ES2197472T3 - Derivados de eritromicina de ciclos multiples. - Google Patents
Derivados de eritromicina de ciclos multiples.Info
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Abstract
Se presentan nuevos compuestos multicíclicos de la eritromicina así como sus sales y ésteres farmacológicamente aceptables que tienen actividad antibacteriana que poseen las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) o (XI); también se presentan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un excipiente farmacológicamente aceptable, así como un procedimiento para el tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración a un mamífero de una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I).
Description
Derivados de eritromicina de ciclos
múltiples.
La presente invención se relaciona con macrólidos
semisintéticos que tienen actividad antibacteriana y que son útiles
en el tratamiento y la prevención de infecciones bacterianas. Más
concretamente, la invención se relaciona con derivados multicíclicos
de eritromicina, con composiciones que contienen tales compuestos y
con métodos de utilización de los mismos, así como con
procedimientos para preparar dichos compuestos.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (E),
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{ccc} Eritromicina \+ R ^{a} \+ R ^{b} \\\hline A \+ -OH \+ -CH _{3} \\ B \+ -H \+ -CH _{3} \\ C \+ -OH \+ -H \\ D \+ -H \+ -H \\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
son conocidos y potentes agentes antibacterianos,
ampliamente utilizados para tratar y prevenir la infección
bacteriana. Como con otros agentes antibacterianos, sin embargo, se
han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o
insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. Además, la
eritromicina A tiene sólo una débil actividad frente a bacterias
Gram-negativas. Por lo tanto, existe una continua
necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de la
eritromicina que posean mejor actividad antibacteriana, que tengan
menos potencial de desarrollar resistencia, que poseen la actividad
Gram-negativa deseada o que posean una inesperada
selectividad frente a microorganismos blanco. En consecuencia,
numerosos investigadores han preparado derivados químicos de la
eritromicina en un intento de obtener análogos con perfiles
modificados o mejorados de actividad
antibiótica.
Hemos descubierto que derivados multicíclicos de
la eritromicina que contienen uno o más anillos de arilo o
heteroarilo fusionados poseen una actividad significativa frente a
microorganismos seleccionados.
Se conocen otros compuestos de eritromicina
diversamente modificados, pero ninguno posee los restos de anillos
de arilo o heteroarilo fusionados de la presente invención (véanse,
por ejemplo, Agouridas y col., solicitud Europea EP676409,
publicada el 11 de Octubre de 1995; Agouridas y col., Patente
EE.UU. 5.527.780, concedida el 18/6/1996; Agouridas y col., patente
EE.UU. 5.543.400, concedida el 6/8/1996; Kashimura y col., patente
EE.UU. 5.403.923, concedida el 4 de Abril de 1995; Asaka y col.,
solicitud PCT WO 93/21200, publicada el 28 de Octubre de 1993, y WO
97/17356, publicada el 15 de Mayo de 1997. Además, Agouridas y
col., Patente EE.UU. 5.561.118, concedida el 1/10/1996, describen
derivados de eritromicina donde se ha eliminado el resto de
3-cladinosa.
La presente invención proporciona una nueva clase
de derivados multicíclicos de eritromicina que poseen actividad
antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención, se
presentan compuestos o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos, que tienen una fórmula seleccionada entre el grupo
consistente en
donde
cada uno de A, B, D y E es independientemente un
grupo de fórmula
-(CH_{2})_{m}-M-(CH_{2})_{n}-X,
donde
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
M está ausente o es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- (i) -O-;
- (ii) -NH;
- (iii) -NR^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo;
- (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;
- (v) -C(O)-;
- (vi) -C(O)-NH-;
- (vii) -NH-C(O)-;
- (viii) -C(O)-O-;
- (ix) -O-C(O)-;
- (x) -CH=CH-;
- (xi) -C\equivC-, y
X es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (i) H
- (ii) CN,
- (iii) halógeno,
- (iv) NO_{2},
- (v) arilo
- (vi) arilo substituido,
- (vii) heteroarilo,
- (viii) heteroarilo substituido,
- (ix) heterocicloalquilo,
- (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y
- (xii) acilo C_{1}-C_{6};
o
un par de A, B, D y E, seleccionados entre el
grupo consistente en A y B, B y D y D y E, pueden, cuando dichas
combinaciones sean posibles, combinarse adicionalmente con los
átomos a los que están unidos para formar un anillo seleccionado
entre el grupo consistente en benceno, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirrol, furano,
tiofeno, oxazol,
1,3-dioxociclopent-2-eno
y
1,4-dioxociclohex-2-eno;
R^{1} es seleccionado entre el grupo
consistente
en:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- hidroxi;
- (c)
- un grupo hidroxi protegido;
- (d)
- metoxi;
- (e)
- O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en
- (1)
- metilo substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- CN;
- (b)
- F;
\newpage
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3} substituido con alquilo C_{1}-C_{3} o arilo, o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con heteroarilo;
- (d)
- S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes;
- (e)
- C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;
- (f)
- C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
- (g)
- arilo;
- (h)
- arilo substituido;
- (i)
- heteroarilo, y
- (j)
- heteroarilo substituido;
- (2)
- alquilo C_{2}-C_{10};
- (3)
- alquilo C_{2}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en:
- (a)
- halógeno,
- (b)
- hidroxi,
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (e)
- oxo,
- (f)
- -N_{3},
- (g)
- -CHO,
- (h)
- O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),
- (i)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son seleccionados entre el grupo consistente en
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{12},
- (iii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (iv)
- alquenilo C_{1}-C_{12},
- (v)
- alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (vi)
- alquinilo C_{1}-C_{12},
- (vii)
- alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (viii)
- arilo,
- (ix)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (x)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xi)
- arilo substituido,
- (xii)
- heterocicloalquilo,
- (xiii)
- heterocicloalquilo substituido,
- (xiv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo
- (xv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,
- (xvi)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,
- (xvii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo substituido,
- (xviii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-_{8},
- (xix)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xx)
- heteroarilo,
- (xxi)
- heteroarilo substituido,
- (xxii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y
- (xxiii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- o R^{8} y R^{9} son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
- (i)
- halógeno
- (ii)
- hidroxi,
- (iii)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (iv)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (v)
- oxo,
- (vi)
- alquilo C_{1}-C_{3},
- (vii)
- haloalquilo C_{1}-C_{3} y
- (viii)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};
- (j)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (k)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,
- (l)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (m)
- -C\equivN,
- (n)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes,
- (o)
- arilo,
- (p)
- arilo substituido,
- (q)
- heteroarilo,
- (r)
- heteroarilo substituido,
- (s)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (t)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (u)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (v)
- heterocicloalquilo,
- (w)
- heterocicloalquilo substituido,
- (x)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (y)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (z)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (aa)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- (i)
- alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en
- (aa) arilo,
- (bb) arilo substituido,
- (cc) heteroarilo y
- (dd) heteroarilo substituido,
- (ii)
- arilo,
- (iii)
- arilo substituido,
- (iv)
- heteroarilo,
- (v)
- heteroarilo substituido y
- (vi)
- heterocicloalquilo,
- (bb)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y
- (cc)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (4)
- alquenilo C_{3} substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -CHO,
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (d)
- -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,
- (e)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (f)
- -C\equivN,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo substituido,
- (i)
- heteroarilo,
- (j)
- heteroarilo substituido,
- (k)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7} y
- (l)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- (5)
- alquenilo C_{4}-C_{10};
- (6)
- alquenilo C_{4}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (c)
- oxo,
- (d)
- -CHO,
- (e)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (f)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (g)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (h)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (i)
- -C\equivN,
- (j)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido previamente,
- (k)
- arilo,
- (l)
- arilo substituido,
- (m)
- heteroarilo
- (n)
- heteroarilo substituido,
- (o)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (p)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (q)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (r)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (s)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (t)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,
- (u)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (v)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (7)
- alquinilo C_{3}-C_{10}, y
- (8)
- alquinilo C_{3}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- trialquilsililo,
- (b)
- arilo,
- (c)
- arilo substituido,
- (d)
- heteroarilo y
- (e)
- heteroarilo substituido;
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
la línea discontinua representa un doble enlace
eventual;
R^{3} está ausente o es oxígeno cuando está
presente el doble enlace eventual;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, acilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con
halógeno, arilo o heteroarilo cuando está ausente el doble enlace
eventual, e
Y y Z son ambos hidrógeno, o uno de Y y Z es
hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en
hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa, o Y y Z son tomados junto
con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
En otro aspecto de la presente invención se
describen composiciones farmacéuticas para tratar infecciones
bacterianas consistentes en una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. También se describen vehículos y
métodos de formulación adecuados.
Aún otro aspecto de esta invención es un método
para tratar infecciones bacterianas consistente en administrar a un
mamífero que tenga necesidad de tal tratamiento una composición
farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de la invención.
En otro aspecto más de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos
macrólidos multicíclicos de las Fórmulas (I)-(XI) anteriores.
Una primera realización de la invención es un
compuesto de fórmula (I) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(I) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (I) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una segunda realización de la invención es un
compuesto que tiene la fórmula (II) como se ha descrito antes. Una
realización preferida es un compuesto de fórmula (II) donde Y y Z
son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (II) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es
seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi
protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un
compuesto de fórmula (II) en el que Y y Z son tomados junto con el
átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
Una tercera realización de la invención es un
compuesto de fórmula (III) como se ha descrito antes. Una
realización preferida es un compuesto de fórmula (III) donde Y y Z
son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (III) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es
seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi
protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un
compuesto de fórmula (III) en el que Y y Z son tomados junto con
el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
Una cuarta realización de la invención es un
compuesto de fórmula (IV) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (IV) donde Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(IV) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (IV) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una quinta realización de la invención es un
compuesto de fórmula (V) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (V) donde Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(V) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (V) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una sexta realización de la invención es un
compuesto de fórmula (VI) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (VI) donde Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(VI) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (VI) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una séptima realización de la invención es un
compuesto de fórmula (VII) como se ha descrito antes. Una
realización preferida es un compuesto de fórmula (VII) donde Y y Z
son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (VII) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es
seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi
protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un
compuesto de fórmula (VII) en el que Y y Z son tomados junto con
el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
Una octava realización de la invención es un
compuesto de fórmula (VIII) como se ha descrito antes. Una
realización preferida es un compuesto de fórmula (VIII) donde Y y
Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto
de fórmula (VIII) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es
seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi
protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un
compuesto de fórmula (VIII) en el que Y y Z son tomados junto con
el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
Una novena realización de la invención es un
compuesto de fórmula (IX) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (IX) donde Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(IX) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (IX) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una décima realización de la invención es un
compuesto de fórmula (X) como se ha descrito antes. Una realización
preferida es un compuesto de fórmula (X) donde Y y Z son ambos
hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula
(X) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado
entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y
cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (X) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que
están unidos para formar un grupo oxo.
Una undécima realización de la invención es un
compuesto de fórmula (XI) como se ha descrito antes. Una
realización preferida es un compuesto de fórmula (XI) donde Y y Z
son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de
fórmula (XI) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es
seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi
protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un
compuesto de fórmula (XI) en el que Y y Z son tomados junto con el
átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
Son ejemplos representativos de la invención los
seleccionados entre el grupo consistente en:
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está ausente; A, B, D
y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman
un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es metilo, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es metoxi, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es ciano, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (II): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es
3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H;
R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son
H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo
oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es
3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H;
R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son
H; Y es H, y Z es cladinosa;
Compuesto de Fórmula (III): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (IV): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (V): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (VI): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (VII): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (VIII): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (IX): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (X): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo, y
Compuesto de Fórmula (XI): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A y B son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo.
Un aspecto de la invención es un procedimiento
para preparar un compuesto seleccionado entre el grupo consistente
en compuestos de fórmula (I) a (XI) como se ha definido previamente,
que consiste en
(a) tratar en un solvente aprótico en presencia
de una base un compuesto de fórmula
donde
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi y
R^{1}, Y y Z son como se ha definido
previamente,
con un reactivo seleccionado entre el grupo
consistente en
(1) un compuesto isocianato que tiene la fórmula
Nitroaril-N=C=O, donde el resto nitroarilo es
seleccionado entre el grupo consistente en
donde A, B, D y E son como se ha definido
previamente,
y
(2) un compuesto amina que tiene la fórmula
Nitroaril-NH_{2}, donde el resto nitroarilo es
seleccionado entre el grupo consistente en carbonildiimidazol,
fosgeno y trifosgeno, para obtener un compuesto de fórmula
(b) eventualmente desproteger;
(c) reducir el grupo nitro del resto nitroarilo
del compuesto de la etapa (b) para obtener un compuesto de
fórmula
(d) ciclar el compuesto de la etapa (c) mediante
tratamiento con ácido diluido para obtener un compuesto de una
fórmula (I)-(XI) donde el doble enlace eventual está presente y
R^{3} está ausente;
(e) eventualmente oxidar el nitrógeno de la
imina; eventualmente reducir la imina; eventualmente oxidar el
nitrógeno de la imina reducida; eventualmente derivatizar el
nitrógeno de la imina reducida; eventualmente desproteger; extraer
y aislar el compuesto deseado.
Los términos ``alquilo
C_{1}-C_{3}'', ``alquilo C_{1}- C_{5}'',
``alquilo C_{1}-C_{6}'' o ``alquilo
C_{1}-C_{12}'', tal como se emplean aquí, se
refieren a radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que contiene entre uno y tres, uno y cinco, uno y seis
o uno y doce átomos de carbono, respectivamente. Como ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen
metilo, etilo, propilo e isopropilo; como ejemplos de radicales
alquilo C_{1}-C_{5} se incluyen, aunque sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y neopentilo; como ejemplos de radicales
alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, aunque sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo,
terc-butilo, neopentilo y n-heptilo, octilo,
n-decilo, n-undecilo y
n-dodecilo, por ejemplo.
El término ``acilo
C_{1}-C_{6}'', tal como se usa aquí, se refiere
a un átomo de hidrógeno o a un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, como se ha definido previamente,
unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
Como ejemplos de acilo C_{1}-C_{6} se
incluyen, aunque sin limitación, formilo, acetilo, propionoílo,
butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.
El término ``alcoxi
C_{1}-C_{6}'', tal como se emplea aquí, se
refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se
ha definido previamente unido al resto molecular parental a través
de un átomo de oxígeno. Como ejemplos de alcoxi C_{1}- C_{6} se
incluyen, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y
n-hexoxi.
El término ``aminoalquilo
C_{1}-C_{3}'', tal como se usa aquí, se refiere
a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3} como se
ha definido previamente unidos al resto molecular parental a
través de un átomo de nitrógeno. Como ejemplos de aminoalquilo
C_{1}-C_{3} se incluyen, aunque sin limitación,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y
propilamino.
El término ``solvente aprótico'', tal como se usa
aquí, se refiere a un solvente relativamente inerte a la actividad
protónica, es decir, que no actúa como donante de protones. Como
ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos, tales
como hexano y tolueno, por ejemplo; hidrocarburos halogenados,
tales como, por ejemplo, diclorometano, cloruro de etileno,
cloroformo y similares; compuestos heterocíclicos, tales como, por
ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y
éteres, tales como éter dietílico y éter bismetoximetílico. Dichos
compuestos son conocidos para los expertos en la técnica y será
obvio para los expertos en la técnica que se pueden preferir
solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y
condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales
como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los
reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se
puede encontrar una mayor discusión de solventes apróticos en los
libros de texto de química orgánica o en monografías
especializadas, por ejemplo Organic Solvents, Physical Properties
and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A.
Riddick y col., Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John
Wiley & Sons, N.Y., 1986.
El término ``arilo'', tal como se usa aquí, se
refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no substituidos,
incluyendo, aunque sin limitación, fenilo, 1- ó
2-naftilo y similares.
El término ``cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquilo C_{3}- C_{7}'',
tal como se emplean aquí, se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a
5 ó de 3 a 7 carbonos, respectivamente, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término ``alquil
C_{1}-C_{3}-cicloalquilo
C_{3}- C_{5}'', tal como se usa aquí, se refiere a un radical
cicloalquilo C_{3}-C_{5}, según se ha definido
antes, unido a un radical alquilo C_{1}-C_{3}
por substitución de un átomo de hidrógeno de este último.
El término ``halo'' y ``halógeno'', tal como se
usan aquí, se refiere a un átomo seleccionado entre flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término ``haloalquilo
C_{1}-C_{3}'', tal como se usa aquí, se refiere
a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} según se ha
definido antes, donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del mismo están
independientemente substituidos por un átomo de halógeno.
El término ``heteroarilo'', tal como se usa aquí,
se refiere a un radical aromático cíclico de cinco a diez átomos en
el anillo, de los cuales un átomo del anillo es seleccionado entre
S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
adicionales independientemente seleccionados entre S, O y N, y el
resto de los átomos del anillo son carbono, estando el radical
unido al resto de la molécula por medio de cualquiera de los
átomos del anillo, tal como por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
El término ``heterocicloalquilo'', tal como se
usa aquí, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros
o a un grupo bi- o tricíclico consistente en anillos de seis
miembros fusionados que tienen entre uno y tres heteroátomos
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 doble enlace y
cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los
heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden ser eventualmente
oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede eventualmente
ser cuaternizado y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriores puede fusionarse a un anillo de benceno. Como
heterociclos representativos se incluyen, aunque sin limitación,
pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y
tetrahidrofurilo.
``Grupo protector de hidroxi'', tal como se usa
aquí, se refiere a un grupo fácilmente eliminable que se sepa
protege un grupo hidroxilo frente a una reacción indeseable durante
procedimientos sintéticos y que se sepa es selectivamente
eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien
conocido en la técnica para proteger grupos frente a reacciones
indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de tales
grupos protectores son conocidos; véase, por ejemplo, T.H. Greene
y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Como ejemplos de
grupos hidroxi-protectores se incluyen, aunque sin
limitación, metiltiometilo, terc-dimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, acilo substituido con un grupo
aromático y similares.
El término ``hidroxi protegido'' se refiere a un
grupo hidroxi protegido con un grupo
hidroxi-protector, según se ha definido antes,
incluyendo benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo y
metoximetilo, por ejemplo.
El término ``solvente orgánico protogénico'', tal
como se usa aquí, se refiere a un solvente que tiende a dar
protones, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y
similares. Dichos solventes son conocidos para los expertos en la
técnica y será obvio para los expertos en la técnica que se pueden
preferir solventes individuales o mezclas de ellos para compuestos
y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales
como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los
reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se
puede encontrar una mayor discusión de solventes protogénicos en
los libros de textos de química orgánica o en monografías
especializadas, por ejemplo Organic Solvents, Physical
Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por
John A. Riddick y col., Vol. II, en la Techniques of Chemistry
Series, John Wiley & Sons, N.Y., 1986.
El término ``arilo substituido'', tal como se usa
aquí, se refiere a un grupo arilo según se ha definido aquí
substituido por substitución independiente de uno, dos o tres de
los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3},
haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-
C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi,
amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino
C_{1}-C_{3}, formilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{3}-CO-O-,
alquil
C_{1}-C_{3}-CO-NH-
o carboxamida; excepto por el hecho de que el tetrafluorofenilo y
pentafluorofenilo están también incluidos en la definición de
``arilo substituido''.
El término ``heteroarilo substituido'', tal como
se usa aquí, se refiere a un grupo heteroarilo según se ha definido
aquí substituido por substitución independiente de uno, dos o tres
de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino o alquilamino
C_{1}-C_{3}, o puede referirse también a un
compuesto heteroarílico monooxo- substituido, tal como 4-
oxo-1H-quinolina, por ejemplo.
El término ``heterocicloalquilo substituido'',
tal como se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo
según se ha definido antes substituido por substitución
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del
mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo
C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{3}, dialquilamino
(C_{1}-C_{3}), carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{3}-
CO-O-, alquil
C_{1}-C_{3}-CO-NH-
o carboxamida.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. Excepto en donde pueda
estar indicado algo diferente, la presente invención contempla los
diversos estereoisómeros y sus mezclas. En consecuencia, siempre
que un enlace esté representado por una línea ondulada, se quiere
decir que puede estar presente una mezcla de estereoorientaciones o
un isómero individual de orientación asignada o no asignada.
Tal como se usa aquí, el término ``sal
farmacéuticamente aceptable'' se refiere a aquellas sales que,
dentro del alcance del juicio médico fundado, son adecuadas para
uso en contacto con los tejidos de humanos y de animales
inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares y que se adaptan a una proporción
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son conocidas en la técnica, Por ejemplo, S.M. Berge y col.
describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), aquí
incorporada como referencia. Las sales pueden ser preparadas in
situ durante el aislamiento y la purificación finales de los
compuestos de la invención, o por separado mediante reacción de la
función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Son ejemplos
de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente
aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos
orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o
usando otros métodos empleados en la técnica, tales como el
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato,
alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato,
lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Como
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas se
incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y
similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
cuando resulte apropiado, sales no tóxicas de cationes amonio,
amonio cuarternario y amina formadas usando contraiones tales como
haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil
inferior-sulfonato y arilsulfonato.
Tal como se usa aquí, el término ``éster
farmacéuticamente aceptable'' se refiere a ésteres que se
hidrolizan in vivo e incluye aquéllos que se destruyen
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o
una sal del mismo. Como grupos éster adecuados se incluyen, por
ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en donde cada resto
alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de
carbono. Como ejemplos de ésteres particulares se incluyen
formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y
etilsuccinatos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen una cantidad terapéuticamente activa de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa aquí, el
término ``vehículo farmacéuticamente aceptable'' significa un
rellenante, diluyente, material encapsulante o auxiliar de
formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido inerte
no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como
vehículos farmacéuticamente aceptables son loa azúcares tales como
lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y
almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales
como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales
como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo,
aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de
soja; glicoles, tales como propilenglicol; ésteres, tales como
oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes,
tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido
algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica;
solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de
fosfatos, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales
como sulfato de laurilo y estearato de magnesio, así como agentes
colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento,
agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y
antioxidantes que pueden estar presentes en la composición según el
juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas a humanos y otros animales por
vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, tópica (en polvos, ungüentos o gotas) o bucal o
como un aspersión oral o nasal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente
usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros
solventes, agentes solubilizantes y emulsores, tales como alcohol
etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de
etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen,
de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos
de sorbitán y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden incluir también adyuvantes, tales como
agentes humectantes, agentes emulsores y suspensores y agentes
edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por
ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles,
según la técnica conocida usando agentes dispersantes o
humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación
inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o
emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo como solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes
aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de
Ringer y la solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijos como solvente o
medio suspensor. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite
fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se
usan ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de
inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en
forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas
o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es a
menudo deseable enlentecer la absorción del fármaco a partir de la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser conseguido
usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con
pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
depende entonces de su velocidad de disolución, la cual puede
depender, a su vez, del tamaño del cristal y de la forma
cristalina. Alternativamente, se consigue la absorción retardada
de una forma de fármaco administrada parenteralmente disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas
inyectables depot son preparadas formando matrices de
microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables, tales
como polilactida-poliglicolida. Según la razón de
fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular
empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del
fármaco. Como ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones inyectables depot son también preparadas atrapando
el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con
los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por
lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan
el compuesto activo.
Las formas sólidas de dosificación para
administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y
gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo es mezclado con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato
dicálcico y/o a) rellenantes o prolongadores tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) ligantes
tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes
tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata
o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de
sodio; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina;
f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; g) agentes humectantes tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales
como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas.
En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de
dosificación puede también contener agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas rellenas de
gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o
azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con
revestimientos y envueltas, tales como revestimientos entéricos y
otros revestimientos conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Pueden eventualmente contener agentes opacificantes y
pueden también ser de una composición tal que se libere
el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o
preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal,
eventualmente de una forma retardada. Como ejemplos de composiciones
embebedoras que pueden ser utilizadas se incluyen substancias
poliméricas y ceras.
Se pueden emplear también composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas rellenas de
gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o
azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes según se ha
indicado antes. Las formas sólidas de dosificación de tabletas,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con
revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos,
revestimientos controladores de la liberación y otros
revestimientos conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. En tales formas sólidas de dosificación, el
compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente
inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de
dosificación pueden también contener, como es la práctica normal,
substancias adicionales, tales como diluyentes inertes, por
ejemplo lubricantes para tabletas y otras ayudas para tabletas
tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el
caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de
dosificación pueden contener también agentes tampón. Pueden
eventualmente contener agentes opacificantes y pueden también tener
una composición tal que se libere el(los)
ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferiblemente, en
una cierta parte del tracto intestinal, eventualmente de forma
retardada. Como ejemplos de composiciones embebedoras que pueden
ser usadas se incluyen substancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhalaciones o parches. El componente activo es
mezclado en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda ser
requerido. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y ungüentos,
polvos y soluciones oculares están también contemplados como dentro
del alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites,
ceras, parafinas, almidón tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de zinc o sus mezclas.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos
de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias.
Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores
habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto
al organismo. Dichas formas de dosificación pueden ser preparadas
disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado.
También se pueden usar intensificadores de la absorción para
aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede
controlar la velocidad disponiendo de una membrana para el control
de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz
polimérica o gel.
Según los métodos de tratamiento de la presente
invención, las infecciones bacterianas son tratadas o prevenidas en
un paciente, tal como un humano o un mamífero inferior,
administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante un
tiempo tal como sea necesario para conseguir el resultado deseado.
Por una ``cantidad terapéuticamente efectiva'' de un compuesto de
la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto
para tratar las infecciones bacterianas con una proporción
razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento
médico. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total
de los compuestos y composiciones de la presente invención será
decidida por el médico asistente dentro del alcance del juicio
médico fundado. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva para
cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de
factores, incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la
gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico
empleado; la composición específica empleada; la edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el
tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad
de excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos usados en combinación o concomitantemente
con el compuesto específico empleado, y factores similares bien
conocido en las técnicas médicas.
La dosis total diaria de los compuestos de esta
invención administrada a un humano u otro mamífero en dosis única o
en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01
a 50 mg/kg de peso corporal, o más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg
de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener
cantidades o sus submúltiplos tales que lleguen a constituir la
dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la
presente invención consisten en la administración a un paciente
que necesite dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1.000 mg del(de los) compuesto(s) de
esta invención al día en dosis únicas o múltiples.
Las abreviaturas usadas en las descripciones del
esquema y en los ejemplos siguientes son: 9-BBN para
9-borabiciclo[3.3.1]nonano; AIBN para
azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño;
CDI para carbonildiimidazol; DBU para
1,8-diazabiciclo[5.4.0]un-dec-7-eno;
DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMAP para
4-dimetilaminopiridina; DMF para dimetilformamida;
DPPA para difenilfosforilazida; EtOAc para acetato de etilo; MeOH
para metanol; NaHMDS para hexametilsilazano sódico;
NaN(TMS)_{2} para
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para N-óxido
de N- metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para
tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.
Los compuestos de la presente invención son
preparados según los métodos representativos descritos en los
Esquemas 1-5 que se dan a continuación.
El Esquema 1 ilustra la preparación de los
compuestos (6), que son útiles como materiales de partida para la
preparación de los compuestos de fórmulas (I)-(XI) donde R^{1}
es metoxi o O-R, donde R es como se ha descrito
para los compuestos de las fórmulas (I)-(XI).
Esquema
1
La eritromicina A (1), de Abbott Laboratories, es
primeramente protegida en la posición del carbonilo
C-9 para dar un compuesto (2). La preparación de
eritromicina A protegida está descrita en las siguientes patentes
Estadounidenses: US 4.990.602, US 4.331.803, US 4.680.368 y US
4.670.549, aquíincorporadas como referencia. También se incorpora
como referencia la Solicitud de Patente Europea EP 260.938. En
ggeneral, e grupo carbonilo C-9 del compuesto (1)
es protegido como una oxima (V es
=N-O-R^{12} o
=N-O-C(R^{13})(R^{14})-O-R^{12},
donde R^{12} es seleccionado entre el grupo consistente en
(c-1) alquilo de uno a seis átomos de carbono;
(c-2) alquilo de uno a seis átomos de carbono
substituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
consistente en (c-2-a) arilo,
(c-2-b) arilo substituido,
(c-2-c) heteroarilo,
(c-2-d) heteroarilo substituido,
(c-2-e) heterocicloalquilo,
(c-2-f) hidroxi,
(c-2-g) alcoxi de uno a seis átomos
de carbono, (c-2-h)
-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido
previamente y (c-2-i)
-CH_{2}-M*-R^{15}, donde M* es seleccionado
entre el grupo consistente en -O-, -NH-, -NMe-,
-S(O)n-, donde n es 0, 1 ó 2, -NHC(O)- y
-C(O)-NH-, y R^{15} es seleccionado entre
el grupo consistente en
-(CH_{2})_{n}-arilo, donde n es 0, 1 ó 2,
heteroarilo -(CH_{2})_{n}-substituido,
donde n es 0, 1 ó 2, y
-(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n
es 0, 1 ó 2, siempre que, cuando el grupo alquilo esté substituido
con hidroxi o -NR^{6}R^{7}, tenga de dos a seis átomos de
carbono; (c-3) cicloalquilo de tres a doce átomos de
carbono; (c-4) arilo; (c-5) arilo
substituido; (c-6) heteroarilo, y
(c-7) heteroarilo substituido. R^{13} y R^{14}
son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en (a) hidrógeno, (b) alquilo
C_{1}-C_{12} no substituido, (c) alquilo
C_{1}-C_{12} substituido con arilo y (d)
alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo
substituido; o R^{13} y R^{14}, tomados junto con el carbono al
que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{12}). Un grupo protector de carbonilo
especialmente preferido V es
O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.
Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de
(2) son entonces protegidos por reacción con un reactivo protector
de hidroxi adecuado, tal como los descritos por T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
edición, John Wiley & Sons, New York (1991), aquí incorporado
como referencia, por ejemplo anhídrido acético, anhídrido benzoico,
cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano o un cloruro de
trialquilsililo en un solvente aprótico. Son ejemplos de solventes
apróticos diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo,
sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica,
una mezcla de éstos o una mezcla de uno de estos solventes con
éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes
apróticos no afectan de forma adversa a la reacción y son
preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano
(THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de éstos.
La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de
(2) puede ser realizada secuencial o simultáneamente para obtener
el compuesto (3), donde RP es un grupo protector de hidroxi. Un
grupo protector preferido RP es el trimetilsililo.
Se alquila entonces el grupo
6-hidroxi del compuesto (3) por reacción con un
agente alquilante en presencia de base para dar el compuesto (4).
Los agentes alquilantes incluyen cloruros, bromuros o yoduros de
alquilo o sulfonatos de alquilo. Como ejemplos específicos de
agentes alquilantes se incluyen yoduro de metilo, bromuro de alilo,
bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de
2-fluoroetilo, bromuro de
4-nitrobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-metoxibencilo,
\alpha-bromo-p-tolunitrilo,
bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo,
bromuro de crotilo,
1-bromo-2-penteno,
3-bromo-1-propenilfenilsulfona,
3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino,
3-bromo-2-octino,
1-bromo-2-butino,
cloruro de 2-picolilo, cloruro de
3-picolilo, cloruro de 4-picolilo,
4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo,
epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato
de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida,
2-bromoacetofenona,
1-bromo-2-butanona,
bromoclorometano, bromometilfenilsulfona,
1,3-dibromo-1-propeno
y similares. Son ejemplos de sulfonatos de alquilo:
O-tosilato de alilo, sulfonato de
3-fenilpropil-O-trifluorometano,
O-metanosulfonato de n-butilo y
similares. Son ejemplos de los solventes usados solventes
apróticos, tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirro-lidona,
triamida hexametilfosfórica, una mezcla de éstos o una mezcla de uno
de estos solventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona y similares. Como ejemplos de bases que pueden ser usadas
se incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de
tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio,
isopropóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, isobutóxido
de potasio y similares.
La desprotección de los grupos 2'- y
4'-hidroxi para obtener el compuesto (5) es entonces
llevada a cabo según métodos descritos en la literatura, por
ejemplo por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in
Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York
(1991), aquí incorporado como referencia. Las condiciones usadas
para la desprotección de los grupos 2'- y
4'-hidroxilo da lugar normalmente a la conversión de
X en =N-OH. Por ejemplo, la utilización de ácido
acético en acetonitrilo y agua da lugar a la desprotección de los
grupos 2'- y 4'-hidroxilo y a la conversión de X de
=N-O-R^{12} o
=N-O-C(R^{13})(R^{14})-O-R^{12},
donde R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se ha definido
previamente, en =N-OH. Si no es éste el caso, se
realiza la conversión en una etapa aparte.
La reacción de desoximación puede ser llevada a
cabo según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por
Greene (antes citado) y otros. Son ejemplos de agentes
desoximantes los compuestos de óxido de azufre inorgánicos, tales
como hidrógeno sulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato
de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de
sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de
potasio, metabisulfito de potasio y similares. Son ejemplos de los
solventes usados solventes próticos, tales como agua, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno
o más de los solventes citados y similares. La reacción de
desoximación es más convenientemente llevada a cabo en presencia de
un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido
trifluoroacético. La cantidad de ácido usado es de aproximadamente
1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto
(5) usada. En una realización preferida, la desoximación es
llevada a cabo usando un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, en
etanol y agua para obtener el producto deseado (6).
\newpage
Esquema
2
En el Esquema 2, se describen procedimientos
mediante los cuales se puede convertir un material de partida
derivado de eritromicina 6-substituido (6) en el
derivado 3-ceto (10). Los métodos son también
aplicables a la 6-desoxieritromicina (de Abbott
Laboratories) por substitución con ésta del compuesto (6),
obteniéndose así el análogo desoxi del compuesto (10), que es el
intermediario de los compuestos de fórmulas (I)- (XI) donde R^{1}
es H. El resto de cladinosa del macrólido (6) puede ser eliminado
por hidrólisis ácida acuosa suave o por hidrólisis enzimática para
obtener el compuesto descladinosa (7). Como ácidos representativos
se incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido
perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido
trifluoroacético. Como solventes adecuados para la reacción se
incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los
tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas. La
temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a 35ºC.
El grupo 2'-hidroxi de (7) es
entonces protegido para obtener el compuesto (8) usando un reactivo
protector de hidroxi adecuado, tal como anhídrido acético,
anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de
trialquilsililo en un solvente aprótico, según se ha definido
antes, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una
mezcla de éstos. Un grupo protector particularmente preferido RP es
benzoato.
El grupo 3-hidroxi del compuesto
(8) puede ser oxidado a la cetona (9) usando un procedimiento de
oxidación de Swern modificado. Son agentes oxidantes adecuados
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo o carbodiimida-sulfóxido de dimetilo. En un
ejemplo típico, se añade (8) a un complejo preformado de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un
solvente clorado, tal como cloruro de metileno, a -10 a 25ºC.
Después de agitar durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4
horas, se añade una amina terciaria, tal como trietilamina o base
de Hunig, para producir la cetona correspondiente.
Se puede deshidratar el compuesto (9) en la
posición 11-hidroxi mediante tratamiento con, por
ejemplo, carbonato de etileno a reflujo en trietilamina o carbonato
de etileno calentado en DMF en presencia de una base inorgánica,
tal como K_{2}CO_{3}, para formar el compuesto (10), que tiene
un doble enlace C10-C11. Alternativamente, se puede
convertir (9) en su correspondiente
11-O-mesilato por reacción con
anhídrido metanosulfónico en piridina y se convierte entonces el
mesilato en (10) por tratamiento con una base amino, tal como
1,8-diazabiciclo[5.5.0]undec-7-eno
(DBU), en acetona o acetonitrilo.
En una reacción de deshidratación alternativa, el
método sigue el procedimiento descrito por Baker y col., J. Org.
Chem., 1988, 53, 2340), que es aquí incorporada
como referencia. En particular, se convierte el derivado cetolida
2'-protegido (9) en un carbonato cíclico
intermediario (no mostrado) por reacción con carbonildiimidazol y
hexametildisilazida sódica. También se pueden preparar carbonatos
cíclicos a partir de (9) por reacción con hidruro de sodio o
hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones
anhidras, seguido de manipulación acuosa. Se puede deshidratar
entonces el carbonato cíclico por tratamiento con una base amina
tal como DBU en un solvente tal como benceno o acetonitrilo.
También se muestra en el Esquema 2 un
procedimiento alternativo para preparar el compuesto (8), a saber,
proteger primeramente los grupos 2'- y 4''-hidroxi
del compuesto (6) por los procedimientos antes descritos para
obtener un compuesto (6A). Se puede convertir entonces el compuesto
(6A) en el compuesto deseado (8) por eliminación hidrolítica del
resto de cladinosa protegido por tratamiento con ácido según se ha
descrito anteriormente.
Esquema
3
El Esquema 3 ilustra la conversión del compuesto
(6A) totalmente protegido en el macrólido insaturado
C_{10}-C_{11} (11). Esta conversión puede ser
realizada mediante los procedimientos descritos en el Esquema 2
para convertir el compuesto (9) en el compuesto (10). La reacción
es también aplicable al análogo 6-desoxi de
(6A).
Tal como se muestra en el Esquema 4, el compuesto
(8) puede ser protegido en la posición 3-hidroxi por
medio de un reactivo protector de hidroxi según se ha discutido
antes para dar el compuesto (12). Se puede convertir entonces el
compuesto (12) en el compuesto (13) por los procedimientos
descritos en el Esquema 2 anterior para convertir el compuesto (9)
en el compuesto (10).
Además, se puede convertir el compuesto (8) en el
compuesto desoxi (14) por tratamiento con un exceso de NaH en un
solvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 0 a -30ºC
bajo una atmósfera inerte, seguido de reacción del anión
intermediario (no mostrado) con CS_{2} y CH_{3}I a
aproximadamente -5 a 10ºC, para formar un compuesto
3-O-xantilo. Este intermediario
xantato (no mostrado) reacciona entonces con aproximadamente 1,1 a
1,3 equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte en
presencia de una cantidad catalítica de AIBN u otro iniciador de
radicales adecuado para obtener el compuesto deseado (14). Esta
reacción es llevada a cabo en un solvente adecuado para una
reacción de radicales libres, tal como benceno o tolueno, por
ejemplo, en condiciones de reflujo. El compuesto (14) puede ser
entonces convertido en el compuesto (15) por los procedimientos
descritos en el Esquema 2 anterior para convertir el compuesto (9)
en el compuesto (10). La reacción es también aplicable a la
preparación del análogo 6-desoxi de (15).
\newpage
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
El Esquema 5 describe los procedimientos mediante
los cuales los compuestos (10), (11) o (15), o sus análogos
6-desoxi, pueden ser convertidos en los compuestos
deseados de la invención, aunque el Esquema 5 está ilustrado con un
compuesto de benceno apropiadamente 1,2-substituido
como reactivo, formando así un compuesto de Fórmula (I) donde A, B,
D y E son H, esta reacción puede ser llevada a cabo con cualquiera
de los compuestos heteroarílicos precursores apropiadamente
substituidos que puedan ser necesarios para formar compuestos con
estructuras de las fórmulas (II)-(XI), donde A, B, D y E son como se
define para esos compuestos. Estos compuestos heteroarílicos
apropiadamente substituidos deben tener un grupo nitro adyacente a
un grupo amino o a un grupo isocianato. Como ejemplos de tales
compuestos se incluyen, aunque sin limitación,
2-nitroanilina,
2-amino-3-nitropiridina,
4-metil-2-nitrofenilisocianato,
4-metoxi-2-nitroanilina,
4-amino-3-nitrobenzonitrilo,
2-nitrofeniliso-cianato,
2-amino-3-nitropiridina,
3-amino-4-nitropiridina,
4-amino-3-nitropiridina,
3-amino-2-nitropiridina,
2-amino-3-nitropirazina,
4-amino-5-nitropirimidina,
5-amino-4-nitropirimidina,
3-amino-4-nitropiridazina,
4-amino-5-nitropiridazina,
4-amino-3-nitropiridazina,
2-isociana-to-3-nitropiridina,
3-isocianato-4-nitropiridina,
4-iso-cianato-3-nitropiridina,
3-isocianato-2-nitropiridina,
2-iscianato-3-nitropirazina,
4-isocianato-5-nitropirimidina,
5-isocianato-4-nitropirimidina,
3-isocianato-4-nitropiridazina,
4-isocianato-5-nitropiridazina
y
4-isocianato-3-nitropiridazina.
Los compuestos (10), (11) o (15) son materiales
de partida adecuados para la preparación de los compuestos
(I)-(XI). Cuando el material de partida es el compuesto (II), es
preferiblemente protegido en la posición
4''-hidroxi antes de tratarlo como se describe a
continuación. Se puede seleccionar un grupo protector de hidroxi
adecuado como se describe en el Esquema 2 y eliminarlo
eventualmente como última etapa siguiendo los procedimientos
descritos a continuación.
Los compuestos (10), (11) o (15) son tratados
primeramente con Una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de
litio, DMAP o similar, seguido de uno de dos reactivos para dar los
compuestos (16), donde R^{1}, R^{2}, Y y Z son como se ha
descrito antes. Un reactivo consiste en un isocianato de arilo
2-nitro-substituido. Cuando se usa
una base hidruro, la reacción es preferiblemente conducida a una
temperatura de desde 0ºC hasta la temperatura ambiente y en
presencia de CuI; cuando se usa DMAP, la temperatura de reacción
puede ser de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo. El otro reactivo consiste en una arilamina
2-nitro-substituida en combinación
con carbonildiimidazol, que reaccionan para formar el isocianato
intermediario in situ, el cual reacciona entonces con los
compuestos (10), (11) o (15). Las reacciones para formar (16) son
conducidas en condiciones anhidras en un solvente aprótico que no
ejerce efectos adversos sobre la reacción, por ejemplo
diclorometano, cloroformo, xilenos, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona o sus mezclas.
Los compuestos (16) son primeramente
desprotegidos en el grupo 2'-hidroxi por agitación
con metanol durante aproximadamente 1 a 4 días. El grupo nitro de
los compuestos desprotegidos (no mostrados) es entonces reducido a
un grupo amino en presencia de ácido débil, tal como con Pd/C en
metanol y ácido acético, o con Zn/HCl en metanol. Se ciclan entonces
los intermediarios amino para obtener los compuestos tricíclicos
(17), los cuales son compuestos de fórmula (I) de la invención. La
ciclación puede producirse en condiciones de reducción, pero puede
ser también necesario el aislamiento y el tratamiento de la amina
con un ácido débil y calor, tal como con ácido acético en etanol a
reflujo. Los compuestos (17) pueden ser reducidos en la posición de
la imina con un agente reductor borohidruro, tal como
cianoborohidruro de sodio, para dar los compuestos (18), que son
también compuestos de la invención. los compuestos (17) pueden ser
tratados con un reactivo oxidante para obtener los compuestos
N-óxido (19). Se pueden tratar los compuestos (18) con un reactivo
oxidante para obtener los compuestos (20), donde R^{3} es
oxígeno. Alternativamente, los compuestos (18) pueden ser tratados
con un reactivo alquilante C_{1}-C_{6}, donde
el grupo alquilo está eventualmente substituido con halógeno, arilo
o heteroarilo. Como reactivos alquilantes adecuados se incluyen,
aunque sin limitación, yoduro de metilo, bromuro de etilo, cloruro
de propilo, bromuro de butilo, yoduro de pentilo, bromuro de
hexilo, bromuro de bencilo, yoduro de trifluorometilo y bromuro de
2-(4-piridil)etilo. Adicionalmente, se puede
realizar una alquilación reductora en presencia de un agente
reductor borohidruro y de un alquilaldehído.
Aunque se puede convertir el compuesto (13) en el
compuesto deseado (17) donde Y es H y Z es hidroxi mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5, la ruta preferida para la
preparación de estos compuestos es preparar primeramente el
compuesto (17) donde Y es H y Z es cladinosa y eliminar luego
hidrolíticamente el resto de cladinosa con tratamiento ácido como
se ha descrito previamente.
Los compuestos deseados de la invención pueden
ser preparados directamente como se ha descrito antes en los
Esquemas 1-5 u obtenidos por modificación química
de un compuesto 6-O-substituido
inicialmente preparado. En el Esquema 6 se muestran ejemplos
representativos de mayor elaboración de la posición del
substituyente 6-O. Por ejemplo, el compuesto (17),
en el que R es
6-O-CH_{2}CH=CH_{2} y M^{1}
representa el sistema de anillo macrólido, puede ser aún
derivatizado. El doble enlace del compuesto alílico puede ser (a)
reducido para dar el compuesto
6-O-propilo (27); (b) tratado con
tetróxido de osmio para dar el compuesto
2,3-dihidroxipropilo (31), que a su vez puede ser
funcionalizado en el grupo hidroxilo primario para dar (32), donde
R* es alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}-alquilo
C_{1}-C_{3}; (c) oxidado con ácido
m-cloroperbenzoico para dar el compuesto
epoximetílico (29), que puede ser abierto con compuestos
nucleofílicos, por ejemplo aminas o compuestos heteroarílicos que
contienen N, para dar compuestos con cadenas laterales que
contienen N; (d) oxidado en condiciones de Wacker como describe
Henry en ``Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons'', Reidel
Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980), para dar el compuesto
6-O-CH_{2}-C(O)-CH_{3}
(28), y (e) ozonizado para obtener el aldehído (21), que puede ser
a su vez (a) convertido en oximas (22) y (24) por reacción con
H_{2}NOR^{5} o H_{2}NOH, respectivamente, o (b) aminado
reductoramente para dar la amina (23). La reacción de la oxima (24)
con diisopropilcarbodiimida en presencia de CuCl da el nitrilo
(25). La reacción de (17) con un haluro de arilo en condiciones de
Heck (Pd(II) o Pd(0), fosfina y amina o base
inorgánica, véase Organic Reactions, 1982,
27, 345-390) da (26). La reducción del doble
enlace en (26), por ejemplo usando H_{2} y paladio sobre carbono,
da (33).
\newpage
Esquema
6
Lo que antecede puede ser mejor comprendido
haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan con
fines ilustrativos y no para limitar el alcance del concepto
inventivo.
Los procedimientos antes descritos para la
preparación de los compuestos de la presente invención serán mejor
comprendidos en relación a los siguientes ejemplos, que pretenden
ser ilustrativos y no una limitación del alcance de la
invención.
Los datos de RMN para la porción central de los
compuestos seleccionados ejemplificados a continuación son dados en
la Tabla 2, que aparece después del Ejemplo 20.
Se suspendió una muestra de claritromicina
(Compuesto (6) del Esquema 2; R es metilo (Abbott Labs., 900 g, 1,2
mol) en agua (10,8 L) y etanol (4,0 L) y se agitó la suspensión
resultante a temperatura ambiente hasta hacerse homogénea
(aproximadamente 20 minutos). Se añadió HCl (1,00 M, 2,16 L) a lo
largo de 15 minutos y se agitó la mezcla de reacción durante 20
horas. Se añadió una solución de NaOH (2,00 M, 1,20 L) a lo largo
de 30 minutos hasta alcanzar un pH de 10,5-11,0 y
se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se recogió el
precipitado y se lavó con agua fría y se secó a vacío a 50ºC, para
obtener 601 g del compuesto del título. MS m/z (M+H)^{+}:
590.
A una solución del compuesto de la Etapa 1a (600
g, 1,01 mol) en cloruro de metileno (2,0 L), se añadió anhídrido
benzoico de grado técnico al 90% (380 g, 1,59 mol). Se añadió
trietilamina (222 ml, 1,59 mol) a lo largo de 10 minutos y se
agitó la solución espesa durante 48 horas. Se añadió una solución
de bicarbonato de sodio (10%, 1,5 L) y se agitó la mezcla durante
30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la fracción orgánica
con agua (3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). Se secó la capa
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y se eliminaron los
volátiles en un evaporador rotatorio, para dar un jarabe. La
trituración con una solución caliente de hexano (2,0 L) y acetato
de etilo (100 ml) convirtió el producto en cristales blancos. Se
filtró el producto, se lavó con hexano y se secó a vacío durante la
noche a temperatura ambiente, para obtener el compuesto del título
(691 g). MS m/z (M+H)^{+}: 694.
Se suspendió una muestra de
N-clorosuccinimida (57,0 g, 0,42 mol) en cloruro de metileno
anhidro (600 ml) y se añadió sulfuro de dimetilo (36,0 ml, 0,49
mol) por goteo a lo largo de 30 minutos. Se disolvió una muestra
del compuesto de la Etapa 1b (200,0 g, 0,29 mol) en cloruro de
metileno (1,20 L) y se añadió esta solución a la mezcla de
reacción a lo largo de 45 minutos. Después de agitar durante 30
minutos, se añadió por goteo una solución de trietilamina (40,0 ml)
en cloruro de metileno (200 ml) a lo largo de 30 minutos a 0ºC
bajo nitrógeno. Se lavó la solución resultante con bicarbonato de
sodio (10%, 3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). Se secó la fracción
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y se separaron los
volátiles en un evaporador rotatorio para obtener un jarabe espeso,
que se volvió sólido con el reposo. Se trituró el sólido y se secó
durante la noche a temperatura ambiente en un horno de vacío, para
obtener el compuesto del título (196 g). MS m/z (M+H)^{+}:
692.
A una solución del compuesto de la Etapa 1c
anterior (20,00 g, 28,9 mmol) en piridina (40 ml) enfriada a 0ºC y
mantenida bajo N_{2}, se añadió anhídrido metanosulfónico (14,6
g, 83,81 mmol) y se dejó agitar a la reacción a temperatura
ambiente durante 17 horas. Se eliminó la piridina a vacío y se
disolvió el residuo en EtOAc (400 ml). Se lavó esta solución con
NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se decoloró con carbón y se filtró a través de una
ayuda de filtro de tierra de diatomeas. Se eliminó el solvente a
vacío para obtener el producto bruto (24,46 g). Se llevó este
material directamente a la etapa siguiente sin mayor
purificación.
Se disolvió el mesilato de la Etapa 1d anterior
en acetona (70 ml) y se añadió DBU (5,22 ml, 34,9 mmol). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 22 horas, se eliminó la
acetona a vacío. Se añadió EtOAc (250 ml) y se lavó la capa
orgánica con porciones de 100 ml de NaHCO_{3} ac. sat., H_{2}O
y salmuera. Se secó la solución (MgSO_{4}), se decoloró con
carbón y se filtró a través de una ayuda de filtro de tierra de
diatomeas. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el producto
bruto (18,54 g). Se purificó este material por cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexanos que
contenía un 0,25% de NH_{4}OH concentrado. Se combinaron las
fracciones apropiadas y se concentraron para obtener el producto.
MS m/z (M+H)^{+}: 674.
Se puso NaH (392 mg, 9,80 mmol, dispersión al 60%
en hexanos) en el recipiente de reacción y se lavó (3x) con hexanos.
Al NaH lavado se añadió THF y se enfrió la solución a 0ºC bajo
nitrógeno. Se añadió a esta solución una muestra del compuesto del
Ejemplo 1 anterior (3,00 g, 4,45 mmol) en dos porciones. Se agitó
la solución durante 10 minutos y se añadieron luego isocianato de 2-
nitrofenilo (1,46 g, 8,90 mmol, Aldrich) y Cu(I)Cl
(146 mg, 1,47 mmol). Se agitó entonces la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó la reacción por
adición de hidróxido de amonio acuoso al 10% en una solución de
cloruro de amonio saturada. Se extrajo la mezcla con éter y se
lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo
por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con
acetona al 30%/hexano, para obtener 1,58 g del compuesto del
título. MS m/z: 838 (M+H)^{+}.
Se disolvió el material de la Etapa 2a en metanol
(50 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48
horas. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con
metanol/diclorometano/NH_{4}OH 4:95:1-5:94:1, para
obtener 0,94 g del compuesto del título. MS m/z: 734
(M+H)^{+}.
A una muestra (530 mg) del compuesto de la Etapa
2b en metanol/ácido acético 10:1 (16,5 ml), se añadió Pd 10%/C (250
mg) y se agitó la mezcla durante 23 horas bajo 1 atm de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador y se repartió la mezcla entre NaOH 1N y
acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se
purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice
eluyendo con metanol/diclorometano/NH_{4}OH 5:94:1, para obtener
391 mg del compuesto del título. MS m/z: 686 (M+H)^{+}.
Anál. calc. para C_{37}H_{55}N_{3}O_{9}: C, 64,80; H, 8,08;
N, 6,13. Encontrado: C, 64,41; H, 8,06; N, 6,09.
Se agitó una muestra del compuesto del Ejemplo 2
(229 mg) en metanol (7 ml) y se añadieron cianoborohidruro de sodio
(87 mg) e indicador verde de bromocresol. A esta mezcla, se añadió
ácido acético por goteo hasta que el indicador se volvió verde
claro. Se agitó la mezcla durante 6,5 horas y se apagó después
vertiéndola en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se extrajo entonces la mezcla con acetato de etilo y se lavó la
fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo
por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con
metanol/diclorometano/NH_{4}OH 5:94:1, para obtener 222 mg del
compuesto del título. MS m/z: 688 (M+H)^{+}. Anál. calc.
para C_{37}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 64,60; H, 8,35; N, 6,11.
Encontrado: C, 64,68; H, 8,49; N, 5,90.
A una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (1,02
g, 1,52 mmol) se añadieron DMAP (182 mg, 1,49 mmol), isocianato de
4-metil-2-nitrofenilo
y tolueno (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante
17 horas, se añadió reactivo de isocianato adicional (100 mg) y se
agitó la mezcla a reflujo durante 26 horas. Se enfrió la reacción y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua
y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente
y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de
sílice, eluyendo con acetona 30%/hexano, para obtener 900 mg del
compuesto del título.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2,
etapas b y c, se Preparó el compuesto del título. MS m/z: 700
\hbox{(M+H) ^{+} }. Anál. calc. para C_{38}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 65,21; H, 8,21; N, 6,00. Encontrado: C, 65,00; H, 8,42; N, 5,96.
Se suspendieron una mezcla de carbonildiimidazol
(724 mg, 4,47 mmol) y DMAP (544 mg, 4,46 mmol) en xilenos secos (30
ml) y se añadió
4-metoxi-2-nitroanilina
(749 mg, 4,46 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno a reflujo
durante 2 horas y se enfrió después a 50ºC. Se añadió a esta
solución una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (1,00 g, 1,49 mmol)
y se calentó la mezcla a 126ºC durante la noche. Se enfrió la
mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el
solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en
gel de sílice, eluyendo con acetona 30%/hexano, para obtener 580 mg
del compuesto del título. MS m/z: 764 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2,
Etapas b y c, se Preparó el compuesto del título (311 mg) a partir
de una muestra de 430 mg del compuesto de la Etapa 5a. MS m/z: 716
(M+H)^{+}. Anál. calc. para
C_{38}H_{57}N_{3}O_{10}: C, 63,76; H, 8,03; N, 5,87.
Encontrado: C, 63,61; H, 7,81; N, 5,77.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa
a, excepto por la substitución de la
4-metoxi-2-nitroanilina
del mismo por
4-ciano-2-nitroanilina
y el tratamiento después con metanol según el Ejemplo 2, Etapa b,
tratando después el compuesto desprotegido con Zn y ácido
clorhídrico en metanol a temperatura ambiente durante 19 horas y
purificando el producto por cromatografía instantánea en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio
95:5:01, se preparó el compuesto del título (225 mg). MS m/z: 711
(M+H)^{+}. Anál. calc. para
C_{38}H_{54}N_{4}O_{9}: C, 64,21; H, 7,66; N, 7,88.
Encontrado: C, 64,04; H, 7,78; N, 7,75.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5,
excepto por la substitución de la
4-metoxi-2-nitroanilina
del mismo por
2-amino-3-nitropiridina,
se preparó el compuesto del título (200 mg). MS m/z: 687
(M+H)^{+}.
Se trató un compuesto de fórmula (10) del Esquema
2 donde R es Alilo (10 g) según los procedimientos de las Etapas 1d
y 1e del Ejemplo 1 para obtener un compuesto de fórmula (11) del
Esquema 3. Se trató este último compuesto (1,04 g) con
2-nitroanilina según el procedimiento de la Etapa 5a
del Ejemplo 5 y se desprotegió primeramente el compuesto resultante
(0,62 g) en la posición 2' con metanol según el método del Ejemplo
2, Etapa b, y se trató después con Zn y HCl en metanol durante 20
horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de
etilo y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el
residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo
con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 95:5:0,1, mediante lo
cual se preparó el compuesto del título (166 mg). MS m/z: 712
(M+H)^{+}. Anál. calc. para
C_{39}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 65,80; H, 8,07; N, 5,90.
Encontrado: C, 65,46; H, 8,07; N, 5,76.
El material de partida (compuesto de fórmula (10)
del Esquema 3 donde R es alilo) fue preparado como sigue:
A una solución a 0ºC de
2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A
9-[O-(1-isopropoxiciclohe-xil)oxima
(1,032 g, 1,00 mmol) preparada según el método de la Pat. EE.UU. N
4.990.602) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF, se añadió bromuro de
alilo recién destilado (0,73 ml, 2,00 mmol). Después de
aproximadamente 5 minutos, se añadió por goteo una solución de
terc-butóxido de potasio (1M, 2,0 ml, 2,0 ml) en 5 ml de
DMSO y 5 ml de THF a lo largo de 4 horas. Se recogió la mezcla de
reacción en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se
concentró la fase orgánica a vacío para obtener el compuesto
deseado (1,062 g) en forma de espuma blanca.
A una solución del compuesto resultante de la
Etapa 8a (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua, se
añadieron 9 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de
varias horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de
reacción con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. Se vio que
el residuo obtenido contenía material de partida no reaccionado, por
lo que se añadieron acetonitrilo 815 ml), agua (70 ml) y HOAc (2
ml) adicionales. Después de 2 horas, se añadió una alícuota
adicional de 1 ml de HOAc. Después de aproximadamente tres horas
más, se puso la mezcla de reacción en un refrigerador durante la
noche. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró
a vacío. Se cazó dos veces el residuo con tolueno y se secó a peso
constante (1,524 g).
Se trató el compuesto resultante de la Etapa 8b
(1,225 g) en 16 ml de etanol-agua 1:1 con
NaHSO_{3} (700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se calentó a
86ºC durante 2,5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se
enfriara hasta la temperatura ambiente, se diluyó con
5-6 ml de agua, se basificó con NaOH 1 N a pH
9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera (2x), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se
purificó el material bruto por cromatografía en columna eluyendo
con MeOH al 1% en cloruro de metileno que contenía hidróxido de
amonio al 1% para obtener 686 mg (57%) del compuesto del título.
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,3 (C-9),
174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3
(C-18), 101,9 (C-1'), 95,9
(C-1''), 79,7 (C-5), 78,8
(C-6), 78,5 (C-3), 74,1
(C-12), 72,4 (C-3''), 70,6
(C-11), 68,1 (C-5'), 65,5
(C-16), 65,1 (C-2'), 49,0
(C-3''-O-CH_{3}),
45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7
(NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1
(C-10), 34,6 (C-2''), 28,4
(C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH_{3},
C-6' CH_{3}), 20,8 (C-14), 18,3
(C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7,
15,6 (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}),
11,9 (C-10 CH_{3}), 10,1 (C-15),
8,9 (C-4 CH_{3}). MS (FAB)+ m/e 774
(M+H)^{+}, 812 (M+K)^{+}.
A una suspensión del compuesto preparado en la
Etapa 8c (7,73 g, 10,0 mmol) en etanol (25 ml) y agua (75 ml), se
añadió HCl acuoso 1 M (18 ml) a lo largo de 10 minutos. Se agitó la
mezcla de reacción durante 9 horas a temperatura ambiente y se dejó
luego en reposo en el refrigerador durante la noche. Se añadió NaOH
acuoso 2 M (9 ml, 18 mmol), lo que dio lugar a la formación de un
precipitado blanco. Se diluyó la mezcla con agua y se filtró. Se
lavó el sólido con agua y se secó a vacío para obtener el compuesto
de descladinosilo 7 (3,11 g).
A una solución del producto de la Etapa 8d (2,49
g, 4,05 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió anhídrido benzoico
(98%, 1,46 g, 6,48 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,48 mmol) y se
agitó la suspensión blanca durante 26 horas a temperatura ambiente.
Se añadió carbonato de sodio acuoso al 5% y se agitó la mezcla
durante 20 minutos. Se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavó
la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, para obtener
una espuma blanca. La cromatografía en gel de sílice (acetona
30%-hexanos) dio el compuesto del título (2,46 g) como un sólido
blanco.
A una solución a -10ºC bajo N_{2} de
N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmol) en
diclorometano (20 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml, 5,92
mmol) a lo largo de 5 minutos. Se agitó la suspensión blanca
resultante durante 20 minutos a -10ºC y se añadió luego una solución
del compuesto resultante de la Etapa 8e (2,43 g, 3,38 mmol) en
diclorometano (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos a una temperatura de –10 a -5ºC. Se añadió trietilamina
(0,47 ml, 3,38 mmol) por goteo a lo largo de 5 minutos y se agitó
la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC. Se extrajo la
mezcla de reacción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica dos
veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y una vez con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, para obtener
una espuma blanca. La cromatografía en gel de sílice (acetona
30%-hexanos) dio el compuesto del título (2,27 g) como una espuma
blanca.
A una solución a 0ºC en piridina (20 ml) bajo
N_{2} del Compuesto preparado según la Etapa 8f (10,0 g, 13,9
mmol), se añadió anhídrido metanosulfonílico (4,82 g, 27,7 mmol) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se
diluyó la mezcla con acetato de etilo y se apagó con
KH_{2}PO_{4} al 5%. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se disolvió el
residuo en acetona (50 ml) y se añadió DBU (2,3 ml). Se agitó la
mezcla bajo nitrógeno durante 64 horas y se extrajo después con
diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de
sílice (acetona 30%- hexanos) dio el compuesto del título (8,1 g).
MS m/e 700 (M+H)^{+}.
Tratando el compuesto del Ejemplo X con acetato
de paladio(II),
tri-o-tolilfosfina y
3-bromoquinolina en acetonitrilo en las condiciones
de la reacción de Heck, se prepara el compuesto de título.
Tratando el compuesto del Ejemplo 8, Etapa c,
(6-O-alileritromicina A, Compuesto
(6) del Esquema 1; R es alilo) con anhídrido benzoico para formar
el compuesto
2',4''-di-O-benzoílo,
tratando luego este compuesto protegido según los procedimientos
del Ejemplo 1, Etapas d y e, tratando luego el compuesto resultante
con 2-nitroanilina según el procedimiento del
Ejemplo 5, Etapa a, desprotegiendo después con metanol y tratando
el compuesto resultante con H_{2} y Pd/C en ácido acético
10%/etanol, se prepara el compuesto del título.
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es
3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H;
R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E
son H, Y es H y Z es cladinosa
Tratando el compuesto del Ejemplo 8, Etapa 8c,
(6-O-alileritromicina A, Compuesto
(6) del Esquema 1; R es alilo) con anhídrido benzoico para formar
el compuesto
2',4''-di-O-benzoílo,
tratando luego este compuesto protegido con acetato de
paladio(II),
tri-o-tolilfosfina y
3-bromoquinolina en acetonitrilo en las condiciones
de reacción de Heck, haciendo reaccionar después a ese producto
según los procedimientos del Ejemplo 1, Etapas d y e, tratando
después el compuesto resultante con 2-nitroanilina
según el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa a, desprotegiendo luego
con metanol y tratando el compuesto resultante con H_{2} y Pd/C
en ácido acético 10%/etanol, se prepara el compuesto del
título.
Ejemplos
12-20
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5,
excepto por la substitución del
4-metoxi-2-nitroanilina
del Ejemplo 5 por el material de partida, se preparan los
compuestos de los Ejemplos 12-20 según se muestra
en la Tabla 1.
Ejemplos
12-20
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|l|}\hline Ej. N ^{o} \+ Material de partida \+ Producto \\\hline 12 \+ 3-amino-4-nitropiridina \+ Compuesto de Fórmula (III): R ^{1} es \\ \+ \+ metoxi; R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A, D y \\ \+ \+ E son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 13 \+ 4-amino-3-nitropiridina \+ Compuesto de Fórmula (IV): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A, B y \\ \+ \+ E son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 14 \+ 3-amino-2-nitropiridina \+ Compuesto de Fórmula (V): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A, B y \\ \+ \+ D son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 15 \+ 2-amino-3-nitropirazina \+ Compuesto de Fórmula (VI): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; B y D \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 16 \+ 4-amino-5-nitropirimidina \+ Compuesto de Fórmula (VII): R ^{1} es \\ \+ \+ metoxi; R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; B y E \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 17 \+ 5-amino-4-nitropirimidina \+ Compuesto de Fórmula (VIII): R ^{1} es \\ \+ \+ metoxi; R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A y D \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 18 \+ 3-amino-4-nitropiridazina \+ Compuesto de Fórmula (IX): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; D y E \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 19 \+ 4-amino-5-nitropiridazina \+ Compuesto de Fórmula (X): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A y E \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 20 \+ 4-amino-3-nitropidazina \+ Compuesto de Fórmula (XI): R ^{1} es metoxi; \\ \+ \+ R ^{2} es H: R ^{3} está ausente; el \\ \+ \+ doble enlace está presente; A y B \\ \+ \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\ \+ \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
TABLA 2
(continuación)
Datos de RMN para los ejemplos de
benzodiazepina
Se estudiaron ejemplos representativos de la
presente invención in vitro en cuanto a la actividad
antibacteriana como sigue: Se prepararon doce placas de Petri que
contenían diluciones acuosas sucesivas de compuesto de ensayo
mezclado con 10 ml de agar Brain Heart Infusion (BHI) esterilizado
(Difco 0418-01-5). Se inoculó cada
placa con diluciones 1:100 (ó 1:10 para las cepas de lento
crecimiento, tales como Micrococcus y Streptococcus)
de hasta 32 microorganismos diferentes usando un bloque replicador
de Steers. Se incubaron las placas inoculadas a
35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó
una placa control usando agar BHI que no contenía compuesto de
ensayo y se incubó al comienzo y al final de cada prueba.
Se preparó también una placa adicional que
contenía un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad
conocidos para los organismos estudiados y perteneciente a la misma
clase antibiótica que el compuesto de ensayo y se incubó como un
control más, así como para proporcionar una comparación de prueba a
prueba. Se usó Eritromicina A para este fin.
Después de la incubación, se inspeccionó cada
placa visualmente. Se definió la concentración mínima inhibitoria
(CMI) como la concentración más baja de fármaco que no daba
crecimiento, que daba una ligera turbidez o que daba colonias
escasas aisladas en la mancha del inóculo en comparación con el
control de crecimiento. Los resultados de este ensayo con
compuestos seleccionados, mostrados en la siguiente Tabla 3,
demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la
invención.
Claims (29)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
consistente en:
donde
cada uno de A, B, D y E es independientemente un
grupo de fórmula
-(CH_{2})_{m}-M-(CH_{2})_{n}-X,
donde
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
M está ausente o es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- (i) -O-;
- (ii) -NH;
- (iii) -NR^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo;
- (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;
- (v) -C(O)-;
- (vi) -C(O)-NH-;
- (vii) -NH-C(O)-;
- (viii) -C(O)-O-;
- (ix) -O-C(O)-;
- (x) -CH=CH-;
- (xi) -C\equivC-, y
X es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (i) H
- (ii) CN,
- (iii) halógeno,
- (iv) NO_{2},
- (v) arilo
- (vi) arilo substituido,
- (vii) heteroarilo,
- (viii) heteroarilo substituido,
- (ix) heterocicloalquilo,
- (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y
- (xii) acilo C_{1}-C_{6};
o
un par de A, B, D y E, seleccionados entre el
grupo consistente en A y B, B y D y D y E, pueden, cuando dichas
combinaciones sean posibles, combinarse adicionalmente con los
átomos a los que están unidos para formar un anillo seleccionado
entre el grupo consistente en benceno, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirrol, furano,
tiofeno, oxazol,
1,3-dioxociclopent-2-eno
y
1,4-dioxociclohex-2-eno;
R^{1} es seleccionado entre el grupo
consistente
en:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- hidroxi;
- (c)
- un grupo hidroxi protegido o metoxi;
- (d)
- O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en
- (1)
- metilo substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- CN;
- (b)
- F;
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con heteroarilo;
- (d)
- S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes;
- (e)
- C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;
- (f)
- C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
- (g)
- arilo;
- (h)
- arilo substituido;
- (i)
- heteroarilo, y
- (j)
- heteroarilo substituido;
- (2)
- alquilo C_{2}-C_{10};
- (3)
- alquilo C_{2}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en:
- (a)
- halógeno,
- (b)
- hidroxi,
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (e)
- oxo,
- (f)
- -N_{3},
- (g)
- -CHO,
- (h)
- O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),
- (i)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son seleccionados entre el grupo consistente en
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{12},
- (iii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (iv)
- alquenilo C_{1}-C_{12},
- (v)
- alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (vi)
- alquinilo C_{1}-C_{12},
- (vii)
- alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (viii)
- arilo,
- (ix)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (x)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xi)
- arilo substituido,
- (xii)
- heterocicloalquilo,
- (xiii)
- heterocicloalquilo substituido,
- (xiv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo
- (xv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,
- (xvi)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,
- (xvii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo substituido,
- (xviii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (xix)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xx)
- heteroarilo,
- (xxi)
- heteroarilo substituido,
- (xxii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y
- (xxiii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- o R^{8} y R^{9} son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
- (i)
- halógeno
- (ii)
- hidroxi,
- (iii)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (iv)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (v)
- oxo,
- (vi)
- alquilo C_{1}-C_{3},
- (vii)
- haloalquilo C_{1}-C_{3} y
- (viii)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};
- (j)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (k)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,
- (l)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (m)
- -C\equivN,
- (n)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes,
- (o)
- arilo,
- (p)
- arilo substituido,
- (q)
- heteroarilo,
- (r)
- heteroarilo substituido,
- (s)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (t)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (u)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (v)
- heterocicloalquilo,
- (w)
- heterocicloalquilo substituido,
- (x)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (y)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (z)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (aa)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,
- (bb)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y
- (cc)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (4)
- alquenilo C_{3} substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -CHO,
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (d)
- -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,
- (e)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (f)
- -C\equivN,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo substituido,
- (i)
- heteroarilo,
- (j)
- heteroarilo substituido,
- (k)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7} y
- (l)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- (5)
- alquenilo C_{4}-C_{10};
- (6)
- alquenilo C_{4}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (c)
- oxo,
- (d)
- -CHO,
- (e)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (f)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (g)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (h)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (i)
- -C\equivN,
- (j)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido previamente,
- (k)
- arilo,
- (l)
- arilo substituido,
- (m)
- heteroarilo
- (n)
- heteroarilo substituido,
- (o)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (p)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (q)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (r)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (s)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (t)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,
- (u)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (v)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (7)
- alquinilo C_{3}-C_{10}, y
- (8)
- alquinilo C_{3}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- trialquilsililo,
- (b)
- arilo,
- (c)
- arilo substituido,
- (d)
- heteroarilo y
- (e)
- heteroarilo substituido;
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
la línea discontinua representa un doble enlace
eventual;
R^{3} está ausente o es oxígeno cuando está
presente el doble enlace eventual;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, acilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con
halógeno, arilo o heteroarilo cuando está ausente el doble enlace
eventual, e
Y y Z son ambos hidrógeno, o uno de Y y Z es
hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en
hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa, o Y y Z son tomados junto
con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (I)
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde
Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un
grupo oxo.
4. Un compuesto según la Reivindicación 3, que es
seleccionado entre el grupo consistente en:
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está ausente; A, B, D y
E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es metilo, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es metoxi, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H; D es ciano, e Y y Z, junto con el átomo al que
están unidos forman un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está presente; B, D y E
son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi;
R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está presente; A, B, D
y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman
un grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es
3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H;
R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E
son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo;
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa, y
Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es
3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H;
R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E
son H; Y es H, y Z es cladinosa.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (II)
6. Un compuesto según la Reivindicación 5, que
es:
Compuesto de Fórmula (II): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula (III)
8. Un compuesto según la Reivindicación 7, que
es:
Compuesto de Fórmula (III): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo.
9. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (IV)
10. Un compuesto según la Reivindicación 9, que
es:
Compuesto de Fórmula (IV): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo.
11. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (V)
12. Un compuesto según la Reivindicación 11, que
es:
Compuesto de Fórmula (V): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
A, B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos
forman un grupo oxo.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (VI)
14. Un compuesto según la Reivindicación 13, que
es:
Compuesto de Fórmula (VI): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente;
B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman
un grupo oxo.
15. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (VII)
16. Un compuesto según la Reivindicación 15, que
es:
Compuesto de Fórmula (VII): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B
y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman
un grupo oxo.
17. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (VIII)
18. Un compuesto según la Reivindicación 17, que
es:
Compuesto de Fórmula (VIII): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A
y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman
un grupo oxo.
19. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (IX)
20. Un compuesto según la Reivindicación 19, que
es:
Compuesto de Fórmula (IX): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; D
y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo.
21. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (X)
22. Un compuesto según la Reivindicación 21, que
es:
Compuesto de Fórmula (X): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A
y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo.
23. Un compuesto según la Reivindicación 1 que
tiene la fórmula (XI)
24. Un compuesto según la Reivindicación 23, que
es:
Compuesto de Fórmula (XI): R^{1} es metoxi;
R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A
y B son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un
grupo oxo.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo consistente
en
donde
cada uno de A, B, D y E es independientemente un
grupo de fórmula
-(CH_{2})_{m}-M-(CH_{2})_{n}-X,
donde
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
M está ausente o es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- (i) -O-;
- (ii) -NH;
- (iii) -NR^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo;
- (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;
- (v) -C(O)-;
- (vi) -C(O)-NH-;
- (vii) -NH-C(O)-;
- (viii) -C(O)-O-;
- (ix) -O-C(O)-;
- (x) -CH=CH-;
- (xi) -C\equivC-, y
X es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (i) H
- (ii) CN,
- (iii) halógeno,
- (iv) NO_{2},
- (v) arilo
- (vi) arilo substituido,
- (vii) heteroarilo,
- (viii) heteroarilo substituido,
- (ix) heterocicloalquilo,
- (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y
- (xii) acilo C_{1}-C_{6};
o
un par de A, B, D y E, seleccionados entre el
grupo consistente en A y B, B y D y D y E, pueden, cuando dichas
combinaciones sean posibles, combinarse adicionalmente con los
átomos a los que están unidos para formar un anillo seleccionado
entre el grupo consistente en benceno, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirrol, furano,
tiofeno, oxazol,
1,3-dioxociclopent-2-eno
y
1,4-dioxociclohex-2-eno;
R^{1} es seleccionado entre el grupo
consistente
en:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- hidroxi;
- (c)
- un grupo hidroxi protegido o metoxi;
- (d)
- O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en
- (1)
- metilo substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- CN;
- (b)
- F;
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con heteroarilo;
- (d)
- S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes;
- (e)
- C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;
- (f)
- C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
- (g)
- arilo;
- (h)
- arilo substituido;
- (i)
- heteroarilo, y
- (j)
- heteroarilo substituido;
- (2)
- alquilo C_{2}-C_{10};
- (3)
- alquilo C_{2}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en:
- (a)
- halógeno,
- (b)
- hidroxi,
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (e)
- oxo,
- (f)
- -N_{3},
- (g)
- -CHO,
- (h)
- O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),
- (i)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son seleccionados entre el grupo consistente en
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{12},
- (iii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (iv)
- alquenilo C_{1}-C_{12},
- (v)
- alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (vi)
- alquinilo C_{1}-C_{12},
- (vii)
- alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,
- (viii)
- arilo,
- (ix)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (x)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xi)
- arilo substituido,
- (xii)
- heterocicloalquilo,
- (xiii)
- heterocicloalquilo substituido,
- (xiv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo
- (xv)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,
- (xvi)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,
- (xvii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo substituido,
- (xviii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (xix)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (xx)
- heteroarilo,
- (xxi)
- heteroarilo substituido,
- (xxii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y
- (xxiii)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- o R^{8} y R^{9} son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
- (i)
- halógeno
- (ii)
- hidroxi,
- (iii)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (iv)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (v)
- oxo,
- (vi)
- alquilo C_{1}-C_{3},
- (vii)
- haloalquilo C_{1}-C_{3} y
- (viii)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};
- (j)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (k)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,
- (l)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (m)
- -C\equivN,
- (n)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes,
- (o)
- arilo,
- (p)
- arilo substituido,
- (q)
- heteroarilo,
- (r)
- heteroarilo substituido,
- (s)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (t)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,
- (u)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (v)
- heterocicloalquilo,
- (w)
- heterocicloalquilo substituido,
- (x)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (y)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (z)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (aa)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente
- (bb)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y
- (cc)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (4)
- alquenilo C_{3} substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -CHO,
- (c)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (d)
- -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,
- (e)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (f)
- -C\equivN,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo substituido,
- (i)
- heteroarilo,
- (j)
- heteroarilo substituido,
- (k)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7} y
- (l)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;
- (5)
- alquenilo C_{4}-C_{10};
- (6)
- alquenilo C_{4}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (c)
- oxo,
- (d)
- -CHO,
- (e)
- -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,
- (f)
- -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (g)
- -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (h)
- =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (i)
- -C\equivN,
- (j)
- O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido previamente,
- (k)
- arilo,
- (l)
- arilo substituido,
- (m)
- heteroarilo
- (n)
- heteroarilo substituido,
- (o)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (p)
- alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,
- (q)
- NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (r)
- NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,
- (s)
- =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,
- (t)
- =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,
- (u)
- =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,
- (v)
- =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;
- (7)
- alquinilo C_{3}-C_{10}, y
- (8)
- alquinilo C_{3}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
- (a)
- trialquilsililo,
- (b)
- arilo,
- (c)
- arilo substituido,
- (d)
- heteroarilo y
- (e)
- heteroarilo substituido;
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
la línea discontinua representa un doble enlace
eventual;
R^{3} está ausente o es oxígeno cuando está
presente el doble enlace eventual;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, acilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con
halógeno, arilo o heteroarilo cuando está ausente el doble enlace
eventual, e
Y y Z son ambos hidrógeno, o uno de Y y Z es
hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en
hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa, o Y y Z son tomados junto
con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo;
cuyo método consiste
en
(a) tratar en un solvente aprótico en presencia
de una base un compuesto que tiene la fórmula
donde
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi y
R^{1}, Y y Z son como se ha definido en la
Reivindicación 1,
con un reactivo seleccionado entre el grupo
consistente
en
(1) un compuesto isocianato que tiene la fórmula
Nitroaril-N=C=O, donde el resto nitroarilo es
seleccionado entre el grupo consistente en
donde A, B, D y E son como se ha definido
previamente,
y
(2) un compuesto amina que tiene la fórmula
Nitroaril-NH_{2}, donde el resto nitroarilo es
como se ha definido antes, en combinación con carbonildiimidazol,
para obtener un compuesto de fórmula
(b) eventualmente desproteger;
(c) reducir el grupo nitro del resto nitroarilo
del compuesto de la etapa (b) para obtener un compuesto de
fórmula
(d) ciclar el compuesto de la etapa (c) mediante
tratamiento con ácido diluido para obtener un compuesto de una
fórmula (I)-(XI) donde el doble enlace eventual está presente y
R^{3} está ausente;
(e) eventualmente oxidar el nitrógeno de la
imina; eventualmente reducir la imina; eventualmente oxidar el
nitrógeno de la imina reducida; eventualmente derivatizar el
nitrógeno de la imina reducida; eventualmente desproteger; extraer y
aislar el compuesto deseado.
26. Un procedimiento según la Reivindicación 25,
donde el reactivo de la etapa (a) es un compuesto de isocianato que
tiene la fórmula Aril-N=C=O.
27. Un procedimiento según la Reivindicación 25,
donde el reactivo de la etapa (a) es un compuesto de amina que tiene
la fórmula Aril-NH_{2} en combinación con
carbonildiimidazol.
28. Una composición farmacéutica para tratar las
infecciones bacterianas, consistente en una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, o
de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Utilización de una composición farmacéutica
que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de la Reivindicación 1, o de una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de las infecciones bacterianas por administración a un
mamífero que necesite dicho tratamiento.
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