ES2217579T3

ES2217579T3 - Derivados de eritromicina cetolidos, modificados en n-3 y sustituidos en o-6, que tiene una actividad antibacteriana.

Info

Publication number: ES2217579T3
Application number: ES98946087T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Daniel T. Chu
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: CN1271363A; EP1025114B1; KR20010030807A; DE69821964T2; PL339575A1; ATE260293T1; WO1999016779A1; DK1025114T3; AR015727A1; DE69821964D1; NO20001439L; AU737310B2; IL134608A0; NO20001439D0; PT1025114E; AU9317698A; JP2001518476A; EP1025114A1; CO4990958A1; HUP0004579A2

Abstract

La presente invención proporciona una clase novedosa de derivados cetólido de eritromicina modificados en 3¿-N sustituidos en 6-O que poseen actividad antibacteriana. En un aspecto de la presente invención son compuestos, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los Según se utilizan en toda esta memoria y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los signifi-cados especificados. El término ¿alcanoílo¿ según se utiliza aquí hace referencia a un grupo Los términos ¿alquilo C1-C3¿, ¿alquilo C1-C6¿ y ¿alquilo C1-C12¿ según se utilizan aquí hacen referencia a radi-cales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados derivados de un radical hidrocarbonado que contienen entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono respectivamente mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C1-C3 se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, entre los ejemplos de los radicales alquilo C1-C6 se incluyen,pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo y n-hexilo. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C1-C12 se incluyen, pero no están limitados a, todos los ejemplos anteriores así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo.

Description

Derivados de eritromicina cetólidos, modificados en N-3' y sustituidos en O-6, que tienen una actividad antibacteriana.

Campo técnico

Esta invención se refiere a macrólidos semisintéticos novedosos que tienen actividad antibacteriana, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a un método médico de tratamiento. Más concretamente, la invención se refiere a derivados cetólido de eritromicina modificados en 3'-N y sustituidos en 6-O y a los métodos para prepararlos, a las composiciones que contienen estos compuestos, y a un método para tratar infecciones bacterianas con tales composiciones.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (E),

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son bien conocidas y son potentes agentes antibacterianos, utilizados ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Como con otros agentes antibacterianos, no obstante, se han identificado cepas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a la eritromicina. Asimismo, tiene sólo una débil actividad contra bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada contra microorganismos diana. Por consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica.

Morimoto et al., describen la preparación de 6-O-metileritromicina A en J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto et al. describen adicionalmente derivados de 6-O-alquileritromicina A en J. Antibiotics. 43:286 (1990) y en la Solicitud de Patente Europea Núm. 272.110, publicada el 22 de Junio de 1988. En la Solicitud de Patente Europea Núm. 215.355, publicada el 28 de Marzo de 1987 se describen 6-O-alquil inferior-eritromicinas como estimulantes del movimiento contráctil gastrointestinal.

En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.444.051 se describen derivados de 6-O-sustituido-3-oxoeritromicina A en los que los sustituyentes se seleccionan entre alquilo, -CONH_{2}, -CINHC(O)alquilo y -CONHSO_{2}alquilo. En la solicitud PCT WO 97/10251, publicada el 20 de Marzo de 1997, se describen derivados de 6-O-metil-3-descladinosa-eritromicina, y en la solicitud PCT WO 97/17356, publicada el 15 de Mayo de 1997, se describen derivados de 3-desoxi-3-descladinosa-eritromicina. En la solicitud PCT WO 92/09614, publicada el 11 de Junio de 1992 se describen derivados de 6-O- metileritromicina A. Ciertos intermedios de la presente invención se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.866.549.

En la Solicitud de Patente Europea Núm. 596802, publicada el 11 de Mayo de 1994 se describen derivados de 6-O-metil-3-oxoeritromicina A bicíclicos.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una clase novedosa de derivados cetólido de eritromicina modificados en 3'-N sustituidos en 6-O que poseen actividad antibacteriana.

En un aspecto de la presente invención son compuestos, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una fórmula seleccionada del grupo formado por

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o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde

R^{1} y R^{2}, con la condición de que R^{1} y R^{2} no sean ambos metilo, se seleccionan independientemente del grupo formado por

(1) hidrógeno

(2) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -CHO,

(h): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(i): -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.

(3) alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): alcoxi C_{1}-C_{6},

(b): -NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(c): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(d): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(e): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(f): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(g): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(h): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}), y

(j): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(4) alquenilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(j): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(k): -CHO,

(l): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(m): -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(n): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(o): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(p): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}),

(q): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(r): -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(5) alquinilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo, y

(f): heteroarilo sustituido,

(6) cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(7) -CHO,

(8) -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(9) -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(10) -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden ser -(CH_{2})_{p}-, donde p es de 3 a 7, que tomados con el átomo de nitrógeno al que están anclados, forman un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno y de 3 a 7 átomos de carbono:

R se selecciona del grupo formado por

(1) metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): -CN,

(b): -F,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

(d): -S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1, o 2, y R^{3} se define como antes,

(e): -NH-C-(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(f): -NH-C-(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(iv) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(v) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo, y

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo sustituido,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(2) alquilo C_{2}-C_{10},

(3) alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): -O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se selecciona del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(iv) alquenilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(v) alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(vi) alquinilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(vii) alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(viii) arilo,

\hskip1,1cm

(ix) cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(x) cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xi) arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xii) heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xiii) heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xiv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(xv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xvi) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xvii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xviii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(xix) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xx) heteroarilo,

\hskip1,1cm

(xxi) heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xxii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(xxiii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

o

: R^{6} y R^{7} tomados junto con el átomo al que están anclados forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) halógeno

\hskip1,1cm

(ii) hidroxi,

\hskip1,1cm

(iii) alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iv) alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(v) oxo

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(vii) haloalquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(k): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(l): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(m): -C\equivN,

(n): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo sustituido,

(x): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(y): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(z): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(aa): -N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(bb): =N-NH-C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

y

(cc): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(4) alquenilo C_{3} sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(d): -C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

(e): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(5) alquenilo C_{4}-C_{10},

(6) alquenilo C_{4}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(f): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(g): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(h): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(i): -C\equivN,

(j): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(r): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(s): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(t): =N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(u): =N-NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

y

(v): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(7) alquinilo C_{3}-C_{10},

y

(8) alquinilo C_{3}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido,

con la condición de que cuando R es alilo y R^{1} es metilo, R^{2} no es H;

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R^{w} se selecciona del grupo formado por

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(3) un grupo seleccionado entre la opción (2) como se ha definido previamente sustituido adicionalmente con -CH_{2}-M-R^{8}, donde M se selecciona del grupo formado por

(i): -O-,

(ii): -NH-,

(iii): -N(CH_{3})-,

(iv): -S(O)_{n}-, donde n se describe como antes,

(v): -NH-C(O)-, y

(vi): -C(O)-NH-,

y

\hskip0,6cm

R^{8} se selecciona del grupo formado por

(i): -(CH_{2})_{n}-arilo, donde n se describe como antes,

(ii): -(CH_{2})_{n}-arilo sustituido, donde n se describe como antes,

(iii): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, donde n se describe como antes,

(iv): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido, donde n se describe como antes,

y

(v): -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n se describe como antes,

y

W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH- y -N(CH_{3})-.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido previamente combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un método para tratar infecciones bacterianas en un huésped mamífero que necesite semejante tratamiento que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido previamente.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de derivados cetólido de eritromicina modificados en 3'-N sustituidos en 6-O de Fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V) como se ha descrito previamente.

Descripción detallada de la invención Definiciones

Según se utilizan en toda esta memoria y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los significados especificados.

El término "alcanoílo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido aquí, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos de los grupos alcanoílo se incluyen acetilo, propanoílo, butanoílo.

Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{6}" y "alquilo C_{1}-C_{12}" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados derivados de un radical hidrocarbonado que contienen entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono respectivamente mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo y n-hexilo. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{12} se incluyen, pero no están limitados a, todos los ejemplos anteriores así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-
dodecilo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} son, pero no están limitados a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término "alquenilo C_{1}-C_{12}" indica un grupo monovalente derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquenilo se incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo.

El término "alquinilo C_{1}-C_{12}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo monovalente derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo.

El término "alquileno" indica un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno.

El término "alquil(C_{1}-C_{3})amino" según se utiliza aquí hace referencia a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3} como se han definido previamente, anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos de alquil(C_{1}-C_{3})amino se incluyen, pero no están limitados a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "oxo" denota un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un grupo alquilo como se ha definido previamente se reemplazan por un solo átomo de oxígeno (es decir un grupo carbonilo).

El término "disolvente aprótico" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que es relativamente inerte para la actividad protónica, esto es, no actúa como donador de protones. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, compuestos heteroarílicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos específicos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

El término "arilo" según se utiliza aquí hace referencia a sistemas anulares carbocíclicos mono- o bicíclicos que tienen uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo los grupos arilo bicíclicos) pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, alcanoílo, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, entre los grupos arilo sustituidos se incluyen trifluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{12}" indica un grupo monovalente derivado de un compuesto anular carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, y biciclo[2,2,2]-octilo.

Los términos "halo" y "halógeno" según se utilizan aquí hacen referencia a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NHR' donde R' es alquilo, como se ha definido previamente. Entre los ejemplos de alquilamino se incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino.

El término "dialquilamino" hace referencia a un grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido previamente. Adicionalmente, R' y R'' tomados juntos pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a 6. Entre los ejemplos de dialquilamino se incluyen, dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletil-amino, piperidino.

El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, como se ha definido previamente, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno anclados a ello y se ejemplifica mediante grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo.

El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster: esto es, un grupo alcoxi, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

El término "tioalcoxi" hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.

El término "carboxaldehído" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CHO.

El término "carboxi" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CO_{2}H.

El término "carboxamida" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CONHR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o R' y R'' tomados juntos puede ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a 6.

El término "heteroarilo", según se utiliza aquí, hace referencia a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos anulares de los cuales un átomo anular se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos anulares son adicionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre S, O y N; y los átomos anulares restantes son carbono, estando unido el radical al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos anulares, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

El término "heterocicloalquilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular de 3 a 10 miembros no aromático parcialmente insaturado o completamente saturado, incluyéndose anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas anulares bi- o tricíclicos entre los que se pueden incluir anillos de arilos o heteroarilo de seis miembros aromáticos fusionados con un anillo no aromático. Entre estos anillos de heterocicloalquilo se incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternarizado.

Entre los heterociclos representativos se incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

Entre los anillos de heterocicloalquilo específicos considerados útiles en la preparación de los compuestos de la invención se incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3-metilpiperidina, 4-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4-etoxicarbonilmetil)-piperazina, 4-(fenilmetil)piperazina, 4-(1-feniletil)-piperazina, 4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazina, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazina, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazina, 4-(2-clorofenil)piperazina, 4-(2-cianofenil)piperazina, 4-(2-etoxifenil)piperazina, 4-(2-etilfenil)piperazina, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(2-metoxietil)piperazina, 4-(2-metoxifenil)piperazina, 2-(2-metilfenil)piperazina, 4-(2-metiltiofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)-piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-feniletil)piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pirimidinil)piperazina, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,4-fluorofenil)piperazina, 4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazina, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil)piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(3,4-metilendioxifenil)piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)-piperazina, 4-(3,5-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazina, 4-(3,5-diclorofenil)-piperazina, 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-fenilmetoxi)piperazina, 4-(4-(1,1-dimetiletil)-fenilmetil)piperazina, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-piperazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenilmetil)piperazina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 4-(4-metoxifenil)piperazina, 4-(4-metilfenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina, 4-ciclohexil-piperazina, 4-etilpiperazina, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-metilpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxi-pirrolidina, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinilpiperazina, 4-((2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1,4-diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilendioxi-piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, y triazol.

El término "heteroarilalquilo" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido previamente anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno donde el grupo alquileno tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

"Grupo protector de hidroxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable del que se sabe en la técnica que protege un grupo hidroxilo de las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y es selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica de protección de los grupos contra las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.H. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi se incluyen, pero no están limitados a, metiltiometilo, t-dimetilsililo, t-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y ésteres incluyendo acetil benzoilo.

El término "grupo protector de cetona", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable que es conocido en la técnica de protección de un grupo cetona contra las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y es selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de cetona es bien conocido en la técnica de protección de los grupos contra las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.H. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de cetona se incluyen, pero no están limitados a, cetales, oximas, oximas sustituidas en O por ejemplo O-bencil-oxima, O-feniltiometil-oxima, 1-isopropoxiciclohexil-oxima.

El término "hidroxi protegido" hace referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido antes, incluyendo los grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.

El término "disolvente orgánico protógeno" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

El término "arilo sustituido" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido aquí sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heteroarilo sustituido" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha definido aquí sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heterocicloalquilo sustituido" según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido previamente, sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique lo contrario, en la presente invención se contemplan los diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Por consiguiente, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que pueda estar presente una mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et. al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada aquí como referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar la funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Entre las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas se incluyen, litio, potasio, calcio, magnesio. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio, amonio cuarternario, y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Según se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se hidrolizan in vivo y se incluyen aquellos que se escinden rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, concretamente, ácidos alcanóicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza aquí hace referencia a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, que se corresponden con una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" hace referencia a los compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un estudio completo en Pro-drugs as Novel Delivery Systems V. 14 of the A.C.S. Symposium Series de T. Higuchi y V. Stella, y en Bioreversible Carriers in Drug Design de Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamom Press (1987), ambas las cuales se incorporan aquí como referencia.

Realizaciones preferidas

En una primera realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (I) como se ha descrito previamente. Los compuestos de fórmula (I) también tienen utilidad como intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (II)-(V) de la invención.

En una segunda realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (II) como se ha descrito previamente.

En una tercera realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (III) como se ha descrito previamente.

En una cuarta realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (IV) como se ha descrito previamente.

En una quinta realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (V) como se ha descrito previamente.

Los compuestos representativos de la invención son aquellos seleccionados del grupo formado por

Compuesto de Fórmula (I), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es acetilo, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3}, W está ausente, R^{w} es H;

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es acetilo, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}C(O)-O-CH_{2}CH_{3}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}CH=CH_{2}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}CH_{2}F, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-fenilo, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-CN, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-C\equivCH, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}CH_{2}CH_{3}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-ciclopropilo, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es ciclopropilo, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(3-piridilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(ciclo-C_{3}H_{5}), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}CH=CH
C_{6}H_{5}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}C(CH_{2})C(O)OCH_{3}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}C(=CH_{2})CH_{3}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es ciclo -C_{3}H_{5}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(3-hidroxifenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-t-butil-5-metilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3,4-dimetilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-propenil)fenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-ciclopentilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-carboxamidofenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-metoxicarboniletil)-fenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metil-5-fluorofenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-acetilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-bromofenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-alcoxicarbonilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-etilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-isobutilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metil-5-dietilamino-6-metilfenilo), R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-4-metil-5-bromo-6-metilfenilo), R^{2} es CH_{3}; y

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-hidroximetilfenilo), R^{2} es CH_{3}.

Actividad antibacteriana

La actividad antibacteriana de los compuestos representativos de la presente invención fue analizada in vitro como sigue: Se prepararon doce placas petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar de Infusión de Cerebro-Corazón (BHI en sus siglas en Inglés) esterilizado (Difco 0418-01-5). En cada placa se inocularon diluciones 1:100 (o 1:10 para las cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque replicador de Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo, y se incubaron al principio y al final de cada ensayo.

También se preparó una placa adicional conteniendo un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos a someter a ensayo y perteneciente a la misma clase de antibiótico que el compuesto del ensayo y se incubó como control adicional, así como para proporcionar comparabilidad de ensayo a ensayo. Para este fin se utilizó Eritromicina A.

Tras la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (CIM) se definió como la concentración más baja de fármaco que no producía crecimiento, un ligero halo, o colonias dispersamente aisladas en el lugar del inóculo en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este análisis, mostrados más abajo en la Tabla 2 demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Actividad antibacteriana (CIM) de compuestos seleccionados

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TABLA 1 (continuación)

8

TABLA 1 (continuación)

9

TABLA 1 (continuación)

10

TABLA 1 (continuación)

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Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido, no tóxico, inerte. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o almidón de patata: celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conforme al criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una pulverización nasal u oral.

Entre las formas de dosificación líquida para la administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas estériles pueden ser formuladas conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oléico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución lo que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando el compuesto de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.

Entre las formas de dosificación sólida para la administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retrasadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto grastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlen la liberación y otros revestimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., lubricantes para la formación de tabletas y otros coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto grastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o tampón necesario según se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados por ejemplo clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al organismo. Semejantes formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada o bien proporcionando una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Según los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento en los que se utilizan los compuestos según la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg del compuesto o de los compuestos de esta invención por día en una sola dosis o en múltiples dosis.

En otro aspecto, la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado del grupo formado por

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donde

(1) hidrógeno

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -CHO,

(h): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(a): alcoxi C_{1}-C_{6},

(b): -NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(c): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(d): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(e): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(f): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(g): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(h): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}), y

(j): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(j): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(k): -CHO,

(l): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(m): -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(n): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(o): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(p): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}),

(q): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(r): -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo, y

(f): heteroarilo sustituido,

(6) cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(7) -CHO,

(8) -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(9) -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(10) -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

R se selecciona del grupo formado por

(1) metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): -CN,

(b): -F,

(d): -S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1, o 2, y R^{3} se define como antes,

(e): -NH-C-(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(iv) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(v) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

\hskip1cm

y

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo sustituido,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(2) alquilo C_{2}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxiC_{1}-C_{3},

(e): oxo

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): -O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se selecciona del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(iv) alquenilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(v) alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(vi) alquinilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(vii) alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(viii) arilo,

\hskip1,1cm

(ix) cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(x) cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xi) arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xii) heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xiii) heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xiv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(xv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xvi) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xvii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xviii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(xix) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xx) heteroarilo,

\hskip1,1cm

(xxi) heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xxii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1,1cm

y

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(xxiii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

o

\hskip1,1cm

(i) halógeno

\hskip1,1cm

(ii) hidroxi,

\hskip1,1cm

(iii) alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iv) alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(v) oxo

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(vii) haloalquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(k): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(l): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(m): -C\equivN,

(n): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n y R^{3} se definen como antes,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo sustituido,

(x): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(y): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(z): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(aa): -N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(bb): =N-NH-C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

y

(cc): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(d): -C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

(e): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(5) alquenilo C_{4}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(f): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(g): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(h): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(i): -C\equivN,

(j): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(r): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(s): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(t): =N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(u): =N-NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

y

(v): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(7) alquinilo C_{3}-C_{10},

y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido,

con la condición de que cuando R es alilo y R^{1} es metilo, R^{2} no es H;

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R^{w} se selecciona del grupo formado por

(1) hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(i): -O-,

(ii): -NH-,

(ii): -N(CH_{3})-,

(iv): -S(O)_{n}-, donde n se describe como antes,

(v): -NH-C(O)-, y

(vi): -C(O)-NH-,

y

\hskip0,6cm

R^{8} se selecciona del grupo formado por

(i): -(CH_{2})_{n}-arilo, donde n se describe como antes,

(ii): -(CH_{2})_{n}-arilo sustituido, donde n se describe como antes,

(iii): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, donde n se describe como antes,

(iv): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido, donde n se describe como antes,

y

(v): -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n se describe como antes,

y

W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH- y -N(CH_{3})-, comprendiendo el método:

(a) desmetilar sucesivamente el nitrógeno de 3' de un compuesto seleccionado del grupo formado por

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donde R, R^{P}, W y R^{w} se definen como antes: y

(b) hacer reaccionar sucesivamente el compuesto de la etapa (a) con un compuesto precursor de R^{1} y R^{2}.

Abreviaturas

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DPPA para difenilfosforilazida; Et_{3}N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; MeOH para metanol; NaN(TMS)_{2} para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para N-oxido de N-metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.

Métodos sintéticos

Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos 1-9 que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se preparan mediante los métodos representativos descritos más abajo. Los grupos R^{1}, R^{2}, R, R^{P} y R^{w} se definen como antes.

La preparación de los compuestos de la invención de fórmula (I)-(V) a partir de eritromicina A se esboza en los Esquemas 1-9. La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de los Estados Unidos, US 4.990.602, US 4.331.803, US 4.680.368, y US 4.670.549 que se incorporan como referencia. También se incorpora como referencia la Solicitud de Patente Europea EP 260.938.

Como se muestra en el Esquema 1, el grupo carbonilo C-9 del compuesto 1 se protege con una oxima para dar el compuesto 2, donde V es =N-O-R^{3} o =N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes y R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o R^{9} y R^{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo protector de carbonilo V especialmente preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.

Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2 se protegen mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado, tal como los descritos por T.H. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora aquí como referencia. Entre los grupos protectores de hidroxi se incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzóico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los ejemplos de los disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2 se puede completar sucesivamente o simultáneamente para proporcionar el compuesto 3 donde R^{P} es un grupo protector de hidroxi. Un grupo R^{P} protector preferido es trimetilsililo.

El grupo 6-hidroxi del compuesto 3 se alquila después mediante reacción con un agente alquilante en presencia de una base para dar el compuesto 4. Entre los agentes alquilantes se incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o sulfonatos de alquilo. Entre los ejemplos específicos de los agentes alquilantes se incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenilfenilsulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometilfenil-sulfona, 1,3-dibromo-1-propeno, y similares. Los ejemplos de los sulfonatos de alquilo son: O-tosilato de alilo, O-trifluorometanosulfonato de 3-fenilpropilo, O-metanosulfonato de n-butilo y similares. Los ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Entre los ejemplos de la base que se puede utilizar se incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, t-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio. Los procedimientos adicionales para la elaboración adicional del radical de la posición 6 de los compuestos de la invención se describen en los Esquemas 2-4 de más abajo.

La desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo se lleva a cabo después según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por T.H. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora aquí como referencia. Las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo producen usualmente la conversión de X en =N-OH. (Por ejemplo, utilizando ácido acético en acetonitrilo y agua se produce la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo y la conversión de X de =N-O-R^{3} o =N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3} donde R^{3}, R^{8} y R^{9} se definen como antes en =N-OH). Si este no fuera el caso, la conversión se lleva a cabo en una etapa separada.

La reacción de desoximación se puede llevar a cabo según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por Greene (antes citado) y otros. Los ejemplos de los agentes de desoximación son los compuestos de óxido de azufre inorgánicos, tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. Los ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes mencionados y similares. La reacción de desoximación se lleva a cabo más convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido utilizada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 utilizado. En una realización preferida, la desoximación se lleva a cabo utilizando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el compuesto de eritromicina 6 sustituido en 6-O deseado.

En los Esquemas 2-4 se describen procedimientos representativos para la elaboración adicional del radical sustituido en 6-O de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica apreciará que la decisión de cuándo realizar estas reacciones puede depender de la presencia de otros radicales reactivos en la molécula. Por consiguiente, se pueden requerir etapas de protección y desprotección adecuadas, como es bien conocido y aplicado en la técnica. A veces será deseable realizar estas modificaciones sobre moléculas de macrólidos tales como el derivado de eritromicina 6. En otros casos será deseable realizar la operación sobre un intermedio tardío en la preparación de los compuestos de la invención. Específicamente, las modificaciones se pueden realizar sobre ciertos compuestos de la invención, incluyendo compuestos seleccionados de fórmulas (I)-(V) donde R es alilo, con el fin de preparar compuestos adicionales de fórmulas (I)-(V).

En el Esquema 2 se ilustran reacciones adecuadas para la modificación de compuestos macrólidos sustituidos en 6-O-alilo. Por ejemplo, el compuesto 7 donde M' representa un derivado macrólido seleccionado se puede transformar adicionalmente. El enlace doble del compuesto alilo puede ser (a) reducido catalíticamente para dar el compuesto de 6-O-propilo 8: (b) tratado con tetróxido de osmio para dar el compuesto de 2,3-dihdiroxipropilo 9 que puede ser funcionalizado sucesivamente, por ejemplo mediante esterificación con un agente acilante tal como haluro de acilo o anhídrido de acilo, en cada átomo de oxígeno para dar 10; (c) oxidado con ácido m-cloroperoxibenzóico en un disolvente aprótico para dar el compuesto de epoximetilo 11 que puede ser abierto con compuestos nucleófilos, por ejemplo, aminas o compuestos heteroarílicos que contienen N, para dar compuestos con cadenas laterales que contienen N 12; (d) oxidados en condiciones de Wacker como es descrito por Henry en "Palladium Catalyzed Oxidation of Hidrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980), para dar el compuesto de 6-O-CH_{2}-C(O)-CH_{3} 13; y (e) ozonado para dar el aldehído 14 que puede ser convertido sucesivamente en las oximas 15 y 16 mediante reacción con H_{2}NOR^{3} o H_{2}NOH respectivamente, o aminado reductivamente, por ejemplo con una amina adecuadas en presencia de un agente reductor de borohidruro o mediante la formación de la imina y la posterior reducción catalítica, para dar la amina 17. La reacción de la oxima 16 con diisopropil-carbodiimida en un disolvente aprótico en presencia de CuCl produce el nitrilo 18. La reacción de 7 con un haluro de arilo en condiciones de Heck en presencia de (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y amina o base inorgánica (ver Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) produce 19. La reducción del enlace doble en 19, por ejemplo utilizando H_{2} y paladio sobre carbono produce 20.

Los ejemplos representativos otra elaboración más de la posición 6 se muestran en el Esquema 3. El compuesto sustituido en 6-O deseado se puede preparar mediante modificación química de un compuesto de 6-O-propargilo preparado inicialmente.

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Esquema 1

22

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Esquema 2

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Esquema 3

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Por ejemplo, el compuesto 21, que ilustra un compuesto de la invención donde R es propargilo y M' representa el sistema anular macrólido, puede ser transformado adicionalmente. El enlace triple del compuesto 21 se puede tratar con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar el compuesto 22. El compuesto 22 puede ser reducido de manera selectiva adicionalmente al correspondiente compuesto de cis-olefina 23 mediante hidrogenación catalítica en etanol a presión atmosférica en presencia de Pd/BaSO_{4} al 5% y quinolina (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159). El compuesto 21 también se puede tratar con un derivado de ácido borónico HB(OR^{77}), donde R^{77} es H o alquilo C_{1}-C_{10}, en un disolvente aprótico de 0ºC a la temperatura ambiente para dar los compuestos 24, que después se tratan con Pd(trifenilfosfina)_{4} y un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en las condiciones de reacción de Suzuki para dar los compuestos 25. El compuesto 21 también se puede tratar con N-halosuccinimida en ácido acético para dar los compuestos 26. Asimismo, el compuesto 21 se puede tratar con un haluro de alquenilo sustituido, tal como Ar-CH=CH-halógeno, donde Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar los compuestos 27 apropiadamente sustituidos.

En el Esquema 4 se describe la preparación de los intermedios de los compuestos de fórmula (I) de la invención a partir del derivado de eritromicina 6 sustituido en la posición 6 preparado en el Esquema 1. El radical cladinosa del macrólido 6 se elimina mediante hidrólisis ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática para dar 28. Entre los ácidos representativos adecuados para este procedimiento se incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Entre los disolventes adecuados para la reacción se incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol, y similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas, y la temperatura de reacción es preferiblemente de -10ºC a 35ºC.

El grupo hidroxi de la posición 2' de 28 se protege para dar el compuesto 29 por medio de un reactivo protector de hidroxi adecuado tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico, como se ha definido previamente, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. Un grupo protector R^{P} particularmente preferido es benzoato. Es posible invertir el orden de las etapas para eliminar la cladinosa y proteger los grupos hidroxi sin afectar el rendimiento del procedimiento.

El grupo hidroxi de la posición 3 de 29 se oxida a la cetona 30 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. Los agentes oxidantes adecuados son N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico, 29 se añade a un complejo de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo preformado en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10ºC a 25ºC. Después de ser agitada durante aproximadamente 0,5 a 4 horas, se añade una amina terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig, por ejemplo, para producir la cetona 30 donde R^{P} es un grupo protector de hidroxi. La conversión del compuesto intermedio 30 en un compuesto de la invención se muestra más abajo en el Esquema 9.

Esquema 4

25

En es Esquema 5 se ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (II). Por consiguiente, el compuesto 6 se protege primero con un grupo protector de hidroxi adecuado para dar el compuesto 31, mediante los procedimientos referidos previamente. El compuesto 31 se trata después con un exceso de hexametildisilazida de sodio o una base hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico durante 8 a 24 horas de aproximadamente -30ºC a la temperatura ambiente para dar el compuesto 32. La base hidruro puede ser, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o hidruro de litio, y el disolvente aprótico puede ser uno definido previamente. La reacción se mantiene preferiblemente en una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, por ejemplo. La reacción puede requerir refrigeración o calentamiento de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 70ºC, dependiendo de las condiciones utilizadas, y preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción requiere de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 10 días, y preferiblemente aproximadamente 1-5 días, para completarse. Porciones de esta secuencia de reacción siguen el procedimiento descrito por Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, que se incorpora aquí como referencia.

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Esquema 5

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El compuesto 32 se puede utilizar para formar una serie más amplia del compuesto intermedio de fórmula (II). Por ejemplo, el tratamiento del compuesto 32 con amoníaco acuoso produce la formación del carbamato cíclico 33 donde W está ausente y R^{w} es H. Asimismo, la reacción del compuesto 6B con un derivado de amina sustituido de fórmula H_{2}N-R^{w} produce la formación del carbamato cíclico 33.

El tratamiento del compuesto 32 con un compuesto de amina sustituido de fórmula H_{2}N-W-R^{W}, donde W está ausente y R^{W} se define como antes excepto que no es H da 33 donde W es -NH- y R^{W} se define como antes excepto que no es H.

Asimismo, el tratamiento del compuesto 32 con un compuesto de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-W-R^{w}, donde W -O- y R^{w} se define como antes, produce la formación de 33 donde W es -O- y R^{w} se define como antes.

El tratamiento del compuesto 32 con hidrazina no sustituido produce la formación del carbamato cíclico 33 donde W es -NH- y R^{w} es H.

El tratamiento del compuesto 32 con un compuesto de hidrazina sustituido de fórmula H_{2}N-NH-R^{w}, donde R^{w} se define como antes excepto que no es H, produce la formación de 33 donde W es -NH- y R^{w} se define como antes excepto que no es H.

Se pueden utilizar procedimientos alternativos o adicionales para preparar intermedios de fórmula (II). Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto 32 donde W está ausente y R^{w} es H con un agente alquilante que tiene la fórmula R^{w}-halógeno, donde R^{w} se define como antes excepto que no es H, da un compuesto 33 donde W está ausente y R^{w} no es hidrógeno.

De un modo similar, el tratamiento de un compuesto 32 donde W es -NH- y R^{w} es H con un agente alquilante que tiene la fórmula R^{w}-halógeno, donde R^{w} se define como antes excepto que no es H, da un compuesto 33 donde W es -NH- y R^{w} no es hidrógeno.

El tratamiento del compuesto 32 donde W está ausente y R^{w} es H con un agente acilante seleccionado del grupo formado por el haluro de acilo R^{w}-C(O)-halógeno y el anhídrido de ácido (R^{w}-C(O))_{2}-O, donde R^{w} se define como antes excepto que no es H, da un compuesto 33 donde W es -NH-CO- y R^{w} se define como antes.

El tratamiento del compuesto 32 donde W es -NH- y R^{w} es H con un aldehído R^{w}-CHO, donde R^{w} se define como antes, da un compuesto 33 donde W es -N=CH- y R^{w} se define como antes.

La eliminación del radical cladinosa de un compuesto 33 mediante hidrólisis ácida como se ha descrito previamente da un compuesto 34. El grupo hidroxi de la posición 3 de 34 se oxida a la cetona 35 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado como se ha descrito previamente. La conversión del compuesto intermedio 35 en un compuesto (II) de la invención se muestra más abajo en el Esquema 9.

En el Esquema 6 se describe la preparación de los compuestos intermedios de fórmula (III). El compuesto 32 se trata con etilendiamina 36 en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, para dar el carbamato bicíclico intermedio (no mostrado) que después se cicla mediante tratamiento con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, en un disolvente orgánico adecuado tal como etanol o propanol, para dar el compuesto 37.

El radical cladinosa se elimina después del compuesto 37, para dar el compuesto 38. El grupo hidroxi de la posición 3 de 38 se oxida a la cetona 39 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado como se ha descrito previamente. La conversión del compuesto intermedio 39 en un compuesto (III) de la invención se muestra más abajo en el Esquema 9.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 6

26

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En el Esquema 7 se ilustra la preparación de los compuestos carbonato cíclicos de fórmula (IV). En concreto, el compuesto 30 protegido en la posición 2', preparado como se ha mostrado en el Esquema 4, es convertido en el carbonato cíclico 40 mediante reacción controlada a bajas temperaturas (aproximadamente -30ºC) durante un corto período (aproximadamente 30 minutos) con carbonildiimidazol y hexametildisilazida de sodio. Alternativamente, el compuesto 40 se prepara a partir de 30 mediante reacción cuidadosa con hidruro de sodio o hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones anhidras con control cuidadoso de la cantidad de álcali presente con el fin de evitar la descarboxilación catalizada por álcali. La conversión del compuesto intermedio 40 en un compuesto (IV) de la invención se muestra más abajo en el Esquema 9.

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Esquema 7

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En el esquema 8 se ilustra la preparación de los compuestos de metileno cíclicos de fórmula (V). El compuesto 31 se puede tratar con formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en presencia de una base (según el procedimiento de Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644) para dar el compuesto 11,12-metilendioxo protegido 41 que es un intermedio de los compuestos de fórmula (V). El compuesto 41 se hidroliza para dar el compuesto 42. El grupo 3-hidroxi de 42 se oxida a la cetona 43 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado como se ha descrito previamente. La conversión del compuesto intermedio 43 en un compuesto (IV) de la invención se muestra más abajo en el Esquema 9.

Esquema 8

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28

En el Esquema 9 se describen los procedimientos mediante los cuales los compuestos 30, 35, 39, 40, o 43 pueden ser convertidos en el compuesto deseado de fórmulas (I)-(V) de la invención. Los compuestos 30, 35, 39, 40, o 43 se tratan con N-yodosuccinimida para dar el compuesto 44 donde uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro es metilo. Por conveniencia R^{2} se muestra como grupo metilo.

El compuesto 44 se puede hacer reaccionar en presencia de una base con un compuesto precursor de R^{1} adecuado tal como R^{1}-X, donde R^{1} se define como antes y X es un grupo eliminable adecuado, tal como un haluro o un sulfonato, tal como sulfonato, tosilato o trifluorometilsulfonato de metilo, por ejemplo, para dar el compuesto 45. Alternativamente, el compuesto 44 se puede alquilar reductivamente con un aldehído de fórmula R^{*}-CHO, que cuando se reduce se vuelve R^{*}-CH_{2}- que es el radical R^{1} descrito previamente, en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN o H_{2} y Pd/C. Típicamente, los compuestos precursores de R^{1} adecuados son haluros o sulfonatos de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con un grupo tal como halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.

Otros compuestos precursores adecuados son haluros o sulfonatos de alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituidos con un grupo sustituyente tal como alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amina, -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -CHO, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes, CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}), -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-H, y C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}.

Otros compuestos precursores adicionales son haluros de alquenilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituidos con un grupo sustituyente tal como halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amina, -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-H-, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes, CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}), -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}), y C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}. Resultará evidente para los expertos en la técnica que algunos de los sustituyentes no pueden sustituir directamente un átomo de carbono saturado.

Otros compuestos precursores adicionales son haluros de alquinilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituidos con un grupo sustituyente tal como halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.

Más compuestos precursores adicionales son haluros de cicloalquilo C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituidos con un grupo sustituyente tal como halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.

Asimismo, no obstante, el compuesto 44 puede ser tratado con un agente formilante o un agente acilante de fórmula -XC(O)-R', donde X es halógeno y R' se define como antes, o O-(C(O)-R')_{2} para preparar el derivado apropiado donde R^{1} es formilo o C(O)-R', respectivamente, para dar el compuesto 45. Alternativamente, el compuesto 44 se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol para dar un compuesto intermedio 45 donde R^{1} es imidazolilcarbonilo, y su intermedio se hace reaccionar con una amina que tiene la fórmula HNR'R'', para dar el compuesto 45 donde R^{1} es C(O)-NR'R''. Adicionalmente, el compuesto 44 se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula HOR' para dar un compuesto donde R^{1} es C(O)-OR', donde R' se define como antes, para dar un compuesto 45 donde R^{1} es C(O)-O-R'.

El compuesto 44 también se puede hacer reaccionar con un alcohol arílico sustituido o no sustituido en presencia de un agente de homologación tal como formaldehído o paraformaldehído para dar un compuesto donde R^{1} es metilo sustituido con arilo sustituido.

El compuesto 44 se puede tratar de nuevo con N-yodosuccinimida o con yodo en presencia de luz para dar el compuesto 46 donde R^{1} y R^{2} son ambos H. El compuesto 46 se puede tratar después en presencia de una base con uno de los reactivos precursores de R^{1} descritos previamente para dar el compuesto 47.

El compuesto 47 se puede tratar después con un reactivo precursor de R^{2} similar al reactivo precursor de R^{1} descrito previamente en condiciones similares para dar el compuesto 48 apropiadamente sustituido.

En el caso en el que R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden ser -(CH_{2})_{p}-, donde p es 3-7, que tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman de ese modo un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno y de 3 a 7 átomos de carbono, el precursor puede ser un dihaluro de alquilo adecuado, tal como 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, 1,5-dibromopentano, 1,6-dibromohexano, o 1,7-dibromoheptano, por ejemplo.

Cuando R^{P} de fórmula (I)-(V) es un grupo protector de hidroxi tal como acetato o benzoato, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con metanol o etanol para dar un compuesto de fórmula (1) donde R^{P} es hidrógeno. Cuando R^{P} es un grupo trialquilsililo, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo para dar un compuesto de fórmula (I)-(V) donde R^{P} es hidrógeno.

Lo anterior se puede comprender mejor mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se presentan para la ilustración y no limitan el alcance del concepto de la invención.

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Esquema 9

29

Ejemplo 1 Compuesto de Fórmula (I), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno

Etapa 1a

Compuesto 4 del Esquema 1, V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, R^{P} es trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima de 2',4''-bis-O-trimetilsilil-eritromicina A (1,032 g, 1,00 mmoles), preparada según el método de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.990.602 en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF se añadió bromuro de alilo (0,73 ml, 2,00 mmoles) recién destilado. Al cabo de aproximadamente 5 minutos, se añadió una solución de t-butóxido de potasio (1 M, 2,0 ml, 2,0 ml) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF gota a gota a lo largo de 4 horas. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (1,062 g) en forma de una espuma de color blanco.

Etapa 1b

Compuesto 5 del Esquema 1, V es NOH, R es alilo

A una solución del compuesto resultante de la etapa 1a (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua se añadieron 9 ml de ácido acético a la temperatura ambiente. Tras varias horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. Se encontró que el residuo obtenido contenía sustancia de partida que no había reaccionado de manera que se añadió acetonitrilo (15 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml) adicional. Al cabo de 2 horas, se añadió una alícuota adicional de 1 ml de HOAc. Al cabo de aproximadamente tres horas más, la mezcla de reacción se colocó en el congelador durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se templara a la temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. El residuo se capturó dos veces con tolueno y se secó hasta un peso constante (1.524 g).

Etapa 1c

Compuesto 6 del Esquema 1, R es alilo

El compuesto resultante de la etapa 1b (1.225 g) en 16 ml de etanol-agua 1:1 se trató con NaHSO_{3} (700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se templó a 86ºC durante 2,5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se alcalinizó con NaOH 1 N a pH 9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en cloruro de metileno conteniendo hidróxido de amonio al 1% para dar 686 mg (57%) del compuesto del título. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH_{3}), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4''), 21,0, 20,6 (C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6, (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10 CH_{3}), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH_{3}). EM (BAR)+ m/e 774 (M+H)^{+}. 812 (M+K)^{+}.

Etapa 1d

Compuesto 28 del Esquema 4, R es alilo

A una suspensión del compuesto preparado en la etapa 1c (7,73 g, 10,0 mmoles) en etanol (25 ml) y agua (75 ml) se añadió HCl (18 ml) acuoso 1 M a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a la temperatura ambiente y después se dejó reposar en el refrigerador durante la noche. NaOH (9 ml, 18 mmoles) acuoso 2 M que produjo la formación de un precipitado de color blanco. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto des-cladinosil 7 (3,11 g).

Etapa 1e

Compuesto 29 del Esquema 4, R es alilo, R^{P} es benzoilo

A una solución del producto de la etapa 1d (2,49 g, 4,05 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió anhídrido benzóico (98%, 1,46 g, 6,48 mmoles) y trietilamina (0,90 ml, 6,48 mmoles) y la suspensión de color blanco se agitó durante 26 horas a la temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio acuoso al 5% y la mezcla se agito durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (2,46 g) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 1f

Compuesto 30 del esquema 4, R es alilo, R^{P} es benzoilo

A una solución a -10ºC en N_{2} de N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml, 5,92 mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 20 minutos a -10ºC y después se añadió una solución del compuesto resultante de la etapa 1e (2,43 g, 3,38 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos de -10 a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmoles) a lo largo de 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del título (2,27 g) en forma de una espuma de color blanco.

Etapa 1g

Compuesto de Fórmula (I), R es alilo, R^{P} es benzoilo, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno

A una muestra del compuesto de la etapa 1f (215 mg, 0,30 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió N-yodosuccinimida (101 mg, 0,45 mmoles), y la mezcla se calentó a la temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas se añadió diclorometano (50 ml), y la mezcla se lavó con NaHSO_{3}/Na_{2}CO_{3} (pH 9) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano 3:7 para dar el producto bruto. Esta sustancia se disolvió en THF (5 ml) y se agitó con Na_{2}CO_{3} (5 ml) durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), y la solución resultante se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano 3:7 para dar el compuesto del título (75,5 mg).

Etapa 1h

Compuesto de Fórmula (I), R es alilo, R^{P} es H, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno

El compuesto de la etapa 1g se calentó a reflujo en metanol en nitrógeno durante 6 horas, después se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/NH_{4}OH 95:5:0,5 para dar el compuesto del título (48,7 mg). Anál. Calcd. para C_{31}H_{53}NO_{10} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 61,16; H, 8,94; N, 2,30; Encontrado: C, 61,33; H, 8,89; N, 2,24. EM m/e 600 (M+H)^{+}.

Etapa 1i

Compuesto de Fórmula (I), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno

Una mezcla del compuesto de la etapa 1h, acetato de paladio(II) y tri-o-tolilfosfina en acetonitrilo (400 ml) se lavó con un chorro de nitrógeno. A esta solución se añadió 3-bromoquinolina y trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y se agitó a 90ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título.

Ejemplo 2 Compuesto de Fórmula (II), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es acetilo, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3}, W está ausente, R^{w} es H

Etapa 2a

Compuesto 31 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{P} es acetilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 1, etapa e (405,2 g, 528 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió dimetilaminopiridina (0,488 g, 4 mmoles) y anhídrido acético (3,39 ml, 36 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se secó y se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (491 g). EM m/e 857 (M+H)^{+}.

Etapa 2b

Compuesto 32 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{P} es acetilo

A una muestra del compuesto de la etapa 2a (85,8 g, 100 mmoles) en THF seco (500 ml) enfriada a -40ºC y lavada con un chorro de nitrógeno se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (125 ml, 125 mmoles) a lo largo de 20 minutos, y la mezcla se agitó a -40ºC durante 40 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmoles) en THF/DMF 5:3 (800 ml) en nitrógeno a -40ºC a lo largo de 30 minutos, y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 horas, después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (124 g), que se recogió directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2c

Compuesto 33 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{P} es acetilo, W está ausente, R^{w} es H

El compuesto de la etapa 2b (124 g) se disolvió en acetonitrilo/THF 9:1 (1.100 ml), hidróxido de amonio (28%, 200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 8 días. Se eliminó el disolvente, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título. EM (BAR)+ m/e 882 (M+H)^{+}.

Etapa 2d

Compuesto 34 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{P} es acetilo, W está ausente, R^{w} es H

A una muestra del compuesto de la etapa 2c (69,0 g, 78,2 mmoles) suspendida en etanol (200 ml) y diluida con agua (400 ml) se añadió HCl (0,972 N, 400 ml) gota a gota a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas, y se añadió HCl adicional (4 N, 100 ml) a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante 18 horas, se enfrió a 0ºC, después se añadió NaOH (4 N, 200 ml) a lo largo de 30 minutos hasta aproximadamente pH 9. El compuesto del título se aisló mediante filtración (35,56 g).

Etapa 2e

Compuesto 35 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{P} es acetilo, W está ausente, R^{w} es H

A una solución a -10ºC en nitrógeno de N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,8 mmoles) en diclorometano (80 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (1,52 ml, 20,8 mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 10 minutos a -10ºC, se añadió una solución del compuesto de la etapa 2d (8,10 g, 11,9 mmoles) en diclorometano (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos de -10 a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmoles) a lo largo de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto del título (8,27 g) en forma de una espuma de color blanco. Anál. Calc. para C_{35}H_{56}N_{2}O_{11}: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Encontrado: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Etapa 2f

Compuesto 35 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es acetilo, W está ausente, R^{w} es H

Una mezcla del compuesto de la Etapa 2e (46,36, 68,2 mmoles), acetato de paladio(II) (3,055, 13,6 mmoles), y tri-o-tolilfosfina (8,268 g, 27,2 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) se lavó con un chorro de nitrógeno. A esta solución se añadió 3-bromoquinolina (18,45 ml, 136 mmoles) y trietilamina (18,92 ml, 13,6 mmoles) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y se agitó a 90ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto del título (46,56 g) en forma de una espuma de color blanco. EM m/e 808 (M+H)^{+}.

Etapa 2g

Compuesto de Fórmula (II), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es acetilo, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3}, W está ausente, R^{w} es H

A una muestra del compuesto de la etapa 2f (2,65 g, 3,3 mmoles) en acetonitrilo seco (110 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió N-yodosuccinimida (0,887 g, 3,94 mmoles) en porciones, y la mezcla se mantuvo a 5ºC durante la noche. Después la mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, y se añadió N-yodosuccinimida adicional (371 mg). Después se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5%. El producto se recromatografío con acetona/hexano/NH_{4}OH 1:1:0,5 a 3:1;),5 para dar el compuesto del título (260 mg).

EM m/e 794 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3 Compuesto de Fórmula (II), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3}

Etapa 3a

Compuesto 35 del Esquema 5; R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H

Una muestra del compuesto del Ejemplo 2, Etapa 2f se agitó en metanol durante la noche. Se eliminó el disolvente, y el producto se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3b

Compuesto de Fórmula (II), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, R^{1} es H, R^{2} es CH_{3}, W está ausente, R^{w} es H

A una muestra del compuesto de la Etapa 3a (383 mg, 0,500 mmoles) en acetonitrilo seco (20 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió N-yodosuccinimida (125 mg, 0,600 mmoles), y se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente. Después de dejar estar durante la noche, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con Na_{2}SO_{3} al 5%, Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo dimetilamina al 0,5% para dar el compuesto del título (201 mg). EM Alta Resolución calcd. para C_{41}H_{57}N_{3}O_{10}: 752,4122: observado: 752,4145.

Ejemplo 4 Compuesto de Fórmula (II), R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es acetilo, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (193 mg, 0,260 mmoles) en diclorometano a 0ºC se añadió trietilamina (0,109 ml, 0,780 mmoles). La solución se agitó durante 5 minutos, después se añadió anhídrido acético (0,024 ml, 0,260 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió otra porción de anhídrido acético (0,005 ml), después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (91,7 mg). EM m/e 794 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}C(O)-O-CH_{2}CH_{3}, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (120 mg, 0,160 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (67,2 mg, 0,800 mmoles) y bromoacetato de etilo (0,020 ml, 0,180 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (60 mg). EM m/e 838 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}CH=CH_{2}, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (120 mg, 0,160 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (67,2 mg, 0,800 mmoles) y bromoacetato de etilo (0,020 ml, 0,180 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (69 mg). EM m/e 792 (M+H)^{+}.

Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}CHF, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 2 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,016 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió otra porción de 1-bromo-2-fluoroetano (0,010 ml, 0,100 mmoles), después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió otra porción de 1-bromo-2-fluoroetano (0,005 ml, 0,050 mmoles), después la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (73,3 mg). EM m/e 798 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-fenilo, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 2 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y bromuro de bencilo (0,020 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (118 mg). EM m/e 842 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-CN, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y bromoacetonitrilo (0,015 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5-10% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (106,7 mg). EM m/e 791 (M+H)^{+}.

Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-C\equivH, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y bromuro de propargilo (80% en tolueno, 0,026 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (90 mg). EM m/e 790 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}CH_{2}CH_{3}, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y 1-bromopropano (0,020 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas y a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (80 mg). EM m/e 794 (M+H)^{+}.

Ejemplo 12 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-ciclopropilo, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo se añadió NaHCO_{3} (84 mg, 1,00 mmoles) y (bromometil)ciclopropano (0,021 ml, 0,220 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas y a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (90,5 mg). EM m/e 806 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-ciclopropilo, R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en metanol se añadió ácido acético (0,114 ml, 2,00 mmoles) y ((1-etoxiciclopropil)oxi)trimetil-silano (0,200 ml, 1,00 mmoles), y la mezcla se agitó en nitrógeno. Se añadió NaBH_{3}CN (63 mg, 1,00 mmoles) en nitrógeno, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y a reflujo durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (54,4 mg). EM m/e 792 (M+H)^{+}.

Ejemplo 14 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(3-piridilo), R^{2} es CH_{3}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (150 mg, 0,200 mmoles) en metanol se añadió ácido acético (0,114 ml, 2,00 mmoles) y 3-piridincarboxaldehído (0,094 ml, 1,00 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC en nitrógeno. Se añadió NaBH_{3}CN (63 mg, 1,00 mmoles) en nitrógeno, y se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano al 5% conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (132 mg). EM m/e 843 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(cicloC_{3}H_{5}), R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (150 mg, 0,20 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató sucesivamente con NaHCO_{3} (84 mg, 1,1 mmoles) y (bromometil)ciclopropano (21 \mul, 0,22 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con un equivalente adicional de (bromometil)ciclopropano, se agitó durante 18 horas, se trató con N,N-diisopropiletilamina (174 \mul, 1,1 mmoles) y 2 equivalentes adicionales de (bromometil)ciclopropano, se agitó durante 4 días, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 1% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 90,5 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 806 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(cicloC_{3}H_{5}), R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (150 mg, 0,20 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató sucesivamente con NaHCO_{3} (84 mg, 1,1 mmoles) y 1-bromopropano (20 \mul, 0,22 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con un equivalente adicional de 1-bromopropano, se agitó durante 18 horas, se trató con N,N-diisopropiletilamina (174 \mul, 1,1 mmoles), se calentó a 60ºC durante 18 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con 2 equivalentes adicionales de 1-bromopropano, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 1% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 80 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 794 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-CH=CHC_{6} H_{5}, R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (260,64 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} (230 mg, 1,1 mmoles) y bromuro de cinamilo (55,5 \mul, 0,37 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 180 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 869 (M+H)^{+}.

Ejemplo 18 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}C(=CH_{2})C(O)OCH_{3}, R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (260,64 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} (230 mg, 1,1 mmoles) y metil-2- (brometil)acrilato (45,08 \mul), se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 233 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 850 (M+H)^{+}.

Ejemplo 19 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}C(=CH_{2})C(O)OCH_{3}, R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (260,64 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} (230 mg, 1,1 mmoles) y 3-bromo-2- metilpropeno (37,81 \mul), se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 176,4 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 804 (M+H)^{+}.

Ejemplo 20 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es ciclo-C_{3}H_{5}, R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (150 mg, 0,200 mmoles) en metanol (5 ml) a la temperatura ambiente en N_{2} se trató sucesivamente con ácido acético (114 \mul, 2,00 mmoles), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (200 \mul, 1,00 mmoles) y NaBH_{3}CN (63 mg, 1,00 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se calentó a reflujo durante 12 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de metanol en cloruro de metileno al 2% a metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 54,4 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) 792 (M+H)^{+}. EMAR (ESI(+)) m/z calculado para C_{44}H_{61}N_{3}O_{10}: 814,4249 (M+Na)^{+}. Encontrado 814,4243.

Ejemplo 21 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(3-piridilo), R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 en metanol (5 ml) a 0ºC en N_{2} se trató sucesivamente con ácido acético (114 \mul, 2,00 mmoles), 3-piridincarboxaldehído (94 \mul, 1,00 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (63 mg, 1,00 mmoles), se calentó a la temperatura ambiente con agitación durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5%, tris(hidroximetil)aminometano al 2%, y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 132 mg (78%) del compuesto deseado en forma de una espuma de color blanquecino.

EM (APCl) 843 (M+H)^{+}.

EMAR (ESI(+)) m/z calculado para C_{47}H_{63}N_{4}O_{10}: 843,4544 (M+H)^{+}. Encontrado 843,4562.

Anál. calcd. para: C, 66,96; H, 7,41; N, 6,65. Encontrado: C, 66,97; H, 7,45; N, 6,57.

Ejemplo 22 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(3-hidroxifenilo), R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (150 mg, 0,200 mmoles) en metanol (5 ml) a 0ºC en N_{2} se trató con 3-benzaldehído (122 mg, 1,0 mmoles), se agitó durante 5-10 minutos, se trató con ácido acético (114 \mul, 2,00 mmoles), se agitó a 0ºC durante 10-15 minutos, se trató con cianoborohidruro de sodio (63 mg, 1,00 mmoles), se calentó a la temperatura ambiente a lo largo de 18 horas, se agitó durante 48 horas, se trató con acetato de etilo (20 ml), se lavó sucesivamente con NaOHCO_{3} al 5%, tris(hidroximetil)aminometano al 2%, y salmuera. Si cualquier extracto acuoso fue demasiado alcalino (pH 10-12) y contuvo producto, se trató con NH4Cl y se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol en cloruro de metileno al 5% conteniendo hidróxido de amonio al 1% para proporcionar 97,1 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo.

EM (ESI(+)) m/z 858 (M+H)^{+}.

Ejemplo 23 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-t-butil-5-metilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una solución de una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles) y 3-t-butil-5-metilfenol (1,5-2,0 equivalentes) en tolueno (1 ml) en un vial de 1 dracma se trató con paraformaldehído (2 equivalentes), se calentó a 90ºC durante 18 horas, y se concentró. Si era necesario, el vial se destapaba y se calentaba para permitir que se evaporara el tolueno y hacer que se completara la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetona para proporcionar el producto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 928 (M+H)^{+}.

Ejemplo 24 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3,4-dimetilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1, paraformaldehído, y 3,4-dimetilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 886 (M+H)^{+}.

Ejemplo 25 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-propenil)fenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-alil-5-metoxifenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 928 (M+H)^{+}.

Ejemplo 26 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-metoxi-5-metilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 902 (M+H)^{+}.

Ejemplo 27 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-ciclopentilfenilo), R^{2} es CH_{3}

EM (ESI(+)) m/z 926 (M+H)^{+}.

Ejemplo 28 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-carboxamidofenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-hidroxibenzamida se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 901 (M+H)^{+}.

Ejemplo 29 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-metoxicarboniletil)fenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y éster metílico de ácido 3-(3-hidroxifenil)propiónico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 994 (M+H)^{+}.

Ejemplo 30 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metil-5-fluorofenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-fluoro-5-metilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 890 (M+H)^{+}.

Ejemplo 31 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-acetilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 1-(3-hidroxi-5-metoxifenil)etanona se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 930 (M+H)^{+}.

Ejemplo 32 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-bromofenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-bromofenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 936 (M+H)^{+}.

Ejemplo 33 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-alcoxicarbonilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-metoxibenzóico se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 946 (M+H)^{+}.

Ejemplo 34 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-etilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-etilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 886 (M+H)^{+}.

Ejemplo 35 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-isobutilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-sec-butilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 914 (M+H)^{+}.

Ejemplo 36 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-5-dietilamino-6-metilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-dietilaminometil-2,5-dimetilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 971 (M+H)^{+}.

Ejemplo 37 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-4-metil-5-bromo-6-metilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-bromo-2,4-dimetilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

EM (ESI(+)) m/z 964 (M+H)^{+}.

Ejemplo 38 Compuesto de Fórmula (II); R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{w} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-hidroximetilfenilo), R^{2} es CH_{3}

Una muestra del Ejemplo 1 (28 mg, 0,037 mmoles), paraformaldehído, y 3-hidroximetilfenol se trataron como se ha descrito en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto deseado.

Claims

1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por

30

31

32

33

34

o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos,

donde

(1) hidrógeno

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -CHO,

(h): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(a): alcoxi C_{1}-C_{6},

(b): -NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(c): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(d): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(e): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(f): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(g): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(h): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}), y

(j): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(j): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(k): -CHO,

(l): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(m): -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(n): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(o): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(p): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}),

(q): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(r): -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo, y

(f): heteroarilo sustituido,

(6) cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(7) -CHO,

(8) -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(9) -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(10) -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

R se selecciona del grupo formado por

(1) metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): -CN,

(b): -F,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}- C_{3} sustituido con arilo, o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

(d): -S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1, o 2, y R^{3} se define como antes,

(e): -NH-C-(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(iv) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(v) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

\hskip1cm

y

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo sustituido,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(2) alquilo C_{2}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxiC_{1}-C_{3},

(e): oxo

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): -O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se selecciona del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(iv) alquenilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(v) alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(vi) alquinilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(vii) alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(viii) arilo,

\hskip1,1cm

(ix) cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(x) cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xi) arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xii) heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xiii) heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xiv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(xv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xvi) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xvii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xviii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(xix) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xx) heteroarilo,

\hskip1,1cm

(xxi) heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xxii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(xxiii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

o

\hskip1,1cm

(i) halógeno

\hskip1,1cm

(ii) hidroxi,

\hskip1,1cm

(iii) alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iv) alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(v) oxo

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(vii) haloalquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(k): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(l): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(m): -C\equivN,

(n): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n y R^{3} se definen como antes,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo sustituido,

(x): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(y): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(z): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(aa): -N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(bb): =N-NH-C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

y

(cc): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(d): -C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

(e): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(5) alquenilo C_{4}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(f): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(g): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(h): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(i): -C\equivN,

(j): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(r): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(s): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(t): =N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(u): =N-NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

y

(v): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(7) alquinilo C_{3}-C_{10},

y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido,

con la condición de que cuando R es alilo y R^{1} es metilo, R^{2} no es H;

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R^{w} se selecciona del grupo formado por

(1) hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(i): -O-,

(ii): -NH-,

(ii): -N(CH_{3})-,

(iv): -S(O)_{n}-, donde n se describe como antes,

(v): -NH-C(O)-, y

(vi): -C(O)-NH-,

y

\hskip0,6cm

R^{8} se selecciona del grupo formado por

(i): -(CH_{2})_{n}-arilo, donde n se describe como antes,

(ii): -(CH_{2})_{n}-arilo sustituido, donde n se describe como antes,

(iii): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, donde n se describe como antes,

(iv): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido, donde n se describe como antes,

y

(v): -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n se describe como antes,

y

W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH- y -N(CH_{3})-.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1 que se selecciona del grupo formado por

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es ciclo-C_{3}H_{5}, R^{2} es CH_{3};

Compuesto de Fórmula (II), R es CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), R^{P} es H, W está ausente, R^{W} es H, R^{1} es CH_{2}-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-metoxicarboniletil)- fenilo), R^{2} es CH_{3};

3. Una composición farmacéutica para tratar infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas mediante la administración a un mamífero que necesite semejante tratamiento de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (I)

35

6. Una composición según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (II)

36

7. Una composición según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (III)

37

8. Una composición según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (IV)

38

9. Una composición según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (V)

39

10. Un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado del grupo formado por

40

41

42

43

44

donde

(1) hidrógeno

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -CHO,

(h): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(a): alcoxi C_{1}-C_{6},

(b): -NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(c): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(d): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(e): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(f): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(g): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(h): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}), y

(j): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo,

(f): heteroarilo sustituido,

(g): -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(h): -NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(i): -O-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(j): -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(k): -CHO,

(l): -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(m): -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(n): -CH(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6}),

(o): -C(=N-O-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6},

(p): -CH(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6}),

(q): -C(=N-NH-alquilo C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, y

(r): -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

(a): halógeno,

(b): cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(c): arilo,

(d): arilo sustituido,

(e): heteroarilo, y

(f): heteroarilo sustituido,

(6) cicloalquilo C_{3}-C_{6},

(7) -CHO,

(8) -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6},

(9) -C(O)-NR'R'', donde R' y R'' se definen como antes,

(10) -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},

R se selecciona del grupo formado por

(1) metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(a): -CN,

(b): -F,

(d): -S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1, o 2, y R^{3} se define como antes,

(e): -NH-C-(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(iv) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(v) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo sustituido,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

y

(j): heteroarilo sustituido,

(2) alquilo C_{2}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxiC_{1}-C_{3},

(e): oxo

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): -O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se selecciona del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) hidrógeno

\hskip1,1cm

(ii) alquilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(iii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(iv) alquenilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(v) alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(vi) alquinilo C_{1}-C_{12},

\hskip1,1cm

(vii) alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

\hskip1,1cm

(viii) arilo,

\hskip1,1cm

(ix) cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(x) cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xi) arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xii) heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xiii) heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xiv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

\hskip1,1cm

(xv) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xvi) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

\hskip1,1cm

(xvii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xviii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\hskip1,1cm

(xix) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

\hskip1,1cm

(xx) heteroarilo,

\hskip1,1cm

(xxi) heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

(xxii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(xxiii) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

\hskip1,1cm

o

: R^{6} y R^{7} se toman junto con el átomo al que están anclados para formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por

\hskip1,1cm

(i) halógeno

\hskip1,1cm

(ii) hidroxi,

\hskip1,1cm

(iii) alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(iv) alcoxi (C_{1}-C_{3})-alcoxi C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

(v) oxo

\hskip1,1cm

(vi) alquilo C_{1}-C_{3},

\hskip1,1cm

y

\hskip1,1cm

(vii) haloalquilo C_{1}-C_{3},

(j): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(k): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(l): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(m): -C\equivN,

(n): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(o): arilo,

(p): arilo sustituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo sustituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo sustituido,

(x): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(y): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(z): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(aa): -N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(bb): =N-NH-C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

y

(cc): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(d): -C(O)-R^{4} donde R^{4} se define como antes,

(e): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo sustituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo sustituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(5) alquenilo C_{4}-C_{10},

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(f): -C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(g): -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(h): =N-O-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(i): -C\equivN,

(j): -O-S(O)_{n}-R^{3} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{3} se define como antes,

(k): arilo,

(l): arilo sustituido,

(m): heteroarilo,

(n): heteroarilo sustituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(q): -NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(r): -NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(s): =N-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} se definen como antes,

(t): =N-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

(u): =N-NH-C(O)-R^{3} donde R^{3} se define como antes,

y

(v): =N-NH-C(O)-NR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} se definen como antes,

(7) alquinilo C_{3}-C_{10},

y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo sustituido,

(d): heteroarilo,

y

(e): heteroarilo sustituido,

con la condición de que cuando R es alilo y R^{1} es metilo, R^{2} no es H;

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

R^{w} se selecciona del grupo formado por

(1) hidrógeno,

(a): arilo,

(b): arilo sustituido,

(c): heteroarilo,

(d): heteroarilo sustituido,

(i): -O-,

(ii): -NH-,

(ii): -N(CH_{3})-,

(iv): -S(O)_{n}-, donde n se describe como antes,

(v): -NH-C(O)-, y

(vi): -C(O)-NH-,

y

\hskip0,6cm

R^{8} se selecciona del grupo formado por

(i): -(CH_{2})_{n}-arilo, donde n se describe como antes,

(ii): -(CH_{2})_{n}-arilo sustituido, donde n se describe como antes,

(iii): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, donde n se describe como antes,

(iv): -(CH_{2})_{n}-heteroarilo sustituido, donde n se describe como antes,

y

(v): -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n se describe como antes,

y

W está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -NH- y -N(CH_{3})-, comprendiendo el método

45

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48

\vskip1.000000\baselineskip

49

donde R y R^{P} se definen como antes; y

(b) hacer reaccionar sucesivamente el compuesto de la etapa (a) con un compuesto precursor de R^{1} y de R^{2}.

11. El procedimiento de la Reivindicación 10, donde la desmetilación del nitrógeno de 3' se obtiene haciendo reaccionar el compuesto con N-yodosuccinimida para proporcionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo 3'-NHCH_{3}.

12. El procedimiento de la Reivindicación 11, donde en la etapa (b), el compuesto se hace reaccionar con un precursor de R^{1} seleccionado del grupo formado por

(i) R^{1}-X donde R^{1} se define como antes y X es un grupo eliminable haluro o sulfonato,

(ii) un aldehído de fórmula R*-CHO seguido de reducción para dar R*-CH_{2}, el radical R^{1} descrito previamente,

(iii) carbonildiimidazol para dar un compuesto intermedio donde R^{1} es imidazolilcarbonilo y hacer reaccionar este intermedio con una amina que tiene la fórmula HNR'R'', donde R' y R'' se definen como antes, para dar un compuesto donde R^{1} es -C(O)-NR'R'',

(iv) un alcohol de fórmula HOR', donde R' se define como antes, para dar un compuesto donde R^{1} es C(O)-OR',

(v) un agente acilante de fórmula X-C(O)-R', donde X es halógeno y R' se define como antes, o O-(C(O)-R')_{2} para dar un compuesto donde R^{1} es C(O)R', y

(vi) un alcohol arílico sustituido o no sustituido y un agente de homologación seleccionado entre formaldehído o paraformaldehído para dar un compuesto donde R^{1} es metilo sustituido con arilo sustituido.

13. El procedimiento de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente tratar el compuesto con yodosuccinimida o yodo en presencia de luz para proporcionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo 3'-NH_{2}.

14. El procedimiento de la Reivindicación 13, que comprende adicionalmente tratar el compuesto con un precursor de R^{1} para proporcionar un compuesto que tiene un grupo 3'- NHR^{1}CH_{3}, donde el precursor de R^{1} se selecciona del grupo formado por

15. El procedimiento de la Reivindicación 14, que comprende adicionalmente tratar el compuesto con un compuesto precursor de R^{2} para proporcionar un compuesto que tiene un grupo 3'-NR^{1}R^{2}, donde el precursor de R^{2} se selecciona del grupo formado por

(i) R^{2}-X donde R^{2} se define como antes y X es un grupo eliminable haluro o sulfonato,

(ii) un aldehído de fórmula R*-CHO seguido de reducción para dar R*-CH_{2}, el radical R^{2} descrito previamente,

(iii) carbonildiimidazol para dar un compuesto intermedio donde R^{2} es imidazolilcarbonilo y hacer reaccionar este intermedio con una amina que tiene la fórmula HNR'R'', donde R' y R'' se definen como antes, para dar un compuesto donde R^{2} es -C(O)-NR'R'',

(iv) un alcohol de fórmula HOR', donde R' se define como antes, para dar un compuesto donde R^{2} es C(O)-OR',

(v) un agente acilante de fórmula X-C(O)-R', donde X es halógeno y R' se define como antes, o O-(C(O)-R')_{2} para dar un compuesto donde R^{2} es C(O)R', y