DE69813798T2

DE69813798T2 - Multizyklische erythromycinderivate

Info

Publication number: DE69813798T2
Application number: DE69813798T
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; W. George GRIESGRABER; T. Daniel CHU
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2018-05-23
Also published as: JP2002500669A; JP4368950B2; SK160299A3; AU7591298A; HUP0004809A2; HUP0004809A3; CO4950620A1; PL337066A1; BG103985A; SI0984975T1; EP0984975B1; NO995842D0; IL132482A0; ES2197472T3; NZ500531A; ZA984488B; EP0984975A1; CA2290421C; MXPA99011001A; KR20010013041A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf semisynthetische Makrolide, welche eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und welche bei der Behandlung und der Prävention von bakteriellen Infektionen nützlich sind. Genauer gesagt, bezieht sich die Erfindung auf multizyklische Erythromycinderivate, Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung derselben, ebenso wie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, repräsentiert durch Formel (E)

sind wohl bekannte und potente antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden, um bakterielle Infektionen zu behandeln und zu verhindern. Wie mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stämme identifiziert, welche eine Resistenz oder ungenügende Empfindlichkeit auf Erythromycin besitzen. Auch Erythromycin A hat nur eine schwache Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien. Daher besteht ein andauerndes Bedürfnis zur Identifizierung von neuen Erythromycin-Derivatverbindungen, welche verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potenzial zur Entwicklung einer Resistenz haben, welche die gewünschte Gram-negative Wirksamkeit besitzen oder welche eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Deshalb haben, eine Vielzahl von Forschern chemische Derivate von Erythromycin hergestellt als ein Versuch, um analoge zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte Profile von antibiotischer Wirksamkeit haben.
Wir haben herausgefunden, dass mulktizyklische Erythromycinderivate, die einen oder mehrere fusionierte Aryl- oder Heteroarylringe enthalten, eine signifikante Wirksamkeit gegen ausgewählte Mikroorganismen besitzen.
Andere verschiedenartig modifizierte Erythromycin-Verbindungen sind bekannt, aber keine besitzt die fusionierten Aryloder Heteroaryl-Ringanteile der vorliegenden Erfindung (siehe zum Beispiel Agouridas et al., Europäische Anmeldung EP 676 409 , veröffentlicht 11.10.1995; Agouridas et al., U.S Patent 5 527 780, veröffentlicht am 18.06.1996; Agouridas et al., U.S. Patent 5 543 400 veröffentlicht am 06.08.1996; Kashimura et al., U.S. Patent 5 403 923, veröffentlicht am 04.04.1995; Asaka et al., PCT-Anmeldung WO 93/21200, veröffentlicht am 28.10.1993 und WO 97/17356, veröffentlicht am 15.05.1997). Auch Agouridas et al., U.S. Patent 5 561 118, veröffentlicht am 01.10.1996, beschreiben Erythromycinderivate mit dem 3-Cladinose-Anteil entfernt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse von multizyklischen Erythromycinderivaten, die antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

In einem Aspekt der vorliegenden. Erfindung sind dort Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, die eine Formel haben, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin jedes von A, B, D und E unabhängig eine Gruppe ist, welche die Formel –(CH₂)_m-M-(CH₂)_n-X besitzt, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; n ist 0, 1, 2 oder 3; M ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) -O-;
(ii) -NH-;
(iii) -NR⁴-, worin R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist, wahlweise substituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl;
(iv) -S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 ist;
(v) -C(O)-;
(vi) -C(O)-NH-;
(vi) -NH-C(O)-;
(viii) -C(O)-O-;
(ix) -O-C(O)-;
(x) -CH=CH-;
(xi) -C≡C-; und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) H;
(ii) CN;
(ii) Halogen;
(iv) NO₂;
(v) Aryl;
(vi) substituiertem Aryl;
(vii) Heteroaryl;
(viii) substituiertem Heteroaryl;
(ix) Heterocycloalkyl; und
(x) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(xi) C₁-C₆-Alkyl;
(xii) C₁-C₆-Ac oder ein Paar von A, B, D und E, gewählt aus der Gruppe bestehend aus A&B, B&D und D&E, kann, wenn solche Kombinationen möglich sind, zusätzlich mit den Atomen kombinieren, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring zu bilden, der gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzen, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pryrazol, Imidazol, Triazol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol, 1,3-Dioxocyclopent-2-en und 1,4-Dioxocyclohex-2-en; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) Wasserstoff;
(b) Hydroxy;
(c) einer geschützten Hydroxygruppe;
(d) Methoxy;
(e) O-R, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(1) Methyl, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) CN,
(b) F,
(c) -CO₂R⁵, worin R⁵ C₁-C₃-Alkyl ist oder Aryl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, oder Heteroaryl substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist,
(d) S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R⁵ ist wie oben definiert,
(e) C(O)NHRS, worin R⁵ wie oben definiert ist,
(f) (O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₃-Alkyl,
(g) Aryl,
(h) substituiertes Aryl,
(i) Heteroaryl, und
(j) substituiertes Heteroaryl,
(2) C₂-C₁₀-Alkyl,
(3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) Hydroxy,
(c) C₁-C₃-Alkoxy,
(d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(e) Oxo,
(f) -N₃
(g) -CHO,
(h) O-SO₂-(substituiertes C₁-C₆-Alkyl),
(i) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(iii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkenyl,
(v) substituiertes C₁-C₁₂-Alkenyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkinyl,
(vii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkinyl,
(viii) Aryl,
(ix) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(x) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xi) substituiertes Aryl,
(xii) Heterocycloalkyl,
(xiii) substituiertes Heterocycloalkyl,
(xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl,
(xv) C₁-C_l2-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
(xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl,
(xvii) C₁-C_l2-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
(xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xix) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit, substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xx) Heteroaryl,
(xxi)substituiertes Heteroaryl,
(xxii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, und
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁸ und R⁹ werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um einen 3–10-giedrigen Heterocycloalkylring zu bilden, welcher substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Halogen,
(ii) Hydroxy,
(iii) C₁-C₃-Alkoxy,
(iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(v) Oxo,
(vi) C₁-C₃-Alkyl,
(vii) Halo-C₁-C₃-alkyl,und
(vii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl,
(j) -CO₂R⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist,
(k) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind,
(l) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist,
(m) -C≡N,
(n) O-S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ ist wie oben definiert,
(o) Aryl,
(p) substituiertes Aryl,
(q) Heteroaryl,
(r) substituiertes Heteroaryl,
(s) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(t) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl,
(u) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl,
(v) Heterocycloalkyl,
(w) substituiertes Heterocycloalkyl,
(x) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist,
(y) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind,
(z) =N-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind,
(aa) =N-R¹¹, worin R¹¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus,
(i) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Subst tuenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(aa) Aryl,
(bb) substituiertem Aryl,
(cc) Heteroaryl, und
(dd) substituiertem Heteroaryl,
(ii) Aryl,
(iii) substituiertem Aryl,
(iv) Heteroaryl,
(v) substituiertem Heteroaryl, und
(vi) Hetercycloalkyl,
(bb) =N-NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und
(cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind;
(4) C₃-Alkenyl, substituiert mit einem Anteil, der gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) -CHO,
(c) -CO₂R₅, worin R⁵ wie oben definiert ist,
(d) -C(O)-R¹¹, worin R^ll wie oben definiert ist,
(e) -C(O)NR⁶R⁶, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind,
(f) -C≡N,
(g) Aryl,
(h) substituiertes Aryl,
(i) Heteroaryl,
(j) substituiertes Heteroaryl,
(k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und
(1) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl,
(5) C₄-C₁₀-Alkenyl;
(6) C₄-C₁₀Alkenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₁-C₃-Alkoxy,
(c) Oxo,
(d) -CHO,
(e) -CO₂R⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist,
(f) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁷ und R⁷ wie oben definiert sind,
(g) NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind,
(h) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist,
(i)-C≡N,
(j) O-S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ wie zuvor definiert ist,
(k) Aryl,
(l) substituiertes Aryl,
(m) Heteroaryl,
(n) substituiertes Heteroaryl,
(o) C₃-C₇-Cycloalkyl,
(p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(q) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist,
(r) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind,
(s) =N-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind,
(t) =N-R¹¹, worin R¹¹ wie zuvor definiert ist,
(u) =N-NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und
(v) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind;
(7) C₃-C₁₀-Alkinyl; und
(8) C₃-C₁₀-Alkinyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Trialkylsilyl;
(b) Aryl,
(c) substituiertes Aryl,
(d) Heteroaryl, und
(e) substituiertes Heteroaryl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; die gestrichelte Linie stellt eine optionale Doppelbindung dar; R₃ ist abwesend oder Sauerstoff, wenn die optionale Doppelbindung anwesend ist; R₃ ist Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl, wenn die optionale Doppelbindung abwesend ist; und Y und Z sind beide Wasserstoff, oder eines von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, und Cladinose, oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.

In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Geeigente Träger und Verfahrender Formulierung sind ebenfalls offenbart.
Wiederum ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Ver fahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, dass das Verabreichen an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf; einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung enthält.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt für die Herstellung von multizyklischen Makrolid-Verbindungen gemäß Formel -(I)-(XI) oberhalb.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (I) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel, (I), worin sowohl Y als auch Z Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (I), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung der Formel (I), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (II), wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (II), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung der Formel. (II), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und, Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (II), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (III) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (III), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen, bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (III), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (III), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (IV) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (IV), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (IV), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (IV), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer fünften Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (V) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (V), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (V), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (V) worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer sechsten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (VI) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (VI), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VI), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy" und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VI), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer siebten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (VII) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (VII), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VII) worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus. der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VII), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer achten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (VIII) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (VIII), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VIII), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (VIII), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer neunten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (IX) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (IX), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (IX), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (IX), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind; um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer zehnten Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (X) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (X), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (X), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (X), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
In einer elften Ausführungsform der Erfindung ist dort eine Verbindung mit der Formel (XI) wie oben beschrieben. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung von Formel (XI), worin Y und Z jeweils Wasserstoff sind. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (XI), worin eines von Y und Z Wasserstoff ist und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose. In wiederum einer anderen bevorzugten, Ausführungsform ist dort eine Verbindung von Formel (XI), worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
Repräsentative Verbindungen sind diejenigen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H; R³ ist abwesend; die Doppelbindung ist anwesend; A, B, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist H, die Doppelbindung ist abwesend, A, B, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D ist Methyl und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welche sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist anwesend, die Doppelbindung anwesend, A, B und, E sind H, D ist Methoxy und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie geheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, und E sind H, D ist Cyano und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (II): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, B, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom; an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist 3-(3-Chinolinyl)allyloxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist, abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B; D und E sind H, Y ist H und Z ist Cladinose;
Verbindung von Formel (I): R¹ ist 3-(3-Chinolinyl)allyloxy R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H, Y ist H und Z ist Cladinose;
Verbindung von Formel (III): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (IV): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (V): R¹ i t Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und D sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (VI): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelb ndung ist anwesend, B und D sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom; an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (VII): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, B und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (VIII): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und D sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (IX): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, D und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe;
Verbindung von Formel (X): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und E sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; und
Verbindung von Formel (XI): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und B sind H und Y und Z, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Ein Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen von Formel (I) bis (XI) wie zuvor definiert, dass folgendes umfasst:

(a) Behandeln in einem aprotischen Lösungsmittel in der Anwesenheit einer Base einer Verbindung mit der Formel:
worin R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; und R¹, Y und Z wie zuvor definiert sind; mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) einer Isocyanat-Verbindung mit der Formel Nitroaryl-N=C=O, worin der Nitroaryl-Anteil gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus
worin A, B, D und E wie zuvor definiert sind, und (2) einer Amin-Verbindung mit der Formel Nitroaryl-NH₂, worin der Nitroaryl-Anteil wie oben definiert ist, in Kombination mit einem Reagenz, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonyldiinidazol, Phosgen und Triphosgen; um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel
(b) wahlweise Entschützen;
(c) Reduzieren der Nitroverbindung des Nitroaryl-Anteils der Verbindung aus Schritt (b), um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
(d) Cyclisieren der Verbindung aus Schritt (c) durch Behandlung mit verdünnter Säure, um eine Verbindung von einer Formel (I) bis (XI) zu ergeben, worin die optionale Doppelbindung anwesend ist und R³ abwesend ist;
(e) wahlweise Oxidation des Imin-Stickstoffes; wahlweise Reduktion des Imines; wahlweise Oxidation des reduzierten Imin-Stickstoffes; wahlweise Derivatisierung des reduzierten Imin-Stickstoffes; wahlweise Entschützen; Extraktion und Isolation der gewünschten Verbindung.

Definitionen
Die Ausdrücke "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₅-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" oder "C₁-C₁₂-Alkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf gesättigte, gerade- oder verzweigt-kettige Kohlenwasserstoffradikale, welche zwischen 1 und 3, 1 und 5, 1 und 6 bzw. 1 und 12 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele von C₁-C₃-Alkyl-Radikalen schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele von C₁-C₅-Alkyl-Radikalen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl, Beispiele von C₁-C₅-Alkyl-Radikalen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl, Beispiele von C₁-C₁₂-Alkyl-Radikalen schließen alle der vorhergehenden Beispiele und n-Heptyl, Octyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl beispielsweise ein.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Acyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Wasserstoffatom oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe, wie vorher definiert, angeheftet an den Stamm-Molekülanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele von C₁-C₆-Acyl schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an den Stamm-Molekülanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele von C₁-C₆-Alkoxy schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie zuvor definiert, angeheftet an den Stamm-Molekülanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele von C₁-C₃-Alkylamino schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das relativ inert ist gegenüber Proton-Aktivität, dass heißt es verhält sich nicht als ein Proton-Donor. Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, heterozyklische Verbindungen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und n-Methylpyrrilidinon und Ether, wie beispielsweise Diethylether; bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind wohl bekannt für diejenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon bevorzugt werden können für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen, abhängig von solchen Faktoren, wie, der Löslichkeit der Reagenzien, der Reaktivität der Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen, als Beispiel. Weitere Diskussionen über aprotische Lösungsmittel können gefunden werden in Handbüchern der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Oragnic Solvents Physical Propertie and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II; in the Techniques of Chemstry es, Joh Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck"Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf unsubstituierte carbozyklische aromatische Gruppen, einschließ-lich; aber nicht beschränkt auf Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₃-C₅-Cycloalkyl- und C₃-C₇-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf carbozyklische Gruppen von 3 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₅-Cycloalkyl", wie hierin verwendet bezieht sich auf ein C₃-C₅-Cycloalkyl-Radikal, wie oben definiert, angeheftet ein C₁-C₃-Alkyl-Radikal durch das Ersetzen eines Wasserstoffatoms des letz-genanten.
Die Ausdrücke "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein Atom, das gewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck "Halo-C₁-C₃-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, worin
1, 2 oder 3 Wasserstoffatome darauf unabhängig ersetzt wurden durch ein Halogenatom.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein zyklisches aromatisches Radikal, dass von 5 bis 10 Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist, aus S, 0 und N; Null, eins oder zwei Ringatome sind zusätzlich Heteroatome, die unabhängig gewählt sind aus S, 0 und N; und die übrig bleibenden Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgend eines der Ringatome gebunden ist, wie beispielsweise Pyridinyl, Ppyrazinyl, Pyrimidiny, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Heterozykloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen nicht aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring oder eine bi- oder tri-zyklische Gruppe, die 6-gliedrige fusionierte Ringe umfasst, die zwischen einem und drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin (i) jeder 5-gliedrige Ring null bis eine Doppelbindungen hat und jeder 6-gliedrige Ring null bis zwei Doppelbindungen hat, (ii) die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können wahlweise oxidiert sein, (iii) das Stickstoffheteroatom kann wahlweise quaternisiert sein und (iv) jeder der oben genannten heterozyklischen Ringe kann an einen Benzenring fusioniert sein. Repräsentative Heterozyklen schließen ein, sind aber nicht beschränkt, auf Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinal, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
"Hydroxy-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine leicht abspaltbare Gruppe, von der im Fachgebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während der synthetischen-Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar sind. Die Verwendung von Hydroxy-Schutzgruppen ist im Fachgebiet wohl bekannt zum schützen von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, siehe zum Beispiel T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protectove Groups in Organic Synthesis, 2ⁿ ^d edtion, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acryl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und dergleichen.
Ein Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist, wie oben definiert, einschließlich beispielsweise Benzoyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Methoxymethylgruppen.
Der Ausdruck "protogenes organisches Lösungsmittel"; wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Lösungsmittei, dass dazu neigt, Protonen bereit zu stellen, wie beispielsweise einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon bevorzugt sein können für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen, abhängig von solchen Faktoren, wie beispielsweise der Löslichkeit der Reagenzien, der Reaktivität der Reagenzien und den bevorzugten Temperaturberichen, zum Beispiel. Weitere Diskussionen von protogenen Lösungsmitteln können in Textbüchern der organischen Chemie gefunden werden oder in spezialisierten Monographien, beispielsweise: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chem stry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges. Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wässerstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkyl-Amino, di(C₁-C₃- Alkyl-)amino, Dormyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O-, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH- oder Carboxamid; außer dass Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ebenfalls innerhalb der Definition von sub stituiertem Aryl eingeschlossen sind.
Der Ausdruck "substituiertes-Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einen, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino oder C₁-C₃-Alkyl-Amino oder kann sich auch auf eine mono-Oxo substituierte Heteroarylverbindung beziehen, wie beispielsweise 4-Oxo-lH-chinolin.
Der Ausdruck "substituiertes Heterozykloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heterozykloalkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkyl-Amino, di(C₁-C₃-Alkyl-)amino, Carboxaldehydro, Carboxy, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O-, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH- oder Carboxamid.
Zahlreiche asymetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Außer, wo es anderweitig angegeben ist beabsichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Dementsprechend ist es beabsichtigt, immer wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt ist, dass eine Mischung von Stereo-Orientierungen oder ein einzelnes Isomer von zugeordneter oder nicht zugeordneter Orientierung anwesend sein kann.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze, welche innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergischer Reaktion und dergleichen und sind in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind wohl bekannt im Fachgebiet. Beispielsweise beschreiben S.M. Berge et al. Pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), was hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung. hergestellt werden oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säure-Additions-Salze sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren gebildet wurden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwendung von anderen Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel der Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat; Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palminat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkalyoder Erdalkalymetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, (alzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn geeignet, nicht toxisches Amonium, quaternäres Amonium und Amin-Kationen, die unter Verwendung von Gegenionen, wie beispielsweise Halid, Hydroxyd, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat; Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet wurden, ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Ester" auf Ester, die in vivo hydrolysieren und schließt solche ein, die im menschlichen Körper schnell zusammenbrechen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon, freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen beispielsweise diejenigen ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in welchen jeder Alkyloder Alkenylanteil vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome hat. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmateriel oder Formulierungshilfstoff jeden Typs. Einige Beispiel von Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragacanth; Malz, Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Saffloweröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskaimöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phophatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magensiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Überzugsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenso in der Zusammensetzung anwesend sein, gemäß der Beurteilung der formulierenden Person. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und andern Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, ntraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), buccal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösun gen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Wirkstoffen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, die im Fachgebiet üblicherweise verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Oliven-, Rizinuss- und Sesamöle), Gylcerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Sorbitanfettsäurester und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmittel können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe einschließen.
Injizierbare Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringrelösung, USP und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise, verwendet, als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Momo- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsaure in der Zubereitung von Injektionen verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Stoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium unmitteibar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffes von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden, durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphen Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform erreicht, durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölvihikel. Injizierbare Deportformen werden hergestellt, durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffes in bio-abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolide. Abhängig vom Verhältnis des Arzneistoffes zum Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen bio-abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber flüssig bei Körpertemperatur und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat gemischt und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Manitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzelluslose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleiunigern, wie beispielsweise quaternären Amoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbenzien, wie beispielsweise Kaolin und Bentoniton und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung von solchen Bindemitteln, wie beispielsweise Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzten, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungs-Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln, wie beispielsweise Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglukole und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben erwähnt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen, freisetzungskontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die anders sind als inerte Streckmittel, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie beigemischt ein Magnes umstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die äktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzen wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konservierungsstoff oder Puffersubstanzen, wie es erforderlich sein kann, vermischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Puder und Lösungen sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel, wie beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptions-Beschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder durch Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder, durch Dispergiren der Verbindung in einer Polymer-Matrix oder Gel.
Gemäß den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung werden bakteriellen Infektionen behandelt oder verhindert in einem Patienten, wie zum Beispiel einem Menschen oder einem niedrigen Säugetier, durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie es nötig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Erfindung gemeint; um bakterielle Infektionen zu behandeln, in einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis, dass anwendbar ist, auf jede medizinische Behandlung. Es wird jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden werden wird, durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Krankheit, die behandelt wird und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, welche in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder anderen Säugetier in einer einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, kann. in Mengen vorliegen, wie beispielsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder noch üblicher von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosis-Zusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindung (Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in einer einzelnen oder mehreren Dosierungen.
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet wurden, sind die folgenden: 9-BBN für 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan; AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu₃SnH für Tributyltinhydrochlorid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EtOAc für Ethylacetat; MeOH für Methanol; NaHMDS für Natriumhexamethyldisilazan; NaN(TMS)₂ für Natriumbis(trimehylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin N-oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
Herstellung der Verbindungen der Erfindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, gemäß den repräsentativen Verfahren, die in Schemata 1–5 unten beschrieben sind.
Schema 1 zeigt die Herstellung von Verbindungen (6), welche nützlich sind als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formeln (I)-(XI), worin R¹ Methoxy oder O-R ist, worin R wie für die Verbindungen von Formeln (I)-(XI) beschr eben ist. Schema 1
Erythromycin A (1), erhältlich van Abbott Laboratories, wird zuerst an der C-9-Carbonyl-Position geschützt, um einer Verbindung (2) zu ergeben. Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A ist beschrieben in den folgenden United States Patenten, US 4,990,602 ; US 4,331,803 ; US 4,680,368 und US 4,670,549 , welche hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Ebenfalls durch Bezugnahme eingeschlossen ist die europäische Patentanmeldung EP 260,938. Im Allgemeinen wird die C-9-Carbonyl-Gruppe von Verbindung (1) als ein Oxim geschützt, (V ist =N-O-R¹ ² oder =N-O-C(R¹³) (R¹ ⁴)-O-R¹², worin R¹² gewählt ist aus, aus der Gruppe bestehend. aus (c-l) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (c-2) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b) substituiertem Aryl, (c-2-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl, (c-2-f) Hydroxy, (c-2-g) Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (c-2-h) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁶ wie zuvor definiert sind und (c-2-i) -CH₂-M*-R¹⁵, worin M* gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -NMe-, -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist, -NHC(O)- und -C(O) -NH- und R¹⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH₂)n-Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist, -(CH₂)_n-substituiertes Aryl, worin n 0, 1 oder 2 ist, –(CH₂)_n-Heteroaryl, worin n 0, 1 oder 2 ist, -(CH₂)_n-substituiertes Heteroaryl, worin n 0, 1 oder 2 ist und –(CH₂)_n-Heterocycloalkyl, worin n 0, 1 oder 2 ist, vorausgesetzt dass, wenn die Alkylgruppe mit Hydroxy oder -NR⁶R⁷ substituiert ist; sie von zwei bis sechs Kohlenstoffatome hat,(c-3) Cycloalkyl von drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, (c-4) Aryl, (c-5) substituiertes Aryl, (c-6) Heteroaryl und (c-7) substituiertes Heteroaryl. R¹³ und R¹⁴ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl oder R¹³ und R¹ ⁴ bilden zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchem sie angeheftet sind, einen C₃-C₁₂ Cycloalkylring). Eine insbesondere bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen von (2) werden dann durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutz-Reagenz geschützt, wie beispielsweise diejenigen, die von T.W. Green und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2ⁿ ^d ed., John Wiley & Son, Inc., 1991 beschrieben ist, welches durch Bezugnahme eingeschlossen ist, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele von aprotischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriämid, eine Mischung daraus oder eine Mischung aus diesen Lösungsmittelns mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethyloxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel beeinflussen die Reaktion nicht nachteilig und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DM F, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung daraus. Der Schutz der 2'- und 4'' – Hydroxygruppen von (2), kann erreicht werden, nacheinander oder gleichzeitig, um Verbindung (3) bereitzustellen, worin R^P eine Hydroxyschutzgruppe ist. Eine bevorzugte Schutzgruppe R^P ist Trimethylsilyl.
Die 6-Hydroxygruppe von Verbindung (3) wird dann alkyliert durch Reaktion mit einem Alkyl erungsmittel in der Anwesenheit einer Base, um Verbindung (4) zu ergeben. Alkylierungsmittel schließen Alkylchloride, Bromide, Jodode oder Alkylsulfonate ein. Spezifische Beispiele von Alkylierungsmitteln schließen folgendes ein: Methyliodid; Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbrom d, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Brom-p-toluonitril, Cinnamylbromid, Methyl-4-Bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-l-trimethylsilyl-l-propyn, 3-Brom-2-octyne, 1-Brom-2-butyn, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-2-propen und dergleichen. Beispiele von Alkyl sulfonaten sind folgende: Allyl O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-methansulfonat und dergleichen. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden, sind aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung daraus oder eine Mischung aus einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Beispiele der Base, die verwendet werden kann, schließen Caliumhydroxid, Cesiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Caliumhydrid, Kaliumsopropoxid, Calium-tert-butoxid, Caliumisobutoxid und dergleichen ein.
Das Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen, um Verbindung (5) zu ergeben, wird dann ausgeführt gemäß den Verfahren beschrieben in der Literatur, beispielsweise von T.W. Green und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Oragnic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, welches durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Bedingungen, die für das Entschützen "der 2'und 4'-Hydroxylgruppen verwendet wurden, resultieren üblicher weise in der Umwandlung von X in =N-OH. Beispielsweise resultiert die Verwendung von Essigsäure in Acetonitril und Wasser in dem Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen und der Umwandlung von X von =N-O-R¹² oder =N-O-C(R¹³)(R¹⁹)-O-R¹², worin R¹², R¹³ und R¹⁴ wie zuvor definiert sind, in =N-OH. Wenn dies nicht der Fall ist, wird die Umwandlung in einem separaten Schritt ausgeführt.
Die Deoximierungs-Reaktion kann ausgeführt werden gemäß den Verfahren beschrieben in der Literatur, beispielsweise durch Greene (oben zitiert) und anderen. Beispiele von Deoximierungs-Stoffen sind anorganische Schwefeloxidverbindungen, wie beispielsweise Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Caliumthiosulfat, Caliummethabisulfit und dergleichen. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet wurden, sind protische Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder eine Mischung von einem oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel und dergleichen. Die Deoximierungs-Reaktion wird noch günstiger ausgeführt in der Anwesenheit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Die Menge an Säure, die verwendet wurde, ist von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Equivalente der Menge von der verwendeten Verbindung (5). In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Deoxim erung ausgeführt unter Verwendung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure in Ethanol und Wasser, um das gewünschte Produkt (6) zu ergeben. Schema 2
In Schema 2 sind Verfahren beschrieben, durch welche ein 6-substituiertes Erythromycin-Derivat Ausgangsmaterial (6) in das 3-Keto-Derivat (10) umgewandelt werden kann. Die Verfahren sind auch anwendbar auf 6-Deoxy Erythromycin (erhältlich von Abbott Laboratories) in dem es für Verbindung (6) substituiert wird und so das Deoxy-Analog von Verbindung (10) ergibt, welches das Intermediat ist, für Verbindungen von Formel (I) bis (XI), worin R¹ H ist. Der Gladinose-Anteil von Makrolid (6) kann entweder durch milde wässerige Säurehydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse entfernt werden, um die Desgladinoseverbindung (7) zu ergeben. Repräsentative Säuren schließen verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen ein. Die Raktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –10 bis 35°C.
Die 2'-Hydroxygruppe von (7) wird dann geschützt, um Verbindung (8) zu ergeben, unter Verwendung eines geeigneten Hydroxyschutz-Reagenzes, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methyl-pyrrolidinon oder einer Mischung daraus. Eine insbesondere bevorzugte Schutzgruppe R^p ist Benzoat.
Die 3-Hydroxygruppe von Verbindung (8) kann zu dem Keton (9) oxidiert werden, unter Verwendung eines modifizierten Swern-Oxidationsverfahrens. Geeignete Oxidationsmittel sind N-chlorsucchinimid-dimethylsulfit oder Carbodiimid-dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird (8) in einen vorgeformten N-Chlorsucchinimid und Dimethylsulfit-Komplex in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid bei -10 bis 25°C hinzugefügt. Nachdem für ungefähr 0,5 bis ungefähr 4 Stunden gerührt wurde, wird ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunig's Base hinzugefügt, um das entsprechende Keton zu produzieren.
Verbindung (9) kann an der 11-Hydroxy-Position dehydriert werden, durch Behandlung mit beispielsweise auf Rückfluss, erhitztem Ethylencarbonat in Triethylamin oder. Ethylencarbonat erhitzt in DMF in der Anwesenheit einer anorganischen Base, wie beispielsweise K₂CO₃, um Verbindung (10) zu bilden, die eine C10-C11 Doppelbindung hat. Alternativ dazu kann (9) in sein entsprechendes 11-O-Mesylat umgewandelt werden, durch Reaktion mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin und das Mesylat wird dann umgewandelt in (10), durch Behandlung mit einer Aminobase, wie beispielsweise 1,8-Diacobicyclo[5.5.0]undec-7-en (DBU) in Aceton oder Acetonitril.
In einer alternativen Dehydrierungs-Reaktion folgt das Ver fahren der Prozedur, die beschrieben ist durch Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, welches hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Genauer gesagt, wird das 2'-geschützte Ketolid-Derivat (9) in ein intermediäres cyclisches Karbonat (nicht gezeigt) durch Raktion in Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid umgewandelt. Cyclische Carbonate können auch hergestellt werden aus (9), durch Reaktion mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid und Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen unter wasserfreien Bedingungen; gefolgt von einer wässerigen Aufarbeitung. Das cyclische Carbonat kann dann Dehydriert werden, durch Behandlung mit einer Aminbase, wie beispielsweise DBU in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzen oder Acetonitril.
Ebenfalls gezeigt in der Schema 2 ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindung (8), nämlich zuerst Schutz der 2'- und 4" -Hydroxygruppen von Verbindung (6) durch die Verfahren, die oben beschrieben sind, um eine Verbindung (6A) zu ergeben. Verbindung (6A) kann dann in die gewünschte Verbindung (8) umgewandelt werden, durch hydrolytisches Entfernen des geschützten Gladinoseanteils durch Behandlung mit Säure, wie oben beschrieben. Schema 3
Schema 3 zeigt die Umwandlung der voll geschützten Verbindung (6A) in das C₁₀-C₁₁ ungesättigte Makrolid (11). Diese Umwandlung kann erreicht werden, durch die Verfahren, die für Schema 2 beschrieben sind, um Verbindung (9) in Verbindung (10) umzuwandeln. Die Reaktion ist auch anwendbar auf das 6-Deoxy-Analog von (6A).
Wie in der Schema 4 gezeigt, kann Verbindung (8) an der 3-Hydroxy-Position geschützt werden, durch ein Hydroxyscgutz-Reagenz, wie vorher diskutiert, um Verbindung (12) zu ergeben. Verbindung (12) kann dann in Verbindung (13) umgewandelt werden, durch die Verfahren beschrieben in Schema 2 oberhalb, für die Umwandlung von Verbindung (9) in Verbindung (10).
Auch Verbindung (8) kann in die Desoxy-Verbindung (14) umgewandelt werden, durch Behandlung mit einem Überschuss an NaH in einem aprotsichen Lösungsmittel bei von ungefähr 0 bis -30°C unter einer inerten Atmosphäre; gefolgt von der Reaktion des intermediären Anions (nicht gezeigt] mit CS₂ und CH₃I bei ungefähr -5 bis 10°C, um eine 3-O-Xanthyl-Verbindung zu bilden. Dieses Xanthat-Intermediat (nicht gezeigt) wird dann mit ungefähr 1,1 bis 1,3 Equivalenten von Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN oder einem anderen geeigneten Radikal-Initiator reagiert, um die gewünschte Verbindung (14) zu ergeben. Diese Reaktion wird ausgeführt in einem Lösungsmittel, dass geeignet ist für eine freie Radikalreaktion, wie beispielsweise Benzen oder Toluen, zum Beispiel unter Rückfluss-Bedingungen. Verbindung (14) kann dann in Verbindung (15) umgewandelt werden, durch die Verfahren beschrieben in Schema 2 oberhalb für die Umwandlung von Verbindung (9) in Verbindung (10). Die Reaktion ist auch anwendbar, um das 6-Deoxy-Analog von (15) herzustellen. Schema 4
Schema 5
Schema 5 beschreibt die Verfahren, durch welche Verbindungen (10), (11) oder (15) oder die 6-Deoxy-Analoge davon, in die gewünschten Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden können. Obwohl Schema 5 mit einer geeigneten 1,2-substituierten Benzen-Verbindung als das Reagenz gezeigt ist, wodurch eine Verbindung von Formel (I) gebildet wird, worin A; B, D und E H sind, kann diese Reaktion mit jeder geeigneten substituierten Precursor-Heteroaryl-Verbindung ausgeführt werden, die erforderlich sein kann, um die Verbindungen zu bilden, die die Strukturen der Formeln (II)-(XI) haben, worin A, B, D und E wie für diese Verbindungen definiert sind. Diese geeignet substituierten Heteroaryl-Verbindungen müssen eine Nitrogruppe angrenzend entweder an die Amino- oder die Isocyanatgruppe haben. Beispiele von solchen Verbindungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 2-Nitroanilin, 2-Amino-3-nitropyridin, 4-Methyl-2-nitrophenylisocyanat, 4-Methoxy-2-nitroanilin, 4-Amino-3-nitrobenzonitril, 2-Nitrophenylisocyanat, 2-Amino-3-nitropyridin, 3-Amino-4-nitropyridin, 4-Amino-3-nitropyridin, 3-Amino-2-nitropyridin, 2-Amino-3-nitropyrazin, 4-Amino-5-nitropyrimidin, 5-Nitropyrimidin, 5-Amino-4-nitropyrimidin, 3-Amino-4-nitropyridazin, 4-Amino-5-nitropyridazin, 4-Amino-3-nitropyridazin, 2-Isocyanat-3-nitropyridin, 3-lsocyanat-4-nitropyridin, 4-Isocyanat-3-nitropyridin, 3-Isocyanat-2-nitropyridin, 2-Isocyanat-3-nitropyrazin, 4-Isocyanat-5-nitropyrimidin, 5-Isocyanat-4-nitropyrimidin, 3-Isocyanat-4-nitropyridazin, 4-Isocyanat-5-nitropyridazin und 4-Isocyanat-3-nitropyridazin.
Verbindungen (10), (11) oder (15) sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstelung von Verbindungen (I)-(XI). Wenn das Ausgangsmaterial Verbindung (11) ist, ist sie vorzugsweise an der 4''-Hydroxy-Position geschützt vor der Behandlung wie unten beschrieben. Eine geeignete Hydroxyschutzgruppe kann gewählt werden, wie beschrieben in Schema 2 und kann wahlweise entfernt werden, als letzten Schritt nach den Verfahren, die unten beschrieben sind.
Verbindungen (10), (11) oder (15) werden zuerst mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, DMAP oder Ähnlichem behandelt; gefolgt von einem der beiden Reagenzien, um die Verbindungen (16) zu ergeben, worin R¹, R², Y und Z wie oben beschrieben sind. Ein Reagenz besteht aus einem 2-Nitro-substituierten Asyl-Isocyanat. Wenn eine Hydrid-Base verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei von ungefähr 0°C bis Raumtemperatur und in der Anwesenheit von CuI durchgeführt; wenn DMAP verwendet wird, kann die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis R[ckflusstemperatur sein. Das andere Reagenz besteht aus einem 2-Nitro-substituierten Arylamin in Kombination mit Carbonyldiimidazol, welches reagiert, um das intermediäre Isocyanat in situ zu bilden, welches dann mit den Verbindungen (10), (11) oder (15) reagiert wird. Die Reaktion kann von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Reaktionen zur Bildung von (16) werden unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, welche die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Xylene, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methyl-pyrrolidinon oder Mischungen daraus.
Die Verbindungen (16) werden zuerst an der 2'-Hydroxygruppe entschützt, durch Rühren mit Methanol für ungefähr 1 bis 4 Tage. Die Nitrogruppe der entschützten Verbindungen (nicht gezeigt) wird dann in eine Aminogruppe in der Anwesenheit einer milden Säure, wie beispielsweise mit Pd/C in Methanol und Essigsäure oder mit Zn/HCl in Methanol reduziert. Die Amino-Intermediate werden dann cyklisiert, um die tricyklischen Verbindungen (17) zu ergeben, welche Verbindungen von Formel (I) der Erfindung sind. Die Cyklisierung kann auftreten unter den Reduktionsbedingüngen, aber die Isolierung und die Behandlung des Amins mit milder Säure und Hitze, wie zum Beispiel mit Essigsäure in auf Rückfluss erhitztem Ethanol, kann auch notwendig sein. Die Verb ndungen (17) können an der Imin-Position mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid reduziert werden, um die Verbindungen (18) zu ergeben, welche auch Verbindungen der Erfindung sind. Die Verbindungen (17) können. mit einem Oxidationsmittel behandelt werden, um die N-Oxid-Verbindungen (19) zu ergeben. Die Verbindungen (18) können mit. einem Oxidationsmittel behandelt werden, um die Verbindungen (20) zu ergeben, worin R³ Sauerstoff ist. Alternativ dazu können die Verbindungen (18) mit einem C₁-C₆-Alkylierungs-Reagenz behandelt werden, worin die Alkylgruppe wahlweise mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist. Geeignete Alkylierungsreagenzien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyliodid, Ethylbromid, Propylchlorid, Butylbromid, Pentyliodid, Hexylbromid, Benzylbromid, Trifluormethyliodid und 2-(4-Pyridyl)ethylbromid. Zusätzlich kann die reduktive Alkylierung in der Anwesenheit eines Borhydrid-Reduktionsmittels und eines Alkylaldehyds verwendet werden.
Obwohl die Verbindung (13) in die gewünschte Verbindung (17) umgewandelt werden kann, worin Y H ist und Z Hydroxy ist, durch das Verfahren beschrieben in Schema 5, ist der bevorzugte Weg zur Herstellung dieser Verbindungen derjenige, bei dem zuerst die Verbindung (17) hergestellt wird, worin Y H ist und Z Gladinose ist, wonach der Gladinose-Anteil mit eines Säurebehandlung wie zuvor beschrieben hydrolytisch entfernt wird.
Die gewünschten Verbindungen der Erfindung können direkt hergestellt werden, wie beschrieben oberhalb in Schemata 1 bis 5 oder können erhalten werden aus der chemischen Modifikation einer anfänglichhergestellten 6-O-substituierten Verbindung. Repräsentative Beispiele für die weitere Verarbeitung der 6-O-substituierten Position sind in Schema 6 gezeigt. Beispielsweise kann die Verbindung (l7), worin R 6-O-CH₂CH₂=CH₂ ist und M¹ das Makrolid-Ringsystem repräsentiert weiter derivatis ert werden. Die Doppelbindung der Allylverbindung kann (a) reduziert werden, um die 6-O-Propyl Verbindung (27) zu ergeben; (b) behandelt werden; mit Osmiumtetroxid, um die 2,3-Dihydroxypropylverbindung (31) zu ergeben, welche umgekehrt wieder funktionalisiert werden kann an der primären Hydroxylgruppe, um (32) zu ergeben, worin R* C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy-C1-C3-Alkyl ist; (c) oxidiert werden mit m-Chlorperoxybenzoesäure, um die Epoxymethylverbindung (29) zu ergeben, welche mit nukleophilen Verbindungen geöffnet werden kann, zum Beispiel Aminen oder N-enthaltenden Heteroarylverbindungen, um Verbindungen zu ergeben mit N-enthaltenden Seitenketten (30); (d) oxidiert werden, unter Wacker-Bedingungen, wie beschrieben durch Henry in "Paladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), um die 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ Verbindung (28) zu ergeben und (e) ozonisiert werden, um das Aldehyd (21) zu ergeben, welches umgekehrt (a) in die Oxime (22) und (24) durch die Reaktion mit HN₂OR⁵ bzw. H₂NOH⁵ umgewandelt werden kann oder (b) reduktiv aminiert werden kann, um das Amin (23) zu ergeben. Schema 6
Die Reaktion des Oxims (24) mit Diisopropylcarbodiimid in der, Anwesenheit von CuCl ergibt das Nitril (25). Die Reaktion von (17) mit einem Arylhalid unter Heck-Bedingungen (Pd(II) oder Pd(O), Phosphin und Amin oder anorganischer Base, siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) ergibt (26). Die Reduktion der Doppelbindung in (26), zum Beispiel unter Verwendung von H₂ und Palladium auf Kohlenstoff, ergibt (33).
Das Vorhergehende kann besser verstanden werden, durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung gezeigt sind und den Schutzumfang des erfinderischen Konzeptes nicht einschränken.
Beispiele
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden, in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, welche als eine Veranschaulichung und nicht als eine Einschränkung des Schutzumfanges der Erfindung dienen sollen.
Die NMR Daten für den zentralen Abschnitt der gewählten Verbindungen, die unten beispielhaft dargestellt sind, sind in Tabelle 2 gegeben, welche nach Beispiel 20 angebracht ist.
Beispiel 1
Herstellung des Ausganasmateriales:
Verbinduna (10) von Schema 2; R ist Methyl; R^p ist Benzoyl
Schritt 1a Verbindung (7) von Schema 2, R ist Methyl
Eirie Probe von Clarithromycin (Verbindung 6) von Schema 2, R ist Methyl (Abbott Labs., 900 g, 1, 2 Mol) wurde in Wässer (10, 8 l) und Ethanol (4, 0 1) suspendiert und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sie homogen war (ungefähr 20 Minuten). HCl (1,00 M, 2,16 1) wurde über 15 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden gerührt. Eine NaOH-Lösung (2, 00 M, 1, 20 l) wurde über 30 Minuten hinzugefügt bis der pH von 10, 5 bis 11,0 erreicht war und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, welches unter Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, um 601 g der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (M+H)⁺: 590.
Schritt 1b Verbindung (8) von Schema 2, R ist Methyl, R^P ist Benzoyl
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 1a (600 g, 1,01 Mol) in Methylenchlorid (2,0 l) wurde 90% von Benzoesäureanhydrid technischer Qualität (380 g, 1,59 Mol) hinzugefügt. Triethylamin (222 ml, 1,59 Mol) wurde über 10 Minuten hinzugefügt und die dicke Lösung wurde für 48 Stunden gerührt. Eine Natriumbicarbonatlösung (10%, 1,5 l) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Fraktion wurde mit Wasser (3 x 600 ml) und Salzlösung (600 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert und die flüchtigen Anteile wurden auf einem rotierenden Verdampfer entfernt, um einen Sirup zu hinterlassen. Die Verreibung mit einer warmen. Lösung von Hexan (2, 0 l) und Ethylacetat (100 ml) wandelte das Produkt in weiße Kristalle um. Das Produkt wurde filtriert., mit Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, um die Titelverbindung (691 g) zu ergeben. MS m/z (M+H)⁺: 694.
Schritt 1c Verbindung (9) von Schema 2, R ist Methyl, R^p ist Benzoyl
Eine Probe von N-Chlorsucchinimat (57,0 g, 0,42 Mol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (600 ml) aufgeschlämmt und Dimethylsulfit (36,0 ml, 0,49 Mol) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugefügt. Eine Probe der Verbindung aus Schritt 1b (200, 0 g, 0, 29 Mol) wurde in Methylenchlorid (1,20 l) aufgelöst und diese Lösung wurde zu der Reaktionsmischung über 45 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung von Triethylamin (40,0 ml) in Methylenchlorid (200 ml) tropfenweise über 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (10%, 3 × 600 ml) und Salzlösung (600 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert und die flüchtigen Anteile wurden auf einem rotierenden Verdampfer entfernt, um einen dicken Sirup zu ergeben, der nach stehen lassen ein Feststoff wurde. Der Feststoff wurde zerbröselt und über Nacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (196 g). MS m/z (M+H)⁺: 692.
Schritt ld 11-O-Methansulfonyl-Derivat der Verbindung (9) von Schema 2, R ist Methyl, R^p ist Benzoyl
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 1c, wie oben, (20,00 g, 28, 9 Mmol) in Pyridin (10 ml), gekühlt auf 0°C und unter N2 gehalten, wurde Methansulfonsäureanhydrid (14,6 g, 83, 81 Mmol) hinzugefügt und man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 17 Stunden rühren. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt und der Reststoff wurde in EtOAc (400 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), mit Kohle entfärbt und durch einen Diatomän-Erde-Filter-Hilfsstoff filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt (24,46 g) zu ergeben. Dieses Material wurde direkt zum nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übernommen.
Schritt 1e Verbindung (10) von Schema 2, R ist Methyl, R^p ist Benzoyl
Das Mesylat aus Schritt 1d oberhalb wurde in Aceton (70 ml) aufgelöst und DBU (5,22 ml, 34,9 Mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 22 Stunden wurde das Aceton entfernt unter Vakuum, EtOAc (250 ml) wurde hinzugefügt und die organische Schicht wurde mit 100 ml Protionen von gesättigter wässeriger NaHCO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), mit Kohle entfärbt und durch einen Diatomän-Erde-Filter-Hilfsstoff filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe Produkt (18,54 g) zu ergeben. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexanen, die 0,25% konzentrierte NH₄OH enthielt. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt zu ergeben. MS m/z (M+H)⁺: 674.
Beispiel 2
Verbindung der Formel (I): R¹ ist Methoxy, R² ist H, R³, ist
abwesend, die Doppelbinduncr ist anwesend, A, B, D und E sind H
und Y und Z bilden zusammerngenommen mit dem Atom, an welches sie
angeheftet sind, eine Oxogruppe.
Schritt 2a Verbindung (16) von Schema 5, R ist Methyl, R^p ist
Benzoyl, A, B, D und E sind H und Y und Z bilden
zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind,
eine Oxogruppe
NaH (392 mg, 9,80 Mmol, 60% Dispersion in Hexanen) wurde in das Reaktionsgefäß platziert und mit Hexanen (3 x) gewäschen. Zu dem gewaschenen NaH wurde THF hinzugefügt und die Lösung wurde auf 0°C unter Stickstoff gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Probe der Verbindung von Beispiel 1 oben (3, 00 g, 4, 45 Mmol) in zwei Anteilen hinzugefügt. Die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt, dann wurden 2-Nitrophenylisocyanat (1, 46 g, 8, 90 Mmol, Aldrich) und Cu(I)Cl (146 mg, 1,47 Mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion würde durch die Zugabe von wässerigem l0%igen Amoniumhydroxid in gesättigter Amoniumchloridlösung abgelöscht. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und die organrsche Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel würde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elut on mit 30% Aceton/Hexan, um 1, 58 g der Titelverbindung zu ergeben.MS m/z: 838 (M+H)⁺.
Schritt 2b Verbindung (16) von Schema 5; R ist Methyl; R^p ist H;
A, B, D und E sind H
Das Material aus Schritt 2a wurde. in Methanol (50 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Flution mit 4 : 95 : 1 – 5 : 94 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH₄OH, um 0, 94 g der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 734 (M+H)⁺.
Schritt 2c Verbindung der Formel (2) : R¹ ist Methoxy; R² ist H,
R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E
sind H und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Zu einer Probe (530 mg) der Verbindung aus Schritt 2b in 10 : 1 Methanol/Essigsäure (16,5 ml) wurde 10% Pd/C (250 mg) hinzugefügt und die Mischung wurde für 23 Stunden unter 1 atm Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde entfernt und die Mischung wurde aufgeteilt zwischen 1N NaOH und Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Slikagel, unter Elution mit 5:94:1 Methanol/Dichlormethän/NH₄OH um 391 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 686(M+H)⁺. Anal. ber. für C₃₇H₅₅N₃O₉: C, 64.80; H, 8.08; N, 6.13; gef.: C 64.41; H, 8.06; N, 6.09.
Beispiel .3
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxz; R² ist H, R³
ist H, die Doppelbindung ist abwesend, A, B, D und E sind Hund
Y and Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie
angeheftet sind, eine Oxogruppe
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 2 (229 mg) wurde in Methanol (7 ml) gerührt und Natriumcyanoborhydrid (87 mg), und Bromcresolgrün-Indikator wurden hinzugefügt. Zu dieser Mischung wurde Essigsäure tropfenweise hinzugefügt, bis der Indikator blass-grün war. Die Mischung wurde für 6,5 Stunden gerührt, dann abgelöscht durch Eingießen in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase, wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Flution mit 5 : 94 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH₄OH, um 222 mg der Titelverbindung zu ergeben.
MS m/z; 688 (M+H)⁺. Anal. ber. für C₃₇H₅₇N₃O₉: C, 64.60; H, 8.35; N, 6.11; gef.: C, 64.68; H 8.49; N,5.90.
Beispiel 4
Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D
sist Methyl und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe.
Schritt 4a Verbindung (16) von Schema 5, R ist Methyl; R^P ist Benzoyl; A, B und E sind
H, D ist Methyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (1, 02 g, 1, 52 Mmol) wurde DMAP (182 mg, 1,49 Mmol), 4-Methyl-2-nitrophenylisocyanat und Toluen (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 17 Stunden gerührt, zusätzliches Isocyanatreagenz (100 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 26 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 30% Aceton/Hexan, um 900 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 4b Verbindung von Formel (I)
R¹ ist Methoxy: R² ist
H,
R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend,
A, B und Esind
H, D ist Methyl und
Y und Z bilden zusammengenommen
mit dem
Atom, an welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Gemäß den Verfahren von Beispiel 2, Schritten b und c, wurde die Titelverbindung hergestellt.
MS m/r: 700 (M+H)⁺. Anal .ber. für. C₃ ₈H₅₇N₃O₉: C, 65.21; H, 8.21 ; N, 6.00; gef.: C, 65.00; H, 8.42; N, 5.96.
Beispiel 5
Verbindung von Formel (I):R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D
ist Methoxy und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Schritt 5a Verbindung (16) von Schema 5, R ist Methyl; RP ist
Benzoyl, A, B und E sind H, D ist Methoxy
Eine Probe von Carbonyldiimidazol (724 mg, 4, 47 Mmol) und DMAP (544 mg, 4, 46 Mmol) wurden in trockenen Xylenen (30 ml) suspendiert und 4-Methoxy-2-nitroaniiin (749 mg, 4, 46 Mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Stickstoff unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt, dann auf 50°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (1, 00 g, 1, 49 Mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde auf 125°C über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Sil kagel gereinigt, unter Elution mit 30% Aceton/Hexan, um 580 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 764 (M+H)⁺.
Schritt 5b Verbindung der Formel (3): R¹ ist Methoxy; R² ist H,
R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind
H, ist Methoxz und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem
Atom, an welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Gemäß den Verfähren von Beispiel 2, Schritten b und c, wurde die Titelverbindung (311 mg) aus einer 430 mg Probe der Verbindung von Schritt 5a hergestellt. MS m/r: 716 (M+H)⁺.
Anal. ber. für C₃₈H₅₇N₃O₁₀; C, 63.76; H, 8.03; N, 5.87; gef. C, 63.61; H, 7.81; N, 5.77.
Beispiel 6
Verbindung der Formel (I): R¹ ist Methoxy; R¹ ist H, R³ ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H,
ist Cyano und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt a, außer der Substitution von 4-Cyano-2-nitroanilin für, das 4-Methoxy-2- nitroanilin davon, dann behandeln mit Methanol gemäß Beispiel 2, Schritt b, dann behandeln der entschützten Verbindung mit Zn und Salzsäure in Methanol bei Raumtemperatur für 19 Stunden und Reinigen des Produktes durch Flashchromatographie auf Silikagel, unter Flution mit 95 : 5 : 0,1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydrox d,wurde die Titelverbindung (225 mg) hergestellt.
MS m/z: 711 (M+H)⁺, Anal. ber. für C₃₈H₅₄N₄O₉: C, 64.21; H, 7.66; N, 7.88; gef.: C, 64.04; H, 7.78; N, 7.75
Beispiel 7 .
Verbindung von Formel (II): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³, ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend,
B, D und E sind H und
Y und Z bilden zusammengenommen mit
dem Atom, an weiches Sie,
angeheftet sind, eine Oxogruppe
Gemäß den Verfahren von Beispiel 5, außer der Substitution von 2-Amino-3-nitropyridin für das 4-Methoxy-2-Anitroanilin davon, wurde die Titelverbindung (200 mg) hergestellt. MS m/z: 687 (M+H)⁺.
Beispiel 8
Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H
und Y und Z bilden zusammengenommen m t dem Atom, an welches sie
angeheftet sind, eine Oxogruppe
Eine Verbindung von Formel (10) von Schema 2, worin R Allyl ist (10 g) wurde gemäß den Verfahren von Schritten 1d und 1e von Beispiel 1 behandelt, um eine Verbindung von Formel (11) von Schema 3 zu ergeben. Diese letztere Verbindung (1,04 g) wurde mit 2-Nitroanilin gemäß dem Verfahren von Schritt 5a von Beispiel 5 behandelt und die resultierende Verbindung (0,62 g) wurde zuerst an der 2'-Position mit Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt b, entschützt, dann mit Zn und HCl in Methanol für 20 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde extrahiert mit Ethylacetat und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückwand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 95 : 5 : 0, 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniunhydroxid gereinigt, die Titelverbindung wurde hergestellt (166 mg).
MS m/z: 712 (M+H)⁺, ^{Anal. ber. für} C₃₉H₅ ₇N₃0₉: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90; ^gef.: C, 65.46; N, 8.07; N, 5.76
Das Ausgangsmaterial (Verbindung von Formel (10) von Schema 3, worin R Allyl ist) wurde wie folgt hergestellt:
Schritt 8a 6-O-Allyl-2',4''
-bis-O-trimethylsilylerythromycin
A9[O-(1-isopropoxycyclohexyl)oxim
(Verbindung (4) von Schema 1,
R ist Allyl, Rp ist Trimethylsilyl, V ist N-O-(1-
isopropoxycyclohexyl)
Einer 0°C Lösung von 2',4''-bis-O-trimethylsilylerythromycin A9-[O-(1-isopropoxycyclohexyl)oxim (1,032 g, 1,00 Mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von U.S. Patent Nr. 4,990,602) in 5 ml DMSO und 5 ml THF wurde frisch destilliertes Allylbromid (0,73 ml, 2,00 Mmol) hinzugefügt. Nach ungefähr 5 Minuten wurde eine Lösung von Calium-tert-Butoxid (1M 2,0 ml, 2,0 ml) in 5 ml von DMSO und 5 ml THF tropfenweise über 4 Stunden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde in vacuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (1,062 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 8b 6-O-Allyl-erythromycin A9-Oxim Verbindung (5) von
Schema 1, R ist Allyl)
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Schritt 8a (1, 7 g) resultierte, in 17 ml Acetonitril und 8, 5 ml Wasser wurden 9 ml Essigsäure bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 200 ml Toluen verdünnt und in vacuo konzentriert. Es wurde herausgefunden, dass der erhaltenden Rückstand unreagiertes Ausgangsmaterial enthielt, daher wurde zusätzliches Acetonitr (15 ml) Wasser (70 ml) und HOAc (2 ml) hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde ein zusätzliches 1 ml Aliquot von HOAc hinzugefügt. Nach ungefähr 3 weiteren stunden wurde die Reaktionsmischung über Nacht in einen Gefrierschrank platziert. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte mit 200 ml Toluen und konzentrierte in vacuo. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluen gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet (1,524 g).
Schritt 8c 6-O-Allyl Erythromycin A (Verbindung (6) von Schema
1, R ist Allyl)
Die Verbindung, die aus Schritt 8b resultierte (1,225 g) in 16 ml 1 : 1 Ethanol-Wasser wurde mit NaHSO₃ (700 mg) und Ameisensäure (141 μl) behandelt und auf 86°C für 2, 5 Stunden erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit 5-6 ml Wasser, alkalisierte mit 1 N NaOH auf pH 9 bis 10 und extrahierte mit Ethylacetat. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 x) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit 1% MeOH in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gereinigt, um 686 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃)δ 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1''), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3''), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5), 65.5 (C-16), 65.1 (C-2), 49.0 (C-3'' O-CH₃), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe₂), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2''), 28.4 (C-4), 21.0, 20.6 (C-3'' CH₃, C-6' CH₃), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6''), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11.9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.
Schritt 8d. 6-O-Allyl-3-O-Desgladinose Erythromycin A
(Verbindung (7) von Schema 2, R ist Allyl)
Zu einer Suspension der Verbindung, die in Schritt 8c hergestellt wurde (7,73 g, 10,0 Mmol) in Ethanol (25 ml) und Wasser (75 ml), wurde wässerige 1 M HCl (18 ml) über 10 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 9 Stunden, bei Raumtemperatur gerührt und man ließ sie dann über Nacht in dem Kühlschrank stehen. Wässerige 2 M NaOH (9 ml, 18 Mmol), was zur Bildung eines weißen Präzipitates führte. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewäschen und unter Vakuum getrocknet, um die Desgladinosyl-Verbindung 7 (3, 11 g) zu ergeben.
Schritt 8e. 6-O-Allyl-2'-benzoyl-3-O-desaladinose Erythromycin A
(Verbindung (8) von Schema 2, R ist Allyl, R^P ist Benzoyl)
Zu einer Lösung des Produktes aus Schritt 8d (2, 49 g, 4, 05 Mmol) in Dichlormethan, (20 ml) wurde Benzoesäureanhydrid (98%, 1, 46, g, 6, 48 Mmol) und Triethylamin (0, 90 ml, 6, 48 Mmol) hinzugefügt und die weiße Suspension wurde für 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wässeriges 5% Natriumcarbonat wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem 5% Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Chromatographie auf S likagel (30% Aceton/Hexane) ergab die Titelverbindung (2,46 g) als einen weißen Feststoff.
Schritt 8f 6-O-Allyl-2'-benzoyl-3-oxo-3-O-desgladinose
Erzthromycin A (Verbindung (9)
von Schema 3, R ist Allyl, R^P ist
Benzoyl
Zu einer –10°C Lösung unter N₂ von N-Chlorsucchinimid (0, 68 g, 5, 07 Mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylsulfit (0,43 ml, 5,92 Mmol) über 5 Minuten hinzugefügt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde für 20 Minuten bei -10°C gerührt und dann wurde eine Lösung der Verbindung, die aus Schritt 8e resultierte (2, 43 g, 3, 38 Mmol) in Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (0, 47 ml, 3, 38 Mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässeriger 5% Natriumbicarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Chromatographie auf Silikagel (30% Aceton-Hexane) ergab die Titelverbindung (2,27 g) als einen weißen Schaum.
Schritt 8a 6-O-Allyl-2'-benzoyl-3-oxo-3-O-desgladinose
Erythromycin A (Verbindung
(10) von Schema 3, R ist Allyl, R^p ist
Benzoyl
Zu einer 0°C Lösung in Pyridin (20 ml) unter N₂ der Verbindung, die gemäß Schritt 8f hergestellt wurde (10, 0 g, 13,9 Mmol), wurde Methansulfonylanhydrid (4,82 g, 27,7 Mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% KHP₂O₄ abgelöscht. Die Mischung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst und DBU (2, 3 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Stickstoff für 64 Stunden gerührt, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Die Chromatographie auf Silikagel (30% Aceton-Hexane) ergab die Titelverbindung (8,1 g). MS m/e 700 (M+H)⁺.
Beispiel 9
Verbindung von Formel (I R¹ ist 3-(3-Chinolinyl)allyloxy; R²
ist H, R₃ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D
und E sind H, und Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom,
an welches sie angeheftet sind, eine Oxogruppe
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 8 mit Palladium(II)acetat, Tri-o-tolylphosphin und 3-Bromchinolin in Acetonitril unter den Bedingungen der Heck-Reaktion.
Beispiel 10
Verbindung von Formel (I) :R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist
abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H,
Y ist H und Z ist Gladinose
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 8, Schritt c (6-O-Allyl Erythromycin A, Verbindung (6) von Schema 1, R ist Allyl) mit Benzoesäureanhydrid, um die 2',4''-di-O-Benzoyl-Verbindung zu bilden, dann Behandeln dieser geschützten Verbindung gemäß den Verfahren von, Beispiel 1, Schritten d und e, dann Behandeln der resultierenden Verbindung mit 2-Nitroanilin, gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt a, dann Entschützen mit Methanol und Behandeln der resultierenden Verbindung mit H₂ und Pd/C in 10% Essigsäure/ Ethanol.
Beispiel 11
Verbindung von Formel (I): R¹ ist 3-(3-Chinolinyl)allyloxy; R²
ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D
und E sind H, Y ist H und Z ist Gladinose
Die Titelverbindung wurde hergestellt, durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 8, Schritt 8c (6-O-Allyl Erythromycin A, Verbindung (6) von Schema 1, R ist Allyl) mit Benzoesäureanhydrid, um die 2',4''-di-O-Benzoyl-Verbindung zu bilden, dann Behandeln dieser geschützten Verbindung mit Palladium(II)acetat, Tri-o-Tolylphosphin, und 3-Bromchinolin in Acetonitril unter den Bedingungen der Heck-Reaktion, dann Reagieren des Produktes gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Schritten d, und e, dann Behandeln der resultierenden Verbindung mit 2-Nitroanilin, gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt a, dann Entschützen mit Methanol und Behandeln der resultierenden Verbindung mit H2 und Pd/C in 10% Essigsäure/Ethanol.
Beispiele 12 – 20
Gemäß den Verfähren von Beispiel 5, außer der Substitution der Ausgangsmaterialverbindungen, die für 4-Methoxy-2-nitroanilin von Beispiel 5 gezeigt wurden, wurden die Verbindungen von Beispielen 12 bis 20 wie in Tabelle 1 gezeigt, hergestellt. Tabelle 1 Beispiele 12 - 20

Tabelle 2 NMR Daten für Benzodiazepin-Bezispiele
Tabelle 2 NMR Daten für Benzodiazepin-Beispiele
Biologische Daten
Beispiel 21
In Vitro Assay der antibäkteriellen Wirksamkeit
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro einem Assay unterzogen für die antibakterielle Wirksamkeit, wie folgt: Zwölf Petrischalen, die aufeinander folgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisierter Hirn-Herz-Infusion (BHI), Agar (Difco 0418-01–5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme, wie beispielhaft Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von. bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter Verwendung eines Steers-Replikator-Blocks. Die inokulierten Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, hergestellt und inkubiert am Anfang und am Ende von jedem Test.
Eine zusätzliche Plätte, die eine Verbindung enthielt mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster für die Organismen, die getestet wurden und die zu derselben antibiotischen Klasse, wie die Testverbindung gehört, wurde ebenfalls hergestellt und inkubiert als eine weitere Kontrolle, ebenso um einen Test-zu Test Vergleich bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
Nach der Inkubation würde jede Platte visuell inspiziert. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf den Inokulumspot führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Resultate dieses Assays mit ausgewählten Verbindungen, gezeigt in der Tabelle 3 unten; zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung. Tabelle 3 antibakteriellen Wirksamkeit (MIC's) vonausgwähltenVerbindungen

Claims

Ein Verfahren gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin jedes von A, B, D und E unabhängig eine Gruppe ist, welche die Formel – (CH₂) _m-M- (CH₂) _n-X besitzt, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist; M ist abwesend oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) -O-; (ii) -NH-; (iii) -NR⁴-, worin R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist, wahlweise substituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl; (iv) -S(O)q-, worin q 0, 1 oder 2 ist; (v) -C(O)-; (vi) -C(O)-NH-; (vii) -NH-C(O)-; (viii) -C(O)-O-; (ix) -O-C(O)-; (x) -CH=CH-; (xi) -C=C-; und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (ii) H; (ii) CN; (iii) Halogen; (iv) NO₂; (v) Aryl; (vi) substituiertem Aryl; (vii) Heteroaryl; (viii) substituiertem Heteroaryl; (ix) Heterocycloalkyl; und (x) C₃-C₇-Cycloalkyl; (xi) C₁-C₆-Alkyl; (xii) C₁-C₆-Acyl; oder ein Paar von A, B, D und E, gewählt aus der Gruppe bestehend aus A&B, B&D und D&E, kann, wenn solche Kombinationen möglich sind, zusätzlich mit den Atomen kombinieren, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring zu bilden, der gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzen, Pyr din, Pyrdazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pryrazol, Imidazol, Triazol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol, 1,3-Dioxocyclopent-2-en und 1,4-Dioxocyclohex-2-en; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) einem geschützten Hydroxygruppe; Methoxy; (d) O-R, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) Methyl, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) CN, (b) F (c) -CO₂R₅, worin R⁵ C₁-C₃-Alkyl oder Aryl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, oder Heteroaryl substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist, (d) S (O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R⁵ ist wie oben definiert, (e) C(O)NHR⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist, (f) C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und. C₁-C₃-Alkyl, (g) Aryl; (h) substituiertes Aryl, (i) Heteroaryl, und (j) substituiertes Heteroaryl, (2) C₂-C₁₀-Alkyl, (3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C₁-C₃-Alkoxy, (d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N_3, (g) -CHO, (h) O-SO₂-(substituiertes C₁-C₆-Alkyl), (i) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂ -Alkyl, (iii) substituiertes C₁-C₁ ₂-Alkyl, (iv) C₁-C₁₂-Alkenyl, (v) substituiertes C₁-C₁₂-Alkenyl, (vi) C₁-C₁₂-Alkinyl, (vii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C₃-C₈-Cycloalkyl, (x) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl, (xi) substituiertes Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertes Heterocycloalkyl, (xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl, (xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl, (xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl, (xix) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem C₃-C₈- Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertes Heteroaryl, (xxii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁸ und R⁹ werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um einen 3–10-giedrigen Heterocycloalkylring zu bilden, welcher substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C₁-C₃-Alkoxy, (iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (v) Oxo, (vi) C₁-C₃-Alkyl, (vii) Halo-C₁-C₃-alkyl, und (vii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl, (j) -CO₂R₅, worin R⁵ wie oben definiert ist, (k) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind, (l) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (m) -C≡N, (n) O-S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ ist wie oben definiert, (o) Aryl, (p) substituiertes Aryl, (q) Heteroaryl, (r) substituiertes Heteroaryl, (s) C₃-C₈-Cycloalkyl, (t) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl, (u) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, (v) Heterocycloalkyl, (w) substituiertes Heterocycloalkyl., (x) –NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (z) =N-NR⁸R⁹; worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (aa) =N-R¹¹, worin R¹¹ wie zuvor def iniert ist, (bb) =N-NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind; (4) C₃-Alkenyl, substituiert mit einem Anteil, der gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R₅, worin R⁵ wie oben definiert ist, (d) -C(O)-R^ll, worin R¹¹ wie oben definiert ist, (e) -C (O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (f) -C≡N; (g) Aryl, (h) substituiertes Aryl, (i) Heteroaryl, (j) substituiertes Heteroaryl, (k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und (l) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, (5) C₄-C₁₀-Alkenyl; (6) C₄-C₁₀-Alkenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₁-C₃-Alkoxy, (c) Oxo, (d) -CHO, (e) -CO₂R⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist, (f) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (g) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (h) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (i) -C≡N, (j) 0-S (O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ wie zuvor definiert ist, (k) Aryl, (l) substituiertes Aryl, (m) Heteroaryl, (n) substituiertes Heteroaryl, (o) C₃-C₇-Cycloalkyl, (p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (q) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (r) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (s) =N-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (t) =N-R¹¹, worin R¹¹ wie zuvor definiert ist, (u) =N-NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und (v) =N-NHC (D) NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind; (7) C₃-C₁₀-Alkinyl ; und (8) C₃-C₁₀-Alkinyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Trialkylsilyl, (b) Aryl, (c) substituiertes Aryl, (d) Heteroaryl, und (e) substituiertes Heteroaryl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; die gestrichelte Linie stellt eine optionale Doppelbindung dar; R³ ist abwesend oder Sauerstoff, wenn die optionale Doppelbindung anwesend ist; R³ ist Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl, wenn die optionale Doppelbindung abwesend ist; und Y und Z sind beide Wasserstoff, oder eines von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, und. Cladinose, oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, um eine Oxogruppe zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (I)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin Y und Z mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind zusammengenommen werden, um eine Oxogruppe zu bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, welche gewählt. ist aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung von Formel (I): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist H, die Doppelbindung ist abwesend, A, B, D und E sind H und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom; an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D ist Methyl., und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D ist Methoxy, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet. sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, D ist Cyano, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; und Verbindung von Forme (I) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist H, die Doppelbindung ist anwesend, B, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist H, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I): R¹ ist 3-(3-chinolinyl)allyloxy, R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe; Verbindung von Formel (I) : R¹ ist Allyloxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H, Y ist H, und Z ist Cladinose; und Verbindung von Formel (I): R¹ ist 3-(3-Chinolinyl)allyloxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B, D und E sind H, Y ist H, und Z ist Cladinose.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (II)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (II) ; R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, B, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit de r. Formel (III)
Ein Verbindung gemäß Anspruch 7, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Forme (III): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (IV)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (IV) : R¹ ist Methoxy, R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (V)
Eint Verbindung gemäß Anspruch 11, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (V) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A, B und D sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemaß Anspruch 1 mit der Formel (VI)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 13, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (VI): R¹ ist Methoxy, R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, B und D sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom an welches sie angeheftet sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (VII)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (VII): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, B und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (VIII)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (VIII): R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und D sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (IX)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (IX) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, D und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (X)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2 L, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (X) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und E sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (XI)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, welche folgendermaßen ist: Verbindung von Formel (XI) : R¹ ist Methoxy; R² ist H, R³ ist abwesend, die Doppelbindung ist anwesend, A und B sind H, und Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Formel gewählt aus der Gruppe bestehend aus

worin, jedes von A, B, D und E unabhängig eine Gruppe mit der Formel (CH₂)_m-M-(CH₂)₂-X ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist; n ist 0, 1, 2 oder 3; M ist abwesend oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) -O-; (i) -NH-; (iii) -NR⁴-, worin R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist, wahlweise substituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl; (iv) -S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 ist; (v) -C(O)-; (vi) -C(O)-NH; (vii) -NH-C(O)-; (viii) -C(O)-O-; (ix) -O-C(O)-; (x) -CH=CH-; (xi) -C≡C-; und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) CN; (iii) Halogen; (iv) NO₂; (v) Aryl; (v) substituiertem Aryl; (vii) Heteroaryl; (vi) substitiziertem Heteroaryl; (ix) Heterocycloalkyl: und (x) C₃-C₇-Cycloalkyl; (xi) C₁-C₆-Alkyl-; (xii) C₁-C₆-Acyl; oder ein Paar von A, B, D und E, gewählt aus der Gruppe bestehend aus A&B,, B&D und D&E, kann, wenn solche Kombinationen möglich sind, zusätzlich mit den Atomen kombinieren, an welche sie angeheftet sind, um einen Ring zu bilden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzen, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrrol, Furan; Thiophen, Oxazol, 1,3-Dioxocyclopent-2-en und 1,4-Dioxocyclohex-2-en; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy;, (c) einer geschützten Hydroxygruppe; Methoxy; (d) O-R, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) Methyl, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R₅, worin R⁵ C₁-C₃-Alkyl oder Aryl substituiertes C₁- C₃-Alkyl oder Heteroaryl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, (d) S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ wie oben definiert ist, (e) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist; (f) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₃-Alkyl, (g) Aryl, (h) substituiertes Aryl, (i) Heteroaryl, und (j) substituiertes Heteroaryl, (2) C₂-C₁₀-Alkyl, (3) C₂-C₁₀-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C₁-C₃-Alkoxy, (d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl), (i) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂-Alkyl, (iii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, (iv) C₁-C₁₂-Alkenyl, (v) substituiertes C₁-C₁₂-Alkenyl, (vi) C₁-C₁₂-Alkinyl, (vii) substituiertes C₁-C₁ ₂ Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C₃-C₈-Cycloalkyl, (x) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl, (xi) substituiertes Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertes Heterocycloalkyl, (xiv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Aryl, (xvi) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Hetercycloalkyl, (xvii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl; (xviii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl, (xix) C₁-C₁ ₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertes Heteroaryl, (xxii) C₁-C₁ ₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁸ und R⁹ werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches, sie angeheftet sind, um einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring zu bilden, welcher substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C₁-C₃-Alkoxy, (iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃alkoxy, (v) Oxo, (vi) C₁-C₃-Alkyl, (vii) Halo-C₁-C₃-alkyl, und (vii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃ alkyl, (j) -CO₂R₅, worin R⁵ wie oben definiert ist, (k) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind, (l) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist und R⁵ ist wie zuvor definiert, (o) Aryl, (p) substituiertes Aryl, (q) Heteroaryl, (r) substituiertes Heteroaryl, (s) C₃-C₈-Cycloalkyl, (t) substituiertes. C₃-C₈-Cycloalkyl, (u) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, (v) Heterocyeloalkyl, (w) substituiertes Heterocycloalkyl, (x) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (y) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (z) =N-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (aa) =N-R¹¹, worin R¹¹ wie zuvor definiert ist, (bb) =N-NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und (cc) =N-NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind; (4) C₃-Alkenyl, substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R⁵, worin R⁵ wie oben definiert ist, (d) -C(O)-R¹¹, worin R¹¹ wie oben definiert ist, (e) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (f) -C≡N, (g) Aryl, (h) substituiertes-Aryl, (i) Heteroaryl, (j) substituiertes Heteroaryl, (k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und (l) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (5) C₄-C₁₀-Alkenyl, (6) C₄-C₁₀-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₁-C₃-Alkoxy, (c) Oxo, (d) -CHO, (e) -CO₂R⁵, worin R5 wie oben definiert ist, (f) -C(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (g) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (h) =N-O-R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert, ist, (i) -C≡N, (j) O-S(O)_nR⁵, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R⁵ ist wie zuvor definiert, (k) Aryl, (l) substituiertes Aryl, (m) Heteroaryl, (n) substituiertes Heteroaryl, (o) C₃-C₇-Cycloalkyl, (p) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, (q) NHC(O)R⁵, worin R⁵ wie zuvor definiert ist, (r) NHC(O)NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind, (s) =N-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie zuvor definiert sind, (t) =N-R¹¹, worin R^ll wie zuvor definiert ist, (u) =N-NHC(O)R⁵., worin R⁵ wie zuvor definiert ist, und (v) =N-NHC (O)NR⁶R⁷; worin R⁶ und R⁷ wie zuvor definiert sind; (7) C₃-C₁₀-Alknyl; und (8) C₃-C₁₀-Alkinyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Trialkylsilyl, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, und (e) substituiertem Heteroaryl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; die gestrichelte Linie stellt eine optionale Doppelbindung dar; R³ ist abwesend oder Sauerstoff, wenn die optionale Doppelbindung anwesend ist; R³ ist Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise sustituiert mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl, wenn die optionale Doppelbindung abwesend ist; und Y und Z sind beides Wasserstoff, oder eines von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy und Cladinose oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie angeheftet sind,, um eine Oxogruppe zu bilden; wobei das Verfahren folgendes umfaßt (a) Behandeln in einem aprotischen Lösungsmittel in der Anwesenheit einer Base einer Verbindung mit der Formel
worin R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; und R¹, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) einer Lsocyanatverbindung mit der Formel Nitroaryl-N=C=O, worin der Nitroarylanteil gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

worin A, B, D und E wie zuvor definiert sind, und (2) einer Aminverbindung mit der Formel Nitroaryl-NH₂, worin der Nitroarylanteil wie oben definiert ist, in Kombination mit Carbonyldiimidazol; um eine Verbindung mit der Formel zu ergeben
(b) Wahlweise Aufheben des Schutzes; (c) Reduzieren der Nitrogruppe des Nitroarylanteils der Verbindung aus Schritt (b), um eine Verbindung mit der Formel zu ergeben
(d) Zyklisieren der Verbindung aus Schritt (c) durch Behandlung mit verdünnter Säure, um eine Verbindung einer Formel (I)-(XI) zu ergeben, worin die optionale Doppelbindung anwesend ist und R³ abwesend ist; (e) Wahlweise Oxidieren des Iminstickstoffes; wahlweise Reduzieren des Imins; wahlweise Oxidieren des reduzierten Iminstickstoffes, wahlweise Derivatisieren des reduzierten Iminstickstoffes, wahlweise Aufheben des Schutzes; Extrahieren und Isolieren der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 25, worin das Reagenz aus Schritt (a) eine Isocyanatverbindung ist, mit der Formel Aryl-N=C=O.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 25; worin das Reagenz aus Schritt (a) eine Aminoverbindung mit der Formel Aryl-NH, ist in Kombination mit Carbonyldiimidazol.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindunq von Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, umfaßt, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon umfaßt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch Verabreichung an ein Säugetier, welches eine solche Behandlung benötigt.