і с іІлокеибензолеульвоне ! и св. і імлокедбензолеульроній | (дд, 1Н) 6.95 (д, ша ШИ 2001 ви З СОС: 7,80 (дл, 3.35 | З«(оксазол-з-злібензолеульЧюній | 576 | ІН 755 о) ве ! нн и пи ос нн в нн нн ен нн пк До та пн тт 136. З ІН-піразож- в СОСНИ р
СОС ппобензолеульфоній 00000796 : 535 м, 1. 1337 | б-метокеинприлин-3З-сульфоні 8540 (м. 10, 701 (м. ! зі шин ви Мн виш г | без 06
З | б-метоксипіридни-З-сульфон | 40 дя. ТНК С | 31 !
СОС: 7,95 (х, 339 | ЗАТ Напразоляз» 875 С 2Н) 7 Відні. | 31
Ко ще . ; Ть ще ж коти Я ІЗ : уОвензолсуУлЬфонй. тво 1 ' (да. АН) | | шк
Гонвнне нини нн нн пн нн п вас Пер пасток пок оре омани мон зав талеояан.х і СОС: 7.96 (м, !
І здо | метинзоксазолех | Воо он) буд» ОО ! І зл)бензолеульфои | там, з ! пня они на п ша нен нн и жи 3412 оксадіазол-З- ов СОС: 7.60(т, : а здрі . ІО877 | при ни ник т ши Сосім ТЗН) 7
За | З«оксоїнлонін-2-сульбовіл | 864 00 768іс, 693 (дл, | З 18) ни ши них ж тк нак знов нан зи СОС: оевім НІ ПИ ще ду Я-дигідро-і- 1 вв СІК це ; | 3
Ї 3. сонеобензо| ФоксазоліЗ-сульфонія пе тех не ши ї з 44 (АН. піразол»|- | | 875 (д,1НУ 794 (д. ! я 21 іп)бензолсульфоніх. В. Кін де і Івши нин пи отанатн о нє Озі2нНиВА і оздх 1 023-тіадіазол-й. І ОМ93 | (дозН); 949 (с. | я роз "злібензолоульфоній | ние птн -- плн ни Ес (дл. 1НУ 7 зав З-Фтор-я- що (9 (ал 1), 6.97 сх. Я 777 Ї морфолінобензолеульфоніл | 18) ваш ших ши СЕ упину з пив ШИН Пи о тес» 5 щ я ТО -лиметил-П-піразоя-ї оо Ах 7), ще ! 3
С бОбатюкаьніт 2 ---ОБТЮ нн ні ов (дя ! 348 | б-нівнопіридин-З-сульфоній ШІ | ; й З) ; І . нин п СХ ТЕТ
Й «ОТ ВЯОІЮВОЇ зр
З45 | 2-щанонафталін-1-сульфоніл 54 (с ДН) 7 (лаСсС
ДІЮ вІЮ шини вн нн нн нн ден) Вов | і 33 І іпійензалеульфовіл | ІВ) М (яд, Й ні Ще : шо | ск ре кине нини ши пн нн Тая. де Ж й й 4 ! аж ГА метил. Нтетразолоз- | ва рі з 31 ши плини М ЗАТ шк 4 ка ПАНА о4 триазол-1- О876 11) 8053. 2) зі 71 іддбензолеульфонія то ше виш пн не (с 1Н) ТО 1Н)7И5(утиро с, розу 1 Намідазол-|-іл)-- | «во я і нн с ЗІ ши НН Я ши ОА. ня 3.54 | 4-(6-метилбензо 4 рзазол-о. | 956 (4. 3) 7.69(6 1 3 і ня | ілбензохсульфонія ЩІ | ТаОІЮ вит вки кни ек 5.29 (д; 2 НІ) 7.95 (д., | зі
Зк 4 НА Щек. "триазол- - | 576 | ЗІ) Я ВІ (с. о) | ше роя ібензолеутьфе р З КВН нт й нини нен : 8050 еНи ВІЇ | о що | 4-41,5.4-оксаліазоляй» сов (д, НК 9 (с, 3 яз | мпбензолеульфоній ! МВ юр пп ниначаннии нн ПН ясен ші сок 1 ЗН-бензої 411 2.3|триазол-з- 850 і в на ши | сульфокміл млин пи пиши лем т шини | 802,2: 774 ' 135. длипазаяй-ї- | . ее ля, . 3588 й мин що О875 (м, ІН 7.70 д, с іл )бензолеульфонія | інте НИ! 647 (м, 18) нн пені ие и А нн нн нн нн по тя і: я г у ининншнннт
І 359 4124 оксадіазан-5- Гл СОСЇу: 7,60 С | зі 560 345-метня-1.3.4-оксадіазоля2- «91 | Среї: 792 с, | 3 с Д)бензолсульфоній ЯМ ПІН Вод, т шини пан но о ан рупнжжжНжаяа жди чинни уч Ї т з 4Я45-метил- 1, З.Яоксадіазоляд» | 591 | СОС: 8031 | 3 осо ібензонсульфоніл 00000000 ЗНУ ВОВНОЮ
Ї 3 34153.4-оксадіазол-д» | в СОС: 7,70 (о | і
ОС зіібензолсульфоніяд/ 00000001 1ІНх Тед 353 /3-(1.2.3-тіаліазол-4- | 593 горе ГТУ | зі со бензолсульфонія 000100 ЦІН ТеВІ 5 нівнаЯ-П Тім кави | та5( НИ ізн ібензолеульвшони : тв ю и й І !
Не | з що - Що Дснхя чех - ! . тв і є 79 шк Зі
ОПО пол рснволсульфроня СТ нення
СОСІ»: 8.70 (л,
Е (2-метиліїримідин-ї- | ТІ БВ (дл. З), 366 рани й Ф що 901 8О70МІНУТО 3 м ОоєНзЗОоО Нью к . й ;
СОС: 9.27 (с. і щи | зЗапіримідни-4. | «87 | ІН)3, 8,81 (м. 10. | ся 79 ілубензодсульфоніл і О1853(СІНУВЯЮ і р НЕК, у Е шин нн он ши ло лнння сплаті -- зв 4-(2-метилоксазол-3- 590 Гоа: 7.60 (т. ше 3
ОСС лбензолсеульфонійї 00000001 ІНХЛОІЮ 0 у, ! ! 87 (се; НО 825 Ок | ! і а. ре ей Ор еле КА де о3Здое КИНЯЗ-триаволжЇ | вв знувоюоН) 3 і рбевзолсульфовй теме 01 ниниишиМмаши | 12
І з о акї а М ее, як ще Н І ! і м уд: й її Н зло слнане-ЯЧІНЇ Я Зстрназолі: обу ах ІН); 838 (с. | З ! "зід)бензолеульфоніл | 1 5.47 (д. НО) шин нин нн а ОН шт ий ши і ! , | ізн о. ! зт З міано-Я ен Тл триазоле- | 901 | (м. ЗНУ ВЯ5 в. зі іп)бензопсульфоніл шо в); 9, раї ( с ЕС НИ І пи: нниншишшяшнннннн | сОоСьеооім ; іл і г г, Н НІ ще яю ІНВ (дн уза Збпірилазнн-ях ОМ оздасанутяя 0003 : злібензолеульфоніл 4 | (1, 283. 74 (дл ! нн НО о З КК І СНИ: З ДИН Пе з 4-метокси-3-(оксазоляз» | 906 Терах То (о ! с (7 о інбензолсульфеніл 00000001 7 ІНИТеВЮ С зла Зсметна-МНспіразоле 001 до СОС ет НІ 2 Двдбензолеульфовія 20000000 1НХВБЯЮ
СросЯЕ дя 0 З боксазол-з-іліпіридинз» за- 1 ВОЗІВ С. сульфонія | щі їн и т нин ще з6 4-13 4-тіадіазол-» | 893 9,13 (с, НУ Я.20 (л, | з нн бензол ФО 0 ТЯ ; | ВИЛЯ(дд ІНВ 3.77 | З-ціано-4-фторбензолсульфонії | 852 (м. 1НХ. 7.41 (м, | 3
ІН)
НУТ КУ Ну нику тик тут туніки ре вилив ни 4-(б«хлорпіридазин-З- - Т95ід НИ ВО. рол | спбензоне льфоніт | | я они ВД, | в. І осдбензолеуьфоній 17 інхвязою 000 : во4(дІнНи ВО. ! 879 бензоГ а|гівзол-б-сульфоніл | «66 (8.15 5,75 (с, | 31 нн 200 5 2 «А - АХ О 5 551, НО
СОС дять ! ну ! і , ЗАТ Н-піразол-1-у дин-з3» і я Щі - ! і 3.80 | ин І-лупридин-з | 876 | 8.43 (д, ІН), 85.05 | з р (Д.18). 7,77 (г, 8.0 (ущшир: с, 181), : | з. Ж не; Я Битва -3 ж т (м. 2). 7.51 | : зро рторИ Пімілаволо і вез (М.Н) м (ушир. / ЗІ ї дібензолсульфоній : ! сво і | : : Й Мензолсульфонія ! Ге. Т1НЬ Уа ушир. і і А и » | 4 па п ит а по с | | щі В.О (ушир. с, 1Н), у яя я ! | 7985002 : ОЗ ЕРІіМідазолії» пек; Ми що зд | КО Намідазолі» о І ях (дн тас(ушир. 3 ілбензолеульфоніл | с.1Н3,73 (ушир. т да 3:83 | 2,З-дигідро- 1Біндец-З-сульфеоній | 849 (ді НИ 765 (с, | 31 зи ГідійлетразоніЗ- | 1 -- о кн и -- 1аНібензолсульфонія ОМ ня 7 ТІНИ ВОМ і 385 1Н-тядазол-б-сульфоніл І О849 | бі1нНу ОО (в, | М сних ян | Во3м. Ві (зяб офорт Новірвожі ов (бін тмом. 000003 іпібензолеульфоніл | 33. 649 (дл. 1
ВТС, НОВО !
Б ГПи-тндазол-2-суЛЬфОНІл | 849 (с. 1). 7,86 | 3 з яв : а-фтор-3-оксазолз- «04 СОС: 39 ст, | 3
ОС ібензолсульфоніяд/ 0000000 ДІ Тяоск В С
І 3,89 хінолін-б-сульфеонійл 861 (4, ІН): 8.58 с, | У
Інком)
Коен я ДА С АААЖ І ААААІА Кт ічАллк ані Худкниі а пу пня тіні плн стентттетржк тек дж ту ода де нки . з-метиябензої Фтіна 9-3 7 7 (д. ІНХ: 820 7 шк НИ пенатерпннонтих БО | (я. НО; 8533 (г, ! 31 : сульфоніл. | т п шо пд офоо піттіни пп пін пишошшоо мшіо п зви и Й пні прі піша птн щу у ! що вЯа( НВО мМ 000 3,91. ) нафталін-2-сульфоніл І 859 12н). релі: 1 ние я НИ вою
Горова
І 309 фталазноо«ооутивові і вк (9,50 (СНУ ВЯ р 33 | фталазин-з-сульфотія | вві | (х. НО), 820 сл, | 31
СОС: 90 (д, торт ї суї є де і ї - ! ІН), БО1 (ді, х ! 93 | хіноксали- 5-сульфоніл | 861 | 8.50 (1). 8,30 (д. | Ї
Гтвазіе НУК 394 | Іметил-1Н-індазол-з-сульфоніл | 863 (с, ІРО, 7.85 (д, | 3 зо | 13-двгідробензо-2,2- рю 7850БІНУТО | 3р 777 |діоксоЇсрпофен-у-сульфоніл 0100 НУ ТОЮ
КРОВ В
3.96. 2-метна-2Н-Аїндазол-у-сульфоній БУ пе ВУ (я. НУ | М (397 | б-клорімідазо|2.1-Б|гіазол-х- веду 02 0ІНУЯЯ 0003
ША жульфонія 8000000 АААН, няння
Щі | 7 оо, ОВО 3.98 кіноксалін-з-сульфоній О-Е 8579 | (ІН 3 | з 777 |темплат) | м, ІН), 8.31 (д. 10). | і п зв ВОІВ
НЕ ще з-цідно а еуоксиЗевзолнї х МЕ; 07 ще Й 399 | З щано асетоксибензоя 1 і; в (дл. 180, 738 (дд. з / сульфоній (МА) | І)
Коко треї Коти й г, ше пт.,16 дд. ЦТК 539 - рн вв ОВ. ш-- : їй уистдио в ще М Вл С НО; 900 я
З. Х-мекоксихінолін-з-сульфоніл | во | в я Ту; 500 Ед і 3102 | Х-етокесихінолін-5-сульфоніх ОМ тм аниво 3 ! : і ваз
Щи Івз | 3 нано-4-стоксибензол-ї- | 806 бушир, с, ПН), 5.04 | зі не гот х ми до че рас Н шИ | сульфоній (2-Е темплат) | | (дя, 1,736 д, ї
ГОДІ
3104 бензо|а|ізотіазол-б-сульфоніл | Щ65 (с. 1Н) 825(л, | Зі !
тд Ед вд Ди 3105 | Ячетокси.З метоксийензоя» І. ЩІ вв 743 (д, ІНХ ТЗ | Зі мМ Ко о а М КК Ол СВ г ЗД ИН
Їзжю з-2-метокснбензод-Ї То (с, 1), 748
Зв ов 873 (ІНУТОВСд сульфонія ан
ОТ ІНК
807 | 3-хлорбензол-1-сульфовіл ка (л.41НО, 7,60 (д, | зі
Інь пд Тит диму па п и п п п пери
СВ Я анетамідобензол.! сульфонія Ен шпон г
ВШ ота9дідД1НКАЮ й мае ту зерну я а ! кота І : 3209 | уолвнонатоко щ щи анитовія 000003 / метоксибензол- «-сульфоніл МА. ІН) нн нн нн о пив мн нн і Іі 34-Бтовфенокси бензол-1- і ад. (М, : ї зд: г фторфенокси)бензол- | 918 | 7.ва(д, 2. 1 м, с дя! вк що | Бл ж і
ЗЛ у б-метийхінолін-5-сульфонід ВА |до но 31
ЗЛІ | 8-метоксихіноксалін-5-сульфоніл | МА 7,10 (в, ІНК М ! іа ІЗ ВА(дифторметокси хінолін-5- | МИ 835 (х. ІНК. 31 щи ет М 757(8 НУ 749, 4 г ЗЛ114 3 п-метизхінекеалін-З-сульйоюні; ші , о | -і М !
Ом оковл нуль вщ. (антів 3115 (44-оксооксазолідин- 3-1 )дензоя- | 894 789,29 з1 й и Ї ШІ 7І15д НІ ! ще | Ба-диметил-. 1 ,3-бензопадюазох МК Міг, : ю. що | до ! (я ку підви ко оті йня соазю (0 1Н); 7,53 (д. | 31 ! 2е-дюксид-5-сульфонія 599. ІН) 117 Затюжісменює Нсіннаюя ов НЯ
АН що 0, м | 31
АЯаблиця ї а-Не рад о як би Су у " , що АК
Й 0 зо о о
Пр. Ме | Назва 2-8 І Ме "ДА-ЯМе І одержання
М жим п впав ППО Ісуса ви р вве у В ПЕКИ
Я Ї | ек ж Я. : щі | СОС 1.34 (д, 2 В; | В
ОСЛО бою щі це - ГГ овая СОС: ВІНКС що дах з ки я бензоїх Е о. ожлт» мк; і З
СЛ з ллефторбевов Об таю1 я зву СОС ВБВб(ІНк ОО 3
А | нікотиної) У ш Вико аа и 33 ще 5-5 СС: 8761; т
СО ЯЛЯ с (піридин-Зля)метил ПУ ди те "
СО их С; ЙННЯ ниві 4.05 ізанікотиноїя 787 ляє й во (а. НХ | 33 І і Ще ; й - БСрсС Засн ї : ! зоадов | З ніанобензоїя КІ | с о СВ і в.Зе се 1 ! 33 : ! Н пт ЕТ. я | | ї 4.07 3З-піанобензолеульфоніл ща вч (т. ЗХ ТВ, | 31
І | | й ї її Ек я прю к і ї і Й 4.05 | 3-шанобензил 200 | й (с. ТНІ; 7.58 (т, | рі й пн Інна нн дО р йо серия 809 | Н-піразол-5-іл)метил | зв | пе (с, НО 6.39 (6, | 27 ро вну ай | (хінолів-З-іЛІмМетил | 4 3 ІН); 803 (л, 1); 798. 27 11) | | : шк | ПН идол- З пОМметий | 407 1); ТА чл. 1НК 718 2 і ! ; Мо 853 (с. 18): 815-509 413 | (хіноксалів-2-іл)метил рок ім ЗНМ, 27
І З ) ; 41 7 : і дон М рн : 8.75 (ушир. с, ЗНО; 817
С о443 (хіношн-д метил ОМ (ІНК ОІНх ОС я р |" пи 43 | тІв(вІни ба ше новою 8,91 (ушир. с, 1Н); 8
К ря дит клан ОМ (дани ОЇ 0000 4.14 | (хіполін-б-іл)метил | ЗІЗ | ЗНУ ТВОЯ, 1759 27 (8.01 (ушир. с, ІНХ 8.72. 4.15 | (хінолін-5-іліметил 824 | Сі Нх я ІВ я п | 27 і і ! їх ї й ск р Хе ! 316 (І Н-бензо Фімідазо-о- ОМ 0 7.53(ушир. д.2Н); | я мо | 8.99 (ушир. с. 20). 30
ШК Я; Савокоатиу-В-іл)метий ба ІНК ОІД ІНКОСИ а !
С тов)
Гуз МАЕ і кляхкслдитвхжккчхкхииь в нон нн нн вони пз Пс ем тен зв в ду Мовна ПІ вн
Н ИН що й . ІІ ІНК я. яр Мол , я х з Ї 41 | Сон твроно аз чоінірилии | нут нт
ТИ (дк 18) нн пня ен нів рат сш шин
Ї ї її г, я 5; З-еТнй сп. - і ще у в з т Е де ; о4де |ббепіролорлчсририднні 9 813 Ін Я5(ІНиЯОЮ 7
Зчл метил | є. ; 7951) з ПНобснзоїмілаюйт 01 ОМ зв
421. М фюрфенині НОМ? отбесінитеяЯ я си 1 ппразоловілуметия яв зт що ОСТВІОБІНИ ТЯ 423 | СН нлазол-з мети : ві ї ІНК 40 НО; 7.20 27 ! 423 ((бехлор- І НУалазон-3» які 17779д,1Н 7,57 (с, | 37
Н-шроло 1,2-8 пі разин-в- | |В (ушир. с, НУ 235 аг. вро окарпразино ВІЗ обширос НУМО. 0037 п щи 863(с1Ни ЛО
ТЯ зх тра пов за птіжттов. і щ ро м у " й ! 425 | пн пмдаюп аіпірилин-б | ви | 180: 7,63-7,57 (м. ЗНО; | 2 !
Й | ШО | Іва (дд. ІН; Воля, : тт з-азнівимічив-3- й ; і ; 426 | вада. а|віримідик | 814 | ІНУ 7,83 (с, ІН): 7,14 і Пе . не 8, ТЕО; 8.60 і ї і (їмілазогі 7-атпівимілин-о- попав - : 4 чини, і Х»арпримідин-й- | 814 | (ушир. с, 1Н3; 7,95(д. 27 помети: ПІНУ 7Лоз(м, 1)
М ві ВЕН спини ! Коко ! : й А 90 (с ІН 8 53(дя, С і ї еіхит наз З ях Др р х й УМ яв било вірян ще ОІНиТ5ОІНХТЯЄ дини ев) и ше ми ВІ ІНХВОЮМТОЇ с а29 | (нафталін-2-пметий | Щі мину 7.65 (м, 1 | 27 ж юними ме ню я 439 | («Опридин- «ОА 1- | /й НИ В. (м; Ту во | 537 07 1 хнразол-д-іл)метнл а (мо 1НнК ВВ ввід, 1Н); 542 ! ! ши 5 (ушив; с, 1: 8.00- ' ! ж | (І-(піридин-даяд 1 Бе МА о ой ре їй з Ї з шк як: Шк ВМ рн | 7.90 (м. 2 7.31 : 2 ! І тпіразол-З-їлуметил я (ушир. с, ІН: 6,5ВІД,
ШИ п | ї Гера; що (ушир. Кон в - що ПО 1НУ 57 (ушир. д, ! х-З-карбоксил (вільна М/5 ; хі р ! ! о 4зз хінолін-з-карбоксил вільна М о Інк 84 76 33 основа) 450 | (ї 18): т58(дд НУО
А і І сти аль ААКЕ ВЕ г ї ; і Е Ї як аж | ї пн | бокат СОС: В Ов(уширос. : сх дНв-КА: пе мя БІ ї / І пише Й : х ! сг 433. хінолів; б-карвоксил (вільна | іх з ІН); 814 (ушир, с, | 33 ши що й | Щоб слнив. д. Пх !
І 839(ушир. т, 10): 8,01
Н З ск і 7 г. й | Ї 434 о Хінолін-б-карбоксилівільна М/2 о (ушир. д. Ну; 7,79 | 432
Щ | основа) | 420 (ущир. є. ІНХ 7.83 ! : : | (ушир. т, ІН): 7,58 їм,
Боаощк 0 Непіразоло| б-аіпірилино 00 М ОЗ мМ, НИ Я - :
ЯЗ у їй й ; | І Ї 33 ! ! /а-карвожсня (вільна основа) | 414 (ушир. т, НО); ог | : ' | ов (дя, ІН 838 (дя, од жо ще ше Іо їмМ. 1; 89
ЯЗ (хінолів-в-)мети: 8 бю тв 2 436 (хінолів-к-їл)метил | 2 | (д. ТН); 7,65-7.56 (м, | 7 890 (х, 18); 809-504
Ши ; (мон вас 437 1 хіноцін-?-карбокеил ех Води до ав а 33 ! 4 | хіноцін-4-карбокенл 838 | 7710 1Ни БА (дя. | 33
ЇЇ слі Кз нн НН м (ушир. т, ІН: 8.62; і. ім, ІНКІВ ІН ОО ! і й з» і жіна: 3-ка 7-4 ст ЗЕ МОЙ і х кл Я» і 35 : 8 хінолін-з-карооксил 38 805 (д, НУ; 7.87 (м. 3 анемію 31
Г | позі ВОД недок ову няних я ІНК ВЛо(М НИ ВО 4 ізохінолін-З-карбоксий Кі т ї ще І ві і а. | ізохінолін-3-карбоксил 83 | (мМ, ІНИ ТяЯ-ТИ (М, ІЗ
Е К-нафтиридип-2- | 90 (м, Ну оо | !
Я дово 839 оооНХ ВІВ
О93е(в НИ 874 д, 44 1.б-нафтиридин-о» 830 Г2НУ 8.70 (ж. 1 ТЗ; | 33 : | карбоксил В.о4 (дд, 1): 8.21-7,92
Що 2. | ваз(іНи ВІ че ерагуй й чив | з ща З ! з КК 445 ларозологі З Зпіридин Й а ІНХТАЗ(я НИ Т35 27 443 ПІ Н-піразолої 34- | М/о | 553 (дд, 1); 530 (м, | 37 зда /(б-метил- Щ- соя 8210 І1НУ У (д, ще 2 бензо оінідазолтЯвметнт 25. ІНК ТОЮ 445 1Н-імідазоЇ 55-Віпірилино/- ! МИ? ба яЯ мМ. З 774 33 ваш М 5 м о -- у бензо «оксазол-7- МИ о ! с аде | бензо|Чоксазол-? МО в в»683(м, 4) з 9,3) (ушир. с, М); 8.52 рн р чн Ін (мМ 1 НиСс!.ьї 5 Е 47 0 можінолін- Я кароокен | хі ва ! а 33 Ї в: | мохінолін-Я-карбоксил | я3В | Я. (ушир. т, ПУ; 7.89 | 3
Таблиця з о І М и І; ю г г чт ме ке: зе
Пр.) Назва | Навай" 1 МС | СВЯМЕО про ке | | одержання пи нн В Но ЗО НИ ЯН
ЗДИ ї кінолін-4- піролідин»- І-їл | - во (м, 1 | ! ! карбокснл ! БОКОМ ше (Мі? |2Н); 7,83 (м. | я 469 І ни ! | МНК бі Е пиши нишшиншнн ни ан вн б хінолін-3- піролідин І-їл | 8. (ушир с ЩІ карбоксил | | О1НМ857(М. ше | МО НИВІ 00033 ше | 469 | 1Н); 7.92 (м. | ше ! | 180: 7,754(мМ. | ! еВ 5,03 (ІН-піролої2,3- б-метилпіролідиніл | ВЗ НІНЕ
ОТ впірняння (м | ВІЗІ ! (іліметил | ав тех са 2020-00 ШМД 000 2504 ! (хінолін-в- /"2-метилпіролідинія і я (дя, МИ; і)метил | Мо Вода Ну 5 ' 469 805 (дя, ЕЕ; й (5.05 |(1Н-піролої2.3- 3 2-(3- | Обо5ідіІНх
Віпірилин-З- фторфеніл)ніролідинія | ма 17 ІН ! ря )уметил : | 504. | 1,65 іс, 18); 27 ше рам Нх, пишна нин М Ява ! 56 НО йролої23- 244 фторфеніл)- ОВ (М ! "Вішридин-3- | піролідиніл Ї І Ну 7,о6ім, і іл)метил | М ІН
З ІН 721-718 | Що ше | о 1безнито і шина пн кс: не шин 507 кінеліннй- 000 піролідинї-іл МО ВО5ОНХО0о33 о жарбокесня о 10000000 Я69 8360 пн поп хи щ | | ЛВС шщщ | | зн пи
І пон нина нан нн ин нення п в ву ля ен
ОК іднолін в: . тіролідин- -іл І | 539 (ла, х мометну | | щі що й й ше | твід 000 шщ | | /7,66-7,59 (м, ше ше шишшшшш об нен рент ХО 509 | (зохінолін-Ї» | шролідин-ї-ї ЩІ | вн. (іл)метий | МО 391 дах 0 щ | 362 датизм,
ЩІ | СВ реннннн ство дод (дд, 18); 7
ЗО (І НАошролої 23» | шроліл | мо | вон й
Біпіридин-3- | 451 тв сІНх 37
Пметил | | тоб(м,1Н) ШИ - ран 00000 тролі м зол, хі бензо|фімідазол- | 457 720 (м. 28) | шк 513 пшяе глиролідин- ЇМ | т 8,56 (л. ІН | й піразолої 3.4» | м | ВЗ сл, ІНК | 55 ! Бішрилин-у» | : | 7,29 (м. ва ШИ і їл)метил пн ку ин и яттня азетидинстія ЩІ кт іл)метил | | М і (ушир. я. 1 я
СЯ то (м, 18): ши ше | СТА) 766-760 (м,
ЗІ (бсннфарінноя: ніроліннЯя 1 1бНК 5.14 | (бензеї я азол- | тшролідине1- | мо тобі 1) | й і зАл)метил | аб тат(т Ну. | з дя
Таблиня 5 д-Щ пет Же о АС ен У Й
У ик т йно й ще" ня
Ї є а ах, т 3 оди то нн нн и и не. | з | | в | | По.
Проме | Назва 2-7 Ме. ПАЯМР одержання ! ОЇ сх 8,8 д. з і, : Ка Яні ! 6 (Пбінолін-вчіадметня г 419 ЩІ щу їй тво (ЛВ) | 27 і , од бовяв СОС; 835(с, 1; | я 802 3 Санодлін-о-іліметил | 838 яабся, 1) | 27 во | СНепіролої?.-Бітриднні 597 сроево дя
ССО замети ЛЕВ пр І а а |/сось: 755 бл, | Й
ОК ї биноксалін- 7-іл)метил 839 | ролет | 2 805 рхноксалін-Влуметил ши норма км Ї 7 ни нини по ВД ле п В пад вд СОС: ВІН 6.06 ((кінолівотімени 838 вля(я І шен
І 607 (хіноксалін-о-ійметия 000839 Тева ВН
Дня нини пн ІДС Пан пня во | О-фгор- НН індолоя. вад СОС: юІНхОСя 7 меня 0 со 1760(с,18).. ни
ОГеофевія- Н-півачолея. 0100031 АВК вою З-фенія-ІНспіразотЯ: 00553 СОС: ТЯ НИ
А АМЮМЕТИЛО 800 В) г. тва ; | срср лавсд ни сс. - і
С вл0 | (н-індол-5-іл)метий (826 ук із тло ну | 27 виш: покине ОН о о сс ЛІ пив вл Га Н-бензої 4 | імідазол-2- | от СОСсІИ 760(я НН); т ях
С ДМЕ 8 пон ВВ (З нн ПД ШИ бодвя ОО СОСЬ ТВО (т Ну І з !
В і хінолівеЗ»ю ксил ШУ ваш 33
Ов ее ою де
Ї а мрій каток "одка СОС 8,10 (кв, 2); ! 613 хХінолін---карбоксил 8552 зок І 33 !
СТ ВОВНУ ст вла | хінолін-5-карбоксия 852 55 ще Ін) п; | 33 ! і е ці я яко : і рр. і: СІ 7. Кк 8. ш ОО ту . в45 Ї хінолін-б-карбоксня 832 кв із в (кв, ТК 33 в наше па Му и шин ль ТВ у т1НУ ресни фен ж і ново ван Е - С зи Всі; | зх : 6.16 | хінолін- 7-карбоксил | 833 о 820(с, 1) 33 пере тадкНО00 647 | хійолін-8-карбоксия ! 532 а Є їх: що (кв. ТА); : 3 в ПВ В В ВАЗУ З ПО,
кни тт м пн п т вт тин нн вав (ін бензо ф|імілазог 2 ва | ср: 1! (кв, ТІНІ; | 33 с КАБ птн 1 ОО 16. лют я за . ШИ бог 0 СОС: 820 (с, 18); в
І «Я бен тіазол-о-карбоксил ої 85 Са ше 7 ві і
ОА озолекарбокови Я водію 00000 б од яй ди и є вва СОС: 762 ІН | І
ОА до МИНеЯ- сил і 5 ; тою й і Ї
ОП (бочнолінсекарбокови 8 вам 00003 боюя 16-(Н-піразол- іл )піридине | ОСОсСІ: 779. Ну і ди
Б Гоян, Й Ї Вб, й | 33 спо 1 еТКАрбоксИЛ СА 622. Н-піразоло| 1,5-а|піридин- | 843 Тереь: 758 ІНК. 34
ОС одкарбокеня у 0177 523 | Н-піролої 2,3-5|піридив-2- ва СОС: 7.15 (кв, ІНК 33 нення БАБКИ ння ВО 624 | Н-віразолої 1,5-а)піридин- ше среї: 7.35 (іх, НУ 33 1 (77 оЗжароокеня о 10000000 Мою
Таблиця 7
НО чн в-В2 б
Ок, щі 54 ю Д ав я о "Пр. ме | Назва 2-87 | Ме "НАЯМР одержання
Ї ! Мов. нн аа и п о а в в - он о нин я нн нн
СОС: Воо(ІНи С) ки в мл яз ІНОЗ.
СОТОК банолін-З-лумети | р вом ше; 7.01 | (хіноліноя ім)метил оаро ІН 7в4 (да, ІН); 7,52 | 2 ї | Сро:ве(діІниосСсС/
І дв» онолін-батметил (Мо |821(ІНХУО 00007 нин о ну тези Я щ Но мий |/Ссреї: ВВ 7.03 І (кіноксалін-беіл метил 421 ВАЗ (се 18 ох | 21 тя дя ШІ ср: Вед. ' Занполої 2 3-х (Се й миши дод | - : 7 рек віпіридине З М : Ге (мі НИ Теб(Е 100 дже 1 пюре г | соска ОВІНиЇСсСс ши Ши ОМ 85 В36бОВ 01000 ук Роже, Я дж АН куки х : й ї х ях си? о у І 3 і
Об зумнолинтекарооксня Со428 ІНХЗЗвОІНИ Я ша 004000 НИи ВОІВ
С ТоБС: 9 09(д, 1); .
МО ВАТ ІН ВО яС: .тв - хінолін-8-сульфоніл те а ий ТНХ о | с
Го (2 5лиметило ІН-імілазол- М/х ра 2,47 (6. ЗН; | 27 7 08 СТА -бензо| 4 |імідазол-7- Мо Гевах в В. ї | 27 : іпдметил 415 ну звану. Шо І ш лов 23 тетрагідро-2.4- | Ма | Сосі:75( 1) я 70 о діюксопіримідня-5-метнло 42 нн а м» бек влеоНуСсС оотлю Очпіриміднно | за Ван рин пн М/2 СОС; Вес, ше я (воксазол-злметил 391 бив (с, 18) ! й и соскою зло. | Вч оіримілин-. Шон во є вот й з лфеніл уметил ам ТА ши
Со (ІЧпіридин-3-ію)-1Н- Мо | 8.56 (ДІНХ Во. 29 ши міра ідметня (429 ня їх вки
ТІНІ пиши срсь:93а(І1 ше и М/о ІНК ВІЮОЬу 5.14 | ізахІнолІнезесульфоніх 446 | ІН); 842 (д. ІНУ 8.23 вх я З 5-диметид-ї Н-ніразол-Я» | шо ху де ож : 4 та 857 СОС оо
ССУЛЬфОНІЯ 00 нн
ГО оідигідрогї- ГОСосі;: 7655 ІНХ 746. | оксобензо| Поксазол-б- | 896 т64(е, 1); 724 щ я сульфоній жи ши
МЗА- ЖИ я ме СОС: Я154Ми ХО т 717 Бвнафтнридиноо | М овот(м3НиТязмМ 33 і у карбоксил ро а т ши ан ня п 748 | хіноксалін-б-карбоксил | 855 /836 (НУ Яд, | 33 ни пиши СОСІ:ВеЗ(АІНиЇС пи ПО нан ОМА Вбосл НИ ВЯО 33 7.19 /хХінолін-з-карбокенл Соя ОО): 7о6ім. 2); 748 ши сте и п ши нн роб ут - о, пи М Ввід. ІН 785д. 3 ота | Хінолін-В-карйокснй 28 ну Т.78(дД 1; 7,55 вх
ГГ. ще до ОМ Весну 0, : . 7 Холін-7-ке сил | нав по ук ! 21 | хщшолін- 7-карбоксил | 428 |ІНХЯТ(ІНИТЯ 33 (лл, ІН) ен сн пн нн нн нн нн оно а а нов новив Тут тя Санні кію тео 9.22 (6, ПН: дя дк ОМ яд ін
Та | хінолін-2-карбоксил | 425 | НУ Яд. ТЕ; 7,79 | 33
СОС: (І1НиС г, що й ом 858010.
І 23 вохіношн-Яї-карбоке І ни НО рр и 33 1.2 ізохінолін-4-карбоксил 428 | ІНК Во0б(я 1 7,79 шини ин
Ст мо |СОСі:ева(сІНх ОС
І 724 зохоліц--карооксия рок | тіл, НИ від. 13 і
ОК ну тввім, зн) юІистипшиинн шести нн й : свайх зр : рою дув ме ЕК і Е шк АШИ що чек «вай ? | мі; вов(м.ЗНи 53(М. 0000033
Її ер ска борт СОС: 843 (дл, У; І і ЩО ча чів Ж ; З Е; 5 з зв Ін піроле| 23 ІЧирадин-? | Мо ВОМ. НУ 713 (мМ. 33 і : карбокоил 453 1 сля вот сор я сви вт СОС: 9021 ОСС ! «ніволЛОог.3-с Лице Пол " су ї? ' ! зт | ІН піроло| 2.3 сітридиц-г МО ядІі(мМ Ним, 33 : " карбоксил 422 5. я ! : рент р « БЮТ зв | ІН-бензо 4 Нмілазоля- | М/2 СОСЇ: 7.68м, 28); Т 13 ен роки і 0-1 ння
ЩІ СОС: ВІЗІ
Її - 29 | Н-мідазо 2 аішрилин-г- | МО ВЛ ІННИ вд. 33 ! 0770 карбоксил Яга |ІНХ Меню 0007 ! Н ех з рот з : р ме СОС: ОБІНхОС0СС оо730 | НСпіразолої і артіридни: МО | тазі бетм. 33 ки і а пон с НН ПИ срсієввеоВійХх ОС я яр 6-1 Н-піразол- І-ілопіридиян- 870 ГВС ІНК (я, | 33 и "З-карбоксил | С 11нкяоо(л 1 775 : Й ! Ї вяж ех . ! ' ; СРС: 55 НЕ !
ТН-піролої 3.2- идин-» 0 М/ ен ВИШ, : та їн піролоїз Бішридин-? | Ми | 7.Во(ди Ну 723 М, | 33
Чаблиця 5 - дане о ж ця и (р но й обро Пр.ме | Назва 2-К" | МС ! ІН-ЯМР | одержання пів Ще | таб(м они в(м 801 ях бевзог фі мілазоля (віз ТІНкЯо2(є 19060127 іпуметил | й і ; пи ввів НИ Кт ВН про що Г7о3(ВІНХ
І 802 | (бензог4а|тіазол- о іл)метий | 831 О1Ну Та (8, 1 500 (27
Таблиця 9
То
БФ) ки ваш ние
Мр бно їж вади об о пи нІн"6Н886НИ9ИЛИИШИІИШИШООВОООЛОВВТ ОО
Пр. Хе | Назна 2-87 Ме. ІН-ЯМР | одержання і75Б(ІНи ле шк у У ЧИ ООМ/ ІН; 7,76(т 1); 8,02 з 9 | СХінолін-і-іл)метил аз | (х. ІН; 828 (д, ІН: 2
І. и | мо зош ! 902 (инолін-3лл)метил | 41 я | щу; 7 сан лоб 27 903 М Аспролог Аа вриридин- | віз нка ОІНиЯ Я зілліметнл ! ля ПЕР ще ! те (т. 1 7.80 (т, ок ад М ІНФ овіІД НК : 9504 (їхінеанняЗ-лумети: ; пох ка 14 Е 7 9 04 | Счінолін Зл)метий 413 сб ІН): ВМО, НО); | 7 шишки яри и вки 905 (І -нафтнридин-йілуметил| 825 ООН ВВО 705 пжеефенрнннняюмети 85 інувовову 0 1 Н-бензорі Нмідазол-4- ! ЕТ, НУ 7,70, й 06 ідметия ОВ інкядіе 1н) по ше и о я лиш ни 9.07 | (зохінолін-5-іл)метил | 824 | ІН: 820 (мМ ОНИ 5 27 се1Н)
ПОМ ПД ПАН пос ДИНИ НА
ЩІ | я ІНХ ав 08 вохінолін-5-сульфоній | В 2 Вб (до НУ; 8.68 ' з 74 (БІНи7ЯбомМ 909 ін лазол-З-іл)метил | 813 (Ну 7,56 (8,1 785 | 27
Г- тив; ІіНи 50 815 | (зохінолін-4-іл)метих | 824 | НН): 816 (8, 1Ну 832 | 27 чис и виш ше
Таблиця й ди шо о. - ах І
У / а ж с рі но г п: ані т х и и; 9 ото обро
По. 5 Назва 2-87 Ме | Ід-яМе : одержання
ШО ШВА М МВ
І НА З З-триазол-ї- | дк або» Во триазолия оттт 1 7595(5.1Н) 27 ! : (94 (с. НУ 8,61 (я, 1003 | (вохінолін-5-іл)метич ВУ; | ва 27 . Інв ОоЬоВ 1
ЩІ | г вт (1: Ва (я, т ! (БО 0 схінольн-Я мети ! я37 Ну яов(дДІНх У 27 ! | р ее 10.05 | (хінопін-В-іл)метил 837 ІНнхядо(ДІН вв 033 вод іНи ВВС,
І 10.06 | хінолін-б-карбоксил В | ІННИ 33
810.97 | хівовін-3-карбоксил 855 ЗНр Ля ІНи Я 33 ' КИ ШИН І ! о 1сСОсС1и: 758. ! с 10485 з хінолін-2-карбоксил : 8552 БМ ' і 33 ! нин нання Ва З ня ин 1009 | зохінолін-3-карбоксий 852 | 5 ї 19 їі | 33 10.10 хінолів-4-карвокенл | 852 | СОТ 1 та ід 18); | 33
Ї єдаа о зязеннй фото інт дей СОС 7610004
ОНИ у хінолін-в-карбоксил 832 510 (ки, АН) 33 01 хіноксалін-б- певними ехо Ов ши шо иа 77 1881) ши віз 641 Н-ніразол- 1-іл)піридин» ! як соснові 43 !
І014 " Н-празоло 1,55 піридин- | за | СОС: 798 (д, 1); | 43 пи А - ТСОСІЄ 748 (кв, 1; ! 10.15 хінолін-7-карбоксил | 852 тв 7 (кв, ЩЕ | 33 ші нини шин: вх НО ! 116 4 ше. в НН ЗА це ! 32 0 зкарбовеня о САЛВОАН няння
БОМ ГЯ с ізохінолін- І-карбоксил | 8525. Со» о ІН уе 33
Кн ПК А с пенею ВИК ШЕ Б яння іш ши ши І оті Пбензоррімідаол. 0843 СОС: 725(Б3НХО0з3 -- ША Ш.Карбокеи о в ша 10.19 | 2 трифторметил)» | в- | 921 І Сораї: 8.10 (Ну ! 33
ЛОЛИ нафтиридин-З-карбохсни 00020896) 0 1020 ! ізохінолін-4-карбоксил | 852 | соя то (НУ | 33
ПОН ОА УА б екс ВИ Пи и ВІ ни ення І пи торс: тво В, . й 1921 хіноксалнн-д-карвоксня | 853 фовув ІН) 33
ІОН ПН КН НЕ НИК НН Я оон Унів А ни, ! ' СОС: 7,2 (т, В); : і 10.22 | бензоГ а )гіазол-7-карбокенл і 858 Се й т (А | 33 тва овен пи А т м з по 16024 | ЗН-імідазо|4.5-с|іпіриднн?- 00 М/З | СОС: 760 Нк | 44
ОО іхарбоксня 00000010110000000423 клени нин ши 1025 | ЗН-їхдазог4.5-Ь|піридин-З- | МО | СОСЬ: 6.9 (т Ну | 33 ми: сс весні нн нн нн
Сої026 ЗНопувин-8-карбокснл Ма СОС: ВЛ79( 1): з
Сов ЯМ ДВА рн ши ІН-бензо Фі мідазодяг- Гоодва СОС: 7,30 (кв, ЗБ, : т !
ОТО - й | 59 ун, й ! 33 : 0... .1карбоксил(2-Р темплає)ї 0060 1028 | Н-піразоло| 1 «З«піридно- / дво СОС: ОВНС 33 со -- карбоксня (ЗЕ темалню) 500 ОЗБЯН) рнннннння 029 ізохінолів- І-карбоксил (2-2 | во. СОС 00 НТ ! 33 ай Ббснафінричиноох 0000150 СОС: Таки 030. Шин: ; ши ши 3
ОСЛО зарбокснл(о темп 007 возИЮ 000000 1034 ! П-бензо| д|Іїмідазовп-2- | 859 І СОС: 7.30 (кв, З2Н); | 33 ше с и т ни 10.35. ЕН-індазол-5-карбокснл свя СОСЬ Га); | 33 п пок ов Па А КК ноз ВИН, нина я ко боодвх СОС: ТМ щі !
І 10.33 | хіноксалін-3-карбокенл 83 то й 33 І пи нан п Я АСВ Ех ДМ пенкевннн, 1034 ІН-пшроло2,3-еІпірилин-о» | ва СОС: То ТЕ: | 33 І
Гз-метил-я-окоо Я им іди р і дво ори , й | сСрсСі: ЗО ІНК : ще 1035 шридо Боб-аіпіримідніин?- 00088 | ук : 33 карбоксил | ТЯЖІВ) | ! о зазб | -бензил-Т,-дигідро-д- | 905 геБср ЗК у я о 0 0 оксопіридив-З-карбоксило | 01750 : 10.37 Вохінолін-б-карбоксил 557 дек їв: 1Т59 (м. Яну | 33 тод | І.в-нафтнридин-3- 853 СОС: 7.50 (м. 28); | 53 су. Ш1карбокеил,о р БІ : 039 і д-метил-і В«нафтиридин-з»- 867 СОСЬ: 740 (кв. 1; 33
ЕОХалнЙм і Уся ще ка лу д ! : ;
Карбон о 00 ША ЗА 2 вдо Очтрифторметнл) 16 о І|сосін тях оо лафтнридиноЗ-карбоксня 80802350 ся
Ів /З-метил-! б-нафтирилин-3- ря | СОСІ: В40(1НхОСС В : ба У 7 ІН-піролої32-В І принин-г- 841 | СОС: 7,50 (кв, Ну | 54 г043 | імідазо І,2а|ннримідинейя | 842 "ові 70 кв, ЗНУ | 33 044 | тіазолої4.5-Біридине/» 859 | СОС: 7,58 (кв, | 33
Ш2В2Е- 0 ЗЗ-- ха рОоксил у. - НВО ІВ)
І045 п Наразоло| 1,5-афінірелин- МО /Сраї»: Тв 34 дак и ЩІ ово СОС: Т7ВвБОІНх 1. 06 їз пін- 5-23 її ; й : 3 і (1046 Вохінолінясульфовя ОВ див рр ЩО бовав СОСНИ 1 147 хінолін-б-сх й і 85 19 дя вх Й і Зі оо овали ов Він тот нн ня зва. 1у2-пигідро-б-метиля2- ше І СОС: 7,80 (д. 18; | 45
До оксопіридин-З-карбоксил 0 416 ВМО(ЕІН) 0001 1.б-нафтиридин-2- | | Муз Го» З, (с. 1), | Ї 10до | бснафтирилин? Ж овлбоіни ям 0033 ! жарбоконя 472 в 504 (м ІН) | !
ПО ин в и нн спе нн и п нн в: ; 050 С ЗН-АїмідазоЇї4.5-Б|шридин-7- | 843 СОС: 6.96 (д. 1; ! 33 Що 77 карбоксил ШИ | 7,45їд, 1Н) Що аск пікнік и ол нн нини оон |. ення : 1051 піразоло| 1,5-|шримідин-3- 842 ГСраїх 6.0 (кв, НУ 33 !
ОС оохарбокеня о 00000000 бю 1 твзя Гсвееоіїнідо То Тобеттявтюяих оо ожарбоксило000 20000025 АОС вяз піразолої 1,5-а|піримідинео- 845 СОС: ВІК ОИХО133 нн КВК нн ВД ща НамідазоЇ Ї.2-а|ніриднния- 0 МО Срсіті19 (а, 1; 055 С Т-піролоГ2.3-ВІнридни-о- З 841 СОС»: 7,02 (кв, 2Н); | 43
С окарбоюеняо 1 в
Таблиця ТІ -к2 й ян н "М в пу тю вне г Ге: І їх, з ох
Пр. Назва Мо ІН-ЯМР одержання ше шк ши ши | 1889-8587 (М,2Н 798
СОЯ) бинолін-5-іліметил 53 ід, 185 77 (дв, 1); | 27 ! | 784-762 (м, 2) ! 1.92 | (хіноксалін-й-іл)метня ши; | (м т. й об й ! нн | 27 а (6; НУ ВЯ(с, НУ; 1.05. | (хінолін-3-луметнл 837 | ВО (Я.О); 79д, 18; | З ;
Е3(ІНияО: 11.04 | (хінолін--іл)метил | 837 17,9 (я 1НУ 7. НК З 27 з МН-піролої2,3-Біпіридив- дак 83 00ІНИ ВОНИ і
СЛ зндмещи 00000000 ванутою 0 і з-метил-їн | тус 18); ТА (д, | : проб мекв Інк тов(тіниЯтО 2 : бензо| 4 імідазол-2-1луметий | ІН); 3,02(е 3 | !
І (6-метоксипіридитЗ | Ве НИ Я (д,
Юта (ов о анкевмдиниЗя 00027 ьо і (б-метоксипіридиног- ар 577 0.1НУ 70, 1 : 27 1106 ! (2-метоксипіридин-3» вІ7 | 50 (л, ЦЕ: 7.7 (дл, ІН); | 27
1.о | пзохінолін- ГГ ЛІметил | 83 с Ін лото6ІНниТИ 27
І 823 (дл, ПВ: (дл, і ! й | х 5 вні: 7 я : 1 | (хінолін-д-іл)метил | йо т вою Ні; ях | 27 і роя они пишан Е і і | | 9,0ім, ІН В (х. ' 1.13. | Єхінодін-Я-іл)метил | 837 ІКОНИ 7.7 | КІ ! ! | 929 (СІМЯ
ПТУ й зохінолін-5-ну метил 837 11НК82 м. 2НУ 79 с. | Ко ач ват Весну Яд
Н -- З Іі тт 1 - . і . й 7 - . і . пла Є ппридивсе ли | 853 інртеєм,нитя 00007 піразол-4-їл)метил | (м. ТЕ): 6.6 (д, 1) і 1 Те, НО; 85(мМ, | ШИ пав дея 853 ВЗ(ДІНКТЯНХ 027 о дапоааологі єоапиаятьи: му» 0 Р88(МОНУ; 720 (м, спав мною вівірндин ки ІНхТба(м. ІН); ВІ 33 рес шшишшшши
Мо тва(мМ НИВІ (М 1117 хінолін-З-карбокснл ! рон НУО); 85 33 7,56(М НК 7,84 (м.
ПІ Хінолін-б-карбокснл ОМ? інхВОвВО(мо Не 33 ро ржнольноо-кароока 427 |ВА4(дД, 1); 8.88с. і
Чаблиця 12 о го «о пода и и й Зкллях
М рі но М мак Й зако і чут
Нв | Назва 2-8. | Ме | "НАЯМР ші ше -- діро(б-метокенпіриднн-?- | 817 Цд СІНО ЇЇ 7 меня 00000000 ван кзюєеЮ
00 ометокенніондинояя- 00000000 182дНиТЯ сорзод | тметокенприлн І О8ІВ ІНОЗ М 1НИЯ0 000027 /ілометил | (є З т); | шо 503 (бмеюкинірияин: 708 НИ бННХ 05 4304. (Воксазоляілуметих 0777. 83 (ЕН 8.97 (ушир. с. ТУ; 8,55
С ддю до Мі ((ушир с, 1НИ 807 С до ії 305 | хінолін-З-кайрйокси) і п дню ! 3 :
І | хінолін-З-каййоксил 4 | 8.00 (м, ЗНУ 7.83 (т. | 3 ниш пет р ОК ТВО МОН ння во ІНХ Ва я, ви ж ОН: Вл (я. ІН): 5,05 щ Ї 12.06 | хінолін-о-карвокенл | 852 що ну тв; На БВ | 33 яв рн НАВ ет 1207 | | б-нафтиридино» М? | ІН); 8.53, ІН); 832 | 33 каршоксня Я (манто
Ї й 5о0 (ль ТУ БОБ (лу НИ 12:08 хіножів-З-карбокснл і 852 | 1Н:7.83 (м, 183; 770 | У шо ш н- о «л- А ОІЮТЯВАЮ 93 (ушир. с. 1Н); 5.13 | І (1209 ізохінолін-З-карбоксия 00852 ТВ НВ їх з
МІВ
Г8вб(уширс ЗНУ 8,80 (ушщшир. є. 2). о 15ю | хінолін-8-карбоксил | 852 (83 (д. НУ 7.98 (ї, 33
ОІНИи вом, 16 ! | Вода ІН Я
ОМЛІ хінолін-5-карбоксил. 852 ІНК ВОЗ. ІНИ Я 34 нших
Вої(мМ, НИ Вам, о й . у :й їй УШИВ. с, і , і 12.19 ! хіполію-7-карбокснл | 852 | Що вія ря 5 Ре не
І Ї | Оля юки кл ока тя
Таблиця 13 уа--їВ й я 0 х но не оно т сЯедь З ад зе
В А
«й | о нини инионнни
Пр. А | Назва УК Ме "Н-ЯМЕ одержання ще ПИ Ппіроло|2.3-Б|піридин- | дот Во ідя, ЗНУ; 76 (6, 37 ше нен тк лиш ши пили вин
Й З«амжнометал) ІН. | сао вт х. 1355 | Очаміномстюо не | 8 би се ІН їх Бе 1НХ | 27
Ї дра . СТІН шк поко виш пня 4 нання ИН
Косядя І СН етпролого З«еітрилине- ! | В. НК В (с. НС | і гофра і ри ! З | 6. Ех о, ЕН З і возі ІНХ ТЯ ше | 2-(амінометиліхінолін-Язоя 0 853 Інк Ув(т Ну 736 | 27 (вІНиТЛІІН жи а а о а ов ПУ и В ок Уч ние
Гая і СЕЛО 3; 8503 С, Е 13:05 | б піридннях вв ние ІНиТВ000027
ВИ іон Ше хе МНН 136. (воксазоло з імен 1 лелих вацелю Я 1307. | М Но стриволя опт тв(с ше мет 8.2 Та (м, 1308 | (2-фенн | Незмілазовн- та-і Ко НК б, (с | 7 7 тідуметия я5о 18) иа й Що оозз0од о сепвефтиридиноя С Вх3 (міни ВТМ ІН: О00033 карбоксил ! | 9374 й : З | | ло СМАК Во ск що І ет доли боодея 0 ТНОХ ВО7-8.10 (м. 2Н); 45
С 139 | Хінолін-3-карбоксил | 552 8. 52 (с, ПО: 91 (с, | УЗ
Те ІНК
ІЗЛІ | хінолін-Я-карбокснл ОВ (ІНХх яо(аНи 33 ! ие Те 319. хінопін-б-карбокси Мі; анУяоВОІНИЯЯ 0033 (зл хін лін-б-карбокснл їм (м. 1НХ 845 (М, 1НУ | З ння 020 ВІ
По мМ о Ни ВМСС ше й 3.1 «зх паці» ака закии | Де п ос се о п Аль в - і
Ол мтжаметкрбоюн 85 онуерзен 010 7 | (та ІНи (я
З4Я бензо|дітіазол-7-карбожксило 0 858 ІНК ВІ1вОо ОА 33 зла | Її 7-ка| Г858 ІН; 816. 10; 931 ше ше ве с ММ ня і ОБ піеєтчк ЗТ ялин км Р НІДЕ ЛУ КМ, :
Вин В С С нн ШІ
Ш Н-піразолоЇ 1.5-а|піридин- т Й | 6,95 (м, 2Н); Та (о | Що
Об кв в фінхтевовінияк: 000033 вн ат (7,76-7,90 (м.ЗНИ 820.
ІМЯ 1 ізохінолін-4-карбоксил І 852 | (м. ІННИ ВАН. 33
ВІ іволиця 1 2-2 но о / я
У би жи т, рі не це? пев і І о | о
Пром | Назва АК. Ме | "Н-ЯМР одержання ши шо | шини ше ШИ 401 У Нетіролої2.3-Біпіридині 085) ВОЄН ВІ у оо аюменни 0000050 САНТА
Таблиця 153 с сб--ре и й о о ХУ
Мяу з вно . Вр, /
Сто о 8)
Ї
"Пр. Хе | Назва 2-87 Ме "НАЯМР рн і Мо,
БКо00ллахкрниів ЕНН КАНОН нин ення ЕН: піні ут УМ тт нон палала А тлдлялнннЯ
Ї | т (СИС 151 | (хіноксалін-8-іл)метих 8582 СІНО В (д, ТЕО; 79 (д, | 27 рн А Мі ІНнхяОо(І1Ни це є ТЗ | (хінопін-Я-ілімети) Голд тр ву : ! а | (хІноліН-Я-Л)МеТтИЛ 476 | (т ІН; 7.62 (19); | / . | | Вв3(с НИ Во 15:05 | Схінолін-З- ід змети : вно хвоя, і НК ! уні ши нн ШИ ві 15). ие ; 15 04 "Це метокеніриднно- | 83 (ЯН ел. ІН 27
Що ше іл)метил ший 691); 3,9(с. 38) т І ни п пз пи в пл ! п мя 772 (т. НО); 7.04 (дл, ! 15.05 | (б-метоксипіридин-- | М ІНХ б (д НУ З 97 37 ! 771 Мму)метил 416 | (с зт вима ни нин нн ни нн в скл нн нн
Ї мяскентлеипіветицоз, | 729(д, НУ 7,8 (л, (1306 Су метоксипіридннЗ ово аінхоМІНхЯЮХ 027 іп)метил | (с. 3) нене | ІІ и Чебан лм 177 д-ви линоо- нн ака ва ! 15,07 е (піридин-ях 878 43: 7.45(д, 7): 7.38 | 27 і ід)феніліметил т ІН(2-феніл- ПН мідазол-3- | Т,В3(д, 2Н); 742(м. ! о 8вб 002 7361; 7 (с 2
Гл нн ки а а а нн дання - и ж і 51 (с, 1; 6,701 пи 1509 | бзоксазол- у іп)метня | 791 | я (в. 150: 6.70, 7 ! | -1,2,3-триазол-4» ву ; . : щі !
БО Пам 1.2.3стриазол-я т тю (с. ше дме
Таблиця 16 «2-2 т -
Є р іФ) Й . : я я
Не о то пн нишши шими шим шити
Пром Назва 2-87 | Ме | 'Н-ЯМе | олержання ! пе Я
Пекин пики ння пн а и по С
Сі: ОВС ОН 1601 трет-бутилоксикарбонія ВО р їй й о ОН | я
Інн АН сп он ПО пес іо ВИН ши що | повен ти І ШИ 16.07 нікотиноїля 814 530 па ех , 33 1623 2 5-дифторвбензоїх 849 СОС: Ков(е НУ | 33
Ля
Я пн аа п поп по п п пн пише и, наро: у она ах 1604 с (пірилин-З-дІмесий 500 | Сіл: В.Я (б1НХ | Бай : : тури т до Ку - ї 16.05 З-ціанобензоїл 8338 оре ва. НУ | 33 ! г 8,68(д, ІН) | '
Біологічні властивості
Як зазначено вище, макроліди, включаючи кетоліди, загальновідомі як клас, що має, у багатьох випадках, антибактеріальну активність. Хоча дане положення не є обмеженням даного винаходу, вважається, що макролід зв'язує субодиницю бактеріальної рибосоми, що призводить до інгібування синтезу білка. Таким чином, принаймні, загалом, активність і механізм дії еритроміцину, кларитроміцину та інших макролідів відомий, хоча даний винахід не зв'язується або не обмежується якою-небудь теорією.
У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають широкий спектр антибактеріальної активності мМабо ефективні проти ряду інфекційних штамів, що становлять інтерес. Наприклад, із використанням стандартного мікротитрувального тесту за методом серійних розведень бульйоном встановлено, що сполуки за винаходом мають придатні рівні активності проти широкого ряду патогенних мікроорганізмів, включаючи штами біарпуіюсоссив ацйгеиз (5. ацйгеив), Бігеріососсиз рпептопіає (5. рпешто.), Могахеїа сайатнаїв,
Згеріососсих руодепев (5. руо.) і Наеторпйив5 іп'їнеплгає (Н. іп?)), у тому числі і резистентні штами. Тому сполуки за винаходом можуть бути використані, наприклад, для лікування і/або профілактики ряду захворювань, викликаних патогенними бактеріями в людей і тварин.
Бактеріальні штами, що містять ген, який позначають егптА, ептВ або ептсС, є резистентними до деяких макролідів, лінкозамідів і стрептограмін В-антибіотиків через модифікацію (метилування) молекул ГАМА 235 за допомогою Епт метилази, при цьому звичайно слабшає зв'язування членами всіх трьох класів антибіотиків.
Описані також інші штами, що містять гени відтоку макролідів. Наприклад, тегА кодує компонент системи відтоку в стафілококах, що перешкоджає проникненню деяких макролідів і стрептограмінів, тоді як тегА/Е кодує трансмембранний білок, що проявляється тільки у відтокові макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може виникати і бути опосередкована або фосфорилуванням 2'-гідроксилу (трі), або розщепленням макролітичного лактону (естерази). "АсгтАВ" або "АсгАВ-подібний" вказує, що в штамі існує внутрішній мультилікарський насос, що викачує.
Активність проти бактеріальних і протозойних патогенних мікроорганізмів може бути продемонстрована на здатності сполук інгібувати ріст зазначених штамів патогенних мікроорганізмів. Описане тут випробування включає панель бактеріальних штамів, підібраних так, щоб включали ряд мішеневих патогенних видів, включаючи представників охарактеризованих механізмів макролідної резистентності. Бактеріальні патогенні мікроорганізми, що складають панель для скринінгу, наведені нижче в таблиці. У багатьох випадках, є в наявності як макролід-сприйнятливий батьківський штам, так і одержаний із зазначеного штаму макролід- резистентний штам, для забезпечення більш правильної оцінки здатності сполук обходити механізм резистентності. Випробування здійснюють у мікротитрувальних планшетах та інтерпретують відповідно до стандартів технологічних характеристик для тестування чутливості до впливу протимікробних препаратів; 149 інформаційне доповнення (М100-514), опублікованими в керівництві Національного комітету із клінічних лабораторних стандартів (МОСІ 5); для порівняння штамів використовують МІС. Сполуки спочатку розчиняють у ДМСО, одержуючи вихідні розчини з концентрацією 40мг/мл. У таблиці 17 наведені дані, одержані для сполук таблиць 1-16. резистентності
Росса нВІНЙ С ЗННННННЙ егптв руодепевз 1079 рпештопіає 1095 рпештопіає 1175
Таблиця І7
Ко рпепто до впешто обо рост 5. руовепев пи
Ех. 101016 Ї й 095 рий | й 079 00 біпйнеплає у дат що С дат дит) 1218(мкр/мл) 2-0 0МКИмл) (мкм) (мкм) мм ши шши: ши и шиє еще ше в шше й --006 б. пн шк н--к т ше ШК 5 ЩО пут - ше Я ---
Ве 006 пря те ---е метр Вт те 11525555 561,00 - /- Б Ї 025 КУЩ тв -нння
В нм - 006 шт я об І аз що р-- й ! моанннни шу | ее 264, їй 05 виш с нивистя ненні 005 ШИ: МНН гл пен раю 51Е ЖЕ ЗЕ ше п--й т ми ВИ шк тя ен нишшге нан а ВВ ШЕ ЖЕ
І ти ! 06 Шк 006 І Кен й В; Мо. 126 тб ше дов я нин ин шення вен шк а ОО. одн --е т ! ат 0,06 шк з А и ше В вк -е т ши шнх, зни я ше шшй те --- - о ет ше 134 --пуде шин шия --фа: Г. 1 нені шк шу іш, ч 2 со сонне 1.
ЕЕ ШЕ ЩІ: аа 1-05, не
Ш іш лм 05 стем
Й Іо ---- 200 шк шт ши шини и виш в шал ; о це - СО. 0,06 - за. Ї ско ! Кшнк п няни с ше В ння ми рт ше тю й 5 осот - ше и Ї - шен нище шк шШлЕне не пишне - 6 Го п -е-тк не: ; ше
СЕ БЕ БЕЗЕ БЕ стол Шл ие нини нини ШИН
Й шт: сер Я
Ст сУНстх. НН Ов ат 0006106 пиши | нні 5006 З сі Монікнн фесінннтня - ся Е М з й - треті ши ш хі г БО дя т пт рел Й «06 в шин | 06 є вн рт в ток ЗМ п -- - т" ше ів не ни В ШО Що -- -ї В. Ел 50.06 «Іов Ї Анни Ї ще
ПЕгслИН хе Ше кун ши то «0063 : «оо ши ти в по ї 6 : | -- - -ЩОК.н-- ТОНКЕ --- 28 3 Ес ' ЩІ клю ВНС питне «ЖЕ? -їй ше -0063 М-во кс ж ш5
Ср слов поавшнння 740063 ши ши 06363 я--- пишу ше с ЯН пн Вих НН і Зк ни я ї поши: шк щі ср шк як ня о ни шт -63373 78 00063 ва: ЕМИШЕ НЕ 3536. - ки шини с нини р ПИШЕ шк лия сію ов тат шини -- нина м - тд ов пише 5 хм СК 20063 шк: З н-к щ --- 2, 637657 б8Я- 0063. пише тя 3 і | «0063. й ї щ-- 1.53 рен | в їй У в З шт ЗОВ Го ши п нс шк їй 0425 | «006. ше | писхнй їх А ей пасе ве тою вини шини ше -8-- 05 не ношення ще п мин ше нешшх щ Осн - ОВ ших й --кк ше повз 0425100 тя шини пн ния : иК-- ї Е Ше ПДК ЕУЦ тях т пек --Я 5 ший ? - шви ший 0. 5. ме т ие Еш ян | І і-й. «0063 ше ді - 8-- -« - «0063 перен | дб - го -оюв3 Я 063 Ще А и М ренні дютння - к Оуез щ рент зо 5063. С. ; щ- ---я- аг НН я шия ст нн 963 | «00 Бон тр ШИ - ве --- о ТКА а - -а- -0063 0063. сан ПИШЕ: --- пеглИ НИ годе пери ро ВеЯ 063 І я в 0063 з т нене ян як висяв ов шк. 0003. : нини 1400 рев : 0; Совнннрнняя «0063. 004 | 5-3 ог 10063 дров ЛО в 034 н в - З ОЮЄЗ. 1. 006 а -
Го 0,063 шен | 0125. Я -- ев-- с е- 5003 я ше: я у стю ення пннсхе: я я-- -
АТХ --- 06 720063 «ше З ця | меш
Си суди -О03 1053 -58-е-В-- люстр - 0 ШЕ ня. ЕЕ ШИ І шко ше: еншнни лерлетрт ЕЕ
Ще ших нен | нш нн ення ою у тя
Бу ши ни 203.1. 500
Ххі зятя
- м « ви ни ре Би ШЕ ше ЛШ -- шо рія Сени холи нини жи їй З 5 т іс 7 І! 5 Що -- се | бо - ща -е виш я шик сЕим- шк як з 5 5-3 ння стю ни нини виш ще
ЗЕШЕТТ шин 0251-26 Овни Ес ! туї свя Ів с-- 5 шип Зи--
Мел «006 ва о ж НК снення 56 БО с- йо щ ши дав схе М б 0 | ин у нн 7 1006 шин пси сао лиш Ншще СЕ
Ех ине хв АН ЕНН шк ше -е- ТІ в п НЕ - Б Я6 об. 500 ше 50572006 пен є и, и - пис сараю о 5305 мал олише нн в 16 Що сш ше Сода ве ЕК ів З--55 ро пишу я ТОВ нення пи - о 1:53: 35555 ша Мао ВН ЕХ НИК их -
ШЕВЕШ -фов и ду 564,00 р-н
ПЕТ МНН 301 50 в. -
З со | воли де і зр -
ЗБ 006 хом Ше ся 5 по РЕ ших 36 Б ЯИНЕ ---й«е 6 | п-- я смюртює ше юс яю се ше 000 я 55 пн - 325 ОМЄ -006 | щи й 6 в | ши у о х о В. - шо «506 шани Уе---- У б 4 й 0 НІ й 7 55 І шо - ще 006 ся ти т ! та ачю сн пи ШО шини ---4 я снення лиш з п - - і ше я п -- ! ж З и 5 ї с шк жк рн я -о6 Си -й | - пе нео 7 ее сяяк. 550 51 6 Е п -
С-0 лю ж ЗЕ ж ше е | З0в.--- в поло о кв. сріблом Б : щи с о -щ - зи в сини: лиш ї - т В Ех ж Юнь СОН -- - : б - ШЕ СО і-к. и 3 зер --й --Я ер ер | ее -а лише а, - секя т пса шк - -к еВ Е
ІЕЕ: треєр пе пишне | с БЕ і З - . ? --- о ЩІ -йй. | шо
Е ся шк женні як як в ї мол Не: ше ше | -5БВЗ ре: 33 пі шк -щН. | -- п я шк шк с -- Я | т и
ЕВ а
АННА в в З перєрие я шин шк ши: сам | «006 | 00 ст ши
ГГ х006 | о сф -Ж006. - аа рт 0, | о шу
С х00о6 1006 Г хо -її З
Пере шо шик ж т я я -- шини ше. й ши нини пе юс ле ши У ше ков пня ш
Я. пити нн З ; ме : ; сю нших я що т. ЕН Ж | тя і» отв 006 5006 Бе - ди мо доб 7365 лм тя шо - -й шк ще дя | 0,06 ї- Енн: ! ні шнине шк сошник КУ: -- зв боб шен «ов | ) шк й --5 Тов | 7063. 00 д-- шк
Геедмяеннякя со и Її я п АК шиком, в 53 с-- 2063 -яке с: -0,063 ше тов ши о я в | 0,063 - о 8 м тмю 8- 063. 0063 ння я і пера . | - 25 пет иНет сн сіяє як -- 8405 пін сі НОВ ні - ВО пр ш-к-к лов тез -- шу -- зт СЮ сення зни ннисх: жи те- в ш: шш 05 Мр
ВЕС! нин киш п ши ше; 063 -оів З ЛЮВ І | пе плине соус 2002020 ! - 3 п ша. св 5
Ведту ту «о, іх ї 0063 ше: ше 05 нн шш ші ші Го 20063, ав 063. шин ! т 33 1-00 025 3 70063. - сни ни 34 50.063 пф вт - 2502 | й -
ЕЕ - «0063 -25 5-3 | х ва ІЗ с 050,063 «063 | -0,063 й сен нн : 3 Н І6 Гн «0003 п ши ет б55 / : | : строю тою -3--68 пишне ше н-- Метр ви : пп Оз бле шлі р - шсншк шани: же 08. | --0.- -е- : | 517 7003. - | 3 о З | Яесї б ; ; тя що ; ї г ше -3 --5 РОЮ -ї- ян со б її ши з -о шШ'лж шший шшшк -екещйД- в З ше 006 нг Я 4-55 полян осо свт ние нини та : ОДН ШЕ -й--
Ве он я кіл ше ан 025 | вав док я й--- же ни вини - пов нт ж нн нин З ши | «ен ів. - : ув Що тд ї Кеш ; - ня : - я о шен 70. ; З Ї 5 ст ння се пр-т тк пр-т : я шо 5.05. | й8-- в
Ті ЕВ п --Я Я п М ТИ нт і ши у шен 612 --- - 525. - шк - пив --- й Ш- 506 Ян сх шк гай ! лові: ниими | Р! : їх не | | ї пае коник шк ши | - -Е перровот пи - 5 пор шини об |. й --й ав вени ШИ 0 | і б | -- я пер й ши В с сини - 25 Об З до З и | я
Еш об тт пиши я НІ й ьо пр п восени Бе -еИи в-во кт же 7. шо зв Що тт 5 шо | пс но ї о боєм ни ши соб шви пр- З
З . | нн | бою -е
ІВ. : пн ля шо | п аю й Ванні тн 59 Тттоов й ї- не ? ШЕ сне ше - ні те Ш 05, ---- --- - ши | ва -ї о - ит З їж ше зв я -- с шишне я тн мером -к ее в 57006 756400 сп Я шк ши ЕЕ: з в. З и ж нн ше З
Я -- ЩІ Клея шо не ши п 1 туя ооо 00 006 5600. ше 443 ше 0 стро г дю Се ве вх вини ше сов п стад А-006. гла вк я лм - г сро6 Св. пан о - сви ше нн 75006 08 - - : ою 5006 вита -
Б 3 -е песни сл нисстт: ВН -Ве-2-
ЕК ух МНЕ ве Е--е лю ле - нти хсннннше е-- : 3 Юр сш ши
Пед 1,
5051 ме 16 5 ВТ ехо дов нн и НИ кВ с ЛВ ОВ стр тн і 604 ков | дме ви п Сл М в А ИН НН ЧНО, 60500600 50060005 611 б06 0 х006 00050561 609 | 00600006 00025110 ба схов 0000605МаеЮ
Сет яю рю ою ши: не виш: живлияжни жи: шишки б 1 яв 00005005 вв 06101105 6001
НСД НИХ НИЄ УАНМ НО ЕНН ПОН КЗ ПНО
621 10500616000008 600 в яв 305 сю | шшш ше шишшети шишй «06 | 0,25 нших хи шшнш
ПІТИ НН НН сс НН сс НН кт ПАННА ла ме 1 Мо Ма ев 7035006. .042103 560005 7504 уче ' руч - Ї не -ї- соя і ех зине т ни ншшЕ и з о о зв ння У вв Ті юр те юю | 6 в пе кт ни ИН яп тя 4 НЕ: хслни нн ни хвоя вад 1 шк спетоветуртттр
МЕТИ НЕТ АТ ДНК НВК СНИ НА Я, АН НОВО ПН ЧОН 0723 00605005 60 те дерти СД ни шк шо шишо жннистя тут я | Се 0,25 пише стн | -ТОЮ ши ев -ретф б ши . по фон тен ШИ тр
ГОВ0І 1006 ШЕ! 013 --5 ше
ЕНН вини й 05 зт тов траву шк ши -а-- пр-т 75 х ня ше шани | пог лини виш шити ши и я -- сш 25 ії ши ши леж сш - М. -- 5 5-- киш НВ -- ся нів І песни нн САНИ я ен - 1-89. 006. | пн осн Я нн п | ш - пр-т -в5 КО шк шини прог Є сени 35 --йЬ Гн й пси шин іш ши ши
ОБ ОЕ БЕ ЕЗЕ
3 тн НН т и вик ши ДЛ Й пут шле шк я спрею т т 0.07 | зт Об. ши 4 по Ма силь шини Щ к-т САДИ ША де сш ; 264,00. в виш пек і тей со 2 08
Д-006.-Е- тя т 6 шо А
БОШ В дов них МИНЕ Коя т пе т. дент МЕ - 5
ТЗН НИВИ --2-ї- Ес: нй 5 в ЗЕ 3355 З
ІЕЕ ЖЕ 2 ща да 254 5. б у ш- сет --Ж8--- вв шк з КІ "ші - в: ше | паніні Стани ня зи ША Я з ни: ие й би і-ї сша ж -ж- оз 1 ме пода Га шву шин
Об оо те. 4. ТУ ----- 1028 те ЯМ ння ши 1025046 ри ШИ МЕ ЯН ШК 55
Сю3о м дев о тини ння шен 61006 що р не т він ши: я -0-- ши зр ши нн шик ни шк -- вк нини Я вки жк т) мист лин нн ши: ши ше нн нен нн
АТБ : шж ша ж Еш переве -5 ш шик щи шик ше люд 006 | дов в. - 26 тр ! : ух й 06 | Ов вх й 0 в | го виш : ноу 006 у ше 6 ШВИ 5. о шли Шеше ше шин ПОСЖНИ ШИ шк р-он НИ ШИ пох яння: ЯМ ШИ
АТ, нні шини ння «0,06 ред 0.5 Яна 0251 і-й | СВО ненні нн 5 4 ше шк : шви 0.06 ЗО пихи ше ЛИ ШІ І 1б54 тов -- в со НИ НН - ве -о | ши у я ів І | шк -55.. тобоє 1775006 шо : БВ
ШК | СОЮ... 00514. у -НЕОІ. | тов, 06 нн ши ние о 2 | 0.06 і пн ву чн ЩІ 0, 5 «ЮК | ; от спагртоют т - й ко ян пише ин стерслеєттттьт еп - во3 3-86 1-0 05 пи ставиш НИ ши ше 06 т шини «б да шт (-- 06 Х006. М КАШ | 12 на. «ОО ння шлю 20 р піша ши ав ше ж НЕ
ВС ШИ ХТЗ ПОН ЗА ОН ЗОН ОАЕ КТ ЗНО НН КАН
1204006 4 1 КД Пе ЗЕ я ям 1111 во 6 бю 00005360 К
Св 60ю6 17770521 Ю м? 00636060 ше КО ше М ШИ СХ КН АН МН АЗИ шик ли шк м ли ИН АК НА МА о АННИ НИК ИН 36 ов 0100085 60003 во 60640005 6413 яке ДИ шк ЛИН На з В 65 еаю 0004
Ел ши ли во ЗИ є п В ХК ПН З ма 50060051 05 1 26003 шен нн нн нн нн т нн нин ія 00611006 не ни миши жи
І3.16 «0,06 56400 І 5400 Ів ві зе 1 з а А ся ою 0320001
НЕБІ ЧИ с На пси на ПН а ко лини не жи 1502 5006 16400108 вЯЬОЮ зо; 061 свою 00560106 3ю | 5006 17 еою 00005001 60000006 а | 5006 | 6400816 КО ле. 51775075 бю 76 в 53300006 ою МК ї6о 0,05 | 3.43 10000 0000 1105
У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом також мають сприятливі властивості щодо прогнозованої взаємодії між ліками (наприклад, О0І, що припускають стосовно штаму), який визначається за
МВІ, що у деяких варіантах здійснення даного винаходу припускає приблизно чотириразове або менше, приблизно трикратне або менше, або приблизно дворазове або менше збільшення АОС мідазоламу, що вводиться спільно, СУРЗА4-цільового лікарського засобу. Крім того, згідно з даним винаходом коефіцієнт розподілу легені/плазма може становити, приблизно, понад 10, 15 або 20. Коефіцієнт розподілу м'язи/плазма може бути близько 1 або вище, близько 2 або вище, або близько 2,4 або вище.
У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути використані проти макролід- резистентних або мультилікарських резистентних бактеріальних штамів. Наприклад, у деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають придатну активність проти резистентних 5. руо. штамів, включаючи основану на метилуванні резистентність, таку як ептВ. Причому, у деяких варіантах здійснення, така активність є більшою, ніж відповідна активність деяких відомих кетолідів. Наприклад, МіСи кларитроміцин- резистентного (наприклад, ептВ механізм) 5. руо іп міго можуть становити 8мкг/мл або менше, 4мкг/мл або менше, 2мкг/мл або їмкг/мл або менше (тобто, звичайно чим нижче, тим краще). МіСи кларитроміцин- резистентного (наприклад, механізм відтоку) 5. рпешто. іп мійго можуть становити 0,5мкг/мл або менше. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом корисні або ефективні проти Н. іпї.. 5. айгецв і макролід-резистентного 5. рпешто. Принаймні, у цих випадках, сполуки за даним винаходом можуть бути, принаймні, у 8, 16, 32 або вище разів ефективнішими, ніж телітроміцин. Таким чином, винахід включає застосування сполук, що дозволяє скористатися перевагою таких сприятливих властивостей.
Фармацевтичні композиції та застосування
Даний винахід включає способи терапії людини або ссавця, який не стосується людського роду, наприклад, із метою протидії або лікування (включаючи профілактику) бактеріальної або протозойної інфекції, що включають введення пацієнтам корисної або ефективної кількості сполуки за винаходом, у тому числі фізіологічно прийнятної солі або сольвату зазначеної сполуки і композиції.
Добова доза для системного введення, що використовується для терапії дорослої людини, може змінюватися, приблизно, у межах від 2 до 100мг/кг маси тіла, переважно, приблизно від 5 до бомг/кг маси тіла, і може бути введена у вигляді 1-4 добових доз, наприклад, залежно від способу введення, стану пацієнта та інших факторів, відомих кваліфікованому фахівцеві. Коли композиція містить стандартні лікарські дози, кожна зі стандартних доз може містити, приблизно, від 200мг до 1г активного інгредієнта. У деяких варіантах здійснення, дозування може змінюватися, приблизно, у межах від 300 до 430мг 00. Тривалість терапії може, за деякими аспектами винаходу, визначатися ступенем сприйнятливості.
Сполуки за винаходом можуть бути формульовані для будь-якого способу введення з метою застосування в медицині або ветеринарії і, отже, у рамки обсягу винаходу входять фармацевтичні композиції, що містять сполуку за винаходом, адаптовану для застосування в медицині або ветеринарії. Такі композиції можуть бути представлені для застосування загальноприйнятим способом, із додаванням або без додавання одного або більше придатних носіїв або наповнювачів. Композиції за винаходом включають композиції у формі, складеній для застосування: парентерального, внутрішньовенного, перорального, трансбукального, ректального, місцевого, методом імплантації, офтальмічного, назального або сечостатевого. У деяких переважних варіантах здійснення, пероральне введення може бути зручним і ефективним. Лікарські форми, наприклад пероральна, можуть включати склади негайного, модифікованого, пролонгованого, контрольованого або відстроченого вивільнення, що включають осмотичні насоси тощо.
Сполуки за винаходом можуть також бути комбінованими з іншими активними інгредієнтами, що є необхідним для досягнення комбінованої терапії у випадку більш, ніж одного, стану або більше однієї біологічної мішені. Наприклад, сполуки можуть бути комбіновані з іншими протиінфекційними засобами або агентами, що підсилюють ефективність або інші властивості протиінфекційних засобів, наприклад, інгібіторами відтоку.
Загальні визначення і позначення
Зрозуміло, що будь-які заголовки розділів і підзаголовки наведені тут для зручності читача і не є обмежуючими. Наприклад, об'єкт і суть винаходу не мають спеціального статусу лише на підставі розміщення в цьому розділі.
Якщо не зазначено особливо, мова й терміни, які використовуються в даному документі, дані у найширшій правдоподібній інтерпретації, прийнятій відповідними фахівцями. Крім того, в описах і формулі винаходу, де є поняття об'єкт (наприклад, заміщення у заданому положенні молекули), який вибирається із групи можливостей, перерахування має на увазі, зокрема, що включається будь-яка підгрупа з перерахованої групи.
У випадку багатьох різних положень або замісників, будь-яка комбінація ряду груп або змінних також передбачена.
Якщо тут не зазначено особливо, вуглеці макроліду на основі еритроміцину розрізняють за допомогою наведеної нижче умовної нумерації: н. Г-; 8 ча 1 та о 4
Ц з а
Якщо інше не є очевидним або не зазначено особливо, сполуки за винаходом і термін "сполука" у формулі винаходу включають будь-які фармацевтично прийнятні солі або сольвати і будь-які аморфні або кристалічні форми або таутомери, випливає це конкретно із контексту або ні. Подібним чином, перерахування відкрите для будь-якого матеріалу або композиції, що містять зазначену сполуку (наприклад, композиція, що містить сіль рацемічної суміші сполук, таутомерів. епімерів, стереоізомерів, неочищених сумішей і т.д.).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль (солі)", як використаний тут, якщо не зазначено особливо, включає солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутніми у сполуках. Сполуки, що є основними за характером, здатні до утворення широкого ряду солей із різними неорганічними або органічними кислотами.
Кислотами, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук є кислоти, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі. Сполуки можуть утворювати, наприклад, сульфати, фосфати, цитрати, ацетати, тозилати, сукцинати, безилати, мезилати, лактати і гідрохлориди. Основні солі можуть бути моно- або диосновними.
Сполуки за даним винаходом містять асиметричні центри і, отже, можуть існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Винахід включає всі оптичні ізомери і стереоізомери, і відповідні суміші у всіх співвідношеннях, і всі фармацевтичні композиції і способи терапії, які можуть бути використані або включають форми. Хоча конкретні сполуки, наведені як приклади в даній заявці, можуть бути наведені конкретною стереохімічною конфігурацією, як сполуки, що мають зворотну стереохімію у хіральному центрі, так і суміші таких сполук, також передбачаються. Далі, винахід включає всі Е- і 7- конфігурації сполук. Вищезгадані конфігурації можуть бути присутніми у вигляді сумішей або як збагачені певною мірою в будь-якому компоненті. Коли стехіометрія в даному положенні не зазначена, це має на увазі включення або конфігурації, або суміші в будь-якім співвідношенні.
Сполуки за даним винаходом включають фармацевтично прийнятні похідні або проліки. "Фармацевтично прийнятна похідна або проліки" означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, сіль складного ефіру або іншу похідну сполуки, яка, при введенні реципієнтові, здатна утворювати (безпосередньо або опосередковано) сполуку за даним винаходом або метаболіт, або відповідний залишок. Похідними, що становлять особливий інтерес, або проліками за винаходом є ті, які підвищують біодоступність сполук при введенні таких сполук пацієнтові (наприклад, дозволяючи сполуці, що перорально вводиться, легше всмоктуватися в кров), поліпшують доставку вихідної сполуки до заданої біологічної ділянки, підвищують розчинність, дозволяючи введення шляхом ін'єкції, вносять зміни в метаболізм або змінюють швидкість виведення.
Даний винахід включає сполуки, де один або більше воднів, вуглеців або інших атомів замінені різними відповідними ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні як інструменти для дослідження і діагностики при фармакокінетичних дослідженнях метаболізму та аналізах зв'язування.
Термін "заміщений" і заміщення, що стосується формул за даним винаходом, означає заміну одного або більше водневих радикалів у даній структурі на певний радикал або, якщо не зазначено конкретно, заміну будь-яким хімічно можливим радикалом. Коли більше одного положення в даній структурі може бути заміщено більше ніж одним замісником, який вибирають із конкретно зазначених груп, замісники в кожному положенні можуть бути однаковими або різними (які вибирають незалежно), якщо не зазначено особливо. У деяких випадках, два положення в даній структурі можуть бути заміщені одним спільним замісником. Зрозуміло, що хімічно неприйнятні або досить нестійкі конфігурації повинні оцінюватися фахівцями як небажані або непотрібні.
Якщо не зазначено особливо, замісник, дирадикал або інша зазначена тут група може бути зв'язана в будь-якому придатному положенні зі згаданою молекулою, що становить предмет заявки. Наприклад, термін "Індоліл" включає 1-індоліл, 2-індоліл, З-індоліл та ін.
Умовною позначкою, що вказує вміст вуглецю в деяких групах, є "(Са-Сь)" або "Са-Сь", що припускає, що ділянка містить будь-яке число від "а" до "р" атомів вуглецю.
Термін "відсутній", як використаний тут для опису структурного змінного параметра (наприклад, "-В- відсутній") означає, що дирадикал К не містить атомів, і попросту означає простий зв'язок між суміжними атомами, якщо не зазначено особливо.
Термін "алкіл", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає насичений моновалентний вуглеводневий радикал, що містить циклічні ("циклоалкіл", принаймні, три атоми в циклі), лінійні і/або розгалужені ланцюги. Термін "Ме", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає метил. Термін "ЕгР, як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає етил. Термін "Р!", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає пропіл, включаючи ізопропіл.
Термін "алкеніл", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає лінійні, циклічні, у випадку чотирьох або більше атомів у циклі, або розгалужені вуглеводневі радикали, що містять, принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Приклади алкенільних радикалів включають етеніл. Е- і 7-пропеніл. ізопропеніл, Е- і 2-бутеніл, Е- і 2-ізобутеніл, Е- і 7-пентеніл, Е- і 2-гексеніл, Е,Б-, Е,27-, 2,Е-, 2,2-гексадієніл тощо.
Термін "алкініл", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що містять, принаймні, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Приклади алкінільних радикалів включають етиніл, Е- і 2-пропініл, ізопропініл, Е- і 7-бутиніл, Е- і 27-ізобутиніл, Е- і 27- пентиніл, Е, 2-гексиніл тощо.
Термін "алкокси". як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає -О-алкіл, -О-алкеніл або -О- алкініл.
Термін "алканоїл", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає -С(О)-алкіл, -С(О)-алкеніл або -С(О)-алкініл.
Термін "ароматичний" включає плоскі циклічні системи, що містять 4п2 пі-електронів, де п означає ціле число.
Термін "арил", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає повністю ароматичний радикал, що містить у своїй циклічній системі тільки атоми вуглецю. Необмежуючі приклади включають феніл, нафтил і антраценіл.
Термін "карбоциклічне кільце", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає циклічну систему, що містить тільки атоми вуглецю в циклі (циклах) безвідносно до ароматичності. Карбоциклічна частина може являти собою арил або неарил, де неарил включає насичений і ненасичений цикли, і циклічні системи, що містять ароматичні і/або неароматичні ділянки. Приклади карбоциклічних кілець включають феніл, нафтил, циклогексеніл та інденіл. Термін "4-10-членне карбоциклічне кільце" означає хімічно можливі моноциклічні і конденсовані біциклічні карбоциклічні кільця, що містять від 4 до 10 атомів у циклі. Зазначені карбоциклічні кільця включають, наприклад, циклопентаніл і наведені вище карбоциклічні кільця. Подібним чином, "4-6-ч-ленне карбоциклічне кільце" означає моноциклічні системи карбоциклічних кілець, що містять 4-6 вуглеців у циклі, і "9-10-членне карбоциклічне кільце" означає конденсовані біциклічні системи карбоциклічних кілець, що містять 9-10 вуглеців у циклі.
Термін "гетероарил", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає повністю ароматичний радикал, що містить, принаймні, один гетероатом у своїй циклічній системі. Гетероарили включають, наприклад, 5- і б-ч-ленні моноциклічні кільця, такі як піразиніл і піридиніл, і 9- і 10-членні конденсовані біциклічні системи кілець, такі як хінолініл. Інші приклади гетероарилу включають хінолін-4-іл, 7-метоксихінолін-4-іл, піридин-4-іл, піридин-3-іл і піридин-2-іл. Додаткові приклади гетероарилу включають піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл. ізоїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, фуропіридиніл тощо. Приклади 5-б-ч-ленних гетероарилів включають тіофеніл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2 ,4-триазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5- оксадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-триазиніл, 1,3,5-триазиніл тощо.
Термін "гетероциклічне кільце", як використаний тут, якщо не обговорено особливо, означає будь-яку циклічну систему, що містить, принаймні, один з атомів: М, О або 5, і може являти собою гетероарил або навпаки. Неарильні гетероциклічні групи включають насичені та ненасичені системи і можуть включати групи, що мають тільки 4 атоми у своїй циклічній системі. Гетероциклічні групи включають бензо-конденсовані циклічні системи і циклічні системи, заміщені однією або більше оксогрупами. Мається на увазі, що перерахування циклічної сірки включає сульфід, сульфоксид або сульфон, де можливо. Гетероциклічні групи також включають частково ненасичені або повністю насичені 4-10-членні циклічні системи, наприклад, окремі цикли, розміром у 4-8 атомів і біциклічні системи кілець, що включають ароматичні 6б-членні арильні або гетероарильні цикли, конденсовані з неароматичним циклом. Також включені 4-6-членні циклічні системи ("4- б-членне гетероциклічне кільце"), які охоплюють 5-6-членні гетероарили й включають групи, такі як азетидиніл і піперидиніл. Гетероциклічні кільця можуть бути пов'язані з гетероатомом, де таке можливо. Наприклад, групою, похідною від піролу, може бути пірол-і1-іїл (М-зв'язаний) або пірол-З-іл (С-зв'язаний). Інші гетероциклічні кільця включають імідазо(4,5-0)піридин-3-іл і бензоімідазол-1-іл.
Приклади гетероциклічних груп включають піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл. піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл. тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, 2-піролініл. З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3З-азабіциклої|3.1.ОІгексаніл, З-азабіцикло|4.1.0Ігептаніл, ЗН-індоліл, хінолізиніл тощо.
Гетероциклічно або карбоциклічно-заміщені цикли включають, наприклад, 2-фенілтіазол-5-іл, 2-піридин-3- ілтіазол-4-іл, 4-фенілімідазол-1-іл і 4-піридин-З3-ілімідазол-1-іл.
Термін "9-10-ч-ленне гетероциклічне кільце" означає конденсовану 5,6- або 6,6-біциклічну систему гетероциклічних кілець, яка може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. Термін "9-10-членне конденсоване біциклічне гетероциклічне кільце" також означає феніл, конденсований з однією 5- або 6- членною гетероциклічною групою. Приклади включають бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, бензоксазоліл,
ЗН-імідазо(4,5-с|Іпіридиніл, дигідрофтазиніл, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл, імідазої(4,5-б|піридил, 1,3- бензо|1,З|Ідіоксоліл, 2Н-хроманіл, ізохроманіл, 5-оксо-2,3-дигідро-5Н-(1,3)гіазоло|З3,2-а|піримідил, - 1,3- бензотіазоліл, 1,4,5,6-тетрагідропіридазиніл, 1,2,3,4,7,8-гексагідроптеридиніл. 2-тіоксо-2,3,6,9-тетрагідро-1Н- пурин-8-іл, 3,7-дигідро-ТН-пурин-8-іл, 3,4-дигідропіримідин-1-іл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, бензо|1,ЗІдіоксоліл, 2Н-хроменіл, хроманіл. 3,4-дигідрофталазиніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 1,3-дигідро-2Н- ізоїндол-2-іл, 2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагідроптеридиніл, тієно(|3,2-4|піримідиніл, 4-оксо-4,7-дигідро-З3Н- піроло(2,3-С1|піримідиніл, 1,3-диметил-б-оксо-2-тіоксо-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пуриніл, 1,2-дигідроізохінолініл, 2- оксо-1,3-бензоксазоліл, 2,3-дигідро-5ІН-1,3-тіазоло-|З,2-а|піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, 4- оксохроманіл, 1,3-бензотіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл. пуриніл, фурилпіридил, тіофенілпіримідил, тіофенілпіридил. пірол ілпіридил, оксазолілпіридил. тіазолілпіридил, 3,4-дигідропіримідин- 1-іл, імідазолілпіридил, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, піразолілІЗ,4|Іпіридин, 1,2- дигідроізохінолініл, цинолініл, 2,3-дигідробензо|1 4|діоксин-б-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензої|б|-тіофеніл-2-іл, 1,8- нафтиридиніл, 1,5-нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензотіазин, 4,8- дигідроксихінолініл, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолініл, 4-фенілі/1,2,3|гіадіазоліл тощо.
Розмір циклічних систем може бути зазначений числом атомів у циклі з використанням формату "х-у- членний", який означає, що розглянута циклічна система може містити від Х до у атомів у системі циклу.
Циклічні системи можуть включати конденсовані цикли. Наприклад, термін "9-10-членне карбоциклічне кільце" означає 5,6- або 6,6- конденсовану біциклічну систему карбоциклічних кілець, яка може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. Зазначений термін також стосується фенілу, конденсованого з однією 5- або б-членною насиченою або ненасиченою карбоциклічною групою. Приклади таких груп включають нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інденіл, інданіл тощо. Якщо не обговорено особливо або не зазначено інше, описана циклічна система є незаміщеною.
Термін "гало" або "галоген", як використаний тут, якщо не зазначено інше, включає фтор, хлор, бром або йод. Переважною галогеновою групою є фтор.
Термін "захисна група" означає придатну хімічну групу, що може бути приєднана до функціональної групи і вилучена на більш пізній стадії для розкриття неушкодженої функціональної групи. Приклади придатних захисних груп для різних функціональних груп описані в |Т.МУ. Стеєпе апа Р.с.М. УУцїв, Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс Зупіпезів, 24 Еа., доп УМієу апа бопз (1991 апа Іагег еайопв); І. Рієзег апа М. Рієзег, Рієзег апа
Ріезегз Неадепів г Огдапіс Зупіпевів, дуопп УМієу апа бопз (1994) і Ії. Радиене, єд. Епсусіоредіа ої Неадепів тюг Огдапіс Зупіневзів, допп УМіеу апа бопз (1995)). Термін "гідрокси-захисна група", як використаний тут. якщо не зазначено інше, включає Ас, СВА і різні гідрокси-захисні групи, добре знайомі фахівцям у даній галузі, включаючи групи, згадані в Сгеепе.
Терміни "лікувати", "терапія" і "лікування", як використані тут у контексті застосування сполуки за даним винаходом, якщо не зазначено інше, означають анулювання, ослаблення, призупинення прогресування або часткове або повне попередження порушення або стану, до якого такий термін застосований, або одного або більше симптомів такого порушення або стану. "Профілактика" означає лікування до попадання інфекції.
Термін "фармацевтична композиція" означає активну сполуку у формі, придатній для ефективного введення пацієнтові, наприклад, суміш сполуки і, принаймні, одного фармацевтично прийнятного носія.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає речовину, яка може бути введена пацієнтові разом зі сполукою у фармацевтичній композиції. Носій не повинен порушувати фармакологічну активність сполуки і повинен бути нетоксичним при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Скорочення: якщо не зазначено інше, у даному документі прийняті такі скорочення:
Ас: ацетил
АС: площа під кривою
Вп: бензил
Вл: бензоїл
В: бензгідрил вос: трет-бутилоксикарбоніл
Св: бензилоксикарбоніл
СІ: карбонілдіімідазол
ОСА5Т: трифторид(діетиламіно)сірки рви: 1,8-діазабіцикло/5.4.0|ундец-7-ен ром: дихлорметан
ПІЕА: дізопропілетиламін
ОМАР: диметиламінопіридин
ОМЕ: диметилформамід (ДМФА)
ОМ50: диметилсульфоксид (ДМСО)
ЕОС: 1-"З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмідгідрохлорид еа. еквіваленти
ЕЮАс: ЕЮАсС
ЕЮН: етанол
НС: хлористоводнева кислота
НОВТ: 0 М-гідроксибензотриазол
НРІС: високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ)
ІВХ: 1-гідрокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он-1- оксид
ІРА: ізопропіловий спирт
ІРЕ: дізопропіловий ефір
КНМО5: калійгексаметилдисилазид
ЇСМ5: рідинна хроматографія - мас- спектрометрія (РХ-МС)
МесСмМ: ацетонітрил
Меон: метанол
МІС: мінімальна інгібуюча концентрація
М: Мас-спектрометрія. Всі зразки аналізують або РХ-МС із електророзпиленням (градієнтне елюювання з використанням сумішей ацетонітрил, вода, мурашина кислота), або зондовими АРСІ-методами
Мансоз: бікарбонат натрію
Маг25О4: сульфат натрію
МНаАОН: концентрований водний розчин гідроксиду амонію, 28-3095
ММР: М-метилпіролідинон
ММА: спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР). Всі зміни проводять при 400 МГц (апаратура Маїап)
РСВ: полімеразна ланцюгова реакція АР-
НРІ С: високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою (ОФ-ВЕРХ) вт: кімнатна температура або близько кімнатної температури зас: хроматографія на силікагелі
ТЕА: триетиламін
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТНЕ: тетрагідрофуран (ТГФ)
UAA200706959A 2004-12-21 2005-12-12 Макроліди UA85937C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63809704P 2004-12-21 2004-12-21
US71753005P 2005-09-14 2005-09-14
PCT/IB2005/003829 WO2006067589A1 (en) 2004-12-21 2005-12-12 Macrolides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA85937C2 true UA85937C2 (uk) 2009-03-10

Family

ID=35809765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200706959A UA85937C2 (uk) 2004-12-21 2005-12-12 Макроліди

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7462600B2 (uk)
EP (2) EP2233493A1 (uk)
JP (1) JP4111994B1 (uk)
KR (1) KR100897678B1 (uk)
CN (1) CN101120011A (uk)
AP (1) AP2007004026A0 (uk)
AR (1) AR052824A1 (uk)
AT (1) ATE459633T1 (uk)
AU (1) AU2005317735B2 (uk)
BR (1) BRPI0519135A2 (uk)
CA (1) CA2591746A1 (uk)
CR (1) CR9202A (uk)
DE (1) DE602005019786D1 (uk)
DK (1) DK1836211T3 (uk)
EA (1) EA011281B1 (uk)
ES (1) ES2339871T3 (uk)
GE (1) GEP20094834B (uk)
GT (1) GT200500378A (uk)
HN (1) HN2005036113A (uk)
HR (1) HRP20100253T1 (uk)
IL (1) IL183661A0 (uk)
MA (1) MA29108B1 (uk)
MX (1) MX2007007598A (uk)
NL (1) NL1030713C2 (uk)
NO (1) NO20073367L (uk)
PE (1) PE20060948A1 (uk)
PL (1) PL1836211T3 (uk)
PT (1) PT1836211E (uk)
SI (1) SI1836211T1 (uk)
TN (1) TNSN07233A1 (uk)
TW (1) TW200626608A (uk)
UA (1) UA85937C2 (uk)
UY (1) UY29285A1 (uk)
WO (1) WO2006067589A1 (uk)
ZA (1) ZA200705108B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
EP1928893A2 (en) 2005-08-24 2008-06-11 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP2125851B1 (en) * 2007-03-13 2010-06-23 Pfizer Products Inc. Erythromycin-based macrolides
EP2136806A4 (en) * 2007-03-21 2011-11-23 Creative Antibiotics Sweden Ab METHOD AND MEANS FOR PREVENTING AND SUPPRESSING TYPE III SECRETION IN INFECTIONS BY GRAM-NEGATIVE BACTERIA
WO2009055557A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
EP2220104A1 (en) * 2007-10-25 2010-08-25 Sandoz AG Process for the production of telithromycin
WO2009080534A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
JP5662445B2 (ja) * 2009-08-13 2015-01-28 バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ 新規マクロライド及びその使用
SI2550286T1 (sl) * 2010-03-22 2016-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Kristalne oblike makrolida in njihove uporabe
CN106974913A (zh) 2011-04-12 2017-07-25 美国卫生和人力服务部 用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
CN102558047B (zh) * 2011-12-14 2013-10-30 天津药物研究院药业有限责任公司 3-甲基喹啉的制备方法
RU2658050C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-19 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
MX2015000362A (es) 2012-07-13 2015-04-14 Hoffmann La Roche Benzo(b)-azepin-2-onas antiproliferativas.
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
TW201534586A (zh) 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
CN103739643A (zh) * 2013-12-30 2014-04-23 华东理工大学 利用分子印迹技术对红霉素进行回收分离纯化的方法
CN104230891B (zh) * 2014-08-27 2016-03-30 于宗光 一种托匹司他的制备方法
CN110234323A (zh) 2016-10-04 2019-09-13 Ti生物制药有限公司 具有抗菌活性的酮内酯
WO2020247447A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Hager Biosciences, Llc Pyrazole and imidazole derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN111793022A (zh) * 2020-04-27 2020-10-20 滁州拜奥生物科技有限公司 一种3-甲基喹啉的制备方法
WO2024050061A2 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Hager Biosciences, Llc Pyrazole and imidazole derivatives as dual orexin and kappa-opioid receptors modulators, composition, methods for treating neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653899A (en) 1952-04-14 1953-09-29 Lilly Co Eli Erythromycin, its salts, and method of preparation
US2823203A (en) 1954-06-24 1958-02-11 Abbott Lab Method of producing substantially pure erythromycin a
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4742049A (en) 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US5075289A (en) 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5523399A (en) 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
US5527780A (en) 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
FR2727969B1 (fr) 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5747466A (en) 1995-11-08 1998-05-05 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AU2340797A (en) 1996-05-07 1997-11-26 Abbott Laboratories 6-o-substituted erythromycins and method for making them
US5750510A (en) 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
FR2748746B1 (fr) 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
US6271255B1 (en) 1996-07-05 2001-08-07 Biotica Technology Limited Erythromycins and process for their preparation
FR2751656B1 (fr) 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR100576988B1 (ko) 1996-09-04 2006-05-10 아보트 러보러터리즈 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드
US5804565A (en) 1996-09-24 1998-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin A derivatives
US6191118B1 (en) 1996-11-27 2001-02-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin A derivatives
WO1998042720A1 (fr) 1997-03-24 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
US6162794A (en) 1997-05-09 2000-12-19 Pfizer Inc. Erythromycin derivatives
US20020025937A1 (en) 2000-03-20 2002-02-28 Yong-Jin Wu 9-oxime erythromycin derivatives
EP0895999A1 (en) 1997-08-06 1999-02-10 Pfizer Products Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
ZA987689B (en) 1997-09-02 1999-02-24 Abbott Lab 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives
US6034069A (en) 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
PA8461401A1 (es) 1997-10-29 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eritromicina triciclicos
WO1999021869A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a, 11,12-carbamate derivatives
HN1998000159A (es) 1997-10-29 1999-02-09 Monsanto Co Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina
AP9801420A0 (en) 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ES2226282T3 (es) 1998-03-03 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos macrilidos de 3,6-cetal.
US5955440A (en) 1998-03-27 1999-09-21 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6248719B1 (en) 1998-06-03 2001-06-19 Pfizer Inc Tricyclic 3-keto derivatives of 6-O-methylerthromycin
JP4573925B2 (ja) 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
US6020521A (en) 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
JP4043191B2 (ja) 1998-11-03 2008-02-06 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なマクロライド抗生物質
US6262030B1 (en) 1998-11-03 2001-07-17 Pfizer Inc. Erythromycin derivatives
EP1137654A1 (en) 1998-12-10 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
EP1147121B1 (en) 1999-01-27 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
US6054435A (en) 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
EP1171447A2 (en) * 1999-04-16 2002-01-16 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
KR20020007374A (ko) 1999-04-16 2002-01-26 추후제출 매크롤라이드 항감염제
US20020061857A1 (en) 1999-04-23 2002-05-23 Yong-Jin Wu 9-amino-3-oxo erythromycin derivatives
US20020077302A1 (en) 1999-04-23 2002-06-20 Yong-Jin Wu Tricyclic erythromycin derivatives
US6355620B1 (en) 1999-05-14 2002-03-12 Abbott Laboratories C-2 modified erythromycin derivatives
WO2000071557A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
JP2001072669A (ja) 1999-09-07 2001-03-21 Showa Kako Kk ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法
US6569836B2 (en) 1999-12-02 2003-05-27 Abbott Laboratories 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
EP1114826A3 (en) 1999-12-29 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Novel antibacterial and prokinetic macrolides
EP1122261A3 (en) 2000-01-31 2001-09-26 Pfizer Products Inc. 13 and 14-membered antibacterial macrolides
JP2001261694A (ja) 2000-03-06 2001-09-26 Pfizer Prod Inc ケトライド抗生物質
EP1146051A3 (en) 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US20020061856A1 (en) 2000-04-24 2002-05-23 Yong-Jin Wu Novel tricyclic erythromycin derivatives
PT1167376E (pt) 2000-06-30 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Antibioticos macrolidos
US20020115621A1 (en) 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
HUP0302526A2 (hu) 2000-12-21 2003-11-28 Glaxo Group Limited Makrolid vegyületek, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20020132782A1 (en) 2001-01-18 2002-09-19 Zhenkun Ma 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity
JP4509553B2 (ja) 2001-07-03 2010-07-21 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 抗菌活性を有するｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド
WO2005070918A1 (en) 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7064110B2 (en) 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
RU2005135927A (ru) 2003-04-21 2006-05-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Пятичленное гетероциклическое производное
EP1794171A2 (en) 2004-07-28 2007-06-13 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1807439A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
GB0424951D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR100924610B1 (ko) 2004-12-07 2009-11-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 3,6-비시클롤리드
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
US7291602B2 (en) 2004-12-13 2007-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-lactone bicyclolides

Also Published As

Publication number Publication date
PT1836211E (pt) 2010-04-08
JP4111994B1 (ja) 2008-07-02
KR20070089191A (ko) 2007-08-30
EP2233493A1 (en) 2010-09-29
EA200701113A1 (ru) 2007-12-28
AR052824A1 (es) 2007-04-04
US7462600B2 (en) 2008-12-09
ATE459633T1 (de) 2010-03-15
GT200500378A (es) 2006-11-28
DE602005019786D1 (de) 2010-04-15
AU2005317735A1 (en) 2006-06-29
TNSN07233A1 (fr) 2008-11-21
GEP20094834B (en) 2009-11-25
SI1836211T1 (sl) 2010-04-30
NL1030713C2 (nl) 2006-12-12
BRPI0519135A2 (pt) 2008-12-23
ZA200705108B (en) 2009-01-28
JP2008524319A (ja) 2008-07-10
MA29108B1 (fr) 2007-12-03
CA2591746A1 (en) 2006-06-29
EP1836211A1 (en) 2007-09-26
DK1836211T3 (da) 2010-05-17
MX2007007598A (es) 2007-07-25
CR9202A (es) 2007-07-16
UY29285A1 (es) 2006-07-31
US20060135447A1 (en) 2006-06-22
CN101120011A (zh) 2008-02-06
PL1836211T3 (pl) 2010-07-30
TW200626608A (en) 2006-08-01
KR100897678B1 (ko) 2009-05-14
AU2005317735B2 (en) 2009-06-04
NO20073367L (no) 2007-09-05
HRP20100253T1 (hr) 2010-06-30
EP1836211B1 (en) 2010-03-03
WO2006067589A1 (en) 2006-06-29
HN2005036113A (es) 2010-12-06
PE20060948A1 (es) 2006-10-11
ES2339871T3 (es) 2010-05-26
EA011281B1 (ru) 2009-02-27
AP2007004026A0 (en) 2007-06-30
NL1030713A1 (nl) 2006-06-22
IL183661A0 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA85937C2 (uk) Макроліди
JPH11116593A (ja) Ｃ−４”置換マクロライド抗生物質
CN109311867A (zh) 包含ripk2抑制剂的共轭物
US20050171033A1 (en) 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7419962B2 (en) 3,6-bicyclolides
DE69723848T2 (de) 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin-derivate
EP1025114B1 (en) 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
CN106255693A (zh) Zeste增强子同源物2的抑制剂
ES2252784T3 (es) Compuestos a base de eritromicina 6-0 sustituida y tecnica de produccion.
US7229972B2 (en) 3,6-Bicyclolides
US7919627B2 (en) Processes for the preparation of hydroxylamines
CN107129514B (zh) 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用
US20070082853A1 (en) 6, 11-bridged tricyclic macrolides
US20020019355A1 (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
CN105524132B (zh) 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用
US6727229B2 (en) 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity
US6953782B2 (en) 11-C-substituted erythromycin derivatives
ES2254389T3 (es) Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos.
DE60306807T2 (de) SUBSTITUIERTE 9a-N-(N'[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL])-DERIVATE VON 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A UND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
US20060252713A1 (en) Spirocyclic bicyclolides
CA2290421C (en) Multicyclic erythromycin derivatives
CA2531561A1 (en) 11-12 bicyclic erythromycin derivatives
CZ20001045A3 (cs) 3-N-módilikováné 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu