SK4562000A3 - 3'-N-MODIFIED 6-O-SUBSTITUTED ERYTHROMYCIN KETOLIDE DERIVATIVESì (54) HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových semisyntetických makrolidov majúcich antibakteriálnu aktivitu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a lekárskych metód ošetrenia. Podrobnejšie sa vynález vzťahuje na 3'N-modifikované 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycínu a na spôsoby ich prípravy, prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsob ošetrenia bakteriálnych infekcií pomocou takých prípravkov.

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D reprezentované vzorcom (E),

sú známe a silne účinné antibakteriálne agens, široko používané na liečenie a prevenciu proti bakteriálnym infekciám. Avšak, ako aj u iných antibakteriálnych agens, i u týchto boli identifikované bakteriálne kmene majúce rezistenciu alebo nedostatočnú susceptibiIitu k erytromycínu. Tiež erytromycín A má iba slabú účinnosť proti Gram-negatívnym baktériám Preto je tu stála potreba identifikovať nové deriváty erytromycínu, ktoré majú zlepšenú antibakteriálnu aktivitu, nižší potenciál na vyvinutie rezistencie, požadovanú Gramnegativnu aktivitu alebo nepredpokladanú selektívnu pioli určeným mikroor2 ganizmom. V dôsledku toho mnoho výskumných tímov pripravilo chemické deriváty erytromycínu pri pokusoch získať analógy, ktoré majú modifikované alebo zlepšené profily antibiotickej aktivity.

Morimoto et al. opisuje prípravu 6-O-metylerytromycínu A v J. Antibiotics 37Ί87 (1984). Morimoto et al. Ďalej opisuje deriváty 6-0alkylerytromycínu A v J. Antibiotics, 43:286 (1990) a v európskej patentovej prihláške 272 110, uverejnenej 22.6.1988. Európska patentová prihláška 215 355 uverejnená 28.3.1987 opisuje 6-0-nižšie alkylerytromycíny ako stimulanty gastrointestinálnej kontrakčnej motility.

Patentová prihláška US 5 444 051 opisuje deriváty 6-0substituovaného-3-oxoerytromycínu A, v ktorých sú substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, -CONH2, -CONHC(O)alkylu a CONHSO2alkylu. Patentová prihláška PCT WO 97/10251 uverejnená 20.3.1997 opisuje 6-O-metyl-3-deskladinózové deriváty erytromycínu a patentová prihláška PCT WO 97/17356 uverejnená 15.5.1997 opisuje 3-deoxy-3deskladinózové deriváty erytromycínu. Patentová prihláška PCT WO 92/09614 uverejnená 1 1.6.1992 opisuje tricyklické deriváty 6-0metylerytromycínu A. Určité medziprodukty k predloženému vynálezu sú uverejnené v patentovej prihláške US číslo 08/888,350.

Európska patentová prihláška 596 802 uverejnená 11.5.1994 opisuje bicyklické deriváty 6-O-metyI-3-oxo-erytromycínu A.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nový druh 3 -N-modifikovaných 6-0substiluovaných ketolidových derivátov erytromycínu, ktoré majú antibakteriálnu aktivitu.

V rámci predloženého vynálezu sú zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli a estery majúce všeobecný vzorec vybraný zo skupiny pozostávajúcej z

(V),

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiva, kde substituenty R a R , s výhradou spočívajúcou v tom, že substituenty R a R nie sú obidva metyl, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Ce-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C.vCô-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-Ce-alkylu a (i) -C(0)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-Cj-alkylu, C1-C3alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C₂-C₆-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) C1-Cf.-alkoxy skupiny, (b) -NR'K, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (c) -NH-C(O)-C,-O.alk _Vlu, (d) -NH-C(O)-O-C,-C₆alkylii, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (f) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-C,-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH-Ci-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH-Ci-C6-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (4) Cj-Ce-alkenylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-C,-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-C,-C₆-aIkylu, (j) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-C,-C₆-aIkylu, (m) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R'' sú definované vyššie, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-C₁-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkyIu, (p) -CH(=N-NH-Ci-Cfj-alkylu), (q) -C(=N-NH-C,-C₆-alkyI)-C,-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-C,-C₆-alkylu, (5) Cj-Cé-alkinylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C.i-Cô-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu.

(6) Cj-Cô-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-C,-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie a (10) -C(O)-O-C,-C₆alkylu, alebo substituenty R¹ a R², spojené dohromady môžu byť -(CH2)_P-, kde index p je 3 až 7, a tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, heterocyklický kruh obsahujúci jeden atóm dusíka a 3 až 7 atómov uhlíka;

substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CN, (b) -F, (c) -CO₂R³, pričom substituent R³ je Ci-C3-alkyl, arylom substituovaný Ci-C3-alkyl alebo heteroarylom substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) -S(O)„R³, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-C3-alkylu, (iii) -Cj-C3-alkylu substituovaného arylom, (iv) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (v) -C|-C3-alkylu substituovaného heteroarylom a (vi) -Ci-Cs-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-C,„-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vy branými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (0 -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-Cô-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú vybrané zo skupiny po zostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-Cn-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Cn-alkylu, (iv) -Ci-Cn-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Cn-alkenylu, (vi) -C,-Ci2-alkinylu, (vii) substituovaného -Ci-Cn-alkinylu, (viii) arylu, (ix) -C₃-Cii-cykloalkylu, (x) substituovaného -Cs-Cg-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného arylom, (xv) -Ci-Ci2-alkyIu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) -Cj-Cn-alkylu substituovaného substituovaným hetero cykloalkylom, (x vi i i) —C i-C 12-a 1 k y l u substituovaného -Cí-Cr- cykloalkylom, (xix) — C i - C12 - a I k y I u substituovaného substituovaným -C₃-Cr cykloalkylom, (xx) hcteroarylu.

(xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituov a ným heteroarylom alebo substituenty R a R sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Cj-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogén-Ci-C3-alkylu a (viii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyIu, (j) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (l) =N-0-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (m) -CsN, (n) -O-S(O)„-R³, pričom n a substituent R³ sú definované vyššie, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-C8-cykloaIkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykIoalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, ŕ> 7 ( 7 (z) =N-NR’R , pričom substituenty R a R sú definované vyššie.

(aa) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie (4) C3-aIkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (f) -CsN, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C|-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (g) -NR R , pričom substituenty R a R sú definované vyššie, (h) =N-O-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (i) -CsN, (j) -O-S(O)n-R³, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Cj-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (s) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (7) C3-Cio-aIkinyIu a (8) C3-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituent R je alyl a substituent R¹ je metyl, potom substituent R² nie je atóm vodíka;

substituent R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu ;

substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Cô-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybranej z ad (2) definovanej vyššie ďalej substituovanej -CH₂-M-R⁸, pričom substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) -S(0)_n-, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(0)-NH- a a

substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -(CH₂)_n-arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (ii) -(CH₂)_n-substituovaného arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iii) -(CH₂)_n-heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iv) -(CH₂)_n-substituovaného heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -(CH₂)_n-heterocykloalkylu, pričom index n je definovaný vyššie a substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH- a -N(CH₃).

Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo vyššie definovanej zlúčeniny v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predložený vynález sa ďalej vzťahuje na spôsob ošetrenia bakteriálnej infekcie u hostiteľského cicavca, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúci aplikovanie cicavcovi, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva vyššie definovanej zlúčeniny.

V ďalšom aspekte predloženého vynálezu sú uvedené postupy na prípravu 3'-N-modifikovaných 6-0-substituovaných ketolidových derivátov erytromycínu vyššie uvedených vzorcov (I), (II), (111), (IV) a (V).

Definície

Termíny používané v opisnej časti a v priložených patentových nárokoch majú nasledujúci špecifikovaný význam:

Termín “alkanoyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú Ci-Cô-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady alkanoylovej skupiny zahrnujú acetyl, propanoyl, butanoyl, a podobne.

Termín “Ci-Cí-alkyl”, “Ci-Cô-alkyl” alebo “Ci-Ci2-alkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov majúcich alkylovú skupinu s 1 až 3, s 1 až 6 alebo s 1 až 12 uhlíkovými atómami. Príklady Ci-C3-alkylových radikálov zahrnujú metyl, etyl, propyl a izopropyl. Príklady Ci-Có-alkylových radikálov zahrnujú, ale nie sú limitované, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tercbutyl, neopentyl a n-hexyl. Príklady Cí-Cn-alkylových radikálov, ale nie sú limitované, zahrnujú všetky predchádzajúce príklady a napr. n-heptyl, noktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl.

Termín “Ci-C6-alkoxy skupina”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú Ci-Cô-alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm kyslíka. Príklady Ci-Cô-alkoxy skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, izopropoxy skupinu, n-butoxy skupinu, terc-butoxy skupinu, neo-pentoxy skupinu a nhexoxy skupinu.

Termín “Ci-Ci2-alkenyl” označuje monovalentnú skupinu, ktorá má aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, získanú z uhľovodíkovej časti, ktorá obsahuje 2-12 atómov uhlíka, odstránením jedného páru atómov vodíka. Alkenylová skupina zahrnuje napr. etenyl, propenyl, butenyl, 1 -metyl-2-buten-1 yl, a podobne.

Termín “Ci-Ci2-alkinyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentnú skupinu, ktorá má aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, získanú z uhľovodíka, ktorý obsahuje 2-12 atómov uhlíka, odstránením dvoch párov atómov vodíka Alkinylová skupina zahrnuje napr etinyl, 2propinyl(propargyl), 1-propinyl, a podobne.

Termín “alkylén” označuje divalentnú skupinu získanú z rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca odstránením dvoch atómov vodíka, napr. metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2dimetylpropylén, a podobne.

Termín “Ci-C3-alkylamino”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na jednu alebo dve vyššie definované Ci-C3-alkylové skupiny pripojené na východiskovú časť molekuly cez atóm dusíka. Príklady Ci-Cs-alkylamino skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a propylamino.

Termín “oxo” označuje skupiny, kde dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka vo vyššie uvedenej alkylovej skupine sú nahradené jedným atómom kyslíka (menovite karbonylovou skupinou).

Termín “aprotické rozpúšťadlo”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné k protónovej aktivite, menovite nechová sa ako donor protónu. Príklady zahrnujú, ale nie sú limitované, uhľovodíky také ako napr. hexán a toluén, halogénované uhľovodíky také ako napr. metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, a podobne, heterocyklické zlúčeniny také ako napr. tetrahydrofurán a N-metylpyrolidinón a étery také ako dietyléter, bis-metoxymetyléter. Také zlúčeniny sú veľmi dobre známe odborníkom v odbore a je samozrejmé, že môžu byť preferované jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia od takých faktorov ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a preferovaných rozpätí teploty. Dalšie informácie o aprotických rozpúšťadlách môžu byť nájdené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad. Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed , vydanej John A Riddick et al , Vol II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986

Termín “aryl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklický alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém majúci jeden alebo dva aromatické kruhy zahrnujúci, ale nie je to limitované, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, a podobne. Arylové skupiny (vrátane bicyklických arylových skupín) môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, substituovaného nižšieho alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkoxy skupiny, alkanoylu, halogénalkylu, alkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyáno skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogénu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Navyše substituované arylové skupiny zahrnujú tetrafluórofenyl a pentafluórofenyl.

Termín “C3-Ci2-cykloalkyl” označuje monovalentnú skupinu získanú z monocyklického alebo bicyklického nasýteného karbocyklického kruhu odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2,l]heptyl a bicyklo[2,2,2]oktyl.

Termín “halo” alebo “halogén”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na atóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termín “alkylamino” sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NHR', pričom substituent R'je vyššie definovaný alkyl. Príklady alkylamino skupiny zahrnujú metylamino skupinu, etylamino skupinu, izo-propylamino skupinu, a podobne.

Termín “dialkylamino” sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané z vyššie definovaného alkylu. Prípadne sú substituenty R'a R” spojené dohromady, čím vytvoria -(CH2)k-, pričom index k je číslo nadobúdajúce hodnoty od 2 do 6. Príklady dialkylamino skupiny zahrnujú dimetylamino skupinu, dietylaminokarbonyl, metyletylamino skupinu, piperidino skupinu, a podobne.

Termín “halogénalkyl” označuje vyššie definovanú alkylovú skupinu majúcu pripojené na seba jeden, dva alebo tri atómy halogénu. Príklady takejto skupiny zahrnujú chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl, a podobne.

Termín “ alkoxykarbonyl” označuje esterovú skupinu; menovite alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu takú ako metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, a podobne.

Termín “tioalkoxy” označuje vyššie definovanú skupinu alkylu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm síry.

Termín “ karboxaldehyd”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.

Termín “karboxy”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO₂H.

Termín “karboxamid”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CONHR'R”, pričom substituenty R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu alebo sú substituenty R’ a R prípadne spojené dohromady, čím vytvoria -(CH2)k-, pričom index k nadobúda hodnoty od 2 do 6.

Termín “heteroaryl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cyklický aromatický radikál majúci od 5 do 10 atómov v kruhu, z ktorých je jeden atóm kruhu vybraný z atómu síry, kyslíka a dusíka; žiadny, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z atómu síry, kyslíka a dusíka; a zostávajúce atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je spojený ku zvyšku molekuly cez akékoľvek atómy kruhu také ako napr. pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tienyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, a podobne.

Termín “ heterocykloalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nearomatické čiastočne nenasýtené alebo celkom nasýtené 3 až 10-členné kruhové systémy, ktoré obsahujú jednoduchý kruh s 3 až 8 atómami a bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, ktoré môžu zahrnovať aromatické šesť členné arylové alebo heteroarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tieto heterocykloalkylové kruhy obsahujú kruhové systémy, ktoré majú 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, v ktorých heteroa16 tómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované a dusík môže byť kvarternizovaný.

Reprezentatívne heterocykly zahrnujú, ale nie sú limitované, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Špecifické heterocykloalkylové kruhy, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín predloženého vynálezu, zahrnujú: 3-metyl-4-(3-metylfenyl)piperazín, 3metyl piperidín, 4-(bis-(4-fluórfenyI)metyl)piperazín, 4-(d i fenyl mety l)piperazín, 4-(etoxykarbonyl)piperazín, 4-(etoxykarbonylmetyl)piperazín, 4-(fenylmetyl)piperazín, 4-( 1 -fenylthyl)piperazín, 4-(1,1 -dimetyl etoxykarbonyl)piperazín, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)etyl)piperazín, 4-(2-(dietylaminoetyl)piperazín, 4-(2-chlórfenyl)piperazín, 4-(2-kyanofenyl)piperazín, 4-(2etoxyfenyl)piperazín, 4-(2-etylfenyl)piperazín, 4-(2-fluórfenyl)piperazín, 4(2-hydroxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyfenyl)piperazín, 4-(2-metylfenyl)piperazín, 4-(2-metyltiofenyl)piperazín, 4-(2nitrofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín, 4-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2pyridyl)piperazín, 4-(2-pyrimidinyl)piperazín, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín,

4-(2,4-difluórfenyl)piperazín, 4-(2,4-di metoxy fény l)piperazí n, 4-(2,4-dimetylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,6-dimetylfenyl)- piperazín, 4-(3-chlórfenyI)piperazín, 4-(3-metylfenyl)piperazín, 4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín, 4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazín, 4-(3,4-dimetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-metyléndioxy fény l)piperazí n, 4-(3,4,5-tri m etoxy fény l)pi per azí n, 4-(3,5-dichlórfenyl)piperazín, 4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín, 4-(4-(fenylmetoxy)fényl)piperazín, 4-(4-(1,1 -dimetyletyl)fenylmetyl)piperazín, 4-(4-ch lór-3-trifluórmetyl fény 1)piperazín, 4-(4-chlórfenyl)-3-metylpiperazín, 4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4-(4chlórfenyl)piperazín, 4-(4-chlórfenyl metyl) pi perazí n, 4-(4-fluórfenyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenyl)piperazin, 4-(4-metylfenyl)piperazín, 4-(4-nitrofenyl)piperazín, 4-(4-trifluórmetylfenyl)piperazín, 4-cyklohexylpiperazín; 417 ety 1 p i perazí n, 4-hydroxy-4-(4-chlórfenyI)metylpiperidín, 4-hydroxy-4-fenylpiperidín, 4-hydroxypyrolidín, 4-metylpiperazín, 4-fenylpiperazín, 4piperidinylpiperazín, 4-((2-furanyl)karbonyI)piperazín, 4-((1,3-dioxoIan-5yl)metyl)piperazín, 6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-2-metylchinolín, 1,4-diazacykloheptán, 2,3-dihydroindolyl, 3,3-dimetylpiperidín, 4,4-etyléndioxypiperidín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, azacyklooktán, dekahydrochinolín, piperazín, piperidín, pyrolidín, tiomorfolín a triazol.

Termín “heteroarylalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú heteroarylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez alkylénovú skupinu, pričom alkylénovú skupina má 1 až 4 atómy uhlíka.

Termín “skupina chrániaca hydroxy polohu”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni hydroxylovú skupinu proti nežiaducim reakciám počas syntéz, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Používanie skupín chrániacich hydroxy polohu je veľmi dobre známe v odbore rovnako tak ako skupiny chrániace proti nežiaducim reakciám počas syntéz a mnoho takých skupín možno nájsť napr. v T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) Príklady skupín chrániacich hydroxy polohu zahrnujú, ale nie sú limitované, metyltiometyl, tercdimetylsiiyl, terc-butyldifenylsilyl, étery také ako metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoylu, a podobne.

Termín “skupina chrániaca ketón”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni ketónovú skupinu proti nežiaducim reakciám počas syntéz, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie skupín chrániacich ketón je dobre známe v odbore a ďalšie informácie možno nájsť napr. v T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady použitia skupín chrániacich ketón zahrnujú, ale nie sú limitované, ketály, oximy, O-substituované oxímy napr. O-benzyloxím, Ofenyltiometyloxím, 1-izopropoxycyklohexyloxím, a podobne

Termín “chránená hydroxy poloha” sa vzťahuje na vyššie definovanú chrániacu skupinu, ktorá je použitá pri chránení hydroxy polohy, zahrnujúcu napr. benzoyl, acetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, metoxymetylové skupiny.

Termín “protogénne organické rozpúšťadlá”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozpúšťadlá uvoľňujúce protóny také ako alkohol, napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, a podobne. Také rozpúšťadlá sú veľmi dobre známe kvalifikovaným v odbore a je samozrejmé, že môžu preferovať jednotlivé rozpúšťadlá a ich zmesi pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky, ktoré závisia od takých faktorov ako napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a od preferovaných rozpätí teploty. Ďalšie informácie o protogénnych rozpúšťadlách môžu byť nájdené v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín “substituovaný aryl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, kyáno skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, Ci-C3-alkylom, Ci-Cô-alkoxy skupinou, Ci-Cô-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylu, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, cykloalkylom, alkenylom, alkoxy skupinou, alkanoylom, hydroxyalkylom, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnujú tiež tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín “ substituovaný heteroaryl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tu definovanú heteroarylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou napr. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C3-alkylom, C|-C6-alkoxy skupinou, Ci-Cf,-alkoxy skupinou, halogénalkylu, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karbo19 xy skupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Navyše akýkoľvek substituent môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkyl.

Termín “substituovaný heterocykloalkyl”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú heterocykloalkylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, 1, OH, -CN, Ci-C3-alkylom, Ci-Ce-alkoxy skupinou, Ci-Ce-alkoxy skupinou substituovanou arylom, halogénalkylu, tioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydom, karboxy skupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Navyše akýmkoľvek substituentom môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkylová skupina.

V zlúčeninách predloženého vynálezu môže existovať veľa asymetrických centier. Vyjmúc tie miesta, kde je inak poznamenané, predložený vynález zamýšľa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda, kedykoľvek je väzba reprezentovaná zvlnenou čiarou, má sa za to, že môže byť prítomná zmes stereo-orientovaných alebo jednotlivých izomérov určenej alebo neurčenej orientácie.

Termín “farmaceutický prijateľná soľ”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, spôsobenia alergických reakcií, a podobne, a sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známe v odbore napr. S. M. Berge, et al., podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 119(1977), uvedené tu ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vynálezu alebo samostatne reakciou voľnej bázy reagujúcej s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí s kyselinou sú vytvárané soli amino skupiny s anorganickými kyselinami takými ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina ortofosforečná, kyselina sírová alebo kyselina chloristá alebo s organickými kyselinami takými ako kyselina octová,. kyselina oxalová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina malónová alebo použitím iných spôsobov používaných v odbore, ako je výmena iónov. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2-hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, p-toluénsulfonát, undekanoát, soli valerátu, a podobne. Reprezentatívne soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahrnujú nasledujúce katióny sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, pokiaľ sú vhodné, netoxický amónny ión, kvartérny amónny ión a katióny amínu vytvárané s použitím opačne nabitých iónov takých ako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín “farmaceutický prijateľný ester”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na estery, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahrnujú tie estery, ktoré sa ochotne odtrhnú v ľudskom tele a opustia východiskovú zlúčeninu alebo soľ tejto zlúčeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napr. skupiny získané z farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánovej, alkénovej, cykloalkánovej a alkándiovej kyseliny, v ktorých každá časť alkylovej alebo alkenylovej časti má výhodne nie viac ako 6 uhlíkových atómov. Príklady jednotlivých esterov zahrnujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Termín “farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva”, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie prekurzory liečiva zlúčenín predloženého vynálezu, ktoré sú, v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku, vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií, a podobne, úmerne rozumnému pomeru prospech/riziko a účinné na ich zamýšľané použitie, ako aj foriem zwitteriónu, tam, kde sú možné, zlúčenín predloženého vynálezu Termín “ prekurzor lie21 čiva” sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformovateľné in vivo na získanie východiskovej zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie sa dajú nájsť v T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol, 14 of the A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oboje je tu uvedené ako odkaz.

Výhodné uskutočnenia

V prvom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (I). Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež prospešné ako medziprodukty pri príprave zlúčenín vynálezu vzorca (II)-(V).

V druhom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (II).

V treťom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (III).

Vo štvrtom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (IV).

V piatom uskutočnení vynálezu je zlúčenina majúca vyššie uvedený vzorec (V).

Reprezentatívne zlúčeniny vynálezu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledovných zlúčenín:

Zlúčenina vzorca (I), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^P je H, substituent R¹ je metyl, substituent R² je atóm vodíka;

Zlúčenina vzorca (II), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R je H;

Zlúčenina vzorca (11): substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), R^p je H, substituent W nie je prítomný, R^w je H, substituent R¹ je H, substituent R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH²CH=CH-(3-chinoIyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný; substituent R^w je H, substituent R¹ je acetyl. R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (IT); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(O)-O-CH2CH3, substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH=CH2, substituent R2 je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH²CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2F, substituent R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-fenyl, substituent R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-CN, substituent R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-C=CH, substituent R² je CH3,

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R¹ je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-cyklopropyl, substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H; substituent R* je cyklopropyl, substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (11); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný , substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(3-pyridyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ CH2-(cyklo-C3Hs), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je R^p je H, substituent W nie je prítomný, CH2CH2CH3, substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je R^p je H, substituent W nie je prítomný, CH₂CH=CHC6Hj, substituent R² je CH3

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je R^p je H, substituent W nie je prítomný, CH₂C(=CH2)C(O)OCH₃, substituent R²

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je R^p je H, substituent W nie je prítomný, CH2C(=CH₂)CH3, substituent R² je CH3

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je R^p je H, substituent W nie je prítomný, cyklo-CaHs, substituent R² je CH3;

-CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent substituent R^w je H, substituent R¹ je

-CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent substituent R^w je H, substituent R¹ je >

-CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent substituent R^w je H, substituent R¹ je je CH₃;

-CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent substituent R^w je H, substituent R¹ je í

-CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent substituent R^w je H, substituent R¹ je

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R'je CH₂-(3-pyridyl), substituent R₂ je CH₃,

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R* je CH2-(3-hydroxyfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-terc-butyl-5-metylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3,4-dimetylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2-propenyl)fenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyI), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-karboxyamidofenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2-metoxykarbonyletyl)fenyl), substituent R² je CH3,

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-metyl-5-fluórofenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-acetylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-brómfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-alkoxykarbonylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-etylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-izobutylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (11); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metyl-5-dietylamino-6-metylfenyl), substituent R² je CH3;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-4-metyl-5-bróm-6-metylfenyl), substituent R² je CH₃;

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl), substituent R² je CH₃;

Antibakteriálna aktivita

Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu boli stanovované na antibakteriálnu aktivitu in vitro nasledovne: Pripravilo sa dvanásť Petriho misiek obsahujúcich po sebe idúce vodné roztoky testovaných zlúčenín zmiešané s 10 ml sterilizovaného BHI agaru (“Brain Heart Infusion agar) (Difco 041801-5). Každá miska bola inokulovaná roztokom zriedeným na pomer 1:100 (alebo 1:10 pre pomaly rastúce kmene mikroorganizmov také ako Micrococcus a Streptococcus} 32 rôznymi mikroorganizmami použitím Steersovho blokového replikátora. Inokulované misky sa inkubovali pri teplote 35°-37°C počas od 20 do 24 hodín. Okrem toho sa pripravila referenčná miska použitím BHI agaru, ktorá neobsahovala testovaciu zlúčeninu a inkubovala sa na začiatku a konci každého testu.

Na porovnateľnosť medzi jednotlivými testami, ako aj pre ďalšiu kontrolu boli pripravené a inkubované ďalšie misky obsahujúce zlúčeninu majúcu známu citlivosť pre organizmy, ktoré sa testovali, a ktorá spadá pod rovnakú antibiotickú skupinu ako testovacia zlúčenina.

Na tento účel sa použil Erytromycín A.

Po inkubácii sa každá miska vizuálne skúmala. Minimálna inhibičná koncentrácia (“minimum inhibitory concentration” = MIC) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia liečiva, pri ktorej nerástli, alebo vyrástli jemne zakalené alebo riedko izolované kolónie na inokulovanom mieste v porovnaní s rastovým štandardom. Výsledky tohto stanovenia, uvedené v tabuľke II, demonštrujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín predloženého vynálezu.

Tabuľka 1

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Mikroorganizmus	Kód mikroorganizmu	Ery. A
Slaphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Slaphylococcus aureus A-5278	CC	> 100
Slaphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Slaphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Slreptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	> 100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	00	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli S S	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	> 100
Candida albicans CCH 442	TT	> 100
Mycobacleríum smegmatis ATCC 114	uu	3,1
Nocardia Asleroides ATCC9970	vv	0,1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus Pneumoniae ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pneumoniae GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pneumoniae 5979	zz	> 128
Streptococcus Pneumoniae 5649	ZZA	16

* chýbajúce údaje sú označené

Pokračovanie tabuľky I

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Kód mikroorganizmu	Príklad 2	Príklad 3	Príklad 4	Príklad 5	Príklad 6	Príklad 7
AA	0,2	0,2	6,2	6,2	0,05	0,1
BB	0,2	0,2	6,2	12,5	0,05	0,2
CC	> 100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	6,2	12,5	OJ	0,1
EE	0,2	0,39	6,2	12,5	0,05	0,1
FF	0,2	0,39	6,2	12,5	0,05	0,05
GG	> 100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	6,2	12,5	0,2	0,2
II	0,05	0,2	1,56	6,2	0,05	0,05
JJ	<=0,005	0,01	0,2	1,56	0,02	0,01
KK	<=0,005	0,02	0,39	1,56	0,05	0,05
LL	<=0,005	0,01	0,39	0,39	0,02	0,01
MM	25	12,5	-	>100	3,1	12,5
NN	0,39	0,39	1,56	6,2	0,2	0,39
OO	0,02	0,02	0,39	0,78	0,02	0,05
PP	OJ	0,1	3,1	6,2	0,2	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	50	>100
RR	0,39	0,78	100	25	0,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	3,1	12,5	25	25	0,2	1,56
vv	1,56	3,1	12,5	25	0,1	0,39
ww	16	16	>128	128	4	8
XX	0,03	0,03	0,25	0,25	<=0,004	0,03
YY	0,03	0,03	0,125	0,25	<=0,004	0,03
zz	128	>128	128	>128	16	16
f ZZA 1	0,5	0,5	0,25	2	0,25	0,25

* chýbajúce údaje sú označené

Pokračovanie tabuľky I

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Kód mikroorganizmu	Príklad 8	Príklad 9	Príklad 10	Príklad 13	Príklad 14
AA	0,2	0,1	0,2	1,56	0,39
BB	0,2	OJ	0,39	3,1	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,2	1,56	0,39
EE	0,2	0,1	OJ	3,1	0,39
FF	0,2	0,05	0,2	1,56	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,2	0,2	3,1	0,39
II	0,1	0,1	0,05	0,39	0,05
JJ	0,02	0,01	0,02	0,2	0,05
KK	0,02	0,01	0,01	0,2	0,2
LL	0,02	0,01	0,01	0,1	0,05
MM	>100	12,5	6,2	>100	50
NN	0,2	0,39	0,39	0,39	0,39
00	0,05	0,02	0,1	0,39	0,05
PP	0,05	0,2	0,39	0,78	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,2	1,56	3,1	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	50	>100
uu	0,39	12,5	1,56	3,1	0,39
vv	0,2	0,78	0,2	3,1	0,2
ww	4	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
zz	>128	128	32	16	>128
ZZA	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

* chýbajúce údaje sú označené

Pokračovanie tabuľky I

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Kód mikroorganizmu	Príklad 15	Príklad 16	Príklad 17	Príklad 18	Príklad 19	Príklad 20
AA	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
BB	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	3,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
EE	0,39	0,39	0,78	0,39	0,39	3,1
FF	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	3,1
II	0,05	0,05	0,1	o.i	0,1	0,39
JJ	0,02	0,01	0,05	0,02	0,02	0,2
KK	0,05	0,01	0,05	0,02	0,02	0,2
LL	0,02	0,01	0,2	0,05	0,01	0,1
MM	25	12,5	12,5	25	6,2	>100
NN	OJ	0,1	0,39	0,39	0,2	0,39
OO	0,05	0,02	0,05	0,02	0,05	0,39
PP	0,39	0,39	0,39	0,39	0,1	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,2	0,2	1,56	0,78	0,78	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	1,56	0,39	6,2	0,2	3,1
vv	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	3,1
ww	8	8	8	16	4	64
XX	0,03	0,03	<=0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
YY	0,03	0,03	<=0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
zz	>128	128	16	128	128	16
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,5	0,12	0,25

* chýbajúce údaje sú označené

Pokračovanie tabuľky I

Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Kód mikroorganizmu	Príklad 21	Príklad 22
AA	0,39	0,2
BB	0,39	0,39
CC	>100	>100
DD	0,39	0,39
EE	0,39	0,39
FF	0,39	0,39
GG	>100	>100
HH	0,39	0,39
II	0,05	0,1
JJ	0,05	0,1
KK	0,2	0,1
LL	0,05	0,1
MM	50	3,1
NN	0,39	0,1
OO	0,05	0,1
PP	0,39	0,1
QQ	>100	>100
RR	0,78	0,39
SS	>100	>100
TT	>100	>100
00	0,39	0,78
vv	0,2	0,2
ww	4	4
XX	0,03	0,03
YY	0,03	0,03
zz	>128	-
ZZA	0,25	0,25

* chýbajúce údaje sú označené

Farmaceutické prípravky

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu formulované dohromady s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín “farmaceutický prijateľný nosič”, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnidlo, riediaci roztok, opuzdrenú látku alebo pomocnú formuláciu akéhokoľvek typu. Príklady látok, ktoré môžu byť podávané ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby také ako kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty také ako nátriumkarboxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy; tragant rozdrvený na prášok; slad; želatína; mastenec; excipienty také ako kakaové maslo a čapíky z vosku; oleje také ako arašidový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly; také ako propylénglykol; estery také ako etyloleát a etyllaurát; agar; pufrujúce činidlá také ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina, voda neobsahujúca pyrogén; izotonický fyziologický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol a roztoky, ktoré pufrujú fosfát, ako aj iné netoxické, zlučiteľné mazivá také ako nátriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, ako aj farbiace agens, rozpojovacie prostriedky, prostriedky, ktoré vytvárajú povlak, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky, ochranné prostriedky, v prípravkoch môžu byť tiež prítomné antioxidačné prípravky, podľa úsudku formulátora. Farmaceutické prípravky tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálne alebo nazálne spreje.

Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore napr. také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory také ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylén33 glykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (hlavne bavlníkové, podzemnice olejnej, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi. V porovnaní s inertnými riediacimi roztokmi môžu perorálne prípravky zahrnovať tiež adjuvans také ako detergenty, emulgátory a suspenzačné prostriedky, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.

Injektovateľné prípravky napr. sterilné injektovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie môžu byť formulované, v rámci techník známych v odbore, použitím vhodných detergentov alebo dispergujúcich a suspenzačných prostriedkov. Sterilné injektovateľné prípravky môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxických, parenterálne vhodných, riediacich roztokoch alebo rozpúšťadlách ako napr. roztok v 1,3-butándiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné, pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné médium. Na tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý pevný olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny, také ako olejová kyselina, sú používané pri príprave injektovateľných prípravkov.

Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálne zadržujúci filter alebo vložením sterilizujúceho agens vo forme sterilných, pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované pred použitím v sterilnej vode alebo inom, sterilnom, injektovateľnom prostriedku.

Kvôli predĺženiu účinku lieku, je často žiaduce zadržať absorpciu lieku pri podkožnej intramuskulárnej injekcii. To možno docieliť použitím tekutých suspenzií kryštalických alebo amorfných látok so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie lieku potom závisí od jeho miery rozpúšťania, ktorá môže závisieť od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy Iným spôsobom je pomalšia absorpcia parenterálne aplikovanej formy lieku docielená rozpúšťaním alebo suspenzáciou lieku v olejovom vehikule. Injektovateľné, depotné formy sú vyrobené formovaním mikroopuzdrených matríc lieku v biologicky degradovateľných polyméroch, takých ako polyaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania lieku môže byť ovládaná v závislosti od pomeru lieku k polyméru a druhu jednotlivých používaných polymérov. Príklady ďalších biologicky degradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sú tiež pripravované zadržovaním lieku v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s tkanivami tela.

Prípravky na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, takými ako kakaové maslo, polyetylénglykoly, alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a tak uvoľnia aktívnu zlúčeninu.

Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tabletky, pilulky, zásypy a granuly. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, takým ako citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami ako napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, takými ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a živica, c) zvlhčovacími prostriedkami, takými ako napríklad glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, takými ako napríklad agaragar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibítormi roztokov, takými ako napríklad parafín, f) akcelerátormi absorpcie, takými ako napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny, g) zmáčacími činidlami, takými ako napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami takými ako napríklad kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami ako napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách s použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, a podobne.

Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. Dávky v pevnej forme môžu obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú iba alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorene. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikrozapuzdrenej forme s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami. Dávky v pevnej forme, také ako tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami, takými ako enterické povlaky, povlakmi kontrolujúcimi uvoľňovanie a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. V takýchto dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, takým ako škrob, laktóza alebo sacharóza. Také dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné ako inertné riediace roztoky, napr. tabletujúce lubrikanty a iné pomôcky na tabletovanie, také ako stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens. Môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú iba, alebo prednostne, aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorene. Príklady prípravkov na zalievanie, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky

Formy dávky na miestnu alebo transdermálnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vonkajšie použitie, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Účinná zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľ36 ným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom alebo pufrom podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež zamýšľané v rozsahu predloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty také ako zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu ortokremičitú, mastenec, oxid zinočnatý alebo ich zmesi.

Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty také ako laktóza, mastenec, kyselinu ortokremičitú, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať obvyklé hnacie látky také ako chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú navyše výhodu v tom, že poskytujú presné dodanie zlúčeniny do tela. Také dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny vo vhodnom médiu. Prostriedky na zvýšenie absorpcie môžu byť používané na zvýšenie prestupu zlúčeniny cez pokožku. Miera zvýšenia môže byť ovládaná buď riadením prestupu cez membránu a/alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo v géle.

Podľa spôsobov ošetrenia v predloženom vynáleze sú bakteriálne infekcie ošetrované alebo sa im predchádza, u pacientov takých ako ľudia alebo nižšie cicavce, aplikovaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vynálezu pacientovi v takých množstvách a v takom čase, ktoré sú nevyhnutne nutné na dosiahnutie požadovaného výsledku. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu sa myslí dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie bakteriálnych infekcii v rozumnom pomere prospech/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Avšak je zrejmé, že celkové denné užívanie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží od rozhodnutia ošetrujúceho lekára po rozumnom lekárskom úsudku. Špecifická terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a intenzitu tohto ochorenia; aktivitu používanej špecifickej zlúče37 niny; používanie špecifického prípravku; vek, telesnú váhu, celkové zdravie, pohlavie a životosprávu pacienta; dobu aplikácie, spôsob aplikácie a mieru exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobu trvania ošetrenia; lieky používané v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobné faktory dobre známe v lekárskej praxi.

Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej alebo delenej dávke môže byť v množstve napríklad od 0,01 do 50 mg/kg telesnej váhy alebo lepšie od 0,1 do 25 mg/kg telesnej váhy. Jednotlivé dávky prípravkov môžu obsahovať také množstvá alebo ich zlomky na vytvorenie dennej dávky. Vo všeobecnosti zahrnujú režimy ošetrenia podľa predloženého vynálezu aplikovanie, pri potrebe takého ošetrenia, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg zlúčenín(y) predloženého vynálezu denne v jedinej alebo delených dávkach.

V rámci ďalšieho aspektu, predložený vynález poskytuje postup na prípravu zlúčenín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z

(V).

(Hl).

(IV),

kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívajúcou v tom, že substituenty R¹ a R² nie sú obidva metyl, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka.

(2) Cι-Ce-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-C6-cykIoalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-C_rC₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3-alkylu, C1-C3alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C2-C6-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) Ci-Cô-alkoxy skupiny, (b) -NR'R, pričom substituenty R'a R sú uvedené vyššie, (c) -NH-C(O)-C,-C₆alkylu, (d) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (f) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-C,-Ce-alkyl)-Ci-C6-alkylu, (i) -CH(=N-NH-C,-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH-C,-C₆-alkyl)-C,-C₆-alkylu, (4) C3-Ce-alkenylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-Cô-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu.

(g) -NH-C(O)-C,-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-C,-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-C,-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C6-alkyl)-C₁-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH-Ci-C₆-alkylu), (q) -C(=N-NH-C,-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (5) Ca-Cô-alkinylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-Cô-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C3-C6-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-C,-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, alebo substituenty R¹ a R²,spojené dohromady môžu byť -(CH₂)_P-, kde index p je 3 až 7, tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, heterocyklický kruh obsahujúci jeden atóm dusíka a 3 až 7 atómov uhlíka; substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CN, (b) -F, (c) -CO2R³, pričom substituent R³ je Ci-C₃-alkyl, arylom substituovaný Ci-C₃-alkyl alebo heteroarylom substituovaný Ci-C₃-alkyl, (d) -S(O)„R³, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-C₃-alkylu, (iii) -Ci-C₃-alkylu substituovaného arylom, (iv) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (v) -Ci-C₃-alkylu substituovaného heteroarylom a (vi) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-Cio-alkylu, (3) -C₂-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (d) Ci-C₃-alkoxy-C]-C₃-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (0 -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-Ce-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -C]-Ci2-alkyiu, (iv) -Ci-C|₂-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Cn-alkenylu, (vi) -Ci-C|₂-alkinylu, (vii) substituovaného -Ci-Ci2-alkinylu, (viii) arylu, (ix) -C3-Cg-cykloalkyIu, (x) substituovaného -C3-Cg-cykloaIkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného arylom, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii)-Ci-Cu-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného -C3-Cg-cykloalkylom, (xix) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným -C3-C8cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo substituenty R⁶ a R⁷ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C-3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-C|-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogén-Ci-C₃-alkylu a (vi i i) Ci-C3-alkoxy-Ci-Cs-alkylu, (j) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (l) =N-O-R , pričom substituent R je definovaný vyššie, (m) -C=N, (n) -O-S(O)_n-R³, pričom n a substituent R³ sú definované vyššie, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (u) Cj-Cu-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (z) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (aa) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie (4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (0 -C=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenyIu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (g) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (h) =N-0-R³, pričom substituenty R³ sú definované vyššie, (i) -C=N, (j) -0-S(0)_n-R³, pričom index n je O, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (s) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (7) C3-Cio-alkinylu a (8) Cs-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituent R je alyl a substituent

R¹ je metyl, potom substituent R² nie je atóm vodíka;

substituent R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu;

substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-C6-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybranej z ad (2) definovanej vyššie ďalej substituovanej -CH₂-M-R , pričom substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) -S(0)_n-, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(0)-NH- a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -(CH2)_n-arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (ii) -(CHĺjn-substituovaného arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iii) -(CH2)_n-heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iv) -(CH2)_n-substituovaného heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -(CH2)„-heterocykloalkylu, pričom index n je definovaný vyššie a substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH- a -N(CH₃), kde tento spôsob sa vyznačuje tým, že :

(a) sekvenčne sa desmetyluje 3 zostávajúcej z

-N zlúčeniny vybranej zo skupiny po-

(B),

pričom substituenty R, R^p, W a R^w sú definované vyššie; a (b) sekvenčne sa nechá reagovať zlúčenina * prekurzorom a R -prekurzorom.

z kroku (a) s R¹Skratky

Skratky, ktoré boli použité v opisoch schém a v nasledujúcich príkladoch, sú: AIBN pre azobisizobutyronitril; BujSnH pre hydrid tributylcínu; CDI pre karbonyldiimidazol; DBU pre 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én; DEAD pre dietylazodikarboxylát; DMF pre dimetylformamid; DMSO pre dim e t y I su 1 fo x i d; DPPA pre difenylfosforylazid; EtíN pre tri ety I a m í n; EtOAc pre etylacetát; EtjO pre dietyléter; EtOH pre etanol, HOAc pre kyselinu octovú; MeOH pre metanol; NaN(TMS)2 pre bi s( t ri m et y I si I y I) am i d sodný; NMMO pre N-metylmorfolin N-oxid; TEA pre trietylamin; THF pre tetrahydrofurán; a TPP pre trifenylfosfín.

Syntetické metódy

Zlúčeniny a postupy predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi schémami syntéz 1-9, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými možno pripraviť zlúčeniny predloženého vynálezu. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú pripravené nižšie opísanými reprezentatívnymi postupmi. Substituenty R¹, R², R, R^p a R^w sú definované vyššie.

Príprava zlúčenín predloženého vynálezu vzorca (I) - (V) z erytromycínu A je načrtnutá v schémach 1-9. Príprava chráneného erytromycinu A je opísaná v nasledujúcich patentových prihláškach US číslo 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 a US 4,670,549, ktoré sú tu doplnené ako odkaz. Taktiež európska patentová prihláška EP 260 938 je tu doplnená ako odkaz.

Podľa schémy 1 sa na C-9-karbonylovú skupinu zlúčeniny 1 zavedie oxím ako chrániaca skupina, čím sa získa zlúčenina 2, pričom substituent V je =N-O-R³ alebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie a každý zo substituentov R⁸ a R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) nesubstituovaného Ci-Cn-alkylu, (c) CiCi2-alkylu substituovaného arylom a (d) Ci-Ci2-alkyIu substituovaného substituovaným arylom alebo sú substituenty R⁹ a R¹⁰ spojené dohromady s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku Cj-C^-cykloalkylového kruhu. Zvlášť výhodná karbonyl chrániaca skupina V je O-(l-izopropoxycyklohexyl)oxím

Skupiny 2'-hydroxy a 4-hydroxy zlúčeniny 2 sú chránené reakciou s vhodným činidlom chrániacim hydroxy polohu, takým ako je opísaný v T.W. Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed , John Wiley & Son, Inc., 1991, tu je doplnené ako odkaz. Skupiny chrániace hydroxy polohu zahrnujú napr. anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny benzoovej, benzylchlórformiát, hexametyldisilazán alebo trial ky 1 s i 1 y 1 chlorid v aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel zahrnujú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, jej zmes alebo zmes jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom, a podobne. Aprotické rozpúšťadlá neovplyvňujú reakciu a sú výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón a ich zmesi. Chránenie 2'-hydroxy a 4-hydroxy skupín zlúčeniny 2 môže byť docielené postupne alebo súčasne na získanie zlúčeniny 3, pričom substituent R^p je skupina chrániaca hydroxy polohu. Výhodná chrániaca skupina R^p je trimetylsilyl.

6-hydroxy skupina zlúčeniny 3 sa potom alkyluje reakciou s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy na získanie zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahrnujú alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy alebo alkylsulfonáty. Špecifické príklady alkylačných činidiel zahrnujú alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4metoxybenzylbromid, α-bróm-p-tolunitril, cinnamylbromid, metyl-(4brómkrotonan), krotylbromid, l-bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfón, 3-bróm-1 -trimetylsilyl-l-propín, 3-bróm-2-oktín, 1-bróm-2-butín, 2pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolyl chlorid, 4-brómmetylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, 1-bróm2-butanón, bróm-chlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén, a podobne. Príklady alkylsulfonátov zahrnujú: alyl-O-tozylát, 3-fenylpropyl-Otrifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát, a podobne. Príklady používaných aprotických rozpúšťadiel, ktoré boli aprotické, zahrnujú také rozpúšťadlá ako dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón, triamid hexametylfosforečnej kyseliny, jej zmes alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom, a podobne. Príklady báz, ktoré môžu byť používané zahrnujú hydroxid draselný, hydroxid cézny, hydroxid tetraalkylamónny, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, terc-butoxid draselný, izobutoxid draselný, a podobne. Doplnkové postupy na ďalšie spracovanie zlúčenín s časťou na 6-polohe podľa vynálezu opisujú ďalej schémy 2-4.

Sňatie chrániacej skupiny 2'-hydroxyI a 4'-hydroxyl skupiny na získanie zlúčeniny (5) sa potom uskutoční podľa spôsobov opísaných v literatúre, napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^d edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), ktorá sa tu uvádza ako odkaz Podmienky používané na sňatie chrániacej skupiny 2'-hydroxyl a 4”hydroxyl skupiny majú obvykle za následok konverziu substituenta X na =N-OH. Napríklad použitie kyseliny octovej v acetonitrile a vode má ako výsledok sňatie chrániacej skupiny pre 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny a konverziu X z =N-0-R³ alebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³ na =N-0H, kde substituenty R³, R⁸ a R⁹ sú definované vyššie Pokiaľ toto nie je vyžadované, je konverzia uskutočnená v oddelenom kroku.

Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená podľa spôsobov opísaných v literatúre napríklad T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, Inc. (1991), tu uvedené ako odkaz, a ďalšími. Príklady deoximačných činidiel zahrnujú anorganické zlúčeniny oxidu síry také ako hydrogénsiričitan sodný, disíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, disiričitan sodný, ditionan sodný, tiosíran draselný, disiričitan draselný, a podobne. Príklady používaných protických rozpúšťadiel zahrnujú vodu, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmes jedného alebo viac vyššie uvedených rozpúšťadiel a podobne. Deoximačná reakcia je ľahšie uskutočniteľná za prítomnosti organickej kyseliny takej ako kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová. Množstvo použitej kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentov množstva použitej zlúčeniny 5.. V rámci výhodného uskutočnenia je deoximácia uskutočňovaná použitím organickej kyseliny takej ako kyselina mravčia v etanole a vode na získanie požadovaného 6-O-substituovaného erytromycínu 6.

Schémy 2-4 opisujú reprezentatívne postupy na ďalšie spracovanie 6-0subslituovanej časti zlúčenín predloženého vynálezu. Pokiaľ ide o to, kedy uskutočňovať tieto reakcie, je jasné, že záleží od skúseností a rozhodnutia toho, kto ich uskutočňuje, pretože ich uskutočnenie môže záležať od prítomnosti iných častí vo vnútri molekuly Preto môžu byť požadované vhodné kroky zavedenia chrániacich skupín a ich sňatia spôsobom, ktorý je známy a vhodný v rozsahu odboru. Niekedy bude potrebné uskutočniť tieto modifikácie na takých molekulách makrolidu ako sú deriváty erytromycínu 6. V iných prípadoch bude potrebné uskutočniť operáciu na poslednom medziprodukte pri príprave zlúčenín predloženého vynálezu. Modifikácie sa môžu obzvlášť uskutočňovať na určitých zlúčeninách vynálezu, vrátane vybraných zlúčenín vzorcov (I)-(V), kde substituent R je alyl, na prípravu ďalších zlúčenín vzorcov (I)-(V).

Schéma 2 ilustruje reakcie vhodné na modifikáciu 6-0-alylom substituovaných makrolidov. Napríklad zlúčenina 7, kde substituent M' znamená vybraný derivát makrolidu, môže byť ďalej derivatizovaná. Dvojitá väzba zlúčeniny alylu sa môže (a) katalytický redukovať na poskytnutie 6-O-propylu 8; (b) nechať reagovať s tetraoxidom osmičelým na získanie 2,3dihydroxypropylu 9, ktorý sa môže postupne funkcionalizovať, tak ako esterifikáciou acylačným činidlom, takým ako acylhalogenid alebo acylanhydrid, na každom atóme kyslíka na získanie zlúčeniny 10; (c) oxidovať mchlórperoxybenzoovou kyselinou v aprotickom rozpúšťadle na získanie zlúčeniny epoxymetylu 11. ktorý sa môže otvoriť nukleofilnou zlúčeninou napr. amínmi alebo zlúčeninami heteroarylu, ktoré obsahujú dusík, na získanie zlúčenín 12. ktoré majú v postrannom reťazci dusík; (d) oxidovať za podmienok podľa Wackera, ako sú opísané v knihe autora Henry; “Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), na získanie zlúčenín 6-O-CH₂-C(O)-CH3 13: a (e) ozonizovať na získanie aldehydu 14. ktorý sa postupne konvertuje na oximy 15 a 16 reakciou s H₂NOR³ alebo H2NOH alebo redukčné aminovať napr. vhodným amínom za prítomnosti tetrahydroboritanu ako redukčného činidla alebo formovaním imínu a ďalšou katalytickou redukciou na získanie amínu 17. Reakcia oxímu 1 6 s diizopropylkarbodiimidom v aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti CuCI poskytne nitril 18. Reakciou zlúčeniny 7 s arylhalogenidom za podmienok podľa Hečka v prítomnosti (Pd⁺² alebo Pd°, fosfínu a amínu alebo anorganickej bázy ( k nahliadnutiu Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) sa získa zlúčenina 1 9. Redukcia dvojitej väzby v zlúčenine 19 napr. použitím H2 a paládia na aktívnom uhli poskytne zlúčeninu 20.

Reprezentatívne príklady ešte ďalšieho spracovania na 6-polohe sú uká zané v schéme 3. Požadované 6-O-substituované zlúčeniny môžu byť pripra vené chemickou modifikáciou na začiatku pripraveného 6-O-propargylu.

Schéma 1

i 2

a

Schéma 2

Scliénia 3

Napríklad zlúčenina 21. ktorá predstavuje zlúčeninu vynálezu, kde substituent R je propargyl a substituent M' znamená makrolidový kruhový systém, môže byť ďalej derivatizovaná. Trojitá väzba zlúčeniny 21 sa môže nechať reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu takého ako trietylamín, na získanie zlúčeniny 22. Zlúčenina 22 môže byť ďalej selektívne redukovaná na zodpovedajúci cis-olefín 23 katalytickou hydrogenáciou v etanole za atmosférického tlaku v prítomnosti 5% Pd/BaSO^ a chinolínu (Rao et al , J. Org. Chem. (1986), 51· 4158-4159). Zlúčenina 21 sa môže tiež nechať reagovať s derivátom kyseliny boritej HB(OR^ZZ), pričom substituent R^zz je atóm vodíka alebo Ci-Cio-alkyl, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 0°C do izbovej teploty na získanie zlúčeniny 24, ktorá sa potom nechá reagovať s Pd(trifényIfosfín)^ a arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, hcteroarylhalogenidoin alebo substituovaným heteroaryl halogenidom za reakčných podmienok podľa Suzukiho na získanie zlúčeniny 25 Zlúčenina 2 1 sa môže tiež nechať reagovať s N-halogénsukcínimidom v kyseline octovej na získanie zlúčeniny 26 Tiež zlúčenina 2 1 sa môže nechať reagovať so substi56 tuovaným alkenylhalogenidom takým ako Ar-CH=CH-halogén, pričom Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, za prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu takého ako trietylamín, na získanie príslušne substituovanej zlúčeniny 27.

Schéma 4 opisuje prípravu medziproduktov pre zlúčeniny vynálezu vzorca (1) zo 6-substituovaných derivátov erytromycínu 6, pripraveného v schéme 1. Kladinózová časť makrolidu 6 sa odstráni buď hydrolýzou slabou kyselinou a alebo enzymatickou hydrolýzou na získanie zlúčeniny 28. Reprezentatívne kyseliny vhodné pre tento postup zahrnujú zriedenú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu perchlórovú, kyselinu chlóroctovú, kyselinu dichlóroctovú alebo kyselinu trifluóroctovú. Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zahrnujú metanol, etanol, izopropanol, butanol, a podobne. Priebeh reakcie je bežne od 0,5 do 24 hodín a reakčná teplota je výhodne od -10°C do 3 5°C.

2'-hydroxy skupina zlúčeniny 28 je chránená na získanie zlúčeniny 29 pomocou vhodných činidiel, ktorá chránia hydroxy polohu, takých ako anhydrid kyselín octovej, benzoylanhydrid, benzylchlórformiát alebo trialky 1 si ly 1chlorid vo vyššie definovanom aprotickom rozpúšťadle, ako je výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidinón alebo ich zmesi. Zvlášť výhodná chrániaca skupina R^p je benzoát. Prehodenie poradia krokov na odstránenie kladinózy a hydroxy chrániacich skupín neovplyvní výťažok postupu.

3-hydroxy skupina zlúčeniny 29 sa oxiduje na ketón 30 použitím modifikovaného postupu oxidácie podľa Swerna. Vhodné oxidačné činidlá sú Nchlórsukcínimid-dimetylsulfid alebo karbodiimid-dimetylsulfoxid. Typickým príkladom je zlúčenina 29. ktorá sa vloží do predformovaného Nchlórsukcínimidu a komplexu dimetylsulfidu v chlórovanom rozpúšťadle takom ako metylénchlorid pri teplote od -10°C do 25°C Po miešaní od 0,5 do 4 hodín sa pridá terciárny amín, taký ako napr. trietylamín alebo Hunigova báza, na vytvorenie ketónu 30., pričom substituent R¹’ je skupina chrániaca hydroxy polohu Konverzia medziproduktu 30 na zlúčeninu vynálezu je uvedená v schéme 9.

Schéma 4

Schéma 5 ilustruje prípravu zlúčenín vzorca (II). Pomocou postupov uvedených vyššie je zlúčenina 6 najprv chránená vhodnou skupinou chrániacou hydroxy polohu na získanie zlúčeniny 3 1. Zlúčenina 3 1 sa potom nechá reagovať s prebytkom hexametyldisilazidu sodného alebo bázou hydridu za prítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickom rozpúšťadle počas od 8 do 24 hodín pri teplote od asi -30°C do izbovej teploty na získanie zlúčeniny 32. Báza hydridu môže byť napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid lítny a aprotické rozpúšťadlo môže byť jedno z vyššie definovaných. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnej atmosfére takej ako napr. dusíková alebo argónová. Reakcia sa môže podľa potreby alebo podľa podmienok, za ktorých sa reakcia uskutočňuje, ochladiť alebo ohriať od teploty -20°C do 70°C, výhodne od 0°C do izbovej teploty Reakcia beží od asi 0,5 hodiny do asi 10 dní, výhodne 1-5 dní. Časti tejto reakčnej sekvencie sú podľa Baker et al , J Org Chem , 1988, 53, 2340, tu je doplnené ako odkaz

Zlúčenina 32 sa potom môže použiť na vytváranie väčšieho počtu medziproduktov pre zlúčeninu vzorca (II). Napríklad reakcia zlúčeniny 32 s vodným roztokom amoniaku vedie k formovaniu cyklického karbamátu 33., kde substituent W nie je prítomný a substituent R^w je atóm vodíka. Podobne reakcia zlúčeniny 6B so substituovaným amínom vzorca PhN-R má za následok formovanie cyklického karbamátu 33 Reakcia zlúčeniny 3 2 so substituovaným amínom vzorca H2N-W-R^W, kde substituent W nie je prítomný a sub59 stituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka, poskytne zlúčeninu 33. v ktorej je substituent W -NH- a substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka.

Tiež reakcia zlúčeniny 32 s hydroxylamínom vzorca H2N-W-R^W, kde substituent W je -O- a substituent R^w je definovaný vyššie, vedie k vytvoreniu zlúčeniny 33. kde substituent W je -O- a substituent R^w je definovaný vyššie.

Reakcia zlúčeniny 32 s nesubstituovaným hydrazínom vedie k vytvoreniu cyklického karbamátu 33. kde substituent W je -NH- a substituent R^w je atóm vodíka.

Reakcia zlúčeniny 32 so substituovaným hydrazínom vzorca H2N-NHR^w, kde substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka, vedie k vytvoreniu zlúčeniny 33. kde substituent W je -NH- a substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka.

Iné alebo ďalšie postupy môžu byť použité na prípravu medziproduktov vzorca (II). Napríklad reakcia zlúčeniny 32. kde substituent W nie je prítomný a substituent R^w je atóm vodíka, s alkylačným činidlom majúcim všeobecný vzorec R^w-halogén, kde substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka, poskytne zlúčeninu 33, kde substituent W nie je prítomný a substituent R^w nie je atóm vodíka.

Podobne reakcia zlúčeniny 32. kde substituent W je -NH- a substituent R^w je atóm vodíka, s alkylačným činidlom majúcim všeobecný vzorec R^w-halogén, kde substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka, poskytne zlúčeninu 33. kde substituent W je -NH- a substituent R^w nie je atóm vodíka.

Reakcia zlúčeniny 32. kde substituent W nie je prítomný a substituent R^w je atóm vodíka, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z acylhalogenidu R^w-C(O)-halogén a anhydridu kyseliny (R^W-C(O))2-O, kde substituent R^w je definovaný vyššie, s výnimkou, že nie je atóm vodíka, poskytne zlúčeninu 33. kde substituent W je -NH-CO- a substituent R^w je de60 finovaný vyššie, poskytne zlúčeninu 33. kde substituent W je -N=CH- a substituent R^w je definovaný vyššie.

Odstránenie kladinózovej časti zo zlúčeniny 33 vyššie opísanou kyslou hydrolýzou poskytne zlúčeninu 34. 3-hydroxy skupina zlúčeniny 34 sa oxiduje na ketón 35 použitím vyššie uvedeného modifikovaného postupu oxidácie podľa Swerna. Konverzia medziproduktu 35 na zlúčeninu vynálezu vzorca (11) je ukázaná na schéme 9 nižšie.

Schéma 6 opisuje prípravu medziproduktov zlúčenín vzorca (III). Zlúčenina 32 sa nechá reagovať s etyléndiamínom 36 vo vhodnom rozpúšťadle takom ako vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF, na získanie medziproduktu bicyklického karbamátu (nie je v schéme), ktorý sa potom cyklizuje reakciou so zriedenou kyselinou takou ako kyselina octová alebo HCI vo vhodnom organickom rozpúšťadle takom ako etanol alebo propanol, na získanie zlúčeniny 37.

Na získanie zlúčeniny 38 sa odstráni kladinózová časť zo zlúčeniny 37. 3-hydroxy skupina zlúčeniny 38 sa oxiduje na ketón 39 použitím vyššie uvedeného modifikovaného postupu oxidácie podľa Swerna. Konverzia medziproduktu 39 na zlúčeninu vynálezu vzorca (III) je ukázaná na schéme 9 nižšie.

Schéma 6 r R^p ΝΜβ₂

Ή

NMe,

Schéma 7 ilustruje prípravu zlúčenín cyklických karbonátov vzorca (IV) Predovšetkým 2'-chránené zlúčeniny 30, pripravené podľa schémy 4, sa konvertujú na cyklický karbonát 40 regulovanou reakciou pri nižších teplotách (asi -30°C) počas krátkej doby (asi 30 minút) s karbonyldiimidazolom a hexamctyldisilazidom sodným Iným spôsobom je možné zlúčeninu 40 pripra62 viť zo zlúčeniny 30 opatrnou reakciou s hydridom sodným alebo hydridom lítnym a fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom za bezvodých podmienok s opatrným regulovaním množstva prítomnej bázy, kvôli prevencii bázou katalyzovanej dekarboxylácie. Konverzia medziproduktu 40 na zlúčeninu vynálezu vzorca (IV) je uvedená nižšie na schéme 9.

Schéma 8 ilustruje prípravu cyklického metylénu zlúčeniny vzorca (V). Zlúčenina 31 sa môže nechať reagovať s formaldehydom za prítomnosti kyseliny alebo s chlórjódmetánom za prítomnosti bázy (podľa postupu Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644) na získanie chránenej 11,12-metyléndioxy zlúčeniny 41, ktorá je medziproduktom k zlúčeninám vzorca (V). Zlúčenina 4J. sa hydrolyzuje na získanie zlúčeniny 42. 3-hydroxy skupina zlúčeniny 42. sa oxiduje na ketón 43 použitím vyššie uvedeného modifikovaného postupu oxidácie podľa Swerna. Konverzia medziproduktu 43 na zlúčeninu vynálezu vzorca (IV) je uvedená nižšie na schéme 9.

Schéma 8

Schéma 9 opisuje postupy, ktorými sa zlúčeniny 30, 35. 39. 40 alebo 43 môžu konvertovať na požadované zlúčeniny vynálezu vzorcov (I)-(V). Zlúčeniny 30. 35. 39, 40 alebo 43 sa nechajú reagovať s N-jódsukcínimidom na získanie zlúčeniny 44. pričom jeden zo substituentov R¹ a R² je atóm vodíka a druhý je metyl. Na uľahčenie je substituent R² definovaný ako metylová skupina

Zlúčenina 44 sa môže nechať reagovať za prítomnosti bázy s vhodným R'-prekurzorom takým ako R'-X, pričom substituent R¹ je definovaný vyššie a X je vhodná odstupujúca skupina taká ako halogenid alebo sulfonát taký ako napr metylsulfonát, tozylát alebo trifluórmetylsulfonát, na získanie zlúčeniny 4 5 Iným spôsobom sa môže zlúčenina 44 redukčné alkylovať aldehydom vzorca R*-CHO, ktorý pokiaľ je redukovaný sa zmení na zlúčeninu vzorca R*-CH2, čo je substituent R¹ uvedený vyššie, za prítomnosti redukčného činidla takého ako NaBH₃CN alebo H2 a Pd/C. Typicky sú vhodnými R'-prekurzormi Ci-Cô-alkylhalogenidy alebo sulfonáty prípadne substituované skupinou takou ako halogén, C₃-Cô-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Ďalšie vhodné prekurzory sú C2-Ce-alkylhalogenidy alebo sulfonáty prípadne substituované takým substituentom ako Ci-Ce-alkoxy skupina, skupinou amínu -NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C₃-alkylu, Ci-C₃-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, -NH-C(O)-Ci-C₆-alkylu, -NH-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, -O-C(O)-O-CiCe-alkylu, -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, -CHO, -C(O)-C,-C₆-alkylu, -C(O)-NR'R, pričom substituenty R' a R sú definované vyššie, CH(=N-O-Cj-C6-alkyl), C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, C(=N-NH-Ci-C₆-alkyl)-H a C(=N-NH-C,C6-alkyI)-Ci-C6-alkylu.

Medzi ďalšie prekurzory patria C₃-C6-alkenylhalogenidy prípadne substituované takým substituentom ako halogén, C₃-C6cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, Ci-Cô-alkoxy, amín vzorca -NR'R, pričom substituenty R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C₃-alkyIu, Ci-C₃-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, -NH-C(O)-C,-C₆-aIkylu, -NH-C(O)-O-C,-C₆-alkylu, -O-C(O)-O-C,-C₆-aIkylu, -O-C(O)-C,-C₆-alkyIu, -C(O)-H C(O)-C,-C₆-alkylu, -C(O)-NR'R, pričom substituenty R' a R sú definované vyššie, CH(=N-O-Ci-C6-alkyl), C(=N-OCi-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, C(=N-NH-C,-C₆-alkyl)-H a C(=N-NH-Ci-C₆alkyl)-Ci-Ce-alkyIu Je jasné, že určité substituenty nebudú môcť byť priamo substituované na nenasýtený atóm uhlíka.

Medzi ďalšie prekurzory patria C₃-C6-alkinylhalogenidy prípadne substituované takým substituentom ako je halogén, C₃-C6-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Medzi ďalšie prekurzory patria Ca-Ce-cykloalkylhalogenidy prípadne substituované takým substituentom ako je halogén, Cj-Ce-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Avšak zlúčenina 44 sa môže tiež nechať reagovať s formylačným činidlom alebo s acylačným činidlom vzorca X-C(O)-R', pričom X je halogén a substituent R' je definovaný vyššie, alebo vzorca -O-(C(O)-R')2 na pripravenie príslušných derivátov, kde substituent R¹ je formyl alebo C(O)-R', na získanie zlúčeniny 45.. Iným spôsobom sa môže zlúčenina 44 nechať reagovať s karbonyldiimidazolom na získanie medziproduktu 45, pričom substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, po čom tento medziprodukt sa nechá reagovať s amínom majúcim vzorec HNR'R na získanie zlúčeniny 45, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R. Ďalej sa zlúčenina 44 môže nechať reagovať s alkoholom vzorca HOR' na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)OR', kde substituent R' je definovaný vyššie, na získanie zlúčeniny 45. kde substituent R¹ je C(O)-O-R'.

Zlúčenina 44 sa môže tiež nechať reagovať so substituovaným alebo nesubstituovaným arylalkoholom za prítomnosti homologačného činidla takého ako formaldehyd alebo paraformaldehyd na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je metyl substituovaný substituovaným arylom.

Zlúčenina 44 sa môže tiež nechať reagovať s N-jódsukcínimidom alebo s jódom za prítomnosti zdroja svetla na získanie zlúčeniny 46, pričom substituenty R¹ a R² sú atóm vodíka. Zlúčenina 46 sa potom môže nechať reagovať za prítomnosti bázy s jedným z vyššie opísaných činidiel R’-prekurzora na získanie zlúčeniny 47.

Zlúčenina 47 sa potom môže nechať reagovať s činidlom R²-prekurzora, ktoré je podobné činidlu R’-prekurzora opísanému vyššie, a za podobných podmienok, sa získa príslušne disubstituovaná zlúčenina 48.

V prípade substituentov R* a R², ktoré spojené dohromady môžu byť

-(CH₂)p-, kde index p je 3 až 7, ktoré po spojení s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh obsahujúci jeden dusíkový atóm a až 7 atómov uhlíka, prekurzor môže byť vhodný alkyldihalogenid napr. 1,366 dibrómpropán, 1,4-dibrómbután, 1,5-dibrómpentán, 1,6-dibrómhexán alebo 1,7-dibrómheptán.

Pokiaľ substituent R^p vzorca (I)-(V) je skupina chrániaca hydroxy polohu taká ako acetát alebo benzoát, môže byť táto skupina sňatá reakciou s metanolom alebo etanolom na poskytnutie zlúčeniny vzorca (I), kde substituent R^p je atóm vodíka. Pokiaľ substituent R^p je trialkylsily 1, môže byť sňatý reakciou s fluoridom v THF alebo acetonitrilom na poskytnutie zlúčeniny vzorca (l)-(V), kde substituent R^p je atóm vodíka.

Predložený vynález bude lepšie pochopený v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijako limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.

Schém η 9

Príklad 1

Zlúčenina vzorca (I), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je metyl, substituent R² je atóm vodíka

Krok la; Zlúčenina 4 zo schémy 1, substituent V je N-O-(lizopropoxycyklohexyl), substituent R je alyl, substituent R^p je trimetylsilyl

Do roztoku 9-0-(l-izopropoxycyklohexyl)oxímu 2’,4-bis-O-trimetylsilylerytromycínu A (1,032 g, 1,00 mmol) s teplotou 0°C, pripraveného podľa spôsobu z patentovej prihlášky US číslo 4,990,602 v 5 ml DMSO a 5 ml THF, sa pridá čerstvo predestilovaný alylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po zhruba 5 minútach sa po kvapkách v priebehu 4 hodín pridáva roztok terc-butoxidu draselného (1 M 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakčná zmes sa vychytáva v etylacetáte a premyje vodou a soľankou. Organická fáza sa koncentruje vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny (1,062 g) vo forme bielej peny.

Krok lb; Zlúčenina 5 zo schémy 1, substituent V je NOH, substituent R je alyl

Do roztoku zlúčeniny získanej vyššie v kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody sa pridá 9 ml kyseliny octovej pri izbovej teplote. Po niekoľkých hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes zriedi s 200 ml toluénu a koncentruje sa vo vákuu. Získaný zvyšok obsahuje nezreagovanú východiskovú látku, preto sa pridá ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách sa pridá ďalší 1 ml alikvotného podielu HOAc. Po zhruba ďalších troch hodinách sa reakčná zmes umiestni cez noc do mraziaceho boxu. Reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu, zriedi s 200 ml toluénu a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát pretrepe toluénom a suší na konštantnú váhu (1,524 g).

Krok lc; Zlúčenina 6 zo schémy 1, substituent R je alyl

Zlúčenina získaná z kroku lb (1,225 g) v 16 ml 1:1 etanol-voda sa nechá reagovať s NaHSO₃ (700 mg) a kyselinou mravčou (141 μΐ) a zahrieva sa pri teplote 86°C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa schladí na izbovú teplotu, zriedi s 5-6 ml vody, bázifikuje s IN NaOH na pH 9-10 a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (2x), sušia nad MgSO4, Filtrujú a koncentrujú vo vákuu. Surová látka sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - zmes 1% MeOH v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxid amónny) na získanie 686 mg (57%) požadovanej zlúčeniny.

^,3C NMR (CDCIJ δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-ľ), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-ll), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2‘), 49,0 (C-3 OCH₃), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C2), 28,4 (C-4'), 21,0; 20,6 (C-3 CH₃, C-6* CH₃) 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH₃), 15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6, CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (ΟΙ 5), 8,9 (C-4 CHJ. MS (FAB)⁺ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Krok ld: Zlúčenina 28 zo schémy 4, substituent R je alyl

Do suspenzie zlúčeniny pripravenej v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v etanole (25 ml) a vody (75 ml) sa pridáva vodná 1 M HCl (18 ml) počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša počas 9 hodín pri izbovej teplote a potom sa nechá stať v chladiacom boxe cez noc. Pridanie vodného 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) vedie k formovaniu bieleho precipitátu. Zmes sa zriedi vodou a filtruje. Pevná látka sa premyje vodou a suší vo vákuu na získanie des-kladinozylu 7(3,1 lg).

Krok le: Zlúčenina 29 zo schémy 4, substituent R je alyl, substituent R^p ie benzoyl

Do roztoku produktu z kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá anhydrid kyseliny benzoovej (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a trietylamínu (0,90 ml, 6,48 mmol) a biela suspenzia sa mieša počas 26 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa vodný roztok 5% uhličitanu sodného a zmes sa mieša počas 20 minút. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší nad Na₂SO4 a koncentruje vo vákuu na získanie bielej peny. Chromatografia na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - zmes 30% acetón/hexány) poskytne požadovanú zlúčeninu (2,46 g) vo forme bielej peny.

Krok lf: Zlúčenina 30 zo schémy 4, substituent R je alyl, substituent R^p je benzoyl

Do roztoku N-chlórsukcínimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote -10°C pod atmosférou N₂ sa pridáva dimetylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) počas 5 minút. Výsledná biela kašovitá zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote -10°C a potom sa pridá roztok zlúčeniny získanej z kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlórmetáne (20 mi) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote od -10 do -5°C. Po kvapkách sa pridáva v priebehu 5 minút trietylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa dvakrát premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jeden raz soľankou, suší nad Na₂SO4 a koncentruje vo vákuu na získanie bielej peny. Chromatografia na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 30% acetónhexány) poskytne požadovanú zlúčeninu (2,27 g) vo forme bielej peny.

Krok lg: Zlúčenina vzorca (I), substituent R je alyl, substituent R^p je benzoyl, substituent R¹ je metyl, substituent R² je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z kroku lf (215 mg, 0,30 mmol) v acetonitrile (10 ml) pri teplote 0C pod atmosférou N₂ sa pridá N-jódsukcínimid (101 mg,

0,45 mmol) a zmes sa zahreje na izbovú teplotu. Po 5 hodinách sa pridá dichlórmetán (50 ml) a zmes sa premyje roztokom 1:1 5% NaHSO₃/Na₂CO₃ (pH 9) a soľankou, suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 3:7 acetón/hexány) na získanie surového produktu. Táto látka sa rozpustí v THF (5 ml) a mieša sa s 5% Na₂CO₃ (5 ml) počas 2 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (30 ml) a výsledný roztok sa premyje 5% roztokom Na₂CO₃ a soľankou, suší (Na₂SO<) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 3:7 acetón/hexány) na získanie požadovanej zlúčeniny (75,5 mg).

Krok lh: Zlúčenina vzorca (I), substituent R je alyl, substituent R^p je atóm vodíka, substituent R* je metyl, substituent R² je atóm vodíka

Zlúčenina z kroku lg sa zahrieva pri refluxe v metanole pod atmosférou N₂ počas 6 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 95:5:0,5 dichlórmetán/metanol/NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (48,7 mg).

Analyticky vypočítané pre C₃iH5₃NOi₀*0,5H₂O: C, 61,16; H, 8,94; N, 2,30; Zistené: C, 61,33; H, 8,89; N, 2,24.

MS m/e 600 (M+H)⁺

Krok li: Zlúčenina vzorca (1), substituent R je -CH₂CH=CH-(3chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je metyl, substituent R² je atóm vodíka

Zmes zlúčeniny z kroku lh, octan paladnatý a tri-o-tolylfosfín v acetonitrile (400 ml) sa prepierajú dusíkom. Do tohto roztoku sa pridá 3brómchinolin a trietylamín. Reakčná zmes sa vychytáva v etylacetáte a premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší nad Na₂SO₄, filtruje a koncentruje vo vákuu. Chromatografia na stĺpci silikagélu poskytne požadovanú zlúčeninu.

Príklad 2

Zlúčenina vzorca (II), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyI), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je atóm vodíka, substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Krok 2a, Zlúčenina 31 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 1 krok c (405,2 g, 528 mmol v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá dimetylaminopyridín (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (3,39 ml, 36 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridom, potom sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a suší nad Na₃SO4. Zvyšok sa suší a rekryštalizuje z acetonitrilu na získanie požadovanej zlúčeniny (491 g). MS m/e 857 (M+H)⁺.

Krok 2b. Zlúčenina 32 zo schémy 5; substituent R je -CH₂CH=CH₂, substituent R^p je acetyl

Do vzorky zlúčeniny z kroku 2a (85,8 g, 100 mmol) v suchom THF (500 ml) schladenom na -40°C a prepieranom dusíkom sa pridáva v priebehu 20 minút bis(trimetylsilyl)amid sodný (125 ml, 125 mmol) a zmes sa mieša pri teplote -40°C počas 40 minút. K tejto zmesi sa pridá roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 THF/DMF (800 ml) pod atmosférou N2 pri teplote -40°C počas 30 minút a zmes sa mieša pri teplote -20°C počas 30 minút. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 27 hodín, potom sa zriedi etylacetátom. Zmes sa premyje 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny (124 g), ktorá sa priamo použije v ďalšom kroku.

Krok 2c. Zlúčenina 33 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Zlúčenina z kroku 2b (124 g) sa rozpustí v 9:1 acetonitrilu/THF (1 100 ml), pridá sa hydroxid amónny (28%, 200 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou N2 počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší nad Na2SO₄ a koncentruje na získanie požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)⁺ m/e 882 (M+H)⁺.

Krok 2d. Zlúčenina 34 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z kroku 2c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovaného v etanole (200 ml) a zriedeného vodou (400 ml) sa pridáva po kvapkách v priebehu 20 minút HCI (0,972 N, 400 ml). Zmes sa mieša počas 4 hodín a v priebehu 30 minút sa pridáva ďalší HCI (4 N, 200 ml) na hodnotu približne pH 9. Zmes sa mieša počas 18 hodín, schladí sa na 0°C, potom sa pridáva v priebehu 30 minút NaOH (4 N, 200 ml) na hodnotu pH približne 9. Požadovaná zlúčenina sa izoluje filtráciou (35,56 g).

Krok 2e. Zlúčenina 35 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky N-chlórsukcínimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) pod atmosférou N2 pri teplote -10°C sa v priebehu 5 minút pridáva dimetylsulfid (1,52 ml, 20,8 ml). Výsledná biela kašovitá zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote -10°C, pridá sa roztok zlúčeniny z kroku 2d (8,10 g, 1 1,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote od -10°C do -5°C. V priebehu 10 minút sa pridáva po kvapkách trietylamín (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší nad Na2SO₄ a koncentruje vo vákuu na získanie bielej peny. Chromatografia na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 50.50.0,5 acetón/hexány/hydroxid amónny) poskytne požadovanú zlúčeninu (8,27 g) vo forme bielej peny.

Analyticky vypočítané pre C35H56N2O11. C, 61,75; H, 8,29 ; N, 4,1 1;

Zistené: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Krok 2f. Zlúčenina 35 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH-(3chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Zmes zlúčeniny z kroku 2e (46,36 g, 68,2 mmol), octanu paladnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-o-fosfínu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrile (400 ml) sa prepiera N₂. Do tohto roztoku sa pridá injekčnou striekačkou 3brómchinolín (18,45 ml, 136 mmol) a trietylamín (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 1 hodiny a mieša sa pri teplote 90°C počas 4 dní. Reakčná zmes sa vychytáva v etylacetáte a premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Chromatografia na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 50:50:0,5 acetón/hexány/hydroxid amónny) poskytne požadovanú zlúčeninu (46,56 g) vo forme bielej peny. MS m/e 808 (M+H)⁺.

Krok 2g. Zlúčenina vzorca (11), substituent R je -CH₂CH=CH-(3chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je atóm vodíka, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z kroku 2f (2,65 g, 3,3 mmol) v suchom acetonitrile (110 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou N2 sa pridá po častiach Njódsukcínimid (0,887 g, 3,94 mmol) a zmes sa udržuje pri teplote 5°C cez noc. Potom sa zmes znovu ochladí na 0°C a pridá sa ďalší N-jódsukcínimid (371 mg). Zmes sa potom zahreje na izbovú teplotu, zriedi metanolom a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne Roztok sa premyje 5% roztokom Na2CO₃ a soľankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu ( mobilná fáza 5-10% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 0,5% NH4OH). Produkt sa chromatografuje (mobilná fáza- od 1:1:0,5 do 3:1:0,5 acetón/hexány/NH₄OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (260 mg).

MS m/e 794 (M + H)'

Príklad 3

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je atóm vodíka, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Krok 3a. Zlúčenina 35 zo schémy 5; substituent R je -CH2CH=CH-(3chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, , substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka zlúčeniny z príkladu 2, krok 2f, sa mieša v metanole cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.

Krok 3b. Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je atóm vodíka, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z kroku 3a (382 mg, 0,500 mmol) v suchom acetonitrile (20 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou N2 sa pridá N-jódsukcínimid (125 mg, 0,600 mmol) a zmes sa zahreje na izbovú teplotu. Nechá sa stáť cez noc a potom sa zriedi etylacetátom. Roztok sa premyje 5% Na2SC>3, 5% Na2CC>3 a soľankou, suší (Na2SO,i) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúcom 0,5% dimetylamínu) na získanie požadovanej zlúčeniny (201 mg).

Hmotnostná spektroskopia s vysokým rozlíšením vypočítaná pre C41H57N3O10: 752,4122 Zistené: 752,4145.

Príklad 4

Zlúčenina vzorca (11); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je acetyl, substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (193 mg, 0,260 mmol) v dichlórmetáne pri teplote 0°C sa pridá trietylamín (0,109 ml, 0,780 mmol). Roztok sa mieša počas 5 minút, potom sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,024 ml, 0,260 mmol), potom sa zmes mieša 2 hodiny. Pridá sa ďalší diel anhydridu kyseliny octovej (0,005 ml), potom sa zmes mieša pri izbovej teplote cez noc a pri refluxe počas 30 minút. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom Na2CO3 a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (91,7 mg). MS m/e 794 (M+H)⁺.

Príklad 5

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinoIyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2C(O)-O-CH2CH3, substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (120 mg, 0,160 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (67,2 mg, 0,800 mmol) a etylbrómacetát (0,020 ml, 0,180 mmol), zmes sa mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 4 dní. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCCh a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (60 mg). MS m/e 838 (M+H) ⁺ .

Príklad 6

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2CH=CH2, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (120 mg, 0,160 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (67,2 mg, 0,800 mmol) a alylbromid (0,016 ml, 0,180 mmol), potom sa zmes mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 4 dní. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCCb a soľankou, suší (Na2SO<i) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (69 mg). MS m/e 792 (M+H)⁺.

Príklad 7

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R* je CH2CH2CHF, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 2 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a l-bróm-2-fluóretán (0,016 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 4 hodín. Pridá sa ďalšia časť l-bróm-2-fluóretánu (0,010 ml, 0,100 mmol), potom sa zmes mieša pri izbovej teplote cez noc a pri refluxe počas 2 hodín. Pridá sa ešte ďalšia časť 1-bróm-2-fluóretánu (0,005 ml, 0,050 mmol), potom sa zmes mieša pri refluxe cez noc. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCCb a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (73,3 mg). MS m/e 798 (M+H)⁺.

Príklad 8

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂-fenyl, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do zlúčeniny z príkladu 2 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a benzylbromid (0,020 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 48 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCO3 a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (118 mg). MS m/e 842 (M+H)⁺.

Príklad 9

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2CN, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a brómacetonitril (0,015 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 48 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCCb a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (106,7 mg). MS m/e 791 (M+H)⁺.

Príklad 10

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2CsCH, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a propargylbromid (80% v toluéne, 0,026 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N2 pri izbovej teplote počas 48 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCCb a soľankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5-10% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH₄OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (90 mg). MS m/e 790 (M+H) ⁺ .

Príklad 11

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) a 1-brómpropán (0,020 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N₂ pri izbovej teplote počas 48 hodín a pri teplote 60°C počas 16 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHCO₃ a soľankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH₄OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (80 mg). MS m/e 794 (M+H)⁺.

Príklad 12

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-cyklopropyl, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^wje atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) a (brómmetyl)cyklopropán (0,021 ml, 0,220 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N₂ pri izbovej teplote počas 48 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom NaHC0₃ a soľankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH₄OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (90,5 mg). MS m/e 806 (M+H)⁺.

Príklad 13

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrile sa pridá kyselina octová (0,114 ml, 2,00 mmol) a ((1-etoxycyklopropyl)oxy)trimetylsilán (0,200 ml, 1,00 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N2 Pod atmosférou N2 sa pridá NaBfbCN (63 mg, 1,00 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a pri refluxe počas 12 hodín. Zriedi sa etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom Na2CC>3 a soľankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5%

NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (54,4 mg). MS m/e 792 (M+H)⁺.

Príklad 14

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(3-pyridyI), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v metanole sa pridá kyselina octová (0,114 mg, 2,00 mmol) a 3-pyridínkarboxaldehyd (0,094 ml, 1,00 mmol) a zmes sa mieša pod atmosférou N₂ pri teplote 0°C. Pod atmosférou N2 sa pridá NaBHkCN (63 mg, 1,00 mmol) a zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 6 hodín. Zriedi sa etylacetátom a tento roztok sa premyje 5% vodným roztokom Na₂CO₃ a soľankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v dichlórmetáne obsahujúci 0,5% NH4OH) na získanie požadovanej zlúčeniny (132 mg). MS m/e 792 (M + H) ⁺

Príklad 15

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂-(cyklo-C3Hs), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (150 mg, 0,20 mmol) v acetonitrile (2 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ sa postupne nechá reagovať s NaHCCb (84 mg, 1,1 mmol) a (brómmetyl)cyklopropánom (21 μΐ, 0,22 mmol), mieša sa pri izbovej teplote počas 18 hodín, nechá sa reagovať s N,Ndiizopropyletylamínom (174 μΐ, 1,1 mmol) a s ďalšími 2 ekvivalentami (brómmetyl)cyklopropánu, mieša sa počas 4 dní, zriedi etylacetátom (10 ml), premyje postupne 5% roztokom NaHCO3 a soľankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 1% metanol v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxidu amónneho) na získanie 90,5 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. MS (ES1(+)) 806 (M+H)⁺.

Príklad 16

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂CH₂CH₃, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (150 mg, 0,20 mmol) v acetonitrile (2 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ sa postupne nechá reagovať s NaHCCb (84 mg, 1,1 mmol) a 1-brómpropánom (20 μΙ, 0,22 mmol), mieša sa pri izbovej teplote počas 18 hodín, nechá sa reagovať s ďalším 1 ekvivalentom 1brómpropánu, mieša sa počas 18 hodín, potom sa nechá reagovať s N,Ndiizopropyletylamínom (174 μΐ, 1,1 mmol), zahrieva pri teplote 60°C počas 18 hodín, schladí sa na izbovú teplotu, nechá sa reagovať s ďalšími 2 ekvivalentami 1-brómpropánu, zriedi etylacetátom (10 ml), premyje postupne 5% roztokom NaHCCb a soľankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 1% metanol v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxidu amónneho) na získanie 80 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. MS (ES1(+)) 794 (M+H) ⁺ .

Príklad 17

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R* je CH₂CH=CHC6H5, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrile (2 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ sa nechá reagovať s K₂CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a cinnamylbromidom (55,5 μΐ, 0,37 mmol), mieša sa pri izbovej teplote počas 48 hodín, zriedi etylacetátom (10 ml), postupne sa premyje 5% roztokom NaHCO3 a soľankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v metylénchloride obsahujúci 1% hydroxidu amónneho) na získanie 180 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej peny. MS (ESI(+)) 869 (M+H)⁺.

Príklad 18

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂C(=CH₂)C(O)OCH₃, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrile (2 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ sa nechá reagovať s K₂CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a metyI-2-(brómmetyl)akrylátom (45,08 μΐ), mieša sa pri izbovej teplote počas 48 hodín, zriedi etylacetátom, postupne sa premyje 5% roztokom NaHCO3 a soľankou, suší (Na₂SO/i), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v metylénchloride obsahujúci 1% hydroxidu amónneho) na získanie 233 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky MS (ESI(+)) 850 (M + H)⁺

Príklad 19

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R* je CH2C(=CH₂)CH3, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrile (2 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ sa nechá reagovať s K.2CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a 3-bróm-2-metylpropénom (37,81 μΐ), mieša sa pri izbovej teplote počas 48 hodín, zriedi etylacetátom, postupne sa premyje 5% roztokom NaHCO3 a soľankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v metylénchloride obsahujúci 1% hydroxidu amónneho) na získanie 176,4 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI(+)) 804 (M+H)⁺.

Príklad 20

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je cyklo-CsHs, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (150 mg, 0,200 mmol) v metanole (5 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou N2 sa nechá postupne reagovať s kyselinou octovou (114 μΐ, 2,00 mmol), [(l-etyoxycyklopropyl)oxy]trimetylsilánom (200 μΐ, 1,00 mmol) a NaBTbCN (63 mg, 1,00 mmol), mieša sa pri izbovej teplote počas 2 hodín, zahrieva pri refluxe počas 12 hodín, zriedi etylacetátom (30 ml), postupne sa premyje 5% roztokom Na₂CO3 a soľankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou s gradientom od 2% metanolu v metylénchloride do 5% metanolu v metylénchloride obsahujúcim 1% hydroxid amónny na získanie 54,4 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI(+)) 792 (M + H)\ I-IRMS (ESI(+)) m/z vypočítané pre C44H61N3O10' 814,4249 (M+Na)⁺ Zistené 814,4243.

Príklad 21

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinoIyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂-(3-pyridyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 v metanole (5 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou N₂ sa postupne nechá reagovať s octovou kyselinou (114 gl, 2,00 mmol), 3-pyridínkarboxaldehydom (94 gl, 1,00 mmol) a kyánohydridoboritanom sodným (63 mg, 1,00 mmol), zahrieva sa pri izbovej teplote za stáleho miešania počas 18 hodín, zriedi etylacetátom (30 ml), postupne sa premyje 5% roztokom Na₂CO3, 2% roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánom a soľankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (mobilná fáza - 5% metanol v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxid amónny) na získanie 132 mg (78%) požadovanej zlúčeniny vo forme nebielej peny.

MS (APCI) 843 (M+H)⁺.

HRMS (ESI(+)) m/z vypočítané pre C47H63N4O10: 843,4544 (M+H)⁺. Zistené: 843,4562.

Analyticky vypočítané pre: C, 66,96; H, 7,41, N, 6,65. Zistené: C, 66,97; H, 7,45; N, 6,57.

Príklad 22

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R* je CH₂-(3-hydroxyfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (150 mg, 0,200 mmol) v metanole (5 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou N₂ sa nechá reagovať s 3-hydroxybenzaldehydom (122 mg, 1,00 mmol), mieša sa počas 5-10 minút, nechá sa reagovať s kyselinou octovou (1 14 gl, 2,00 mmol), mieša sa pri teplote 0°C počas 1015 minút, nechá sa reagovať s kyánohydridoboritanom sodným (63 mg, 1,00 mmol), zahrieva sa pri izbovej teplote počas 18 hodín, mieša sa počas 48 ho85 dín, nechá sa reagovať s etylacetátom (20 ml), postupne sa premyje 5% roztokom NaHCO₃, 2% tris(hydroxymetyl)aminometánom a soľankou. Pokiaľ je akýkoľvek vodný extrakt dosť bázický (pH 10-12) a obsahuje produkt, potom sa nechá reagovať s NH4CI a znovu extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia (Na₂SO4), filtrujú a koncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu mobilnou fázou s gradientom od 5% metanolu v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxidu amónneho na získanie 97,1 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.

MS (ESI(+)) m/z 858 (M+H)⁺.

Príklad 23

Zlúčenina vzorca (IT); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-terc-butyl-5metylfenyl), substituent R² je CH3} substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Roztok vzorky z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol) a 3-terc-butyl-5metylfenolu (1,5-2,0 ekvivalentu) v toluéne (1 ml) v 1 menšej tube sa nechajú reagovať s paraformaldehydom (2 ekvivalenty), zahrievajú sa na teplotu 90°C počas 18 hodín a koncentrujú. Pokiaľ je to nutné, potom sa tuba otvorí a zahrieva, aby sa odparil toluén a reakcia sa kontroluje tak, aby bola dokončená. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu acetónom na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 928 (M+H)⁺.

Príklad 24

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyI), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3,4-dimetylfenyI), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1, paraformaldehyd a 3,4-dimetylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 886 (M+H)⁺

Príklad 25

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2propenyl)fenyl), substituent R je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-alyl-5metoxyfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 928 (M+H)⁺.

Príklad 26

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3metoxy-5-metylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESl(+)) m/z 902 (M+H)⁺.

Príklad 27

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinoIyI), substituent

R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3cyklopentylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 926 (M+H)⁺.

Príklad 28

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-karboxamidofenyl), substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3hydroxybenzamid sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 901 (M+H)⁺.

Príklad 29

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2n metoxykarbonyletyl)fenyl), substituent R je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a metylester 3-(3-hydroxyfenyl)propiónovej kyseliny sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 944 (M+H)⁺.

Príklad 30

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metyl-5-fluórfenyI), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-fluór-5metylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 890 (M+H)⁺.

Príklad 31

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-acetyIfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a l-(3hydroxy-5-metoxy-fenyl)etanón sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 930 (M+H)⁺.

Príklad 32

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-brómfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3brómfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 936 (M+H)⁺.

Príklad 33

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-metoxy-5alkoxykarbonylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a metylester 3-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 946 (M+H)⁺.

Príklad 34

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-etylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3etylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 886 (M+H)⁺.

Príklad 35

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-5-izobutylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-secbutylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 914 (M+H)⁺.

Príklad 36

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metyl-5-dietylamino6-metylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3dietylaminometyl-2,5-dimetylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ESI(+)) m/z 971 (M+H)*.

Príklad 37

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-4-metyl-5-bróm-6metylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-bróm2,4-dimetylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

MS (ES1(+)) m/z 964 (M+H)*.

Príklad 38

Zlúčenina vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinoIyl), substituent R^p je atóm vodíka, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je atóm vodíka

Vzorka z príkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3hydroxymetylfenol sa spracovávajú tak, ako je opísané v príklade 9 na získanie požadovanej zlúčeniny.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z o

   alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo prekurzor, kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívajúcou v tom, že substituenty R¹ a R² nie sú obidva metyl, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) C|-C6-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-C,-C₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C|-Cr alkylu, Ci-C3-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) Cí-Cô-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) Ci-Ce-alkoxy skupiny, (b) -NR'R, pričom substituenty R'a R sú uvedené vyššie, (c) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (d) -NH-C(O)-O-C,-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-C,-C₆-aIkylu, (f) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-C,-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-C,-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH-C,-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH-C₁-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (4) C3-Cô-alkenyIu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-C,-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-C,-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-C,-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR'R , pričom substituenty R'a R'' sú definované vyššie, (n) -CH(=N-O-C,-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-C₁-C₆-alkyl)-C,-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH-C,-C₆-alkylu), (q) -C(=N-NH-Ci-C₆-alkyl)-C,-C₆-alkylu a (r) -C(0)-0-Ci-C6-alkylu, (5) C3-Cô-alkinylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C3-Cô-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (10) -C(O)-O-C,-C₆alkylu, alebo substituenty R¹ a R², spojené dohromady môžu byť -(CH2)_P-, kde index p je 3 až 7, tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, heterocyklický kruh obsahujúci jeden atóm dusíka a 3 až 7 atómov uhlíka;

   substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CN, (b) -F, (c) -CO₂R³, pričom substituent R³ je Ci-C3-alkyl, arylom substituovaný Ci-C3-alkyl alebo heteroarylom substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) -S(O)„R³, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -NH-C(O)-NR⁴R^s, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-C3-alkyIu, (iii) -Ci-C₃-alkylu substituovaného arylom, (iv) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (v) -Ci-C₃-alkylu substituovaného heteroarylom a (vi) -C|-C₃-alkyIu substituovaného substituovaným heteroarylom (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-Cio-alkylu, (3) -C₂-Cio-aIkylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (d) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-aIkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (O -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO₂-(substituovaný Ci-Ce-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-Ci₂-alkyIu, (iii) substituovaného -Ci-Ci₂-alkylu, (iv) -Ci-C]₂-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Ci₂-aIkenylu, (vi) -Ci-Ci₂-alkinylu, (vii) substituovaného -C i-C 1₂-al k i n y I u, (viii) arylu, (ix) -C₃-Cg-cykloalkylu, (x) substituovaného -C₃-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylom, (xv) -C|-Ci₂-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) -Ci-Cn-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) -Ci-Cu-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného -C₃-C8-cykloalkylom (xix) -Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným -C₃Ce-cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo substituenty R⁶ a R⁷ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3 až 10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C₃-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogén-C|-C₃-alkylu a (vi i i) C|-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkyIu, (j) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (l) =N-0-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (m) -C=N, (n) -O-S(O)„-R³, pričom index n a substituent R³ je definovaný vyššie, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (z) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (aa) =N-R , pričom substituent R je definovaný vyššie, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie (4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (f) -C=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu.

   (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Cj-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO₂R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (g) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (h) =N-0-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (i) -CsN, (j) -O-S(O)_n-R³, pričom index n je O, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) C i-C 12-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (s) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (7) Cj-Cio-alkinylu a

   100 (8) C3-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituent R je alyl a substituent R¹ je metyl, potom substituent R² nie je atóm vodíka;

   substituent R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu;

   substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Cô-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybranej z ad (2) definovanej vyššie ďalej substituovanej -CH2-M-R⁸, pričom substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CHj)-, (iv) -S(O)_n-, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(O)-NH- a substituent R⁸ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -(CH2),,-arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (ii) -(CH₂)„-substituovaného arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iii) -(CH₂)„-heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie,

   101 (iv) -(CH2)_n-substituovaného heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, a (v) -(CH2)_n-heterocykloalkylu, pričom index n je definovaný vyššie a substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH- a -N(CH₃).
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo

   Zlúčeniny vzorca (I), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R je H, substituent R je metyl, substituent R je atóm vodíka;

   Zlúčeniny vzorca (II), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3, substituent W nie je prítomný, substituent R^wje H;

   Zlúčeniny vzorca (II): substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), R^p je H, substituent W nie je prítomný, R^w je H, substituent R¹ je H, substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný; substituent R^w je H, substituent R je acetyl, substituent R je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(O)-O-CH2CH3, substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH=CH2, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2F, substituent R² je CH3,

   102

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-fenyl, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-CN, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-C=CH, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH₂CH₃, substituent R² je CH3,

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-cyklopropyl, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R'^v je H; substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(3-pyridyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(cyklo-C3Hs), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH₂CH3, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH=CHC6H5, substituent R² je CH3;

   103

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyI), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)C(O)OCH₃, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)CH3, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je cyklo-C₃H3, substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R’je CH2-(3-pyridyI), substituent R₂ je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(3-hydroxyfenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-terc-butyI-5-metylfenyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3,4-dimetylfenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2-propenyl)fenyI), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl), substituent

   R² je CH₃;

   104

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-karboxyamidofenyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-(2-metoxykarbonyletyl)fenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R* je CH2-(2-hydroxy-3-metyl-5-fluórofenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R* je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-acetylfenyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-brómfenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metoxy-5-alkoxykarbonylfenyl), substituent R² je CH₃;

   Zlúčeniny vzorca (II), substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-etylfenyl), substituent R² je CH₃;

   105

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-izobutylfenyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-metyl-5-dietylamino-6-metylfenyl), substituent R² je CH3;

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-4-metyl-5-bróm-6-metylfenyl), substituent R² je CH3; a

   Zlúčeniny vzorca (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W nie je prítomný, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl), substituent R² je CH3;
3. 3. Farmaceutický prípravok na ošetrenie bakteriálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
4. 4. Spôsob ošetrenia bakteriálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri potrebe takého ošetrenia, farmaceutického prípravku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca všeobecný vzorec (I)

   106
6. 6 Zlúčenina podľa nároku 1 majúca všeobecný vzorec (II)
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca všeobecný vzorec (III)

   107
8. 8 Zlúčenina podľa nároku 1 majúca všeobecný vzorec (IV)
9. 9.

   >
10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z

    O

    d).

    108

    109 kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívajúcou v tom, že substituenty R¹ a R² nie sú obidva metyl, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Cô-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Cj-Cô-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-C₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cj-C₃alkylu, Ci-C₃-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C2-Ce-alkylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) Ci-Cc-alkoxy skupiny, (b) -NR'R , pričom substituenty R'a R” sú definované vyššie, (c) -NH-C(O)-C,-C₆-alkylu, (d) -NH-C(O)-O-C,-C₆-alkylu, (e) -O-C(O)-O-C,-C₆-alkylu, (f) -O-C(O)-C,-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-C,-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C6-alkyl)-Ci-C6-alkylu, (i) -CH(=N-NH-C,-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH-Ci-C_ň-alkyl)-C,-C₆-alkylu, (4) C₃-Cô-alkenylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu,

    110

    (b) C₃-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu. (0 substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-C,-C₆älkylu, (h) -NH-C(O)-O-C,-C₆'alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (k) -CHO, (1) -C(O)-Ci-C6-alkylu, (m) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-C,-C₆-alkylu, (P) -CH(=N-NH-Ci-C₆-alkylu), (q) -C(=N-NH-C,-C₆-alkyl)-C,-C₆-alkyIu a (r) -C(O)-O-C,-C₆-alkylu, C₃-Ce-alkinylu prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) C₃-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu. c₃- Ce-cykloalkylu,

    (7) -CHO (8) -C(O)-C,-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, pričom substituenty R'a R sú definované vyššie, (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, alebo substituenty R¹ a R², spojené dohromady môžu byť -(CH2)_P-, kde index p je 3 až 7, tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pri111 pojené, heterocyklický kruh obsahujúci jeden atóm dusíka a 3 až 7 atómov uhlíka;

    substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CN, (b) -F, (c) -CO2R , pričom substituent R je Cj-C3-alkyl, arylom substituovaný Ci-Cí-alkyl alebo heteroarylom substituovaný Ci-C₃-alkyI, (d) -S(O)_nR³, pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R³ je definovaný vyššie, (e) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

    (i) atómu vodíka, (ii) -Ci-C₃-alkylu, (iii) -Ci-C3-alkylu substituovaného arylom, (iv) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným lom, ary- (v) -Ci-Cs-alkylu substituovaného heteroarylom a (vi) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným roarylom hete-

    (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C2-Cio-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny,

    112 (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (0 -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-C6-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) -C|-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Cn-alkylu, (iv) -Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Cn-alkenylu, (vi) -Cj-Ci2-alkinylu, (vii) substituovaného -Ci-Ci2-aIkinylu, (viii) arylu, (ix) -Cj-Ce-cykloalkylu, (x) substituovaného -Cs-Cs-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylom, (xv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) - C i-C 12-alky lu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) - C i-C 12-al ky 1 u substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (x vi i i)—C i-C 12-aI ky 1 u substituovaného -C3-Cg-cykloaIkylom, (xix) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným -C3Cg-cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) —C1-C 12-al ky 1 u substituovaného heteroarylom a (xxiii)-Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom alebo

    1 13 substituenty R⁶ a R⁷ sú spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 3 až 10-členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogén-Ci-C3-alkylu a (vi i i) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyIu, (j) -COiR³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (l) =N-0-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (m) -C=N, (n) -O-S(O)_n-R³, pričom n, substituent R³ sú definované vyššie (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykIoalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (z) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (aa) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie,

    114 (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie (4) C3-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (d) -C(O)-R⁴, pričom substituent R⁴ je definovaný vyššie, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylom, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO₂R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (o) -NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (h) =N-O-R\ pričom substituenty R³ sú definované vyššie, (i) -ON, (j) -O-S(O)„-R\ pričom index n je 0, 1 alebo 2 a substituent R' je definovaný vyššie.

    115 (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylom, (q) -NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (s) =N-NR⁶R⁷, pričom substituenty R⁶ a R⁷ sú definované vyššie, (t) =N-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie, (u) =N-NH-C(O)-R³, pričom substituent R³ je definovaný vyššie a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, pričom substituenty R⁴ a R⁵ sú definované vyššie, (7) C3-Cio-alkinylu a (8) C3-Cio-alkinylu substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituent R je alyl a substituent R¹ je metyl, potom substituent R² nie je atóm vodíka;

    substituent R^p je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu;

    substituent R^w je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) Ci-Cň-alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) arylu, (b) substituovaného arylu,

    I 16 (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybranej z ad (2) definovanej vyššie ďalej substituovanej s -CH2-M-R⁸, pričom substituent M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) -S(0)_n-, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(0)-NH- a substituent R⁸ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -(CH2)_n-aryIu, pričom index n je definovaný vyššie, (ii) -(CH2)n-substituovaného arylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iii) -(CH2)_n-heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (iv) -(CH2)n-substituovaného heteroarylu, pričom index n je definovaný vyššie, (v) -(CHĺJn-heterocykloalkylu, pričom index n je definovaný vyššie a substituent W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH- a -N(CH₃)-, vyznačujúci sa tým, že (a) sa sekvenčne desmetyluje 3'-dusík zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z (A).

    117 pričom substituenty R, R¹’, W a R^w sú definované vyššie; a

    118 (b) sekvenčne sa nechá reagovať zlúčenina z kroku (a) s R¹prekurzorom a R²-prekurzorom.
11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že desmetylácia 3dusíka sa uskutoční reakciou zlúčeniny s N-jódsukcínimidom na získanie zodpovedajúcej zlúčeniny majúcej skupinu 3'-NHCH₃.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že v kroku (b), zlúčenina sa nechá reagovať s R'-prekurzorom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (i) R*-X, pričom substituent R¹ je definovaný vyššie a X je odstupujúca skupina halogenidu alebo sulfonátu, (ii) aldehydu vzorca R*-CHO, po čom nasleduje redukcia na získanie R*-CH₂, pričom časť substituenta R¹ je definovaná vyššie, (iii) karbonyldiimidazolu na získanie medziproduktu, pričom substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, a reakciu tohto medziproduktu s amínom majúcim vzorec HNR'R, pričom substituenty R' a R sú definované vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R, (iv) alkoholu vzorca HOR', pričom substituent R' je definovaný vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)-OR', (v) acylačného činidla vzorca X-C(O)-R', pričom X je halogén a substituent R' je definovaný vyššie, alebo vzorca O-(C(O)-R')₂ na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)R', a (vi) substituovaného alebo nesubstituovaného arylalkoholu a homologačného činidla vybraného z formaldehydu alebo paraformaldehydu na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je metyl substituovaný substituovaným arylom.

    119
13. 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny s jódsukcínimidom alebo jódom za prítomnosti zdroja svetla na získanie zodpovedajúcej zlúčeniny majúcej skupinu 3 -NH2.
14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny s R¹-prekurzorom na získanie zlúčeniny majúcej skupinu 3'-NHRⁱCH3, kde R’-prekurzorje vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) R*-X, pričom substituent R¹ je definovaný vyššie a X je odstupujúca skupina halogenidu alebo sulfonátu, (ii) aldehydu vzorca R*-CHO, po čom nasleduje redukcia na získanie R*-CH2, pričom časť substituenta R¹ je definovaná vyššie, (iii) karbonyldiimidazolu na získanie medziproduktu, pričom substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, a reakciu tohto medziproduktu s amínom majúcim vzorec HNR'R, pričom substituenty R' a R sú definované vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R, (iv) alkoholu vzorca HOR', pričom substituent R' je definovaný vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)-OR', (v) acylačného činidla vzorca X-C(O)-R', pričom X je halogén a substituent R' je definovaný vyššie, alebo vzorca 0-(C(0)-R')2 na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je C(O)R', a (vi) substituovaného alebo nesubstituovaného arylalkoholu a homologačného činidla vybraného z formaldehydu alebo paraformaldehydu na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je metyl substituovaný substituovaným arylom.

    120
15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny s R²-prekurzorom na získanie zlúčeniny majúcej skupinu

    S'-NR’R², kde R²-prekurzor je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z ? o (i) R -X, pričom substituent R je definovaný vyššie a X je odstupujúca skupina halogenidu alebo sultanátu, (ii) aldehydu vzorca R*-CHO, po čom nasleduje redukcia na získanie φ A

    R -CH₂, pričom časť substituenta R je definovaná vyššie, karbonyldiimidazolu na získanie medziproduktu, pričom substituent R² je imidazolylkarbonyl, a reakciu tohto medziproduktu s amínom majúcim vzorec HNR'R , pričom substituenty R' a R sú definované vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R² je C(0)-NR'R, (iv) alkoholu vzorca HOR', pričom substituent R' je definovaný vyššie, na získanie zlúčeniny, kde substituent R² je C(O)-OR', (v) acylačného činidla vzorca X-C(O)-R', pričom X je halogén a substituent R' je definovaný vyššie, alebo vzorca O-(C(O)-R')₂ na získanie zlúčeniny, kde substituent R² je C(O)R', a substituovaného alebo nesubstituovaného arylalkoholu a homologačného činidla vybraného z formaldehydu alebo paraformaldehydu na získanie zlúčeniny, kde substituent R¹ je metyl substituovaný substituovaným arylom.