JP2002500669A - 多環式エリスロマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）で示される、細菌活性を有する新規多環式エリスロマイシン化合物、ならびに医薬的に許容されるれらの塩およびエステル；治療有効量の本発明の化合物を、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物；ならびに、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含んで成る細菌感染の治療法。

Description

【発明の詳細な説明】 多環式エリスロマイシン誘導体 技術分野 本発明は、抗細菌活性を有し、細菌感染の治療および予防に有用な、半合成マ クロライドに関する。本発明は特に、多環式エリスロマイシン誘導体、該化合物 を含有する組成物およびそれらの使用方法、ならびに該化合物の製造方法に関す る。発明の背景 式（Ｅ）： で示されるＡ〜Ｄのエリスロマイシンは既知であり、有効な抗微生物剤であり、 細菌感染の治療および予防に広範囲に使用されている。しかし、他の抗微生物剤 に関しては、エリスロマイシンへの抵抗性および不充分な感受性を有する細菌が 同定され ている。エリスロマイシンＡも、グラム陰性細菌に対して弱い活性を有するに過 ぎない。従って、向上した抗細菌活性を有し、抵抗性発現の低潜在力を有し、所 望されるグラム陰性活性を有し、または標的微生物に対する意外な選択性を有す る、新規エリスロマイシン誘導体化合物を同定することがなお求められている。 従って、抗微生物活性の改質したまたは向上したプロフィールを有する類似体を 得るために、多くの研究者がエリスロマイシンの化学誘導体を製造してきた。 １個またはそれ以上の縮合アリールまたはヘテロアリール環を有する多環式エ リスロマイシン誘導体が、選択された微生物に対して有意な活性を有することを 我々は発見した。 他の様々に改質されたエリスロマイシン化合物が既知であるが、それらは本発 明の縮合アリールまたはヘテロアリール環成分を有していない（例えば、Ａｇｏ ｕｒｉｄａｓら、ヨーロッパ出願第ＥＰ６７６４０９号、１９９５年１０月１１ 日公開；Ａｇｏｕｒｉｄａｓら、米国特許第５５２７７８０号、１９９６年６月 １８日発行；Ａｇｏｕｒｉｄａｓら、米国特許第５５４３４００号、１９９６年 ８月６日発行；Ｋａｓｈｉｍｕｒａら、米国特許第５４０３９２３号、１９９５ 年４月４日発行；および、Ａｓａｋａら、ＰＣＴ出願第ＷＯ９３／２１２００号 、１９９３ 年１０月２８日公開を参照）。１９９６年１０月１日発行のＡｇｏｕｒｉｄａｓ らの米国特許第５５６１１１８号は、３−クラジノース成分を除去したエリスロ マイシン誘導体を記載している。発明の要旨 本発明は、抗細菌活性を有する、新規種類の多環式エリスロマイシン誘導体を 提供する。 本発明の１つの態様は、 から成る群から選択される式で示される化合物あるいは医薬的に許容されるそれ らの塩またはエステルであり； 式中： Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ₂）_m−Ｍ−（ＣＨ₂）_n−Ｘ ［式中： ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｍは、不存在であるか、または （ｉ） −Ｏ−； （ｉｉ） −ＮＨ−； （ｉｉｉ） −ＮＲ⁴−［式中、Ｒ⁴は、ハロゲン、アリール、またはヘテロ アリールによって任意に置換されているＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。］； （ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_q−［式中、ｑは、０、１または２である。］； （ｖ） −Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−； （ｖｉｉ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−； （ｉｘ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−； （ｘ） −ＣＨ＝ＣＨ−； （ｘｉ） −Ｃ≡Ｃ−； から成る群から選択され；および、 Ｘは、 （ｉ） Ｈ； （ｉｉ） ＣＮ； （ｉｉｉ） ハロゲン； （ｉｖ） ＮＯ₂； （ｖ） アリール； （ｖｉ） 置換アリール； （ｖｉｉ） ヘテロアリール； （ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール； （ｉｘ） ヘテロシクロアルキル；および （ｘ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル； （ｘｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル； （ｘｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル； から成る群から選択される。］ で示される基であるか、または、 ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ 、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに 、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン 、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール 、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エ ン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される 環を形成し； Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （ａ） 水素； （ｂ） ヒドロキシ； （ｃ） 保護されたヒドロキシ基； （ｄ） メトキシ； （ｅ） Ｏ−Ｒ ［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される： （１） Ｆ記のものから成る群から選択される成分によって置換されて いるメチル： （ａ） ＣＮ、 （ｂ） Ｆ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルまたはアリ ール置換Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル である。］、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵は 、前記と同様に定義される。］、 （ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵［式中、Ｒ⁵は、前記と同様に定義される。 ］、 （ｆ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に、水素およ びＣ₁〜Ｃ₃−アルキルから選択される。］、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、および （ｊ） 置換ヘテロアリール； （２） Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキル、 （３） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｄ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｅ） オキソ、 （ｆ） −Ｎ₃、 （ｇ） −ＣＨＯ、 （ｈ） Ｏ−ＳＯ₂−（置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、 （ｉ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、 （ｉ） 水素、 （ｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉｉ） アリール、 （ｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘｉ） 置換アリール、 （ｘｉｉ） ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｖ）アリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｘｖ）置換アリールよって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｘｖｉ） ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ₁〜 Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルによって置換されている Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉｉ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されてい るＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｘ） ヘテロアリール、 （ｘｘｉ） 置換ヘテロアリール、 （ｘｘｉｉ） ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂ −アルキル、および （ｘｘｉｉｉ） 置換ヘテロアリールによって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル、 から成る群から選択されるか、 または、Ｒ₈およびＲ₉が、それらに結合している原子と一緒になって、 （ｉ） ハロゲン、 （ｉｉ） ヒドロキシ、 （ｉｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｖ） オキソ、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 （ｖｉｉ） ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、および （ｖｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい３〜１０員のへテロシクロアルキル環を形成する。 ］、 （ｊ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定 義される。］、 （ｋ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｌ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｍ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｎ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵ は前記と同様に定義される。］、 （ｏ） アリール、 （ｐ） 置換アリール、 （ｑ） ヘテロアリール、 （ｒ） 置換ヘテロアリール、 （ｓ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｔ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 （ｕ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｖ） ヘテロシクロアルキル、 （ｗ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様 に定義される。］、 （ｙ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｚ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義さ れる。］、 （ａａ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は、 （ｉ） （ａａ） アリール、 （ｂｂ） 置換アリール、 （ｃｃ） ヘテロアリール、および （ｄｄ） 置換ヘテロアリール、 から成る群から選択される置換基によって任意に置換されているＣ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、 （ｉｉ） アリール、 （ｉｉｉ） 置換アリール、 （ｉｖ） ヘテロアリール、 （ｖ） 置換ヘテロアリール、および （ｖｉ） ヘテロシクロアルキル、 から成る群から選択される。］、 （ｂｂ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義さ れる。］、および （ｃｃ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、前 記と同様に定義される。］； （４） 下記のものから成る群から選択される成分によって置換されて いるC3−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） −ＣＨＯ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｄ） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される。 ］、 （ｅ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｆ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、 （ｊ） 置換ヘテロアリール、 （ｋ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、および （ｌ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル ； （５） Ｃ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル； （６） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） −ＣＨＯ、 （ｅ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｆ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｇ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義される 。］、 （ｈ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｉ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｊ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵ は前記と同様に定義される。］、 （ｋ） アリール、 （ｌ） 置換アリール、 （ｍ） ヘテロアリール、 （ｎ） 置換ヘテロアリール、 （ｏ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 （ｐ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｑ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］ 、 （ｒ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｓ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義さ れる。］、 （ｔ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される。］、 （ｕ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記 と同様に定義される。］、および （ｖ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、前記 と同様に定義される。］； （７） Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル；および （８） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル： （ａ） トリアルキルシリル、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 置換アリール、 （ｄ） ヘテロアリール、および （ｅ） 置換ヘテロアリール］； Ｒ²は、水素、またはヒドロキシ保護基であり； 波腺は、任意の二重結合を表し； Ｒ³は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在または酸素であり； Ｒ³は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、 ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ₁ 〜Ｃ₆−アシルまたはＣ₁〜 Ｃ₆−アルキルであり；および ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺの一方が水素であ り、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から 選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキ ソ基を形成する。 本発明の他の態様においては、治療に有効な量の本発明の化合物量を、医薬的 に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る、細菌感染治療の医薬組成 物が開示される。 本発明のさらに他の態様は、治療に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬 組成物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、 細菌感染の治療方法である。 本発明の他の態様においては、前記式（Ｉ）〜（ＸＩ）の多環式マクロライド 化合物の製造方法が提供される。発明の詳細な説明 本発明の第一の実施態様は、前記式（Ｉ）の化合物である。１つの好ましい実 施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（１）の化合物である。他の好ま しい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護さ れたヒド ロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される。さらに他の好ましい実 施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形 成する式（Ｉ）の化合物である。 本発明の第二の実施態様は、前記式（ＩＩ）の化合物である。１つの好ましい 実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＩ）の化合物である。他の 好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保 護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＩ） の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合し ている原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物である。 本発明の第三の実施態様は、前記式（ＩＩＩ）の化合物である。１つの好まし い実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。 他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ 、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｉ ＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに 結合している元素と一緒になってオ キソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物である。 本発明の第四の実施態様は、前記式（ＩＶ）の化合物である。１つの好ましい 実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＶ）の化合物である。他の 好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保 護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＶ） の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合し ている元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＶ）の化合物である。 本発明の第五の実施態様は、前記式（Ｖ）の化合物である。１つの好ましい実 施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（Ｖ）の化合物である。他の好ま しい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護さ れたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｖ）の化合 物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している 元素と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖ）の化合物である。 本発明の第六の実施態様は、前記式（ＶＩ）の化合物である。１つの好ましい 実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である 式（ＶＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素 であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから 成る群から選択される式（ＶＴ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様 は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する 式（ＶＩ）の化合物である。 本発明の第七の実施態様は、前記式（ＶＩＩ）の化合物である。１つの好まし い実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＶＩＩ）の化合物である。 他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ 、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｖ ＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに 結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩ）の化合物であ る。 本発明の第八の実施態様は、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物である。１つの好ま しい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＶＩＩＩ）の化合物であ る。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロ キシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択 される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、Ｙおよ びＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩ Ｉ）の化合物である。 本発明の第九の実施態様は、前記式（ＩＸ）の化合物である。１つの好ましい 実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＸ）の化合物である。他の 好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保 護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＸ） の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合し ている元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＸ）の化合物である。 本発明の第十の実施態様は、前記式（Ｘ）の化合物である。１つの好ましい実 施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（Ｘ）の化合物である。他の好ま しい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護さ れたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｘ）の化合 物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している 元素と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｘ）の化合物である。 本発明の第十一の実施態様は、前記式（ＸＩ）の化合物である。１つの好まし い実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＸＩ）の化合物である。他 の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、 保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＸＩ ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合 している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＸＩ）の化合物である。 本発明の代表的化合物は下記のものから成る群から選択される化合物である： Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合して いる原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＨであり、二重結合が存在せず 、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合してい る原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、 二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ならびに 、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、 式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ならびに、ＹおよびＺ がそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化 合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、ならびに、ＹおよびＺが それらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合 物； Ｒ¹がメトキシであり：Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している 原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹がアリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が 存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合 している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不 存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、Ｙ およびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ Ｉ）の化合物； Ｒ¹がアリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が 存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであ る、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不 存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり 、Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ａ、Ｄ、およびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合してい る原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合してい る原子と一緒になってオキソ 基を形成する、式（ＩＶ）の化合物； Ｒ１がメトキシであり；Ｒ２がＨであり、Ｒ３が不存在であり、二重結合が存 在し、Ａ、Ｂ、およびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合して いる原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｖ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＢおよびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＢおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩＩ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＡおよびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、Ｙおよ びＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＸ ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＡおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｘ）の化合物； Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在 し、ＡおよびＢがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＸＩ）の化合物。 本発明の１つの態様は、前記式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物から成る群から選択 される化合物の製造方法であって、該方法は、 （ａ） 非プロトン溶媒中、塩基の存在において、式： ［式中： Ｒ²は、水素またはヒドロキシ保護基であり；および Ｒ¹、ＹおよびＺは、前記と同様に定義される。］ で示される化合物を、 （１） 式：ニトロアリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［式中、ニトロアリール成分は、 ［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記と同様に定義される。］ から成る群から選択される。］ で示されるイソシアネート化合物；および （２） カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、およびトリホスゲンから成る 群から選択される試薬との組み合わせにおける、式：ニトロアリール−ＮＨ₂［ 式中、ニトロアリール成分は前記と同様に定義される。］で示されるアミン化合 物； から成る群から選択される試薬と反応させて、式：で示される化合物を得、 （ｂ） 任意に脱保護し； （ｃ） ステップ（ｂ）の化合物のニトロアリール成分のニトロ基を還元して 、式： で示される化合物を得； （ｄ） 希酸での処理によってステップ（ｃ）の化合物を環化して、任意の二 重結合が存在し、およびＲ³が不存在である、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物を得 ； （ｅ） イミン窒素を任意に酸化し；イミンを任意に還元し；還元されたイミ ン窒素を任意に酸化し；還元されたイミン窒素を任意に誘導化し；任意に脱保護 し；所望の化合物を抽出し単離する； ことを含んで成る方法である。定義 本明細書において使用される「Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル」、「Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル 」、「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」、または「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」という用語は、 独立に１〜３個、１〜５個、 １〜６個、または１〜１２個の炭素原子を有する飽和、直鎖、または分岐鎖炭化 水素基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、 およびイソプロピルを包含し、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基の例は、限定されないが、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびネ オペンチルを包含し、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基の例は、限定されないが、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、お よびｎ−ヘキシルを包含し、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル基の例は、全ての前記の例お よび例えばｎ−ヘプチル、オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ− ドデシルを包含する。 本明細書において使用される「Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル」という用語は、カルボニル 基を介して親分子成分に結合している水素原子、または前記のように定義される Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₆−アシルの例は、限定されないが、 ホルミル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ ルを包含する。 本明細書において使用される「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」という用語は、酸素原 子を介して親分子成分に結合している、前記 のように定義されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシの 例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ −ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを包含する 。 本明細書において使用される「Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−アミノ」という用語は、 窒素原子を介して親分子成分に結合している、前記のように定義される１個また は２個のＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−アミノの例は 、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア ミノ、およびプロピルアミノを包含する。 本明細書において使用される「非プロトン溶媒」という用語は、プロトン活性 に対して比較的不活性な、即ちプロトン供与体として作用しない溶媒を意味する 。その例は、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンのような炭化水素、例え ば、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水 素、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンのような複素環式化合物、 および、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルのようなエーテルを 包含する。そのような化合物は当業者に既知であり、試薬の溶解性、試薬の反応 性、および好ましい温度範囲などの要因に依存して、個々の溶媒またはそれらの 混合物が特定の化合物および反応条件に関して好ましいことが当業者に明らかで ある。非プロトン溶媒に関する詳細な説明が、有機化学教本または専門研究書、 例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔ ｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ 、第４版、 Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら発行、第二巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ Ｙ，１９８６年に記載されている。 本明細書において使用される「アリール」という用語は、非置換炭素環式芳香 族基を意味し、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチル等を包含す る。 本明細書において使用される「Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル−およびＣ₃〜Ｃ₇− シクロアルキル」という用語は、それぞれ３個〜５個または３個〜７個の炭素原 子を有する炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。 本明細書において使用される「Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−Ｃ₃〜 Ｃ₅−シクロアルキル」という用語は、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基上の水素原子の置 換によって、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基に結合している前記のように定義されるＣ₃ 〜Ｃ₅−シクロアルキル基を意味する。 本明細書において使用される「ハロ」および［ハロゲン］という用語は、フッ 素、塩素、臭素、および沃素から選択される原子を意味する。 本明細書において使用される「ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル」という用語は、１ 個、２個または３個の水素原子が独立にハロゲン原子によって置換されている、 前記のように定義されるＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基を意味する。 本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個の環原子 がＳ、ＯおよびＮから選択され；０個、１個、または２個の環原子が、Ｓ、Ｏお よびＮから独立に選択される追加ヘテロ原子であり；および、他の環原子が炭素 である、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族基であって、該基が環原子に よって分子の残部に結合している環式芳香族基を意味し、例えば、ピリジニル、 ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル 、オキサゾリル、イソ オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノ リニル、イソキノリニル等が包含される。 本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立に 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、非芳 香族５員、６員、または７員環、あるいは縮合６員環を有して成る二環式または 三環式基であって、それらにおいて、（ｉ）各５員環が０個〜１個の二重結合を 有し、および各６員環が０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄 ヘテロ原子が任意に酸化され、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子が任意に第四級化され 、（ｉｖ）前記複素環がベンゼン環に縮合していてもよいものを意味する。代表 的な複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル 、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾ リジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾ リジニル、およびテトラヒドロフリルを包含する。 本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の際の望まし くない反応からヒドロキシル基を保護し、選択的に除去されることが当分野にお いて既知の、容易に除去可 能な基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順の際の望ましくない反 応から基を保護ために、当分野において既知であり、多くのそのような保護基が 既知である。例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒ ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１ ）参照。ヒドロキシ保護基の例は、限定されないが、メチルチオメチル、ｔ−ジ メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシル等を 包含する。 「保護されたヒドロキシ」という用語は、前記のように定義されるヒドロキシ 保護基によって保護されたヒドロキシ基を意味し、例えば、ベンゾイル、アセチ ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を包含する。 本明細書において使用される「プロトジェニック有機溶媒（ｐｒｏｔｏｇｅｎ ｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、例えば、メタノール 、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール 等のアルコールのような、プロトンを供給する傾向を有する溶媒を意味する。そ のような溶媒は当業者に既知であり、試薬の溶解性、 試薬の反応性、好ましい温度範囲などのような要因に依存して、個々の溶媒また はそれらの混合物が、特定の化合物および反応条件に好ましいことが当業者に明 らかである。プロトジェニック溶媒の詳細な説明が、有機化学教本または専門研 究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏ ｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ 、 第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら発行、第二巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ ｎｓ，ＮＹ，１９８６年に記載されている。 本明細書において使用される「置換アリール」という用語は、アリール基上の １個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シ アノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、チオ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミ ノ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル）アミノ、ホルミル 、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ₁ 〜Ｃ₃−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルホキサミドによって置換されてい る、 前記のように定義されるアリール基を意味し；但し、テトラフルオロフェニルお よびペンタフルオロフェニルも「置換アリール」の定義に包含される）。 本明細書において使用される「置換ヘテロアリール」という用語は、ヘテロア リール基上の１個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、 Ｉ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、メトキシメトキシ、ア ミノ、またはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−アミノによって置換されている、前記のよう に定義されるヘテロアリール基を意味し、あるいは、４−オキソ−１Ｈ−キノリ ンのようなモノ−オキソ置換ヘテロアリール化合物も意味する。 本明細書において使用される「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘ テロシクロアルキル基上の１個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、ハ ロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、チオ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ 、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃−ア ルキル−）アミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、Ｃ₁〜Ｃ₃−ア ルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミ ドによって置換されている、前記のように定義されるヘテロシクロアルキル基を 意味する。 本発明の化合物に、多くの不斉中心が存在し得る。特に記載のない限り、本発 明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。従って、結合が波形 線（ｗａｖｙ ｌｉｎｅ）で示されている場合は、立体配置の混合物、あるいは 指定のまたは非指定の配置の個々の異性体が存在することを意味する。 本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲 にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さずにヒトおよび下等動物 の組織に接触して使用するのに適しており、穏当な利益／リスク比を有する塩を 意味する。医薬的に許容される塩は、当分野において既知である。例えば、Ｓ． Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、引用によりここに援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６：１−１９（１９７７）において、医薬的に許容 される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終の単離およ び精製の際に系中で製造することができ、または遊離塩基官能基と好適な有機酸 との反応によって別に製造することができる。 医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、 および過塩素酸のような無機酸、または、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、ク エン酸、琥珀酸、またはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換 のような当分野で使用される方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。 他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩 、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、 酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル 酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプ タン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩 、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マ レイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、 ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸 塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸 塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、 吉草酸塩などを包含する。代表的なアルカリおよびアルカリ上類金属塩は、ナト リウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含する。他の 医薬的に許容される塩は、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸 塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスル ホン酸塩のような対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級ア ンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。 本明細書において使用される「医薬的に許容されるエステル」は、生体内で加 水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解して親化合物またはそれの塩 を生成するエステルを包含する。好適なエステル基は、例えば、医薬的に許容さ れる脂肪族カルボン酸、特に、それらの各アルキルまたはアルケニル成分が６個 以下の炭素原子を有するのが好ましいアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン 酸、およびアルカン二酸から誘導されるエステル基を包含する。特定のエステル の例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、 アクリル酸エステル、およびエチル琥珀酸エステルを包含する。 本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物、および１種類またはそ れ以上の医薬的に許容される担体を含んで成る。本明細書において使用される「 医薬的に許容される担体」という用語は、種々の、非毒性、不活性の固体、半固 体、または液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または配合補助剤を意味する。医 薬的に許容される担体としての役割を果たす物質のいくつかの例は、ラクトース 、グルコース、およびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイ モ澱粉のような澱粉；セルロースおよびそれの誘導体、例えば、ナトリウムカル ボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびセルロースアセテート；粉 末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク：カカオ脂および坐薬ワックスのよう な賦形剤；油、例えば、ピーナツ油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、ト ウモロコシ油および大豆油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイ ン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウ ムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水（ ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）；等張生理食塩水；リンゲル液；エチ ルアルコール；および、リン酸緩衝液であり、他の非毒性相 溶性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム 、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料および香料、防腐剤および 酸化防止剤も、製剤者の判断によって該組成物中に含有することができる。本発 明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、 槽投与、膣投与、腹膜投与、局所投与（散剤、軟剤膏、または滴剤として）、口 内投与、あるいは経口または鼻腔スプレーすることができる。 経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、ミクロ乳剤、液 剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活 性化合物の他に、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水ま たは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピ ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ ド、油（特に、綿実油、グランドナッツ油、トウモロコシ油、肝芽油、オリーブ 油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコ ール、ポリエチレングリコール、およびソルビタ ンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有する。経口組成物は、不活 性希釈剤の他に、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風 味料、および香料も含有することができる。 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁化剤を、好適な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術によって製剤化することができ る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の 、滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液 であることもできる。使用し得る許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル 液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液を包含する。さらに、滅菌固定 油を、溶媒または懸濁媒体として使用するのが好ましい。この目的のために、合 成モノ−またはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油も使用すること ができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射用製剤の製造に使用され る。 注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは、使用前に 滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解させるかまたは分散させることができ る滅菌固体組成物の形態の 滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。 薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉注射剤からの薬剤の吸収を遅く することが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する結晶質または非晶質 物質の液体懸濁液を使用することによって行われる。従って、薬剤の吸収速度は 、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存する薬剤の溶解速度に依存する。あるい は、非経口投与薬剤形態の遅延吸収が、油ビヒクル中に薬剤を溶解させるかまた は懸濁させることによって得られる。注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポ リグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセルマトリッ クスを形成することによって製造される。薬剤とポリマーの比率、および使用さ れる特定ポリマーの種類に依存して、薬剤放出速度を調節することができる。他 の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包 含する。デポー注射用製剤は、身体組織と相溶性のリポソームまたはミクロエマ ルジョンに薬剤を捕捉することによって製造することもできる。 直腸または膣投与のための組成物は、周囲温度において固体であるが身体温度 において液体であり、従って直腸または膣腔 内で溶解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、 カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと、本発明の化合物を 混合することによって製造することができる坐薬であるのが好ましい。 経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆 粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、少なくとも１種類の不活性 の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐 酸二石灰、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトー ス、スクロース、グルコース、マンニトール、および珪酸、ｂ）結合剤、例えば 、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリド ン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）分 解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギ ン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、 パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤 、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤 、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびに ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの 混合物と、活性化合物とを混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、 その投与形態が緩衝剤も含有し得る。 同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレ ングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセ ル中の充填剤として使用することもできる。 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態を、剤皮お よびシェル、例えば、腸溶剤皮および医薬製剤分野において既知の他の剤皮を使 用して、製造することができる。それらは任意に不透明剤を含有し、有効成分だ けを、または有効成分を選択的に、腸管の特定部分において、任意に遅延して、 放出する組成物にすることもできる。使用し得る埋封組成物の例は、高分子物質 およびワックスを包含する。 同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレ ングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセ ル中の充填剤として使用す ることもできる。 前記の１種類またはそれ以上の賦形剤を用いて、活性化合物を、マイクロカプ セル封入形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および 顆粒剤の固体投与形態を、剤皮およびシェル、例えば、腸溶剤皮、放出制御剤皮 、および医薬製剤分野において既知の他の剤皮を使用して、製造することができ る。そのような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１種類の希釈 剤、例えば、スクロース、ラクトース、または澱粉と混合することができる。そ のような投与形態は一般に、不活性希釈剤の他に追加物質、例えば、錠剤化潤滑 剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セ ルロースも含んで成る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、その投与形態は 緩衝剤も含んで成ることができる。それらは任意に、不透明剤を含有し、有効成 分だけを、または有効成分を選択的に、腸管の特定部分において、任意に遅延し て、放出する組成物にすることもできる。使用し得る埋封組成物の例は、高分子 物質およびワックスを包含する。 本発明の化合物の局所または経皮投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム 剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、ス プレー剤、吸入剤、またはパッチ剤を包含する。医薬的に許容される担体および 必要とされる防腐剤または必要であれば緩衝剤と、活性化合物とを滅菌条件下に 混合する。眼用製剤、耳用滴剤、眼用軟膏剤、散剤、および液剤も、本発明の範 囲に包含される。 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他 に、動物性または植物性脂肋、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント 、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪 酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含有する 。 散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、珪酸 、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれら の物質の混合物のような賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロヒ ドロカーボンのような通常の液体発泡剤をさらに含有し得る。 経皮パッチ剤は、身体に化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有 する。そのような投与形態は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させるこ とによって製造することが できる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通る化合物の流動を高めることができる 。速度調節膜を与えるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分 散させることによって、速度を調節することができる。 本発明の治療法によれば、所望の結果を得るために必要な量および時間におい て、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、ヒトまたは下 等動物のような患者において細菌感染を治療し、予防する。本発明の化合物の「 治療有効量」という用語は、どのような医学治療にも適用できる穏当な利益／リ スク比において、細菌感染を治療するのに充分な量の化合物を意味する。しかし 、本発明の化合物および組成物の一日の使用量の合計は、堅実な医学判断の範囲 において担当医師によって決められる。特定の患者に関する特定の治療有効投与 レベルは、治療される疾患および疾患の程度；使用される特定化合物の活性；使 用される特定組成物；患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別、食餌；投与時 間、投与経路、使用される特定化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化 合物と組み合わせてまたは同時的に使用される薬剤、および医学分野において既 知の要因を包含する種々の要因に依存する。 単一投与または分割投与において、ヒトまたは他の動物に投与される本発明の 化合物の合計一日量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、または一般に ０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一投与組成物は、そのような量またはそ の約数(ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ)を含有して一日用量を構成する。一般に、本 発明による治療投薬計画は、そのような治療を必要とする患者に、単一投与また は複数投与において、１日につき約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物 を投与することを含んで成る。略語 反応図式および実施例の記載において使用される略号は下記のとおりである： ９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ[３．３．１]ノナン、ＡＩＢＮ：アゾビスイソブ チロニトリル、Ｂｕ₃ＳｎＨ：水素化トリブチルスズ、ＣＤＩ：カルボニルジイ ミダゾール、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン 、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノ ピリジン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホ リル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＭｅＯＨ： メタノール、ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ＮａＮ（ＴＭ Ｓ）₂：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮＭＭＯ：Ｎ−メチルモ ルホリンＮ−オキシド、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラ ン、ＴＰＰ：トリフェニルホスフイン。本発明の化合物の製造 本発明の化合物は、下記反応図式１〜５に記載の一般的方法によって製造され る。 反応図式１は、Ｒ¹がメトキシまたはＯ−Ｒ［Ｒは、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化 合物に関して記載したように定義される。］である式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物 の製造のための出発物質として有用な化合物（６）の製造を示す。 反応図式１ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し得るエリスロマイシンＡ （１）を初めにＣ−９−カルボニル位置において保護して、化合物（２）を生成 する。保護されたエリスロマイシンＡの製造が、引用によりここに援用する米国 特許第４９９０６０２号;第４３３１８０３号;第４６８０３６８号；および第４ ６７０５４９号に記載されている。ヨーロッパ特許出願第ＥＰ２６０９３８号も 引用によりここに援用する。一般に、化合物（１）のＣ−９−カルボニル基は、 オキシムとして保護される（Ｖは、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ¹²または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹³） （Ｒ¹⁴）−Ｏ−Ｒ¹²であり、式中、Ｒ¹²は下記のものから成る群から選択され： （ｃ−１）１個〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｃ−２）下記のものから 成る群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されている１個〜６ 個の炭素原子を有するアルキル： （ｃ−２−ａ）アリール、 （ｃ−２−ｂ）置換アリール、 （ｃ−２−ｃ）ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ）置換ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｅ）ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ）ヒドロキシ、 （ｃ−２−ｇ）１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、 （ｃ−２−ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷［Ｒ⁶およびＲ⁷は前記のように定義される］、およ び （ｃ−２−ｉ）−ＣＨ₂−Ｍ^*−Ｒ¹⁵［式中、Ｍ^*は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ Ｍｅ−、−Ｓ（Ｏ）_n−［ｎは０、１または２である］、−ＮＨＣ（Ｏ）−、お よび−（Ｏ）−ＨＮ−から成る群から選択され、Ｒ¹⁵は、−（ＣＨ₂）_n−アリー ル［ｎは０、１または２である］、−（ＣＨ₂）_n−置換アリール［ｎは０、１ま たは２である］、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール［ｎは０、１または２である］ 、−（ＣＨ₂）_n−置換ヘテロアリール［ｎは０、１または２である］、および− （ＣＨ₂）_n−ヘテロシクロアルキル［ｎは０、１または２であり、但し、アルキ ル基がヒドロキシまたは−ＮＲ⁶Ｒ⁷によって置換されている場合は、それは２個 〜６個の炭素原子を有する］から成る群から選択される。］、 （ｃ−３）３個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｃ−４）アリール、 （ｃ−５）置換アリール、 （ｃ−６）ヘテロアリール、および （ｃ−７）置換ヘテロアリール； Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）非置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−ア ルキル、（ｃ）アリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、および （ｄ）置換アリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、から成る群 から選択され； あるいは、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれらに結合している炭素と一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₂−シク ロアルキル環を形成する）。 特に好ましいカルボニル保護基Ｖは、Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル ）オキシムである。 次に、好適なヒドロキシ保護試薬、例えば、引用によりここに援用するＴ．Ｗ ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている試薬、例えば 、無水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、 または塩化トリアルキルシリルとの非プロトン溶媒中における反応によって、（ ２）の２’−および４”−ヒドロキシ基が、保護される。非プロトン溶媒の例は 、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ −メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸ト リアミド、それらの混合物、または、これらの溶媒の１つと、エーテル、テトラ ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセ トン等との混合物である。非プロトン溶媒は、反応に不利な影響を与えないもの であり、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物である。（２ ）の２’−および４”−ヒドロキシ基の保護を連続的にまたは同時に行って、Ｒ^p がヒドロキシ保護基である化合物（３）を生成することができる。好ましい保 護基Ｒ^pはトリメチルシリルである。 次に、化合物（３）の６−ヒドロキシ基を、塩基の存在におけるアルキル化剤 との反応によってアルキル化して、化合物（４）を生成する。アルキル化剤は、 アルキル塩化物、臭化物、 沃化物、またはアルキルスルホネートである。アルキル化剤の特定の例は、沃化 メチル、臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、２−フルオロエチルブ ロミド、４−ニトロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、４−メト キシベンジルブロミド、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル、臭化シンナミル、メチ ル４−ブロモクロトネート、臭化クロチル、１−ブロモ−２−ペンテン、３−ブ ロモ−１−プロペニルフェニルスルホン、３−ブロモ−１−トリメチルシリル− １−プロピン、３−ブロモ−２−オクチン、１−ブロモ−２−ブチン、２−ピコ リルクロリド、３−ピコリルクロリド、４−ピコリルクロリド、４−ブロモメチ ルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタ ン、ブロモニトロメタン、メチルブロモアセテート、メトキシメチルクロリド、 ブロモアセトアミド、２−ブロモアセトフェノン、１−ブロモ−２−ブタノン、 ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、１，３−ジブロモ−１− プロペン等を包含する。アルキルスルホネートの例は、アリルＯ−トシレート、 ３−フェニルプロピル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、ｎ−ブチル−Ｏ −メタンスルホネート等である。使用される溶媒の例は、非プロトン溶媒、例え ば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキ シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ チル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、それらの混合物、または これらの溶媒の１つと、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ タン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合物である。使用できる 塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキルアンモニウムヒ ドロキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、 カリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソブトキシド等を包含する。 次に、化合物（５）を生成するための２’−および４’−ヒドロキシル基の脱 保護が、文献、例えば、引用によりここに援用するＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅおよび Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｎｔｈｅｓｉｓ 、第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ ｏｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている方法によって行われる。２’−およ び４’−ヒドロキシル基の脱保護に使用される条件により一般に、Ｘの＝Ｎ−Ｏ Ｈへの変換が生じる。例えば、アセトニトリルおよび水中において酢酸を使用す ることによって、２’−および４’−ヒドロキシル基の脱保護、ならびに、＝Ｎ −Ｏ−Ｒ¹²または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−Ｏ−Ｒ¹²［式 中、Ｒ¹²、Ｒ¹³、およびＲ¹⁴は前記のように定義される。］から＝Ｎ−ＯＨへの Ｘの変換が生じる。そうでない場合は、変換が別のステップにおいて行われる。 脱オキシム反応は、文献、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ（前記に引用）による文献お よび他の文献に記載の方法によって行うことができる。脱オキシム剤は、無機酸 化硫黄化合物、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸 ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、メ タ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫 酸カリウム等である。使用される溶媒の例は、プロトン溶媒、例えば、水、メタ ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノール 、または前記溶媒の１つまたはそれ以上の混合物などである。脱オキシム反応は 、蟻酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の存在下に行うのがより 好ましい。使用される酸の量は、使用される化合物（５）の量の約１〜約１０当 量である。好ましい実施態様においては、脱オキシム化を、エタノールおよび水 中で、蟻酸のような有機酸を使用して行い、目的生成物（６）を得る。 反応図式２ 反応図式２において、６−置換エリスロマイシン誘導体出発物質（６）を３− ケト誘導体（１０）に変換する方法が示されている。この方法は、化合物（６） に代わって６−デオキシエリスロマイシン（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ ｅｓから入手可能）を使用することによって、６−デオキシエリスロマイシンに も適用することができ、従って、Ｒ¹がＨである式(Ｉ)〜（ＸＩ）の化合物の中 間体である化合物（１０）のデオキシ類似体を得ることができる。マクロライド （６）のクラジノース成分を緩慢な水性酸加水分解または酵素加水分解によって 除去して、脱クラジノース化合物（７）を得る。代表的な酸は、希塩酸、硫酸、 過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸を包含する。こ の反応に好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー ル等を包含する。反応時間は一般に０．５〜２４時間である。反応温度は−１０ ℃〜３５℃であるのが好ましい。 次に、前記の非プロトン溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、 ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれ らの混合物中において、無水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル、または 塩化トリア ルキルシリルのような好適なヒドロキシ保護試薬を使用して、（７）の２’−ヒ ドロキシ基を保護して化合物（８）を得る。 特に好ましい保護基Ｒ^pはベンゾエートである。 修飾Ｓｗｅｒｎ酸化法を使用して、化合物（８）の３−ヒドロキシ基を酸化し てケトン（９）を得る。好適な酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド−ジメチル スルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキシドである。典型的な例に おいては、塩化メチレンのような塩素化溶媒中の、前もって製造したＮ−クロロ スクシンイミドおよび硫化ジメチル錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）に、（８）を−１０ ℃〜２５℃において加える。約０．５〜約４時間攪拌した後、トリエチルアミン のような第三級アミン、またはＨｕｎｉｇ塩基を加えて、対応するケトンを得る 。 例えば、Ｋ₂ＣＯ₃のような無機塩基の存在下に、トリエチルアミン中の還流炭 酸エチレン、またはＤＭＦ中において加熱した炭酸エチレンで処理することによ って、化合物（９）を１１−ヒドロキシ位置において脱水して、Ｃ₁₀〜Ｃ₁₁二重 結合を有する化合物（１０）を得る。あるいは、ピリジン中における無水メタン スルホン酸との反応によって、（９）を対応する１１−Ｏ−メシレートに変換し 、次に、アセトンまたはアセト ニトリル中における１，８−ジアゾビシクロ［５．５．０］ウンデカ−７−エン （ＤＢＵ）のようなアミノ塩基で処理することによって、該メシレートを（１０ ）に変換する。 他の脱水反応は、引用によりここに援用するＢａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．，１９８８，５３，２３４０に記載の方法によって行う。特に、カルボニ ルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドとの反応によって、 ２’−保護ケトライド誘導体（９）を中間体環状カーボネート（示さず）に変換 する。無水条件における、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、およびホス ゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンとの反応、次いで、水性ワークアップ（ ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ ｕｐ）によって、環状カーボネートを（９）から製 造することもできる。次に、ベンゼンまたはアセトニトリルのような溶媒中にお いて、ＤＢＵのようなアミン基で処理することによって、環状カーボネートを脱 水しうる。 化合物（８）を製造する他の手順、即ち、初めに化合物（６）の２’および４ ”ヒドロキシ基を前記の手順よって保護して化合物（６Ａ）を生成する方法も、 反応図式２に示されている。次に、前記の酸での処理による保護クラジノース成 分の加水分 解除去によって、化合物（６Ａ）を所望の化合物（８）に変換する。 反応図式３ 反応図式３は、充分に保護された化合物（６Ａ）のＣ₁₀〜Ｃ₁₁不飽和マクロラ イド（１１）への変換を示す。この変換は、反応図式２において化合物（９）の 化合物（１０）への変換に関して記載した手順によって、行うことができる。こ の反応は、（６Ａ）の６−デオキシ類似体にも適用することができる。 反応図式４に示されるように、前記のヒドロキシ保護試薬により、化合物（８ ）を３−ヒドロキシ位置において保護して、化合物（１２）を得る。次に、化合 物（９）の化合物（１０）への変換に関して前記反応図式２に記載した手順によ って、化 合物（１２）を化合物（１３）に変換しうる。 さらに、非プロトン溶媒中、約０℃〜−３０℃における不活性雰囲気中での過 剰のＮａＨによる処理、次いで、約−５℃〜１０℃における中間体アニオン（示 さず）とＣＳ₂およびＣＨ₃Ｉとの反応によって、化合物（８）をデオキシ化合物 （１４）に変換して、３−Ｏ−キサンチル化合物を得る。次に、このキサンテー ト中間体（示さず）を、不活性雰囲気中、触媒量のＡＩＢＮまたは他の好適なラ ジカル開始剤の存在下に、約１．１〜１．３当量のＢｕ₃ＳｎＨと反応させて、 所望の化合物（１４）を得る。この反応は、ベンゼンまたはトルエンのような遊 離基反応に好適な溶媒中で、例えば還流条件下に行われる。次に、化合物（９） を化合物（１０）に変換するために前記反応図式２に記載した手順によって化合 物（１４）を化合物（１５）に変換しうる。この反応は、（１５）の６−デオキ シ類似体の製造にも適用できる。 反応図式４ 反応図式５ 反応図式５は、化合物（１０）、（１１）、または（１５）、あるいはそれら の６−デオキシ類似体を、本発明の所望の化合物に変換する方法を示す。反応図 式５は、試薬として、適切に１，２−置換されたベンゼン化合物を使用し、それ によって、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨである式（Ｉ）の化合物を生成する方法を示 しているが、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれらの化合物に関して定義されたものであ る式（ＩＩ）〜（ＸＩ）の構造を有する化合物を生成するために必要とされる適 切に置換された先駆物質ヘテロアリール化合物を使用して、この反応を行うこと もできる。これらの適切に置換されたヘテロアリール化合物は、アミノまたはイ ソシアナト基に隣接するニトロ基を有していなければならない。そのような化合 物の例は、限定されないが、２−ニトロアニリン、２−アミノ−３−ニトロピリ ジン、４−メチル−２−ニトロフェニルイソシアネート、４−メトキシ−２−ニ トロアニリン、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル、２−ニトロフェニルイ ソシアネート、２−アミノ−３−ニトロピリジン、３−アミノ−４−ニトロピリ ジン、４−アミノ−３−ニトロピリジン、３−アミノ−２−ニトロピリジン、２ −アミノ−３−ニトロピラジン、４−アミノ−５−ニトロピリミジ ン、５−アミノ−４−ニトロピリミジン、３−アミノ−４−ニトロピリダジン、 ４−アミノ−５−ニトロピリダジン、４−アミノ−３−ニトロピリダジン、２− イソシアナト−３−ニトロピリジン、３−イソシアナト−４−ニトロピリジン、 ４−イソシアナト−３−ニトロピリジン、３−イソシアナト−２−ニトロピリジ ン、２−イソシアナト−３−ニトロピラジン、４−イソシアナト−５−ニトロピ リミジン、５−イソシアナト−４−ニトロピリミジン、３−イソシアナト−４− ニトロピリダジン、４−イソシアナト−５−ニトロピリダジン、および４−イソ シアナト−３−ニトロピリダジンを包含する。 化合物（１０）、（１１）、または（１５）は、化合物（Ｉ）〜（ＸＩ）の製 造に好適な出発物質である。出発物質が化合物（１１）である場合は、下記のよ うな処理を行う前に、それを４”−ヒドロキシ位置において保護するのが好まし い。好適なヒドロキシ保護基は、反応図式２に記載のように選択され、下記の手 順の後に最終ステップとして任意に除去される。 化合物（１０）、（１１）、または（１５）を、初めに、水素化ナトリウム、 水素化リチウム、ＤＭＡＰなどの塩基、次に、２種類の試薬のどちらかで処理し て、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、およびＺ が前記のように定義される化合物（１６）を得る。１つの試薬は２−ニトロ置換 アリールイソシアネートから成る。水素化物塩基が使用される場合は、反応を、 約０℃〜室温において、ＣｕＩの存在下に行うのが好ましく；ＤＭＡＰが使用さ れる場合は、反応温度は室温〜還流温度である。他の試薬は、カルボニルジイミ ダゾールとの組み合わせにおける２−ニトロ置換アリールアミンから成り、これ が反応して中間体イソシアネートを系中で生成し、次に、この中間体を化合物（ １０）、（１１）、または（１５）と反応させる。この反応は、室温〜還流温度 で行われる。（１６）を生成する反応は、無水条件下に、反応に不利な影響を与 えない非プロトン溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレン、Ｄ ＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれら の混合物中で行われる。 初めに化合物（１６）を、メタノールと一緒に約１〜４日間攪拌することによ って、２’−ヒドロキシ基において脱保護する。次に、緩酸の存在において、例 えば、メタノールおよび酢酸中のＰｄ／Ｃ、またはメタノール中のＺｎ／ＨＣｌ を用いて、脱保護された化合物（示さず）のニトロ基をアミノ基に還元す る。次に、そのアミノ中間体を環化して、本発明の式（Ｉ）の化合物である三環 式化合物（１７）を得る。環化は、還元条件下に行われるが、単離、ならびに還 流エタノール中の酢酸のような、緩酸および熱によるアミンの処理も必要である 。化合物（１７）を、イミン位置において、ナトリウムシアノボロハイドライド のような水素化硼素還元剤によって還元して、本発明の化合物である化合物（１ ８）を得る。化合物（１７）を酸化剤で処理して、Ｎ−オキシド化合物（１９） を得る。化合物（１８）を酸化剤で処理して、Ｒ³が水素である化合物（２０） を得る。あるいは、アルキル基がハロゲン、アリール、またはヘテロアリールで 任意に置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキル化剤で、化合物（１８）を処理するこ ともできる。好適なアルキル化剤は、限定されないが、沃化メチル、臭化エチル 、塩化プロピル、臭化ブチル、沃化ペンチル、臭化ヘキシル、臭化ベンジル、沃 化トリフルオロメチル、および２−（４−ピリジル）エチルブロミドを包含する 。さらに、水素化硼素還元剤およびアルキルアルデヒドの存在下に、還元アルキ ル化剤を使用することもできる。 反応図式５に記載の手順によって、化合物（１３）を、Ｙが Ｈであり、Ｚがヒドロキシである所望の化合物（１７）に変換し得るが、これら の化合物の製造に好ましい経路においては、初めに、ＹがＨであり、Ｚがクラジ ノースである化合物（１７）を製造し、次に前記のような酸処理によってクラジ ノース成分を加水分解によって除去する。 本発明の所望の化合物を、前記反応図式１〜５に記載のように直接的に製造す るか、または、初めに製造された６−Ｏ−置換化合物の化学修飾によって得るこ とができる。６−Ｏ−置換基位置のさらなる合成（ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｌａｂｏ ｒａｔｉｏｎ）の代表的な例が、反応図式６に示されている。例えば、Ｒが６− Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｍ¹がマクロライド環系を表す化合物（１７）を 、さらに誘導化することができる。アリル化合物の二重結合を、（ａ）還元して 、６−Ｏ−プロピル化合物（２７）を得；（ｂ）四酸化オスミウムで処理して、 ２，３−ジヒドロキシプロピル化合物（３１）を得、次に、これを第一級ヒドロ キシル基において官能化して、Ｒ^*がＣ₁〜Ｃ₃−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₃−アル コキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルである（３２）を得；（ｃ）ｍ−クロロペルオキシ 安息香酸で酸化して、エポキシメチル化合物（２９）を得、これを求核化合物、 例えば、 アミンまたはＮ−含有ヘテロアリール化合物で開環して、Ｎ含有側鎖を有する化 合物（３０）を得；（ｄ）Ｈｅｎｒｙによって「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃａｔａ ｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ」、Ｒｅｉ ｄｅｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ、Ｈｏｌｌａｎｄ （１９８０）に記載されているＷａｃｋｅｒ条件下で酸化して、６−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃化合物（２８）を得；および、（ｅ）オゾン化してアルデヒ ド（２１）を得、次に、これを、（ａ）それぞれＨ₂ＮＯＲ⁵またはＨ₂ＮＯＨと の反応によってオキシム（２２）および（２４）に変換するか、または還元によ ってアミノ化してアミン（２３）を得る。ＣｕＣｌの存在における、オキシム（ ２４）とジイソプロピルカルボジイミドとの反応は、ニトリル（２５）を生成す る。Ｈｅｃｋ条件（Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）、ホスフィン、およびアミン または無機塩基、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４ ５−３９０参照）下の、（１７）とハロゲン化アリールとの反応により、（２６ ）が生成する。例えばＨ₂および炭素上パラジウムを使用して（２６）の二重結 合を還元して、（３３）を得る。 反応図式６ 例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない下記実施 例よって、前記説明がより深く理解されるであろう。実施例 例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない下記実施 例において、本発明の化合物を製造する前記手順が、より深く理解されるであろ う。開示されている実施態様に対する種々の変更および改質が、当業者に明らか である。限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合、お よび／または本発明の使用法に関する変更および改質を包含するそのような変更 および改質を、本発明の意図および範囲を逸脱することなく行うことができる。 下記に例示される選択化合物の中心部分に関するＮＭＲデータが、実施例２０ の後の表２に示されている。 実施例１ 出発物質の製造 Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２の化合物（１０） ステップ１ａ．Ｒがメチルである反応図式２の化合物（７） クラリスロマイシン（Ｒがメチルである反応図式２の化合物 （６）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）、９００ｇ、１．２モル）の試料を、水（１ ０．８Ｌ）およびエタノール（４．０Ｌ）に懸濁し、得られるスラリーを均質に なるまで（約２０分間）室温で攪拌した。ＨＣｌ（１．００Ｍ、２．１６Ｌ）を １５分間で加え、その反応混合物を２０時間攪拌した。ｐＨが１０．５〜１１． ０になるまでＮａＯＨ溶液（２．００Ｍ、１．２０Ｌ）を３０分間にわたって加 え、その反応混合物を２時間攪拌した。沈殿物を採集し、冷水で洗浄し、真空下 に４０℃で乾燥して、６０１ｇの標記化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：５９０。ステップ１ｂ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２の化合 物（８） 塩化メチレン（２．０Ｌ）中の、ステップ１ａからの化合物（６００ｇ、１． ０１モル）の溶液に、９０％の工業銘柄無水安息香酸（３８０ｇ、１．５９モル ）を加えた。トリエチルアミン（２２２ｍＬ、１．５９モル）を１０分間で加え 、濃厚溶液を４８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１０％、１．５Ｌ）を 加え、その混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、有機画分を水（３ｘ６００ ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗 浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、揮発物を回転蒸発器で乾燥し て、シロップを得た。ヘキサン（２．０Ｌ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の 温溶液でトリチュレーションして、生成物を白色結晶に変換した。生成物を濾過 し、ヘキサンで洗浄し、真空炉で周囲温度において一晩乾燥して、標記化合物（ ６９１ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：６９４。ステップ１ｃ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２の化合 物（９） Ｎ−クロロスクシンイミド（５７．０ｇ、０．４２モル）の試料を、無水塩化 メチレン（６００ｍＬ）中においてスラリーにし、硫化ジメチル（３６．０ｍＬ 、０．４９モル）を３０分間で滴下した。ステップ１ｂからの化合物の試料（２ ００．０ｇ、０．２９モル）を塩化メチレン（１．２０Ｌ）に溶解し、この溶液 を反応混合物に４５分間で加えた。３０分間攪拌後、塩化メチレン（２００ｍＬ ）中のトリエチルアミン(４０．０ｍＬ)の溶液を、窒素下に０℃で３０分間にわ たって滴下した。得られる溶液を重炭酸ナトリウム（１０％、３ｘ６００ｍＬ） およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、揮発物を回転蒸発器で除去して、濃厚シロップを得、 静置により固形物を得た。その固形物を砕き、真空炉で周囲温度において一晩乾 燥して、標記化合物（１９６ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：６９２。ステップ１ｄ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２の化合 物（９）の１１−Ｏ−メタンスルホニル誘導体 ０℃に冷却し、Ｎ₂下に維持したピリジン（４０ｍＬ）中の前記ステップ１ｃ の化合物（２０．００ｇ、２８．９ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸無水 物（１４．６ｇ、８３．８１ミリモル）を加え、その反応を室温で１７時間攪拌 した。ピリジンを真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した 。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）で脱色し、珪藻土濾過助剤で濾過し た。溶媒を真空下に除去して、粗生成物（２４．４６ｇ）を得た。この物質を精 製せずに次に段階に使用した。ステップ１ｅ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２の化合 物（１０） 前記ステップ１ｄからのメシレートを、アセトン（７０ｍＬ） に溶解し、ＤＢＵ（５．２２ｍＬ、３４．９ミリモル）を加えた。室温で２２時 間攪拌後、アセトンを真空下に除去し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機 層を各１００ｍＬの飽和ＮａＨＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄した。 その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、木炭で脱色し、珪藻土濾過助剤で濾過した。 溶媒を真空下に除去し、粗生成物（１８．５４ｇ）を得た。この物質をシリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製し、０．２５％の濃ＮＨ₄ＯＨを含有する４ ０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮して、生成物 を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：６７４。 実施例２ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し 、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 ステップ２ａ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、Ｄおよび ＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基 を形成する、反応図式５の化合物（１６） ＮａＨ（３９２ｍｇ、９．８０ミリモル、ヘキサン中６０％ 分散液）を反応器に入れ、ヘキサン（３ｘ）で洗浄した。洗浄したＮａＨにＴＨ Ｆを加え、溶液を窒素下に０℃に冷却した。この溶液に、前記実施例１からの化 合物の試料（３．００ｇ、４．４５ミリモル）を２回に分けて加えた。その溶液 を１０分間攪拌し、次に、２−ニトロフェニルイソシアネート（１．４６ｇ、８ ．９０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（１４６ｍｇ、１． ４７ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽 和塩化アンモニウム溶液中の１０％水酸化アンモニウム水溶液を加えて、反応を 停止した。その混合物をエーテルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト グラフィーによって精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶離して、１．５８ｇ の標記化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：８３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。ステップ２ｂ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがＨであり、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨで ある、反応図式５の化合物（１６） ステップ２ａからの物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温で窒素下に ４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４：９５：１〜５：９４ ：１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ₄ＯＨで溶離して、０．９４ｇの標記 化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：７３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。ステップ２ｃ．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二 重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合し ている原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 １０：１のメタノール／酢酸（１６．５ｍＬ）中の、ステップ２ｂからの化合 物の試料（５３０ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、その混合物 を１気圧の水素下に２３時間攪拌した。触媒を除去し、その混合物を１Ｎ Ｎａ ＯＨと酢酸エチルの間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製し、５：９４：１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ₄ＯＨ で溶離して、３９１ｇの標記化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：６８６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₇Ｈ₅₅Ｎ₃Ｏ₉に関する分析： 理論値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，８．０８；Ｎ，６．１３ 実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，８．０６；Ｎ，６．０９ 実施例３ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＨであり、二重結合が存在せず、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒 になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 実施例２からの化合物の試料（２２９ｇｍｇ）を、メタノール（７ｍＬ）中で 攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（８７ｍｇ）およびブロモクレゾー ル緑色指薬を加えた。示薬が淡緑色になるまで、この混合物に酢酸を滴下した。 その混合物を６．５時間攪拌し、次に、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加 えて反応を停止した。次に、その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水およ びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５：９４：１のメタノール／ジ クロロメタン／ＮＨ₄ＯＨで溶離して、２２２ｍｇの標記化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₇Ｈ₅₇Ｎ₃Ｏ₉に関する分析： 理論値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，８．４９；Ｎ，５．９０ 実施例４ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し 、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ＹおよびＺがそれらに結合 している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 ステップ４ａ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、およびＥ がＨであり、Ｄがメチルである、反応図式５の化合物（１６） 実施例１の化合物の試料（１．０２ｇ、１．５２ミリモル）に、ＤＭＡＰ（１ ８２ｍｇ、１．４９ミリモル）、４−メチル−２−ニトロフェニルイソシアネー トおよびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を還流において１７時 間攪拌し、追加のイソシアネート試薬（１００ｍｇ）を加え、その混合物を還流 において２６時間攪拌した。その反応を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層 を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシ リカゲルフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶離し て、９００ｍｇの標記化合物を得た。ステップ４ｂ．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二 重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ＹおよびＺ がそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化 合物 実施例２のステップｂおよびｃの手順によって、標記化合物を製造した。 ＭＳ ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₈Ｈ₅₇Ｎ₃Ｏ₉に関する分析： 理論値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，８．２１；Ｎ，６．００ 実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．９６ 実施例５ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し 、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ＹおよびＺがそれらに結 合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 ステップ５ａ．Ｒがメチルであり、Ｒ^pがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、およびＥ がＨであり、Ｄがメトキシである、反応図式５の化合物（１６） カルボニルジイミダゾールの試料（７２４ｍｇ、４．４７ミリモル）およびＤ ＭＡＰ（５４４ｍｇ、４．４６ミリモル）を、乾燥キシレン（３０ｍＬ）に懸濁 し、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（７４９ｍｇ、４．４６ミリモル）を加 えた。その混合物を窒素下に還流において２時間攪拌し、次に、５０℃に冷却し た。この溶液に実施例１の化合物の試料（１．００ｇ、１．４９ミリモル）を加 え、その混合物を１２５℃で一晩加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで 抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を 除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０ ％アセトン／ヘキサンで溶離して、５８０ｍｇの標記化合物を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：７６４（Ｍ＋Ｈ）⁺。ステップ５ｂ．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二 重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、Ｙおよび Ｚがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の 化合物 実施例２のステップｂおよびｃの手順によって、標記化合物（３１１ｍｇ）を ステップ５ａの化合物の試料４３０ｍｇから 製造した。 ＭＳ ｍ／ｚ：７１６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₈Ｈ₅₇Ｎ₃Ｏ₁₀に関する分析： 理論値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，８．０３；Ｎ，５．８７ 実測値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，７．８１；Ｎ，５．７７ 実施例６ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し 、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、ＹおよびＺがそれらに結合 している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 実施例５のステップａの手順によって、４−メトキシ−２−ニトロアニリンの 代わりに４−シアノ−２−ニトロアニリンを使用し、次に、実施例２のステップ ｂによってメタノールで処理し、次に、脱保護化合物を、メタノール中で室温に おいてＺｎおよび塩酸で１９時間にわたって処理し、生成物をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーによって精製し、９５：５：０．１のジクロロメタン／ メタノール／水酸化アンモニウムで溶離して、標記化合物（２２５ｍｇ）を得た 。 ＭＳ ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₉に関する分析： 理論値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．８８ 実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．７５ 実施例７ Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し 、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒に なってオキソ基を形成する、式（ＩＩ）の化合物 実施例５の手順によって、４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに２− アミノ−３−ニトロピリジンを使用して、標記化合物（２００ｍｇ）を製造した 。 ＭＳ ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例８ Ｒ¹がアリルオキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存 在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 Ｒがアリルである反応図式２の式（１０）の化合物（１０ｇ） を、実施例１のステップ１ｄおよび１ｅの手順によって処理して、反応図式３の 式（１１）の化合物を得た。この化合物（１．０４ｇ）を実施例５のステップ５ ａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、得られる化合物（０．６２ｇ） を、初めに、実施例２のステップｂの方法によって２’位置においてメタノール で脱保護し、次に、メタノール中でＺｎおよびＨＣｌによって室温で２０時間処 理した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト グラフィーによって精製し、９５：５：０．１のジクロロメタン／メタノール／ 水酸化アンモニウムで溶離して、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：７１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₃₉Ｈ₅₇Ｎ₃Ｏ₉に関する分析： 理論値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．９０ 実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．７６ 出発物質（Ｒがアリルである、反応図式３の式（１０）の化合物）を下記のよ うに製造した。ステップ８ａ．６−Ｏ−アリル−２’４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリス ロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム（Ｒが アリルであり、Ｒ^pがトリメチルシリルであり、ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポ キシシクロヘキシル）である、反応図式１の化合物（４）） ５ｍＬのＤＭＳＯおよび５ｍＬのＴＨＦ中の、２’，４”−ビス−Ｏ−トリメ チルシリルエリスロマイシンＡ９−[Ｏ−(１−イソプロポキシシクロヘキシル) オキシム（１．０３２ｇ、１．００ミリモル、米国特許第４９９０６０２号の方 法によって製造）の０℃溶液に、新たに蒸留した臭化アリル（０．７３ｍＬ、２ ．００ミリモル）を加えた。約５分後、５ｍＬのＤＭＳＯおよび５ｍＬのＴＨＦ 中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ ２．０ｍＬ、２．０ｍＬ）の溶液を４時間 にわたって滴下した。その反応混合物を酢酸エチル中に採取し、水およびブライ ンで洗浄した。有機相を真空濃縮して、所望の化合物（１．０６２ｇ）を白色泡 状物として得た。ステップ８ｂ．６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ９−オキシム（Ｒがアリル である、反応図式１の化合物（５）） １７ｍＬのアセトニトリルおよび８．５ｍＬの水中の、ステ ップ８ａから得られる化合物（１．７ｇ）の溶液に、９ｍＬの酢酸を周囲温度で 加えた。周囲温度において数時間後、その反応混合物を２００ｍＬのトルエンで 希釈し、真空濃縮した。得られる残渣が未反応出発物質を含有することがわかり 、従って、追加のアセトニトリル（１５ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、およびＨＯＡ ｃ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、追加の１ｍＬのアリコートのＨＯＡｃを加え た。約３時間後、その反応混合物を冷凍庫に一晩入れた。その反応混合物を周囲 温度に温め、２００ｍＬのトルエンで希釈し、真空濃縮した。残渣をトルエンで ２回追跡し、恒量（１．５２４ｇ）に乾燥した。ステップ８ｃ．６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ（Ｒがアリルである、反応 図式１の化合物（６）） １６ｍＬの１：１のエタノール／水中の、ステップ８ｂから得られる化合物（ １．２２５ｇ）を、ＮａＨＳＯ₃（７００ｍｇ）および蟻酸（１４１μＬ）で処 理し、８６℃において２．５時間温めた。その反応混合物を周囲温度に冷却し、 ５〜６ｍＬの水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ９〜１０に塩基性化し、 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成 物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％水酸化アンモニウムを含有 する塩化メチレン中の１％ＭｅＯＨで溶離して、６８６ｍｇ（５７％）の標記化 合物を得た。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２１９．３（Ｃ−９）、１７４．８（Ｃ−１）、 １３５．５（Ｃ−１７）、１１６．３（Ｃ−１８）、１０１．９（Ｃ−１’）、 ９５．９（Ｃ−１”）、７９．７（Ｃ−５）、７８．８（Ｃ−６）、７８．５（ Ｃ−３）、７４．１（Ｃ−１２）、７２．４（Ｃ−３”）、７０．６（Ｃ−１１ ）、６８．１（Ｃ−５’）、６５．５（Ｃ−１６）、６５．１（Ｃ−２’）、４ ９．０（Ｃ−３”Ｏ−ＣＨ₃）、４５．０（Ｃ−２）、４４．１（Ｃ−８）、３ ９．７（ＮＭｅ₂）、３７．９（Ｃ−４）、３７．１（Ｃ−１０）、３４．６（ Ｃ−２”）、２８．４（Ｃ−４’）、２１．０、２０．６（Ｃ−３”ＣＨ₃，Ｃ −６’ＣＨ₃）、２０．８（Ｃ−１４）、１８．３（Ｃ−６”）、１８．１（Ｃ −８ ＣＨ₃）、１５．７，１５．６（Ｃ−２ ＣＨ₃，Ｃ−６ＣＨ₃）、１１． ９（Ｃ−１０ ＣＨ₃）、１０．１（Ｃ−１５）、８．９（Ｃ−４ ＣＨ₃）。 ＭＳ（ＦＡＢ）＋ｍ／ｅ ７７４（Ｍ＋Ｈ）⁺、８１２（Ｍ＋Ｋ）⁺。ステップ８ｄ．６−Ｏ−アリル−３−Ｏ−デスクラジノースエリスロマイシンＡ （Ｒがアリルである、反応図式２の化合物（７）） エタノール（２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の、ステップ８ｃの化合物（ ７．７３ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液に、１Ｍ ＨＣｌ（１８ｍＬ）水溶液 を１０分間で加えた。その反応混合物を周囲温度において９時間攪拌し、次に、 冷蔵庫に一晩静置した。２Ｍ ＮａＯＨ（９ｍＬ、１８ミリモル）を加え、白色 沈殿物を形成した。その混合物を水で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、 真空乾燥して、デスクラジノシル化合物７（３．１１ｇ）を得た。ステップ８ｅ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−Ｏ−デスクラジノース エリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒ^pがベンゾイルである、反応図式２ の化合物（８）） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、ステップ８ｄの生成物（２．４９ｇ、４． ０５ミリモル）の溶液に、無水安息香酸（９８％、１．４６ｇ、６．４８ミリモ ル）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４８ミリモル）を加え、白色 懸濁液を周囲温度において２６時間攪拌した。５％炭酸ナトリウム水溶液を加え 、その混合物を２０分間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。 有機相を５％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、真空濃縮して、白色泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ アセトン−ヘキサン）によって、標記化合物（２．４６ｇ）を白色固形物として 得た。ステップ８ｆ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−オキソ ３−Ｏ−デス クラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒ^pがベンゾイルである 、反応図式３の化合物（９）） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６８ｇ、 ５．０７ミリモル）のＮ₂下の−１０℃の溶液に、ジメチルスルフィド（０．４ ３ｍＬ、５．９２ミリモル）を５分間で加えた。得られる白色スラリーを、−１ ０℃において２０分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップ ８ｅから得られる化合物（２．４３ｇ、３．３８ミリモル）を加え、その反応混 合物を−１０℃〜−５℃において３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．４ ７ｍＬ、３．３８ミリモル）を５分間で滴下し、その反応混合物を０℃において ３０分間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を５％ 重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、真空濃縮して、白色泡状物を 得た。シリカケルクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）によって、 標記化合物（２．２７ｇ）を白色泡状物として得た。ステップ８ｇ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−オキソ ３−Ｏ−デス クラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒ^pがベンゾイルである 、反応図式３の化合物(１０)） ステップ８ｆによって製造される化合物（１０．０ｇ、１３．９ミリモル）の Ｎ₂下の０℃のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニル無水物（４ ．８２ｇ、２７．７ミリモル）を加え、その混合物を室温で４．５時間攪拌した 。その混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＫＨ₂ＰＯ₄で反応を停止した。その混 合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残 渣をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。その混合 物を窒素下に６４時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグ ラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）によって、標記化合物（８．１ｇ）を得 た。 ＭＳ ｍ／ｅ７００（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例９ Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存 在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそ れらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物 アセトニトリル中において、Ｈｅｃｋ反応条件下で、実施例８の化合物を酢酸 パラジウム（ＩＩ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、および３−ブロモキノリン で処理して、標記化合物を製造した。 実施例１０ Ｒ¹がアリルオキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存 在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである 、式（Ｉ）の化合物 実施例８のステップｃの化合物（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ、Ｒがア リルである反応図式１の化合物（６））を無水安息香酸で処理して、２’，４” −ジ−Ｏ−ベンゾイル化合物を生成し、次に、この保護された化合物を、実施例 １のステップｄおよびｅの手順によって処理し、次に、得られる化合物を実施例 ５のステップａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、次に、メタノール で脱保護し、得られる化合物を１０％酢酸／エタノール中でＨ₂およびＰｄ／Ｃ で処理して、標記化合物を製造した。実施例１１ Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存 在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、 Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物 実施例８のステップ８ｃの化合物（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ、Ｒが アリルである反応図式１の化合物（６））を無水安息香酸で処理して、２’，４ ”−ジ−Ｏ−ベンゾイル化合物を生成し、次に、この保護された化合物を、アセ トニトリル中、Ｈｅｃｋ反応条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−Ｏ−ト リルホスフィン、および３−ブロモキノリンで処理し、次に、その生成物を実施 例１のステップｄおよびｅの手順によって反応させ、次に、得られる化合物を実 施例５のステップａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、次に、メタノ ールで脱保護し、得られる化合物を１０％酢酸／エタノール中でＨ₂およびＰｄ ／Ｃで処理して、標記化合物を製造した。 実施例１２〜２０ 実施例５の４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに、指定の出発物質を 使用する以外は、実施例５の手順に従って実施例１２〜２０の化合物を表１に示 されるように製造した。 生物学的データ 実施例２１ 抗細菌活性の生体外アッセイ 下記のように、本発明の代表的な化合物を、細菌活性に関して生体外で検定し た。１０ｍＬの滅菌Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）寒天 （Ｄｉｆｃｏ ０４１８−０１−５）と混合した試験化合物の連続水性希釈を含 有する１２個のペトリ皿を準備した。Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターブロックを使 用して、１：１００（または、ＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃ ｏｃｃｕｓのような遅い増殖の菌株に関しては１：１０）の希釈の最高３２種類 の微生物を、ペトリ皿に接種した。接種したペトリ皿を３５℃〜３７℃で２０〜 ２４時間培養した。さらに、各試験の初めおよび終わりに、試験化合物を含有し ないＢＨＩ寒天を使用して対照ペトリ皿を準備し、培養した。 試験される微生物に対して既知の感受性パターンを有し、試験化合物と同じ抗 生物質の種類に属する化合物を含有する追加 のペトリ皿も準備し、さらなる対照として、および各試験の比較のために、培養 した。エリスロマイシンＡをこの目的に使用した。 培養後、各ぺトリ皿を視覚検査した。最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、増殖対照と 比較して、増殖、僅かな濁り、または植え込み位置における散剤する孤立コロニ ーを生じない薬剤の最低濃度として定義した。下記表３に示される、選択化合物 に関するこのアッセイの結果は、本発明の化合物の抗微生物活性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チユー，ダニエル・テイー アメリカ合衆国、カリフオルニア・95051、 サンタ・クララ、ベントン・ストリート・ 3767 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ［式中： Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ₂）_m−Ｍ−（ＣＨ₂）_n−Ｘ ［式中： ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｍは、不存在であるか、または （ｉ） −Ｏ−； （ｉｉ） −ＮＨ−； （ｉｉｉ） −ＮＲ⁴−［式中、Ｒ⁴は、ハロゲン、アリール、またはヘテロ アリールによって任意に置換されているＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。］； （ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_q−［式中、ｑは、０、１または２である。］； （ｖ） −Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−； （ｖｉｉ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−； （ｉｘ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−； （ｘ） −ＣＨ＝ＣＨ−； （ｘｉ） −Ｃ≡Ｃ−； から成る群から選択され；および、 Ｘは、 （ｉ） Ｈ； （ｉｉ） ＣＮ； （ｉｉｉ） ハロゲン； （ｉｖ） ＮＯ₂； （ｖ） アリール； （ｖｉ） 置換アリール； （ｖｉｉ） ヘテロアリール； （ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール； （ｉｘ） ヘテロシクロアルキル；および （ｘ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル； （ｘｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル； （ｘｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル； から成る群から選択される。］ で示される基であるか、または、 ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ 、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに 、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン 、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール 、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エ ン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される 環を形成し； Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （ａ） 水素； （ｂ） ヒドロキシ； （ｃ） 保護されたヒドロキシ基； （ｄ） Ｏ−Ｒ ［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される： （１） 下記のものから成る群から選択される成分によって置換されて いるメチル： （ａ） ＣＮ、 （ｂ） Ｆ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルまたはアリ ール置換Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルで ある。］、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵は 、前記と同様に定義される。］、 （ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁵［式中、Ｒ⁵は、前記と同様に定義される。 ］、 （ｆ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、水素お よびＣ₁〜Ｃ₃−アルキルから選択される。］、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、および （ｊ） 置換ヘテロアリール； （２） Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキル、 （３） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｄ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｅ） オキソ、 （ｆ） −Ｎ₃、 （ｇ） −ＣＨＯ、 （ｈ） Ｏ−ＳＯ₂−（置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、 （ｉ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、 （ｉ） 水素、 （ｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉｉ） アリール、 （ｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘｉ） 置換アリール、 （ｘｉｉ） ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｖ）アリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｘｖ）置換アリールよって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｘｖｉ） ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ₁〜 Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルによっ て置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉｉ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されてい るＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されている Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｘ） ヘテロアリール、 （ｘｘｉ） 置換ヘテロアリール、 （ｘｘｉｉ） ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂ −アルキル、および （ｘｘｉｉｉ） 置換ヘテロアリールによって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル、 から成る群から選択されるか、 または、Ｒ₈およびＲ₉が、それらに結合している原子と一緒になっ て、 （ｉ） ハロゲン、 （ｉｉ） ヒドロキシ、 （ｉｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃− アルコキシ、 （ｖ） オキソ、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 （ｖｉｉ） ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、および （ｖｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。 ］、 （ｊ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｋ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｌ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｍ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｎ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵ は前記と同様に定義される。］、 （ｏ） アリール、 （ｐ） 置換アリール、 （ｑ） ヘテロアリール、 （ｒ） 置換ヘテロアリール、 （ｓ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｔ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 （ｕ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｖ） ヘテロシクロアルキル、 （ｗ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］ 、 （ｙ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｚ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義さ れる。］、 （ａａ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は、前記と同様に定義される。］ 、 （ｂｂ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義さ れる。］、および （ｃｃ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、前 記と同様に定義される。］； （４） 下記のものから成る群から選択される成分によって置換されて いるＣ₃−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） −ＣＨＯ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｄ） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される。 ］、 （ｅ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｆ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、 （ｊ） 置換ヘテロアリール、 （ｋ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、および （ｌ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル； （５） Ｃ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル； （６） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） −ＣＨＯ、 （ｅ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｆ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に定 義される。］、 （ｇ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義される 。］、 （ｈ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｉ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｊ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１ま たは２であり、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｋ） アリール、 （ｌ） 置換アリール、 （ｍ） ヘテロアリール、 （ｎ） 置換ヘテロアリール、 （ｏ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 （ｐ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル 、 （ｑ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］ 、 （ｒ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｓ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義さ れる。］、 （ｔ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される。］、 （ｕ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義され る。］、 （ｖ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶ およびＲ⁷は、前記と同様に定義される。］； （７） Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル；および （８） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置 換基によって置換されているＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル： （ａ） トリアルキルシリル、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 置換アリール、 （ｄ） ヘテロアリール、および （ｅ） 置換ヘテロアリール］； Ｒ²は、水素、またはヒドロキシ保護基であり； 波腺は、任意の二重結合を表し； Ｒ³は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在、または酸素であり； Ｒ³は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、 ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ₁ 〜Ｃ₆−アシルまたはＣ¹〜Ｃ₆−アルキルであり；および ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺ の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノー スから成る群から選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と 一緒になってオキソ基を形成する。］ から成る群から選択される化合物。 ２． 式（Ｉ）： で示される請求項１に記載の化合物。 ３． ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になって、オキソ基を形成 する請求項２に記載の化合物。 ４． 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＨであ り、二重結合が存在せず、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれら に結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在で あり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、Ｙ およびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在で あり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、 ＹおよびＺかそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在で あり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、Ｙ およびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＨであり 、二重結合が存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合し ている原子と一緒になってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がアリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＨで あり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれら に結合している原子と一緒に なってオキソ基を形成する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ² がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨ であり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成 する； 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹がアリルオキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存 在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、 Ｚがクラジノースである；および 式（Ｉ）の化合物：Ｒ¹が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ² がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨ であり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである； から成る群から選択される請求項３に記載の化合物。 ５． 式（ＩＩ）で示される請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が 存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と 一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物である、請求項５に記載の 化合物。 ７． 式（ＩＩＩ）： で示される請求項１に記載の化合物。 ８． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合が 存在し、Ａ、Ｄ、およびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項７に記 載の化合物。 ９． 式（ＩＶ）：で示される請求項１に記載の化合物。 １０． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原 子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＶ）の化合物である、請求項９に記 載の化合物。 １１． 式（Ｖ）： で示される請求項１に記載の化合物。 １２． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、Ａ、Ｂ、およびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原 子と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖ）の化合物である、請求項１１に記 載の化合物。 １３． 式（ＶＩ）：で示される請求項１に記載の化合物。 １４． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、ＢおよびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する式（ＶＴ）の化合物である、請求項１３に記載の 化合物。 １５． 式（ＶＩＩ）： で示される請求項１に記載の化合物。 １６． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、ＢおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項１５に記載 の化合物。 １７． 式（ＶＩＩＩ）：で示される詰求項１に記載の化合物。 １８． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在 であり、二重結合が存在し、ＡおよびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合 している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩＩ）の化合物である 、請求項１７に記載の化合物。 １９． 式（ＩＸ）： で示される請求項１に記載の化合物。 ２０． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する式（ＩＸ）の化合物である、請求項１９に記載の 化合物。 ２１． 式（Ｘ）：で示される請求項１に記載の化合物。 ２２． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、ＡおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する式（Ｘ）の化合物である請求項２１に記載の化合 物。 ２３． 式（ＸＩ）： で示される請求項１に記載の化合物。 ２４． Ｒ¹がメトキシであり；Ｒ²がＨであり、Ｒ³が不存在であり、二重結合 が存在し、ＡおよびＢがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一 緒になってオキソ基を形成する式（ＸＩ）の化合物である請求項２３に記載の化 合物。 ２５． ［式中： Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ₂）_m−Ｍ−（ＣＨ₂）_n−Ｘ ［式中： ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｍは、不存在であるか、または （ｉ） −Ｏ−； （ｉｉ） −ＮＨ−； （ｉｉｉ） −ＮＲ⁴−［式中、Ｒ⁴は、ハロゲン、アリール、またはヘテロ アリールによって任意に置換されているＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。］； （ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_q−［式中、ｑは、０、１または２である。］； （ｖ） −Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−； （ｖｉｉ） −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−； （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−； （ｉｘ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−； （ｘ） −ＣＨ＝ＣＨ−； （ｘｉ） −Ｃ≡Ｃ−； から成る群から選択され；および、 Ｘは、 （ｉ） Ｈ； （ｉｉ） ＣＮ； （ｉｉｉ） ハロゲン； （ｉｖ） ＮＯ₂； （ｖ） アリール； （ｖｉ） 置換アリール； （ｖｉｉ） ヘテロアリール； （ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール； （ｉｘ） ヘテロシクロアルキル；および （ｘ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル； （ｘｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル； （ｘｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル； から成る群から選択される。］ で示される基であるか、または、 ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ 、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに 、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン 、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール 、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エ ン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される 環を形成し； Ｒ¹は、下記のものから成る群から選択され： （ａ） 水素； （ｂ） ヒドロキシ； （ｃ） 保護されたヒドロキシ基； （ｄ） メトキシ； （ｅ） Ｏ−Ｒ ［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される： （１） 下記のものから成る群から選択される成分によって置換され ているメチル： （ａ） ＣＮ、 （ｂ） Ｆ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルまたはアリ ール置換Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルで ある。］、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ⁵は 、 前記と同様に定義される。］、 （ｅ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は、前記と同様に定義される。 ］、 （ｆ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶および Ｒ⁷は独立に、水素およびＣ₁〜Ｃ₃−アルキルから選択される。］、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、および （ｊ） 置換ヘテロアリール； （２） Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキル、 （３） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の 置換基によって置換されているＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｄ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｅ） オキソ、 （ｆ） −Ｎ₃、 （ｇ） −ＣＨＯ、 （ｈ） Ｏ−ＳＯ₂−（置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、 （ｉ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、 （ｉ） 水素、 （ｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉ） 置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキニル、 （ｖｉｉｉ） アリール、 （ｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｘｉ） 置換アリール、 （ｘｉｉ） ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘｉｖ）アリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキ ル、 （ｘｖ）置換アリールよって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキ ル、 （ｘｖｉ） ヘテロシクロアルキルによって置換 されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルによって置換されてい るＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｖｉｉｉ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されて いるＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｉｘ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルによって置換されている Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、 （ｘｘ） ヘテロアリール、 （ｘｘｉ） 置換ヘテロアリール、 （ｘｘｉｉ） ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ_{1 2} −アルキル、および （ｘｘｉｉｉ） 置換ヘテロアリールによって置換されているＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル、 から成る群から選択されるか、 または、Ｒ₈およびＲ₉が、それらに結合している原子と一緒にな って、 （ｉ） ハロゲン、 （ｉｉ） ヒドロキシ、 （ｉｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｉｖ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｖ） オキソ、 （ｖｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 （ｖｉｉ） ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、および （ｖｉｉ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、 から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基 によって置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する 。］、 （ｊ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｋ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｌ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁶は前記と同様に定義される。］ 、 （ｍ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｎ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵［式中、ｎは、０、１または２であり、 Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｏ） アリール、 （ｐ） 置換アリール、 （ｑ） ヘテロアリール、 （ｒ） 置換ヘテロアリール、 （ｓ） Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、 （ｔ） 置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 （ｕ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキ ル、 （ｖ） ヘテロシクロアルキル、 （ｗ） 置換ヘテロシクロアルキル、 （ｘ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。 ］、 （ｙ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様 に定義される。］、 （ｚ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義 される。］、 （ａａ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は、前記と同様に定義される。 ］、 （ｂｂ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前 記と同様に定義される。］、および （ｃｃ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、 前記と同様に定義される。］； （４） 下記のものから成る群から選択される成分によって置換され ているＣ₃−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） −ＣＨＯ、 （ｃ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｄ） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される 。］、 （ｅ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｆ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｇ） アリール、 （ｈ） 置換アリール、 （ｉ） ヘテロアリール、 （ｊ） 置換ヘテロアリール、 （ｋ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、および （ｌ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキ ル； （５） Ｃ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル； （６） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の 置換基によって置換されているＣ₄〜Ｃ₁₀−アルケニル： （ａ） ハロゲン、 （ｂ） Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） −ＣＨＯ、 （ｅ） −ＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］、 （ｆ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様に 定義される。］、 （ｇ） −ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義され る。］、 （ｈ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。］ 、 （ｉ） −Ｃ≡Ｎ、 （ｊ） Ｏ−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁶［式中、ｎは、０、１または２であり、 Ｒ⁶は前記と同様に定義される。］、 （ｋ） アリール、 （ｌ） 置換アリール、 （ｍ） ヘテロアリール、 （ｎ） 置換ヘテロアリール、 （ｏ） Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、 （ｐ）ヘテロアリールによって置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキ ル、 （ｑ） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義される。 ］、 （ｒ） ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同様 に定義される。］、 （ｓ） ＝Ｎ−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同様に定義 される。］、 （ｔ） ＝Ｎ−Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹¹は前記と同様に定義される。］、 （ｕ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵は前記と同様に定義さ れる。］、 （ｖ） ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、前 記と同様に定義される。］； （７） Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル；および （８） 下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上 の置換基によって置換されているＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル： （ａ） トリアルキルシリル、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 置換アリール、 （ｄ） ヘテロアリール、および （ｅ） 置換ヘテロアリール］； Ｒ²は、水素、またはヒドロキシ保護基であり； 波腺は、任意の二重結合を表し； Ｒ³は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在、または酸素であり； Ｒ³は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、 ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ₁ 〜Ｃ₆−アシルまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；および ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺの一方が水素であ り、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から 選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキ ソ基を形成する。］ から成る群から選択される式で示される化合物の製造方法であって、 該方法が、 （ａ） 非プロトン溶媒中、塩基の存在において、式： ［式中： Ｒ²は、水素またはヒドロキシ保護基であり；および Ｒ１、ＹおよびＺは、請求項１と同様に定義される。］ で示される化合物を、 （１） 式：ニトロアリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［式中、ニトロアリール成分は、 ［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記と同様に定義される。］ から成る群から選択される。］ で示されるイソシアネート化合物；および （２） カルボニルジイミダゾールとの組み合わせにおける、式：ニトロアリ ール−ＮＨ₂［式中、ニトロアリール成分は前記 と同様に定義される。］で示されるアミン化合物； から成る群から選択される試薬と反応させて、式：で示される化合物を得、 （ｂ） 任意に脱保護し； （ｃ） ステップ（ｂ）の化合物のニトロアリール成分のニトロ基を還元して 、式： で示される化合物を得； （ｄ） 希酸での処理によってステップ（ｃ）の化合物を環化して、任意の二 重結合が存在し、およびＲ³が不存在である、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物を得 ； （ｅ） イミン窒素を任意に酸化し；イミンを任意に還元し； 還元されたイミン窒素を任意に酸化し；還元されたイミン窒素を任意に誘導化し ；任意に脱保護し；所望の化合物を抽出し単離する； ことを含んで成る方法。 ２６． ステップ（ａ）の試薬が、式：アリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるイソシ アネート化合物である請求項２５に記載の方法。 ２７． ステップ（ａ）の試薬が、カルボニルジイミダゾールとの組み合わせに おける、式：アリール−ＮＨ₂で示されるアミン化合物である請求項２５に記載 の方法。 ２８． 治療有効量の請求項１に記載の化合物、あるいは医薬的に許容されるそ れの塩またはエステルを、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含ん で成る、細菌感染治療の医薬組成物。 ２９． 治療有効量の詰求項１に記載の化合物、あるいは医薬 的に許容されるそれの塩またはエステルを含有する医薬組成物を、治療を必要と する哺乳動物に投与することを含んで成る細菌感染の治療法。