CN1258299A - 多环红霉素衍生物 - Google Patents

多环红霉素衍生物 Download PDF

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CN1258299A
CN1258299A CN98805510A CN98805510A CN1258299A CN 1258299 A CN1258299 A CN 1258299A CN 98805510 A CN98805510 A CN 98805510A CN 98805510 A CN98805510 A CN 98805510A CN 1258299 A CN1258299 A CN 1258299A
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aryl
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Y·S·奥尔
G·W·格里斯格拉伯
D·T·楚
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Abstract

本发明公开了新的具有抗菌活性的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)或(Ⅺ)的多环红霉素化合物及其可药用的盐或酯,含有治疗有效量的本发明化合物和可药用的载体的药物组合物,以及一种治疗细菌感染的方法,包括给哺乳动物施用含有治疗有效量的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。

Description

多环红霉素衍生物
技术领域
本发明涉及新的半合成的具有抗菌活性的大环内酯类化合物，它可用于治疗和预防细菌感染。更具体他说，本发明涉及多环红霉素衍生物，含有该化合物的组合物和使用它的方法以及制备该化合物的方法。发明背景
如下式(E)表示的红霉素A-D：
Figure A9880551000331
红霉素    Ra     RbA         -OH     -CH3B         -H      -CH3C         -OH     -HD         -H      -H
是已知的和有效的抗菌剂，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，与其它抗菌物质一样，己证实了细菌菌株对红霉素具有抗药性或对红霉素不太敏感。同样，红霉素A对格兰氏阴性细菌仅具有较弱的活性。因此，仍然需要发现具有改善的抗菌活性、不易产生耐药性、对格兰氏阴性菌具有所需活性或者对靶微生物具有意想不到的选择性的新的红霉素衍生物。为此，许多研究人员已经制备了大量红霉素的化学衍生物，试图得到在抗菌活性方面改性或改善的类似物。
本发明人已经发现了含一个或多个稠合的芳基或杂芳基环的多环红霉素衍生物具有明显抗所选微生物的活性。
其它多种改性的红霉素化合物是公知的，但没有一种具有本发明稠合的芳基或杂芳基环部分(参见，例如，Agouridas等人在1995年10月11日公布的欧洲专利申请EP676409；Agouridas等人在1996年6月18日公布的US5,543,400；Kashimura等人在1995年4月4日公布的US5,403,923；和Asaka等人在1993年10月28日公布的PCT申请WO93/21200)。另外，Agouridas等人在1996年10月1日公布的US5,561,118描述了除去了3-克拉定糖部分的红霉素衍生物。发明概述
本发明提供具有抗菌活性的新一类抗菌多环红霉素衍生物。
本发明的一个方面公开的是具有下式的化合物，或其可药用的盐或酯：
Figure A9880551000341
Figure A9880551000351
Figure A9880551000371
其中A、B、D和E独立地选自式-(CH2)m-M-(CH2)n-X的基团，其中m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；M不存在或是选自以下基团：(i)   -O-；(ii)  -NH-；(iii) -NR4-，其中R4为任选用卤素、芳基或杂芳基取代的
  C1-C6-烷基；(iv)  -S(O)q-，其中q是0、1或2；(v)   -C(O)-；(vi)  -C(O)-NH-；(vii) -NH-C(O)-；(viii)-C(O)-O-；(ix)  -O-C(O)-；(x)   -CH＝CH-；(xi)  -C≡C-；和X选自以下基团：(i)   H；(ii)  CN；(iii) 卤素；(iv)  NO2；(v)   芳基；(vi)  取代的芳基；(vii) 杂芳基；(viii)取代的杂芳基；(ix)  杂环烷基；和(x)   C3-C7-环烷基；(xi)  C1-C6-烷基；(xii) C1-C6-酰基；
或
A、B、D和E的一对，选自A&B、B&D和D&E，当这种组合是可能的话，可以另外和与它们相连的原子结合形成选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、1，3-二氧代环戊-2-烯(1，3-dioxocyclopent-2-ene)和1，4-二氧代环己-2-烯(1，4-dioxocyclohex-2-ene)的环；
R1选自以下基团：
(a)氢；
(b)羟基；
(c)被保护的羟基；
(d)甲氧基；
(e)O-R，其中R选自以下基团
(1)用选自以下基团取代的甲基
  (a)  CN，
  (b)  F，
  (c)-CO2R5，其中R5是C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷
     基，或杂芳基取代的C1-C3-烷基，
  (d)S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，
  (e)C(O)NHR5，其中R5的定义同上，
  (f)C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-C3-烷基，
  (g)芳基，
  (h)取代的芳基，
  (i)杂芳基，
  和
  (j)取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)桥氧基(oxo)，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR8R9，其中R8和R9选自以下的基团
(i)   氢，
(ii)  C1-C12-烷基，
(iii) 取代的C1-C12-烷基，
(iv)  C1-C12-链烯基，
(v)   取代的C1-C12-链烯基，
(vi)  C1-C12-炔基，
(vii) 取代的C1-C12-炔基，
(viii)芳基，
(ix)  C3-C8-环烷基，
(x)   取代的C3-C8-环烷基，
(xi)  取代的芳基，
(xii) 杂环烷基，
(xiii)取代的杂环烷基，
(xiv) 用芳基取代的C1-C12-烷基，
(xv)  用取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
(xvi)  用杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xvii) 用取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xviii)用C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xix)  用取代的C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xx)   杂芳基，
(xxi)  取代的杂芳基，
(xxii) 用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
和
(xxiii)用取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R8和R9和与它们相连的原子一起形成可以被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代的3-10元杂环烷基环：
(i)   卤素，
(ii)  羟基，
(iii) C1-C3-烷氧基，
(iv)  C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)   桥氧基，
(vi)  C1-C3-烷基，
(vii) 卤代-C1-C3-烷基，
和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R5，其中R5的定义同上，(k)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(l)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，(o)芳基，  (p)取代的芳基，(q)杂芳基，(r)取代的杂芳基，(s)C3-C8-环烷基，(t)取代的C3-C8-环烷基，(u)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(v)杂环烷基，(w)取代的杂环烷基，(x)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，(y)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(z)＝N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，(aa)＝N-R11，其中R11是选自以下基团：
(i)任选用选自以下基团的取代基取代的C1-C6-烷基：
  (aa)芳基，
  (bb)取代的芳基，
  (cc)杂芳基，和
  (dd)取代的杂芳基，
(ii)芳基，
(iii)取代的芳基，
(iv)杂芳基，
(v)取代的杂芳基，和
(vi)杂环烷基，
(bb)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
(cc)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上；(4)用选自以下基团取代的C3-链烯基：(a)卤素，(b)-CHO，(c)-CO2R5，其中R5的定义同上，  (d)-C(O)-R11，其中R11的定义同上，(e)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)杂芳基，(j)取代的杂芳基，(k)C3-C7-环烷基，和(l)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-链烯基；(6)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C4-C10-链烯基：(a)卤素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)桥氧基，(d)-CHO，(e)-CO2R5，其中R5的定义同上，(f)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(g)-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，(h)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，(i)-C≡N，(j)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)杂芳基，(n)取代的杂芳基，(o)C3-C7-环烷基，(p)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
  (q)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，
  (r)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
  (s)N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，
  (t)＝N-R11，其中R11的定义同上，
  (u)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
  (v)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
(7)C3-C10-炔基；
和
(8)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C3-C10-炔
   基：
  (a)三烷基甲硅烷基，
  (b)芳基，
  (c)取代的芳基，
  (d)杂芳基，和
  (e)取代的杂芳基；
R2是氢或羟基保护基；
虚线代表任选的双键；
当任选的双键存在时，R3不存在或者是氧；
当任选的双键存在时，R3是氢、羟基、C1-C6-酰基，或者是任选用卤素、芳基或杂芳基取代的C1-C6-烷基；
和
Y和Z都是氢，或者Y和Z其中一个是氢，而另外一个是选自羟基、被保护的羟基和克拉定糖，或Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
在本发明的另一方面公开了用于治疗细菌感染的含有治疗有效量的本发明的化合物和可药用的载体的药物组合物。还公开了合适的载体和配制方法
在本发明的另一方面还公开了一种治疗细菌感染的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。
另外，本发明另一方面还提供了上述式(I)-(XI)多环大环内酯衍生物的制备方法。发明的详细描
本发明的第一个实施方案涉及上述式(I)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(I)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(I)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(I)化合物。
本发明的第二个实施方案涉及上述式(II)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(II)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(II)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(II)化合物。
本发明的第三个实施方案涉及上述式(III)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(III)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(III)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(III)化合物。
本发明的第四个实施方案涉及上述式(IV)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(IV)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(IV)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(IV)化合物。
本发明的第五个实施方案涉及上述式(V)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(V)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(V)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(V)化合物。
本发明的第六个实施方案涉及上述式(VI)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(VI)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(VI)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(VI)化合物。
本发明的第七个实施方案涉及上述式(VII)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(VII)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(VII)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(VII)化合物。
本发明的第八个实施方案涉及上述式(VIII)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(VIII)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(VIII)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(VIII)化合物。
本发明的第九个实施方案涉及上述式(IX)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(IX)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(IX)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(IX)化合物。
本发明的第十个实施方案涉及上述式(X)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(X)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(X)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(X)化合物。
本发明的第十一个实施方案涉及上述式(XI)化合物。一个优选的实施方案是其中的Y和Z都是氢的式(XI)化合物。另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z之一是氢而另一个是选自羟基、被保护羟基和克拉定糖的式(XI)化合物。还有另外一个优选的实施方案是其中的Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基的式(XI)化合物。
有代表性的本发明化合物是选自以下那些化合物：
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3是H，双键不存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲氧基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是氰基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(II)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，Y是H和Z是克拉定糖；
式(I)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，Y是H和Z是克拉定糖；
式(III)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(IV)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(V)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(VI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(VII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(VIII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(IX)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(X)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(XI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和B是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
本发明的另一个方面公开的是一种制备选自上述限定的式(I)至(XI)化合物的化合物的方法，包括：
(a)在非质子传递溶剂中和碱的存在下，将下式的化合物：
Figure A9880551000491
其中
R2是氢或羟基保护基；和
R1、Y和Z的定义同上；用选自下述的试剂处理：
(1)式硝基芳基-N＝C＝O的异氰酸酯化合物，其中所述硝基芳基部
分选自以下基团：
Figure A9880551000501
其中A、B、D和E的定义同上；和(2)式硝基芳基-NH2的胺化合物，其中所述硝基芳基部分的定义同上；和结合使用选自羰基二咪唑、光气和三光气的试剂；得到下式化合物：
Figure A9880551000502
(b)任选地脱保护；(c)将步骤(b)化合物的硝基芳基部分的硝基还原，得到下式化合物：
Figure A9880551000511
(d)用稀酸处理步骤(c)的化合物，使其环合，得到存在有任选
   双键而R3不存在的式(I)-(XI)化合物；
(e)任选地氧化亚胺氮；任选地还原亚胺；任选地氧化该还原的
   亚胺氮；任选地衍生该还原的亚胺氮；任选地脱保护；萃取
   并分离所需化合物。
定义
本文所用术语“C1-C3-烷基”、“C1-C5-烷基”、“C1-C6-烷基”或“C1-C12-烷基”是指分别含有1-3个、1-5个、1-6个或1-12个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。C1-C3-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，C1-C5-烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基，C1-C6-烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基，C1-C12-烷基的实例包括所有上述实例以及例如正庚基、辛基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
本文所用术语“C1-C6-酰基”是指通过羰基使氢原子或定义同上的C1-C5-烷基与母分子相连的基团。C1-C6-酰基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文所用术语“C1-C6-烷氧基”是指通过氧原子使定义同上的C1-C6-烷基与母分子相连的基团。C1-C6-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
本文所用术语“C1-C3-烷基-氨基”是指通过氮原子使定义同上的一个或两个C1-C3-烷基与母分子相连的基团。C1-C3-烷基-氨基的实例包括，但不限于，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
本文所用术语“非质子传递溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不能作为质子-供体。实例包括，但不限于：烃类如已烷和甲苯，卤代烃类如氯甲烷、二氯甲烷、氯仿等，杂环化合物类如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，醚例如乙醚和二甲氧基甲醚。此类化合物相对于本发明领域技术人员是公知的，并且根据例如试剂的溶解性、试剂活性和所选择的温度范围这类因素，针对具体的化合物和反应条件选择单一溶剂或其混合物，这对于本发明领域技术人员而言是显而易见的。有关非质子传递溶剂的进一步论述可参见有机化学手册和专题论文，例如：Organic Solvents Physical Propertiesand Methods of Purification，4th ed.，edited by John A.Riddick，et al.，Vol.II，in the Techniques of Chemistry Series，John Wiley& Sons，NY，1986。
本文所用术语“芳基”是指未取代的碳环芳基，包括，但不限于，苯基、1-或2-萘基等。
本文所用术语“C3-C5-环烷基和C3-C7-环烷基”是指分别含有3-5个或者3-7个碳原子的碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用术语“C1-C3-烷基-C3-C5-环烷基”是指通过替代氢原子与C1-C3-烷基相连的定义同上的C3-C5-环烷基。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所用术语“卤代-C1-C3-烷基”是指其中1、2或3个氢原子独立地被卤原子取代的定义同上的C1-C3-烷基。
本文所用术语“杂芳基”是指其中1个环原子选自S、O和N；O、1或2个环原子另外独立地选自S、O和N；并且余下的环原子是碳的具有5-10个环原子的环状芳基，所述基团通过任一环原子与分子的其它部位相连。例如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
本文所用术语“杂环烷基”是指含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的非芳族5-、6-或7-元环或者与6-元环稠合的双环或三环基，其中(i)每个5-元环含有0-1个双键，而每个6-元环含有0-2个双键，(ii)所述氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iii)所述氮杂原子可任选地被季铵化，以及(iv)上述任何一个杂环可与苯环稠合。有代表性的杂环包括，但不限于，吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
本文所用“羟基保护基”是指本领域公知的在合成过程中用于保护羟基免受不希望的反应并可被选择性脱除的易于脱除的基团。在合成反应中应用羟基保护基保护基团免受所不希望的反应是本领域公知的并且许多此类保护基是公知的，例如参见T.H.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York(1991)。羟基保护基的实例包括，但不限于，甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、芳基取代的酰基等。
术语“被保护的羟基”是指用定义同上的羟基保护基，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保护的羟基。
本文所用术语“有机给质子溶剂”是指能够提供质子的溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于本领域技术人员来讲显而易见的是，对于特定化合物和反应条件，根据例如试剂的溶解性、试剂的反应性和所选温度范围等因素，可选择单一溶剂或其混合物。有关有机给质子溶剂的进一步讨论可参见有机化学手册或专著，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，4th ed.，edited by John A.Riddick，et al.，Vol.II，in the Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986。
本文所用术语“取代的芳基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺取代的本文所定义的芳基；例外的是，四氟苯基和五氟苯基也包括在所述“取代的芳基”定义中。
本文所用术语“取代的杂芳基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基或C1-C3-烷氨基取代的本文所定义的杂芳基，或者也可以指单-氧代取代的杂芳基化合物例如4-氧代-1H-喹啉。
本文所用术语“杂环烷基”是指其中一个、两个或三个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、甲醛基、羧基、烷氧羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺取代的定义同上的杂环烷基。
本发明化合物中具有大量不对称中心。除非另有说明，本发明包括各种立体异构体及其混合物。因此，当用波折线表示一个键时，意指可以以差向异构体混合物或者指明或未指明取向的单一异构体形式存在。
本文所用术语“药物上可接受的盐”是指，从传统的医学角度判断，适用于人体和较之低级动物组织而不会产生毒性、刺激、过敏反应等并且具有适宜利益/风险比的盐。药物上可接受的盐是本领域公知的，例如S.M.Berge等人在作为本文参考文献的J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述的药物上可接受的盐。所述盐可在最终分离和纯化本发明化合物过程中就地制得，或者通过将游离碱性功能基与适宜的有机酸反应单独制得。药物上可接受的、无毒的酸加成盐的实例有氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用于本领域的其他方法例如离子交换法制得的盐。其他药物上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。药物上可接受的盐还包括，适宜的情况下，用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。
本文所用术语“药物上可接受的酯”是指在体内可水解的酯并且包括在人体内容易裂解释放出母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基包括例如由药物上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和环烷二酸衍生的酯，其中每个烷基或链烯基部分最好含有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所述药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和与其配制的一种或多种药物上可接受的载体。本文所用术语“药物上可接受的载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊包覆材料或任何类型的制剂赋形剂。可用作药物上可接受载体材料的某些实例有糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃署淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油；棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油和豆油；脂族二元醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；物热原质水；等渗生理盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的适宜润滑剂如十二烷基磺酸钠和硬脂酸镁，并且根据不同制剂本发明组合物还可含有着色剂、控释剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本发明所述药物组合物可通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏剂或滴剂形式)、颊内或以口服或鼻内喷雾剂形式施用于人和其他动物。
口服液体制剂包括药物上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，除了所述活性成份以外，所述液体制剂还可含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉花籽油、花生油、玉米油、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、乙二醇、四氢糠醛、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，所述口服组合物还可含有辅剂例如润滑剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本领域公知的方法，用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂可配制注射剂例如无菌注射水溶液或油脂性悬浮液。所述无菌注射制剂也可是无菌非肠道可接收的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液、悬浮液或乳液例如1，3-丁二醇溶液，可使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不易挥发油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何混合的不易挥发油包括甘油单酯或甘油二酯。而且在所述注射剂中也可使用脂肪酸例如油酸。
例如通过经滤除细菌的过滤器过滤或者通过混入在使用之前可溶于或分散于无菌水或其他无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，可将注射制剂进行灭菌。
为了延长药物作用时间，通常希望减缓经皮下或肌内注射后药物的吸收。这可以通过应用具有较低水溶性的结晶或无定形晶体物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解性，进而取决于晶体大小和结晶形式。另外，非肠道施用药物的延迟吸收可通过将所述药物溶于或悬浮于油载体中实现。可注射的储存剂型可通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微胶囊粒制得。根据药物与所用聚合物和特定聚合物的性质，可对药物释放速率进行控制。其他可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚酐类。可注射的储存剂也可通过将药物截留在与机体组织相容的脂质体和微乳液中制得。
直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与常温下为固体，而在体温下为液体并因此在直肠或阴道内可熔融并释放出所述活性化合物的适宜的无刺激赋形剂或载体相混合制得，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡。
适于口服的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在此类固体剂型中，所述活性化合物与至少一种惰性药物上可接受的下列成份混合：赋形剂或载体例如橼枸酸钠、磷酸二氢钙和/或a)填充剂或增容剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)致湿物例如乙二醇，d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃署淀粉和木薯淀粉、藻酸、某种硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂例如蜡，f)吸收促进剂例如季铵盐化合物，g)润湿剂例如十六烷醇和硬脂酸单甘油酯，h)吸附剂例如高岭土和皂粘土和i)润湿剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及它们的混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可含有缓冲剂。
利用例如乳糖和奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂类似的固体组合物还可用作填充到软和硬明胶胶囊中的填充物。
所述片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型可用例如肠溶衣及药物制剂领域公知的其他包衣进行包衣和加壳制备。它们可以任意含有不透明剂并且还可以是任意地以延迟方式在肠道的某一部位单独或优先释放所述活性成份的组合物。可使用的埋填组合物的实例包括聚合物和蜡。
利用例如乳糖和奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂类似的固体组合物还可用作填充到软和硬明胶胶囊中的填充物。
所述活性化合物还可以是与上述一种或多种赋形剂形成的微胶囊剂。所述片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型可用例如肠溶衣、释放控制包衣及药物制剂领域公知的其他包衣进行包衣和加壳制备。此固体剂型中，所述活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常情况下，除了惰性稀释剂以外，此剂型还可含有其他物质例如片剂润滑剂和其他片剂辅剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，该剂型还可含有缓冲剂。它们可以任意含有不透明剂并且还可以是任意地以延迟方式在肠道的某一部位单独或优先释放所述活性成份的组合物。可使用的埋填组合物的实例包括聚合物和蜡。
局部经皮肤施用的本发明化合物制剂包括软膏剂、糊剂、乳剂、酊剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将所述活性成份与药物上可接受的载体以及在需要时任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂，眼滴液、眼药膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围内。
除本发明活性成份以外，所述粉剂和喷雾剂还可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者它们的混合物。喷雾剂还可含有常用的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有可控制化合物施于机体上的优点。此类剂型可通过将所述化合物溶于或分散于适宜介质中制得。吸收促进剂也可用于提高所述化合物经皮肤流入。可以通过使用速率控制膜或者通过将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中对速率进行控制。
根据本发明治疗方法，通过给患者例如人或低级哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，可治疗或预防或者细菌感染，以此剂量并且在必要时，达到所需的结果。“治疗有效量”的本发明化合物是指在进行任何医学治疗时，以合理的利益/风险比可治疗细菌感染的足够量的所述化合物。但可以理解的是，从传统的医学角度出发，所用本发明化合物和组合物的总日剂量将取决于治疗的医生。对于任何特定患者具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病及该疾病的严重程度；所应用的具体化合物活性；所应用的具体组合物；患者的年龄、体重、平时身体健康状况；性别以及饮食情况；用药时间；用药方式以及所用具体化合物的排泄速率；治疗其间；与所用具体化合物混用或同时使用的药物情况以及医药领域公知的其他因素。
以单剂或多剂量形式给人或其他哺乳动物施用的本发明化合物的总日剂量可以在例如0.01mg-50mg/kg体重或者更通常为0.1-25mg/kg体重。单剂组合物可含有此剂量或者可构成日剂量的多次剂量。通常，本发明的治疗方案是，给需要此种治疗的患者以单剂或多个剂量每日施用约10mg-1000mg本发明化合物。缩略语
用于说明反应路线以及实施例的缩略语有：9-BBN表示9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；AIBN表示偶氮二异丁腈Bu3SnH表示三丁基氢化锡；CDI表示羰基二咪唑；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；EtOAc表示乙酸乙酯；MeOH表示甲醇；NaHMDS表示六甲基二硅氨化钠；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)氨化钠；NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TPP表示三苯膦。本发明化合物的制备
本发明的化合物是根据下列反应路线1-5所描述的有代表性的方法制备的。
反应路线1说明了化合物(6)的制备，该化合物可用作制备其中R1是甲氧基或O-R的式(I)-(XI)化合物的原料，其中R与式(I)-(XI)化合物所描述的相同。
                       反应路线1
Figure A9880551000611
首先将红霉素A(1)(可购自Abbott Laboratories)于C-9-羰基位进行保护，得到化合物(2)。被保护的红霉素A的制备在美国专利，US4,990,602，US4,331,803，US4,680,368和US4,670,549中描述了，并作为参考并入本申请。另外作为参考并入本申请的文献是欧洲专利申请EP260,938。通常，化合物(1)的C-9-羰基是作为肟来保护的，(V是＝N-O-R12或＝N-O-C(R13)(R14)-O-R12，其中R12选自1-6个碳原子的(c-1)烷基、用选自以下一个或多个的基团取代的1-6个碳原子的(c-2)烷基：(c-2-a)芳基、(c-2-b)取代的芳基、(c-2-c)杂芳基、(c-2-d)取代的杂芳基、(c-2-e)杂环烷基、(c-2-f)羟基、具有1-6个碳原子的(c-2-g)烷氧基、其中R6和R7的定义同上(c-2-h)-NR6R7，和(c-2-i)-CH2-M*-R15，其中M*是选自-O-、-NMe-、n是0、1或2的-S(O)n-、-NHC(O)-和-C(O)-NH-的基团，R15是选自n是0、1或2的-(CH2)n-芳基、n是0、1或2的-(CH2)n-取代的芳基、n是0、1或2的-(CH2)n-杂芳基、n是0、1或2的-(CH2)n-取代的杂芳基和n是0、1或2的-(CH2)n-杂环烷基的基团，其附加条件是当所述烷基被羟基或-NR6R7取代时，它具有2-6个碳原子、3-12个碳原子的(c-3)环烷基、(c-4)芳基、(c-5)取代的芳基、(c-6)杂芳基、(c-7)取代的杂芳基。R13和R14各自独立地选自(a)氢、(b)未取代的C1-C12-烷基、(c)用芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)用取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14和与它们相连的原子一起形成桥氧基)。特别优选的羰基保护基V是O-(1-异丙氧基环己基)肟。
然后，在非质子传递溶剂中，通过与适宜的羟基保护试剂如在Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley &Son，Inc.，1991中T.W.Greene and P.G.M.Wuts(该文献作为参考并入本申请)所描述的那些羟基保护试剂，例如乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、六甲基二甲硅氮烷、三烷基甲硅烷基氯化物反应，对(2)的2’-羟基和4’-羟基进行保护。所述非质子传递溶剂例如有二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或这些溶剂其中的一种与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非质子传递溶剂不会对反应有不利影响，并且优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。对(2)的2’-羟基和4’-羟基进行的保护可以连续或同时完成来提供其中Rp是羟基保护基的化合物(3)。优选的保护基Rp是三甲基甲硅烷基。
随后，在碱的存在下，通过与烷基化剂反应，对化合物(3)的6-羟基进行烷基化，得到化合物(4)。烷基化剂包括烷基氯、溴化物、碘化物或烷基磺酸盐。烷基化剂的特定实例包括甲基碘、烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-p-甲苯基氰、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯(methyl 4-bromocrotonate)、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙氰、环氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸盐的实例为：丙烯基O-甲苯磺酸盐、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸盐、n-丁基-O-甲磺酸盐等。所用的溶剂是非质子传递溶剂如二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或这些溶剂其中的一种与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。可用碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙氧化钾、叔丁氧化钾、异丁氧化钾等。
随后，根据现有文献所描述的方法，例如在Protective Groups inOrganic Synthesis，第二版，John Wiley & Son，Inc.，1991中T.W.Greene and P.G.M.Wuts(该文献作为参考并入本申请)所描述的方法，对2’-羟基和4’-羟基进行脱保护，得到化合物(5)。用于对2’-羟基和4’-羟基进行脱保护的条件通常导致使X转化成＝N-OH。例如，于乙腈和水中使用乙酸导致对2’-羟基和4’-羟基的脱保护和使＝N-OR12或＝N-O-C(R13)(R14)-O-R12中的X转化成＝N-OH。如非此情况的话，所述的转化是在分开的步骤进行的。
可以根据现有文献中所描述的方法进行脱肟化反应，例如使用Greene(op.cit.)和其他人所述的方法。脱肟化剂的实例是无机氧化硫化合物如亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾、焦亚硫酸钾等。所用溶剂的实例是非质子传递溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基甲硅烷醇或一种或多种所述溶剂的混合物等。所书脱肟化反应更适宜在有机酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸的存在下进行。酸的用量为约1-10所用化合物(5)的当量。在优选的实施方案中，通过使用有机酸如于乙醇中的甲酸和水来进行脱肟化，得到所需产物(6)。
                       反应路线2
反应路线2描述了下述的方法，其中通过该方法可以将6-取代的红霉素衍生物原料(6)转化成3-酮衍生物(10)。所述方法也可适用于取代6-脱氧红霉素(可购自Abbot Laboratories)，通过用6-脱氧红霉素代替化合物(6)，因此得到化合物(10)的脱氧类似物，它是制备其中R1是H的式(I)-(XI)化合物的中间体化合物。可以通过温和的酸水解或通过酶水解去除大环内酯(6)的克拉定糖部分，得到脱克拉定糖化合物(7)。有代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氨乙酸和三氟乙酸。适用于所述反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。反应时间通常为0.5-24小时。反应温度优选为-10至35℃。
随后，在定义同上的非质子传递溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中，通过使用适合的羟基保护试剂如乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯或三烷基甲硅烷基氯化物对(7)的2’-羟基进行保护，得到化合物(8)。尤其优选的保护基Rp是苯甲酸酯。
可以使用改良的Swern氧化方法将3-羟基氧化成酮(9)。适合的氧化剂是N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚(N-chlorosuccinimide-dimethyl sulfide)或碳二亚胺-二甲基亚砜。在一个典型的实施例中，在-10至25℃下，在含氯的溶剂如二氯甲烷中，将(8)加入预形成的N-氯琥珀酰亚胺和二甲基硫醚。经过约0.5-4小时的搅拌后，加入叔胺如三乙胺或Hunig’s碱，以产生相应的酮。
可以将化合物(9)于11-羟基位进行脱水，形成具有C10-C11双键的化合物(10)，例如所述脱水反应可以用于三乙胺中回流的碳酸亚乙酯或在无机碱如K2CO3存在下，于DMF中加热的碳酸亚乙酯处理来完成。另一方面，可以通过与于吡啶中的甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)反应将(9)转化成其相应的11-O-甲磺酸盐(11-O-mesylate)，然后通过用于丙酮或乙腈中的氨基碱如1，8-二氮杂双环[5.5.0]十一碳-7-烯(DBU)处理将所述甲磺酸盐转化成(10)。
在另外一个脱水反应中的方法是按照J.Org.Chem.，1988，53，2340中Baker等人所描述的方法进行的，该文献作为参考并入本申请中。尤其，通过与羰基二咪唑和六甲基二硅氨化钠反应，将2’-被保护的ketolide衍生物(9)转化成中间体环碳酸酯(未示出)。也可以通过与氢化钠或氢化锂和光气，双光气或三光气在无水条件下反应，随后用水溶液处理。然后，可以在溶剂如苯或乙腈中，用氨基碱如DBU对所述环碳酸酯进行脱水。
反应路线2中还示出了制备化合物(8)的另外一种方法，即首先使用上述的方法，对化合物(6)的2’-羟基和4”-羟基进行保护，得到化合物(6A)。随后，可以通过使用上述的酸处理去除被保护的克拉定糖部分，将化合物(6A)转化成所需的化合物(8)。
                       反应路线3
Figure A9880551000671
反应路线3说明了将完全被保护的化合物(6A)转化成C10-C11不饱和的大环内酯(11)的反应。此转化可以通过反应路线2中所述的用于将化合物(9)转化成化合物(10)的方法来完成。所述反应也适用于所述6-脱氧类似物。
如反应路线4所示，可以通过使用羟基保护试剂，于3-羟基位对化合物(8)进行保护，得到化合物(12)。随后，可以通过反应路线2中所描述的用于将化合物(9)转化成化合物(10)的方法，将化合物(12)转化成化合物(13)。
另外，可以在惰性气氛下，在约0至-30℃下于非质子传递溶剂中用过量的NaH处理，将化合物(8)转化成脱氧化合物(14)，随后，在约-5至10℃下将中间体阴离子(未示出)与CS2和CH3I反应，形成3-O-呫吨基化合物。随后，在催化量的AIBN或其它合适的自由基引发剂存在下，将此黄原酸酯中间体(未示出)与约1.1-1.3当量的Bu3SnH反应，得到所需的化合物(14)。此反应是在适用于自由基反应的溶剂如苯或甲苯中，例如回流条件下进行的。随后，可以通过上述反应路线2中用于将化合物(9)转化成化合物(10)的方法，将化合物(14)转化成化合物(15)。所述反应也可适用于制备(15)的6-脱氧类似物。
                       反应路线4
Figure A9880551000691
                       反应路线5
反应路线5描述了可以将化合物(10)、(11)或(15)或其脱氧类似物转化成所需的本发明化合物的方法。虽然反应路线5说明了使用适当地1，2-取代的苯化合物作为试剂，而形成其中A、B、D和E是H的式(I)化合物，但可以使用任何适当地取代的前体杂芳基化合物来进行该反应，该前体杂芳基化合物可能对形成具有式(II)-(XI)结构的化合物是需要的，其中A、B、D和E如这些化合物中所限定的一样。这些适当地取代的杂芳基化合物必须具有一个相邻于氨基或异氰酸基的硝基。这些化合物的实例包括，但不限于，2-硝基苯胺、2-氨基-3-硝基吡啶、4-甲基-2-硝基苯基异氰酸酯、4-甲氧基-2-硝基苯胺、4-氨基-3-硝基苯甲腈、2-硝基苯基异氰酸酯、2-氨基-3-硝基吡啶、3-氨基-4-硝基吡啶、4-氨基-3-硝基吡啶、3-氨基-2-硝基吡啶、2-氨基-3-硝基吡嗪、4-氨基-5-硝基嘧啶、5-氨基-4-硝基嘧啶、3-氨基-4-硝基哒嗪、4-氨基-5-硝基哒嗪、4-氨基-3-硝基哒嗪、2-异氰酰-3-硝基吡啶、3-异氰酰-4-硝基吡啶、4-异氰酰-3-硝基吡啶、3-异氰酰-2-硝基吡啶、2-异氰酰-3-硝基吡嗪、4-异氰酰-5-硝基嘧啶、5-异氰酰-4-硝基嘧啶、3-异氰酰-4-硝基哒嗪、4-异氰酰-5-硝基哒嗪和4-异氰酰-3-硝基哒。
化合物(10)、(11)或(15)是用于制备化合物(I)-(XI)的适合的原料。当原料是化合物(11)时，在下述处理之前，优选于4”-羟基位对该化合物(11)进行保护。适合的羟基保护基可以如反应路线2所述选择，并任选地按照下述方法作为最后一步被脱除。
首先，用碱如氢化钠、氢化锂、DMAP等处理化合物(10)、(11)或(15)，随后用两种试剂的一种处理，得到化合物(16)，其中R1、R2、Y和Z是如上描述的。其中一种试剂包含一个2-硝基取代的芳基异氰酸酯。当使用氢负离子碱(hydride base)时，优选在约0℃至室温下并在CuI的存在下进行所述反应；当使用DMAP时反应温度可以为室温至回流温度。其它的试剂包含就地反应形成中间体异氰酸酯的2-硝基取代的芳基胺与羰基二咪唑的结合，随后，将该试剂于化合物(10)、(11)或(15)反应。所述反应可以在室温至回流温度下进行。形成(16)的反应是在无水的条件下，在对所述反应没有不利影响的非质子传递溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二甲苯、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中进行的。
首先，通过用甲醇搅拌1-4日，于2’-羟基对化合物(16)进行脱保护。随后，在弱酸如于甲醇和乙酸中的Pd/C，或于甲醇中的Zn/HCl的存在下，将被脱保护的化合物的硝基(未示出)还原为氨基。然后，将所述氨基中间体环合，得到三环化合物(17)，该化合物是本发明式(I)的化合物。所述环合可以在还原条件下发生，但可能也需要用弱酸与加热，如回流的乙醇中的乙酸来分离和处理所述胺。可以用氢硼化物还原剂，如氰基氢硼化钠，于亚胺位，对化合物(17)进行还原，得到化合物(18)，该化合物也是本发明的化合物。可以用氧化剂处理化合物(17)，得到N-氧化物化合物(19)。可以用氧化剂处理化合物(18)，得到化合物(20)，其中R3是氧。另一方面，可以用C1-C6-烷化剂处理化合物(18)，该C1-C6-烷基化剂中的烷基任选地用卤素、芳基或杂芳基取代。适合的烷基化剂包括，但不限于，甲基碘、乙基溴、三氟甲基碘和2-(4-吡啶基)乙基溴。另外，可以使用在氢硼化物和烷基醛存在下的还原的烷基化。
虽然，可以通过反应路线5所述的方法，将化合物(13)转化成所需的其中Y是H和Z是羟基的化合物(17)，制备这些化合物的优选路线是首先制备其中Y是H和Z是克拉定糖的化合物(17)，随后用上述的酸处理水解去除所述克拉定糖。
本发明所需的化合物可以直接用上述反应路线1-5中描述的方法来制备或对起始准备的6-O-取代的化合物进行化学改性来制备的。反应路线6说明了进一步对6-O-取代基位加工的有代表性的实例。例如，也可以衍生其中R是6-O-CH2CH＝CH2和M1代表大环内酯环体系的化合物(17)。可以将烯丙基化合物的双键(a)还原，得到6-O-丙基化合物(27)；(b)用四氧化锇处理，得到2，3-二羟基丙基化合物(31)，进而该化合物(31)可以在伯羟基被官能化(functionalized)，得到(32)其中R*是C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；(c)用间氯过苯甲酸氧化，得到环氧甲基化合物(29)，可以用亲核化合物，例如胺或含氮杂芳基化合物断开该环氧甲基化合物(29)，得到具有含氮侧链的化合物(30)；(d)在Wacker条件，如在“Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”，Redel Publishing Co.，Dordrecht，Holland(1980)中，Henry所述的条件下氧化，得到6-O-CH2-C(O)-CH3化合物(28)；和(e)臭氧化，得到醛(21)，该醛(21)进而可以(a)通过分别与H2NOR5或H2NOH反应，转化成肟(22)和(24)，或(b)通过还原性胺化，得到胺(23)。在CuCl的存在下，肟(24)与二异丙基碳二亚胺的反应得到腈(25)。在Heck条件(Pd(II)或Pd(0)、膦和胺或无机碱，参见Organic Reactions，1982，27，345-390)下，(17)与芳基卤的反应得到(26)。对(26)中的双键进行还原，例如使用H2和于碳上的钯得到(33)。
                       反应路线6
Figure A9880551000741
通过参考以下实施例可以更好地理解上文，以下实施例仅用于说明，而不是限定本发明的范围。实施例
通过下述实施例可更好地理解本发明所述化合物的上述制备方法，这些实施例仅用于说明目的，而对本发明范围不起限定作用。对所述实施方案所进行的各种改变和修饰均是本领域技术人员显而易见的。可以作出包括但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、分子式和/或本发明应用方法等有关的这些改变和修饰，而并不脱离本发明精神和范围。
在实施例20之后，表2中得到了下文所列举选择的化合物中心部分的NMR值。
                    实施例1
                  原料的制备：
反应路线2的化合物(10)；R是甲基；Rp是苯甲酰基步骤1a.反应路线2的化合物(7)，R是甲基
将甲基红霉素的样品(反应路线2的化合物(6)，R是甲基(AbbottLabs，900g，1.2摩尔)悬浮于水(10.8L)和乙醇(4.0L)中，将得出的浆液在室温下搅拌至均匀(约20分钟)。于15分钟内加入HCl(1.00M，2.16L)，然后将反应混合物搅拌20小时。于30分钟内加入NaOH溶液(2.00M，1.20L)直至pH10.5-11.0，然后将反应混合物搅拌2小时。将沉淀收集并用冷水冲洗，将该沉淀在50℃的真空下干燥，得到601g所述标题化合物。MS m/z(M+H)+：590。步骤1b.反应路线2的化合物(8)，R是甲基，Rp是苯甲酰基
向得自步骤1a于二氯甲烷(2.0L)中的化合物(600g，1.01摩尔)加入90％技术等级的苯甲酸酐(380g，1.59摩尔)。于10分钟内加入三乙胺(222mL，1.59mol)，然后将稠溶液搅拌48小时。加入碳酸氢钠溶液(10％，1.5L)，然后将化合物搅拌30分钟。分层，有机层用水(3x600mL)和盐水(600mL)洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)并过滤，用旋转式汽化器去除挥发物，剩下浆液。用热的己烷(2.0L)和乙酸乙酯(100mL)进行研制，将产物转化成白色晶体。将产物过滤，用己烷洗涤并在室温下的真空烘箱中过夜干燥，得到所述标题化合物(691g)。MS m/z(M+H)+：694。步骤1c.反应路线2的化合物(9)，R是甲基，Rp是苯甲酰基
将N-氯琥珀酰亚胺(57.0g，0.42mol)的样品在无水的二氯甲烷(600mL)中混合，于30分钟内逐滴加入二甲基硫醚(36.0mL，0.49mol)。将得自步骤1b的化合物样品(200.0g，0.29mol)溶解于二氯甲烷(1.20L)中，将该溶液加入于45分钟内加入反应混合物。搅拌30分钟后，在0℃和氮气氛下，于30分钟内逐滴加入于二氯甲烷(200mL)中的三乙胺(40.0mL)的溶液。用碳酸氢钠(10％，3x600mL)和盐水(600mL)洗涤所得溶液。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤，用旋转式汽化器去除挥发物，得到稠浆液，该稠浆液经过储藏变成了固体。将所述固体压碎和在室温下的真空烘箱中过夜干燥，得到所述标题化合物(196g)。MS m/z(M+H)+：692。步骤1d.反应路线2的化合物(9)的11-O-甲磺酰衍生物，R是甲基，Rp是苯甲酰基
向冷却至0℃和保持在N2气氛下，在吡啶(40mL)中的得自上述步骤1c的化合物(20.00g，28.9mmol)的溶液加入甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)(14.6g，83.81mmol)，然后让反应在室温下搅拌17小时。真空除去吡啶，将残余物溶于EtOAc(400mL)。用含水的NaHCO3、H2O和盐水洗涤该溶液，通过用木炭脱色和用硅藻土助滤剂过滤。真空除去溶剂，得到粗产物(24.46g)。此材料不用进一步提纯，直接用于下一步骤。步骤1e.反应路线2的化合物(10)，R是甲基，Rp是苯甲酰基
将得自上述步骤1d的甲磺酸盐溶于丙酮(70mL)，然后加入DBU(5.22mL，34.9mmol)。在室温下搅拌22小时后，真空除去丙酮，加入EtOAc(250mL)，用每份100-mL的饱和含水NaHCO3，H2O和盐水洗涤有机层。将溶液干燥(MgSO4)，用木炭脱色和用硅藻土助滤剂过滤。真空除去溶剂，得到粗产物(18.54g)。通过于硅胶上进行色谱法提纯，用含有0.25％浓NH4OH的40％乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的部分合并然后浓缩，得到产物。MS m/z(M+H)+：674。
                    实施例2
        式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，
        R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，
        以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基步骤2a.反应路线5的化合物(16)，R是甲基；Rp是苯甲酰基，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
将NaH(392mg，9.80mmol，60％于己烷中的分散液)放进反应容器并用己烷洗涤(3x)。向洗涤后的NaH加入THF，然后在氮气氛下，将所述溶液冷却至0℃。向此溶液加入分成两份得自上述实施例1的化合物的样品(3.00g，4.45mmol)。将溶液搅拌10分钟，随后加入2-硝基苯基异氰酸酯(1.46g，8.90mmol，Aldrich)和Cu(I)Cl(146mg，1.47mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过加入10％于饱和的氯化铵中的氢氧化铵水溶液使反应中止，用醚萃取混合物，有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用30％乙酸乙酯/已烷洗脱，得到1.58g所述标题化合物。MS m/z：838(M+H)+。步骤2b.反应路线5的化合物(16)，R是甲基；Rp是H：A、R、D和E是H
将得自步骤2a的材料溶于甲醇(50mL)，并在室温和氮气氛下搅拌48小时。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用4∶95∶1-5∶94∶1的甲醇/二氯甲烷/NH4OH洗脱，得到0.94g所述标题化合物。MS m/z：734(M+H)+。步骤2c.式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
向于10∶1甲醇/乙酸(16.5mL)中得自步骤2b的化合物样品(530mg)加入10％Pd/C(250mg)，然后将混合物在1atm的氢下搅拌23小时。除去催化剂，用1N NaOH和乙酸乙酯分隔所述混合物。用水和盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用5∶94∶1的甲醇/二氯甲烷/NH4OH洗脱，得到391mg所述标题化合物。MS m/z：686(M+H)+。元素分析C37H55N3O9：计算值：C，64.80；H，8.08；N，6.13；实测值：C，64.41；H，8.06；N，6.09。
                    实施例3
        式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，
       R3是H，双键不存在，A、B、D和E是H，
      以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
将得自实施例2的化合物样品(229mg)在甲醇(7mL)搅拌，加入氰基硼氢化钠(87mg)和溴甲酚绿指示剂。向此溶液中逐滴加入乙酸直至使所述指示剂变成苍绿色。将混合物搅拌6.5小时，随后将其倒进饱和的碳酸氢钠水溶液中使反应中止。然后，用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用5∶94∶1的甲醇/二氯甲烷/NH4OH洗脱，得到222mg所述标题化合物。MS m/z：688(M+H)+。元素分析C37H57N3O9：计算值：C，64.60；H，8.35；N，6.11；实测值：C，64.68；H，8.49；N，5.90。
                    实施例4
         式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，
     R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲基，
     以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基步骤4a.反应路线5的化合物(16)，R是甲基；Rp是苯甲酰基，A、B和E是H，D是甲基
向得自实施例1的化合物样品(1.02g，1.52mmol)加入DMAP(182mg，1.49mmol)、4-甲基-2-硝基苯基异氰酸酯和甲苯(10mL)。在回流温度下，将反应混合物搅拌17小时，加入附加的异氰酸酯试剂(100mg)，然后在回流温度下，将混合物搅拌26小时。将反应冷却并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用30％的丙酮/己烷洗脱，得到900mg所述标题化合物。步骤4b.式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲基以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
按照实施例2的方法的步骤b和c进行，得到所述标题化合物。MS m/z 700(M+H)+。元素分析C38H57N3O9：计算值：C，65.21；H，8.21；N，6.00；实测值：C，65.00；H，8.42；N，5.96。
                    实施例5
         式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，
     R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲氧基，
      以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基步骤5a.反应路线5的化合物(16)，R是甲基；Rp是苯甲酰基，A、B和E是H，D是甲氧基
将羰基二咪唑(724mg，4.47mmol)和DMAP(544mg，4.46mmol)悬浮于干二甲苯(30mL)中，然后加入4-甲氧基-2-硝基苯胺(749mg，4.46mmol)。将混合物在回流温度和氮气氛下搅拌2小时，随后冷却至50℃。向此溶液加入得自实施例1的化合物样品(1.00g，1.49mmol)，然后将混合物在125℃下过夜加热。将所述混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用30％的丙酮/己烷洗脱，得到580mg所述标题化合物。MS m/z：764(M+H)+。步骤5b.式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲氧基以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
按照实施例2的方法的步骤b和c进行，由430mg步骤5a的化合物样品制备得到所述标题化合物(311mg)。MS m/z 716(M+H)+。元素分析C38H57N3O10：计算值：C，63.76；H，8.03；N，5.87；实测值：C，63.61；H，7.81；N，5.77。
                     实施例6
        式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，
    R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是氰基，
    以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
除了用4-氰基-2-硝基苯胺代替4-甲氧基-2-硝基苯胺以外，按照实施例5的方法的步骤a进行，随后按照实施例2的方法的步骤b用甲醇处理，然后在室温下，在甲醇中用Zn和盐酸将得出的被脱保护的化合物处理19小时，于硅胶上进行闪式色谱提纯，用95∶5∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到所述标题化合物(225mg)。MS m/z：711(M+H)+。元素分析C38H54N4O9：计算值：C，64.21；H，7.66；N，7.88；实测值：C，64.04；H，7.78；N，7.75。
                     实施例7
         式(II)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，
          R3不存在，双键存在，B、D和E是H，
      以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
除了用2-氨基-3-硝基苯胺代替4-甲氧基-2-硝基苯胺以外，按照实施例5的方法进行，得到所述标题化合物(200mg)。MS m/z：687(M+H)+。
                      实施例8
          式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，
         R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，
      以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
按照实施例1的方法的步骤1d和1e，处理其中R是烯丙基的反应路线2的式(10)化合物(10g)，得到反应路线3的式(11)化合物。按照实施例5的方法的步骤5a，用2-硝基苯胺处理此后者的化合物(1.04g)，然后首先按照实施例2的方法的步骤b，用甲醇于2’-位，对所得的化合物(0.62g)进行脱保护，随后在室温下，于甲醇中用Zn和HCl处理20小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱提纯，用95∶5∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到所述标题化合物(166mg)。MS m/z：712(M+H)+。元素分析C39H57N3O9：计算值：C，65.80；H，8.07；N，5.90；实测值：C，65.46；H，8.07；N，5.76。
原料(反应路线3的式(10)化合物，其中R是烯丙基)是用以下步骤制备的：步骤8a.6-O-烯丙基-2’，4”-双-O-三甲基甲硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(反应路线1的化合物(4)，R是烯丙基，Rp是三甲基甲硅烷基，V是N-O-(1-异丙氧基环己基)
向于5mL DMSO和5mL THF中的2’，4”-双-O-三甲基甲硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(1.032g，1.00mmol)的0℃溶液(根据美国专利US4,990,602的方法制备)加入新蒸馏的烯丙基溴(0.73mL，2.00mmol)。大约5分钟后，于4小时内逐滴加入于5mLDMSO和5mL THF中的叔丁氧化钾(1M 2.0mL，2.0mL)的溶液。所述反应混合物于水中处理并用水和盐水洗涤。真空浓缩有机相，得到所需的化合物(1.062g)，为白色泡沫。步骤8b.6-O-烯丙基-红霉素A9-肟(反应路线1的化合物(5)，R是烯丙基)
在室温下，向于17mL的乙腈和8.5mL的水中的得自步骤8a的化合物(1.7g)的溶液加入9mL乙酸。在室温下经过数小时后，用200mL甲苯稀释所述反应混合物，然后真空浓缩。发现得到的残余物含有未反应的原料，所以加入附加的乙腈(15mL)，水(70mL)和HOAc(2mL)。2小时后，加入附加的1mL等分部分的HOAc。大约再3小时后，将所述反应混合物放进冷冻库中过夜。让反应混合物温热至室温，用200mL甲苯稀释然后真空浓缩。用甲苯追赶残余物两次然后干燥至恒重量(1.524g)。步骤8c.6-O-烯丙基-红霉素A(反应路线1的化合物(6)，R是烯丙基)
用NaHSO3(700mg)和甲酸(141μL)处理于16mL 1∶1乙醇-水中的得自步骤8b的化合物(1.225g)，在86℃下温热2.5小时。让反应混合物冷却至室温，用5-6mL水稀释，用1N NaOH碱化至pH9-10并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。通过用含有0.1％氢氧化铵的1％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法进行提纯，得到686mg(57％)所述标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1’)，95.9(C-1”)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3”)，70.6(C-11)，68.1(C-5’)，65.5(C-16)，65.1(C-2’)，49.0(C-3”O-CH3)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe2)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2”)，28.4(C-4’)，21.0，20.6(C-3”CH3，C-6’CH3)，20.8(C-14)，18.3(C-6”)，18.1(C-8CH3)，15.7，15.6(C-2CH3，C-6CH3)，11.9(C-10CH3)，10.1(C-15)，8.9(C-4CH3)。MS(FAB)+m/e774(M+H)+，812(M+K)+。步骤8d：6-O-烯丙基-3-O-脱克拉定糖红霉素A(反应路线2的化合物(7)，R是烯丙基)
于10分钟内，向于乙醇(25mL)和水(75mL)中步骤8c所制备的化合物(7.73g，10.0mmol)悬浮液加入1M HCl水溶液(18mL)。将反应混合物在室温下搅拌9小时，随后储藏在冷藏库中过夜。加入2M NaOH(9mL，18mmol)，导致形成白色的沉淀物。将所述混合物用水稀释并过滤。用水洗涤固体然后真空干燥，得到脱克拉定糖基化合物7(3.11g)。步骤8e：6-O-烯丙基-2’-苯甲酰基-3-O-脱克拉定糖红霉素A(反应路线2的化合物(8)，R是烯丙基，Rp是苯甲酰基)
向于二氯甲烷(20mL)中的步骤8d的产物(2.49g，4.05mmol)的溶液加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90mL，6.48mmol)，将所得的白色悬浮液在室温下搅拌26小时。加入5％碳酸钠水溶液并将混合物搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取。用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色泡沫。于硅胶上进行色谱分离(30％丙酮-己烷)，得到所述标题化合物(2.46g)，为白色固体。步骤8f：6-O-烯丙基-2’-苯甲酰基-3氧代3-O-脱克拉定糖红霉素A(反应路线3的化合物(9)，R是烯丙基，Rp是苯甲酰基)
于5分钟内，在氮气氛下，向于二氯甲烷(20mL)中的N-氯琥珀酰亚胺(0.68，5.07mmol)的-10℃溶液加入二甲基硫醚(0.43mL，5.92mmol)。将得到的白色浆液在-10℃下搅拌20分钟，随后加入于二氯甲烷(20mL)中的得自步骤8e的化合物溶液(2.43g，3.38mmol)并将反应混合物在-10至-5℃下搅拌30分钟。于5分钟内，逐滴加入三乙胺(0.47mL，3.38mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到白色泡沫。于硅胶上进行色谱分离(30％丙酮-己烷)，得到所述标题化合物(2.27g)，为白色泡沫。步骤8g：6-O-烯丙基2’-苯甲酰基3氧代3-O-脱克拉定糖红霉素A(反应路线3的化合物(10)，R是烯丙基，Rp是苯甲酰基)
在氮气氛下，向于吡啶(20mL)中的根据步骤8f所制备的化合物(10.0g，13.9mmol)加入甲磺酸酐(methanesulfonyl anhydride)(4.82g，27.7mmol)，将混合物在室温下搅拌4.5小时。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物溶于丙酮(50mL)，加入DBU(2.3mL)。将混合物在氮气氛下搅拌64小时，随后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。于硅胶上进行色谱分离(30％丙酮-己烷)，得到所述标题化合物(8.1g)。MS m/e 700(M+H)+。
                   实施例9
式(I)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，
       R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，
    以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
在Heck反应条件下，在乙腈中用乙酸钯(II)、三-邻甲苯基膦和3-溴喹啉处理实施例8的化合物，得到所述标题化合物。
                      实施例10
          式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，
          R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，
                  Y是H和Z是克拉定糖
用苯甲酸酐处理实施例8步骤c的化合物(6-O-烯丙基红霉素A，反应路线1的化合物(6)，R是烯丙基)，形成2’，4”-二-O-苯甲酰基化合物，随后根据实施例1的方法的步骤d和e处理此被保护的化合物，按照实施例1方法的步骤a，用2-硝基苯胺处理得到的化合物，用甲醇进行脱保护，然后在10％乙酸/乙醇中用H2和Pd/C处理所得的化合物，得到所述标题化合物。
                      实施例11
  式(1)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，
       R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，
               Y是H和Z是克拉定糖
用苯甲酸酐处理实施例8步骤8c的化合物(6-O-烯丙基红霉素A，反应路线1的化合物(6)，R是烯丙基)，形成2’，4”-二-O-苯甲酰基化合物，随后在Heck反应条件下，在乙腈中，用乙酸钯(II)、三-邻甲苯基膦和3-溴喹啉处理此被保护的化合物，然后按照实施例1方法的步骤d和e处理所得的产物，按照实施例5方法的步骤a，用2-硝基苯胺处理得到的化合物，用甲醇进行脱保护，然后在10％乙酸/乙醇中用H2和Pd/C处理所得的化合物，得到所述标题化合物。
                   实施例12-20
除了用下列原料代替实施例5的4-甲氧基-2-硝基苯胺以外，按照实施例5的方法进行，实施例12-20所制备的化合物在表1中列出。
                                 表1
                             实施例12-20
实施例 原料 产物
12  3-氨基-4-硝基吡啶 式(III)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
13  4-氨基-3-硝基吡啶 式(IV)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
14  3-氨基-2-硝基吡啶 式(V)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
15  2-氨基-3-硝基吡嗪 式(VI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
16  4-氨基-5-硝基嘧啶 式(VII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
17  5-氨基-4-硝基嘧啶 式(VIII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
18   3-氨基-4-硝基哒嗪   式(IX)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
19   4-氨基-5-硝基哒嗪   式(X)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
20   4-氨基-3-硝基哒嗪   式(XI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和B是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基
                                         表2
                        苯并二氮杂(benzodiazepine)实例的NMR数据
                                         化学位移
 实例2  实例3  实例4  实例5
原子  13C-NMR  1H-NMR  13C-NMR  1H-NMR  13C-NMR  1H-NMR  13C-NMR  1H-NMR
 1  169.9  169.3  168.9  169.0
 2  51.1  3.78  51.0  3.73  51.2  3.79  51.2  3.79
 2-Me  16.7  1.35  13.1  1.27  16.8  1.35  16.7  1.35
 3  203.4  202.8  203.5  203.5
 4  48.5  3.04  45.9  3.08  48.5  3.04  48.5  3.04
 4-Me  14.1  1.25  14.6  1.28  14.2  1.23  14.2  1.25
  5  80.8  4.12  85.7  4.14  80.8  4.12  80.8  4.12
  6  78.4  78.0  78.4  78.4
  6-Me  19.5  1.46  21.9  1.34  19.5  1.46  19.5  1.45
  0-Me  49.0  2.24  50.9  2.66  49.1  2.26  49.1  2.26
  7  39.4  1.81,1.48  36.3  1.48,1.27  39.5  1.81,1.48  39.6  1.81,1.48
  8  42.4  2.97  27.7  1.66  42.5  2.96  42.6  2.96
  8-Me  19.4  1.23  20.5  1.06  19.4  1.22  19.4  1.23
  9  176.0  64.6  2.56  176.0  176.8
  10  37.7  3.18  33.8  2.53  37.6  3.16  37.7  3.16
  10-Me  11.6  0.87  13.7  1.26  11.6  0.85  11.7  0.87
  11  57.7  3.50  60.4  3.76  57.8  3.49  57.6  3.48
  12  80.9  81.9  80.8  80.9
  12-Me  14.0  1.60  13.7  1.63  14.1  1.59  14.1  1.59
  13  77.0  5.03  77.7  5.16  77.1  5.03  77.0  5.03
  14   22.4   2.03,1.63   22.9   2.08.1.63   22.5   2.03,1.63   22.5   2.03,1.63
  15   10.3   0.91   10.8   0.98   10.4   0.91   10.4   0.91
  1’   104.1   4.26   104.6   4.24   104.1   4.26   104.1   4.26
  2’   70.3   3.22   70.1   3.19   70.4   3.21   70.4   3.22
  3’   65.8   2.55   65.7   2.46   65.9   2.44   66.0   2.47
  NMe2   40.2   2.28   40.1   2.28   40.2   2.27   40.3   2.29
  4’   28.1   1.67,1.24   28.0   1.69,1.25   28.1   1.66,1.22   28.3   1.68,1.24
  5’   69.5   3.52   69.4   3.52   69.5   3.51   69.5   3.51
  6’   21.1   1.26   21.0   1.23   21.1   1.25   21.1   1.23
  C＝O   155.1   155.7   155.2   155.3
  135.1   8.02   141.6   7.30   134.8   7.90   156.4   7.91
  134.6   7.55   127.7   7.07   134.7   7.36   136.3   7.06
  129.3   7.24   127.5   6.90   134.4   7.06   124.2   6.85
  126.6   7.16   126.7   6.70   127.6   2.32   122.8   3.82
  124.8   121.2   4.01   126.8   117.9
  123.1   120.6   122.9   113.6
  20.4   55.5
                                 表2
                       苯并二氮杂实例的NMR数据
                              化学位移
      实施例6         实施例7         实施例8
原子 13C-NMR   1H-NMR  13C-NMR   1H-NMR  13C-NMR   1H-NMR
 1  168.9   168.8   168.8
 2  51.0  3.76   51.2   3.79   51.1   3.89
 2-Me  16.5  1.30   16.5   1.35   14.8   1.32
 3  203.1   203.6   204.8
 4  48.3  2.98   48.4   3.04   37.4   3.22
 4-Me  14.0  1.22   14.2   1.26   14.6   1.35
 5  80.5  4.08   80.6   4.13   78.1   4.24
 6  78.4   78.5   79.0
 6-Me  19.3  1.40   19.5   1.44   20.2   1.45
 O-Me  48.9  2.20   49.2   2.24   39.0   1.67,1.58
 7  39.4  1.80,1.44   39.6   1.83,1.51   47.1   3.01
 8  42.3  2.93   42.7   2.98   20.0   1.24
 8-Me  19.2  1.18   19.4   1.24   175.8
 9  179.3   178.7   42.6   3.25
 10  38.0  3.19   37.8   3.23   11.7   0.85
 10-Me  11.5  0.79   12.1   0.91   57.5   3.72
 11  57.8  3.46   57.0   3.50   81.1
 12  81.4   80.9   14.4   1.63
 12-Me  13.9  1.58   14.2   1.62   77.8   4.91
 13  76.7  4.95   77.2   5.15   23.0   2.06,
 1.65
 14  22.3  1.96,1.60  22.4  2.03,1.62  10.8  0.98
 15  10.2  0.86  10.2  0.89  103.4  4.29
 1’  104.0  4.21  104.1  4.26  70.3  3.20
 2’  70.2  3.16  70.4  3.22  65.9  2.45
 3’  65.7  2.40  66.0  2.47  40.2  2.27
 NMe2  40.1  2.22  40.3  2.29  28.2  1.66,1.23
 4’  28.0  1.63,1.19  28.3  1.68,1.24  69.4  3.55
 5’  69.4  3.48  69.5  3.51  21.1  1.23
 6’  21.0  1.19  21.1  1.25  155.3
 C＝O  154.5  153.6  135.6  7.95
 138.7  8.13  146.2  8.43  134.8  7.52
 135.3  7.85  142.8  7.90  134.6  7.22
 133.4  7.44  141.7  7.19  129.7  7.16
 129.0  130.7  126.3  5.05
 123.9  120.8  124.7  4.26
 118.2  123.3  4.20
 108.1  117.3  3.31
 64.6  3.25
生物学数据
                     实施例44
                 抗菌活性体外试验
如下所述，对本发明有代表性的化合物进行体外抗菌试验。制备12个含有与10ml无菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的试验化合物的连续稀释水溶液的培养皿。用Steer复制基因阻断剂，将每一培养皿用1∶100(或者对于慢生长微生物例如微球菌属和链球菌属用1∶10)的至多32种不同微生物的稀释液进行接种。将接种的培养皿于35-37℃下孵育20-24小时。另外，利用不含试验化合物的BHI琼脂制得对照培养皿并在每一试验的开始和结束时进行接种。
另外，也可制备含有已知对所试验微生物敏感的并且与所试验化合物属于同一抗菌剂类型的化合物的培养皿并且进行孵育，作为进一步对照，并且得到试验—试验对比。红霉素A可用于此目的。
孵育后，进行肉眼观察。将与生长对照相比在接种点上基本没有生长、略微模糊或零星菌落时药物的最低浓度定义为最低抑制浓度(MIC)。所选化合物的试验结果如下列表3所示，其阐明了本发明所述化合物的抗菌活性。
                                                         表3
                                           选择的化合物的抗菌活性(MIC)微生物                         红霉素A     实施例2    实施例3    实施例4    实施例5    实施例6    实施例7    实施例8
                           (参考标准)  化合物     化合物     化合物     化合物     化合物     化合物     化合物金黄色葡萄球菌ATCC 6538P       0.2         0.39       25         0.78       0.78       0.39       0.39       0.78金黄色葡萄球菌A5177            3.1         0.39       25         0.78       0.78                  0.39       0.78金黄色葡萄球菌A-5278           ＞100       ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100金黄色葡萄球菌CMX 642A         0.39        0.39       50         0.78       0.78       0.39       0.39       0.78金黄色葡萄球菌NCTC10649M       0.39        0.39       50         0.78       0.78       0.39       0.39       0.78金黄色葡萄球菌CMX 553          0.39        0.39       50                    0.78       0.39       0.39       0.78金黄色葡萄球菌1775             ＞100       ＞100      ＞100                 ＞100      ＞100      ＞100      ＞100表皮葡萄球菌3519               0.2         0.39       50                    0.78       0.2        0.39       1.56尿肠球菌ATCC 8043              0.1         0.2        12.5                  0.1        0.05       0.1        0.78牛链球菌A-5169                 0.01        0.1        1.56       0.01       0.02       0.01       0.05       0.1无乳链球菌CMX 508              0.02        0.1        3.1        0.01       0.02       0.05       0.05       0.39化脓链球菌EES61                0.02        0.1        3.1        0.01       0.02       0.01       0.05       0.39化脓链球菌930                  ＞100       ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100化脓链球菌PIU 2548             3.1         0.39       25         0.2        0.39       0.39       0.39       0.78滕黄微球菌ATCC 9341            0.02        0.1        3.1        0.1        0.1        0.05       0.05       0.78滕黄微球菌ATCC 4698            0.39        0.78       25         0.2        0.78       0.39       0.39       1.56大肠埃希氏菌JUHL               50          ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100大肠埃希氏菌SS                 0.39        1.56       100        0.2        50         3.1        0.78       12.5大肠埃希氏菌DC-2               100         ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100CANDIDA ALBICANS CCH 442       ＞100       ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100耻垢分支杆菌ATCC 114           1.56        3.1        50         100        1.56       0.1        3.1        6.2ASTEROIDES ATCC 9970           0.1         0.39       6.2        0.1        0.2        0.39       0.1        3.1

Claims (29)

1.一种选自下式的化合物：
Figure A9880551000031
Figure A9880551000041
Figure A9880551000051
其中A、B、D和E独立地选自式-(CH2)m-M-(CH2)n-X的基团，其中m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；M不存在或是选自以下基团：(i)  -O-；(ii) -NH-；(iii)-NR4，其中R4为任选用卤素、芳基或杂芳基取代的
 C1-C6-烷基；(iv) -S(O)q-，其中q是0、1或2；(v)  -C(O)-；
(vi)   -C(O)-NH-；
(vii)  -NH-C(O)-；
(viii) -C(O)-O-；
(ix)   -O-C(O)-；
(x)    -CH＝CH-；
(xi)   -C≡C-；和
X选自以下基团：
(i)    H；
(ii)   CN；
(iii)  卤素；
(iv)   NO2；
(v)    芳基；
(vi)   取代的芳基；
(vii)  杂芳基；
(viii) 取代的杂芳基；
(ix)   杂环烷基；和
(x)    C3-C7-环烷基；
(xi)   C1-C6-烷基；
(xii)  C1-C6-酰基；
或
A、B、D和E的一对，选自A&B、B&D和D&E，当这种组合是可能的话，可以另外和与它们相连的原子结合形成选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、1，3-二氧代环戊-2-烯和1，4-二氧代环己-2-烯的环；
R1选自以下基团：(a)氢；(b)羟基；(c)被保护的羟基；(d)O-R，其中R选自以下基团(1)用选自以下基团取代的甲基
(a)CN，
(b)F，
(c)-CO2R5，其中R5是C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷
   基，或杂芳基取代的C1-C3-烷基，
(d)S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，
(e)C(O)NHR5，其中R5的定义同上，
(f)C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-C3-烷基，
(g)芳基，
(h)取代的芳基，
(i)杂芳基，
和
(j)取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C2-C10-烷
 基，
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)桥氧基，
(f)-N3，
(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR8R9，其中R8和R9选自以下的基团
(i)   氢，
(ii)  C1-C12-烷基，
(iii) 取代的C1-C12-烷基，
(iv)  C1-C12-链烯基，
(v)   取代的C1-C12-链烯基，
(vi)  C1-C12-炔基，
(vii) 取代的C1-C12-炔基，
(viii)芳基，
(ix)  C3-C8-环烷基，
(x)   取代的C3-C8-环烷基，
(xi)  取代的芳基，
(xii) 杂环烷基，
(xiii)取代的杂环烷基，
(xiv) 用芳基取代的C1-C12-烷基，
(xv)  用取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
(xvi) 用杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xvii)用取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xviii)用C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xix) 用取代的C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xx)  杂芳基，
(xxi) 取代的杂芳基，
(xxii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
和
(xxiii)用取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R8和R9和与它们相连的原子一起形成可以被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代的3-10元杂环烷基环：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)桥氧基，
(vi)C1-C3-烷基，
(vii)卤代-C1-C3-烷基，
和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R5，其中R5的定义同上，(k)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(l)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)杂芳基，(r)取代的杂芳基，(s)C3-C8-环烷基，(t)取代的C3-C8-环烷基，(u)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(v)杂环烷基，(w)取代的杂环烷基，(x)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，(y)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
(z)＝N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，
(aa)＝N-R11，其中R11的定义同上：
(bb)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
(cc)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上；(4)用选自以下基团取代的C3-链烯基(a)卤素，(b)-CHO，(c)-CO2R5，其中R5的定义同上，(d)-C(O)-R11，其中R11的定义同上，(e)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)杂芳基，(j)取代的杂芳基，(k)C3-C7-环烷基，和(l)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-链烯基；(6)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C4-C10-链烯基：(a)卤素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)桥氧基，(d)-CHO，(e)-CO2R5，其中R5的定义同上，(f)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(g)-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，(h)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，
(i)-C≡N，
(j)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，
(k)芳基，
(l)取代的芳基，
(m)杂芳基，
(n)取代的杂芳基，
(o)C3-C7-环烷基，
(p)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
(q)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，
(r)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
(s)N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，
(t)＝N-R11，其中R11的定义同上，
(u)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
(v)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(7)C3-C10-炔基；和(8)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C3-C10-炔
基：
(a)三烷基甲硅烷基，
(b)芳基，
(c)取代的芳基，
(d)杂芳基，和
(e)取代的杂芳基；R2是氢或羟基保护基；虚线代表任选的双键；当任选的双键存在时，R3不存在或者是氧；当任选的双键存在时，R3是氢、羟基、C1-C6-酰基，或者是任选用卤素、芳基或杂芳基取代的C1-C6-烷基；
和
Y和Z都是氢，或者Y和Z其中一个是氢，而另外一个选自羟基、被保护的羟基和克拉定糖，或Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(I)化合物：
Figure A9880551000121
3.根据权利要求2的化合物，其中Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
4.根据权利要求3的化合物，该化合物选自以下基团：
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3是H，双键不存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是甲氧基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，D是氰基，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3是H，双键存在，B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，R3是H，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；
式(I)化合物：R1是烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，Y是H和Z是克拉定糖；
式(I)化合物：R1是3-(3-喹啉基)烯丙氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B、D和E是H，Y是H和Z是克拉定糖。
5.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(II)化合物：
Figure A9880551000131
6.根据权利要求5的化合物，该化合物是：
式(II)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
7.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(III)化合物：
Figure A9880551000141
8.根据权利要求7的化合物，该化合物是：
式(III)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
9.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(IV)化合物：
Figure A9880551000142
10.根据权利要求9的化合物，该化合物是：
式(IV)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
11.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(V)化合物：
Figure A9880551000151
12.根据权利要求11的化合物，该化合物是：
式(V)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A、B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
13.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(VI)化合物：
Figure A9880551000152
14.根据权利要求13的化合物，该化合物是：
式(VI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
15.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(VII)化合物：
16.根据权利要求15的化合物，该化合物是：
式(VII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，B和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
17.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(VIII)化合物：
Figure A9880551000162
18.根据权利要求17的化合物，该化合物是：
式(VIII)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和D是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
19.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(IX)化合物：
Figure A9880551000171
20.根据权利要求19的化合物，该化合物是：
式(IX)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，D和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
21.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(X)化合物：
Figure A9880551000172
22.根据权利要求21的化合物，该化合物是：
式(X)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和E是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
23.根据权利要求1的化合物，该化合物是下式(XI)化合物：
Figure A9880551000181
24.根据权利要求23的化合物，该化合物是：
式(XI)化合物：R1是甲氧基；R2是H，R3不存在，双键存在，A和B是H，以及Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基。
25.一种制备选自下式的化合物的方法：
Figure A9880551000182
Figure A9880551000191
Figure A9880551000201
Figure A9880551000211
其中A、B、D和E独立地选自式-(CH2)m-M-(CH2)n-X的基团，其中m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；M不存在或是选自以下基团：(i)  -O-；(ii) -NH-；(iii)-NR4-，其中R4为任选用卤素、芳基或杂芳基取代的
 C1-C6-烷基；(iv) -S(O)q-，其中q是0、1或2；(v)  -C(O)-；
(vi)  -C(O)-NH-；
(vii) -NH-C(O)-；
(viii)-C(O)-O-；
(ix)  -O-C(O)-；
(x)   -CH＝CH-；
(xi)  -C≡C-；和
X选自以下基团：
(i)   H；
(ii)  CN；
(iii) 卤素；
(iv)  NO2；
(v)   芳基；
(vi)  取代的芳基；
(vii) 杂芳基；
(viii)取代的杂芳基；
(ix)  杂环烷基；和
(x)   C3-C7-环烷基；
(xi)  C1-C6-烷基；
(xii) C1-C6-酰基；
或
A、B、D和E的一对，选自A&B、B&D和D&E，当这种组合是可能的话，可以另外和与它们相连的原子结合形成选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、1，3-二氧代环戊-2-烯和1，4-二氧代环己-2-烯的环；
R1选自以下基团：(a)氢；(b)羟基；(c)被保护的羟基；(d)O-R，其中R选自以下基团(1)用选自以下基团取代的甲基
(a)CN，
(b)F，
(c)-CO2R5，其中R5是C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷
   基，或杂芳基取代的C1-C3-烷基，
(d)S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，
(e)C(O)NHR5，其中R5的定义同上，
(f)C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-C3-烷基，
(g)芳基，
(h)取代的芳基，
(i)杂芳基，
和
(j)取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C2-C10-烷基，
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)桥氧基，
(f)-N3，
(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR8R9，其中R8和R9选自以下的基团
(i)   氢，
(ii)  C1-C12-烷基，
(iii) 取代的C1-C12-烷基，
(iv)  C1-C12-链烯基，
(v)   取代的C1-C12-链烯基，
(vi)  C1-C12-炔基，
(vii) 取代的C1-C12-炔基，
(viii)芳基，
(ix)  C3-C8-环烷基，
(x)   取代的C3-C8-环烷基，
(xi)  取代的芳基，
(xii) 杂环烷基，
(xiii)取代的杂环烷基，
(xiv) 用芳基取代的C1-C12-烷基，
(xv)  用取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
(xvi) 用杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xvii)用取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xviii)用C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xix) 用取代的C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，
(xx)  杂芳基，
(xxi) 取代的杂芳基，
(xxii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
和
(xxiii)用取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R8和R9和与它们相连的原子一起形成可以被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代的3-10元杂环烷基环：
(i)   卤素，
(ii)  羟基，
(iii) C1-C3-烷氧基，
(iv)  C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)桥氧基，
(vi)  C1-C3-烷基，
(vii) 卤代-C1-C3-烷基，
和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2R5，其中R5的定义同上，(k)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(l)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)杂芳基，(r)取代的杂芳基，(s)C3-C8-环烷基，(t)取代的C3-C8-环烷基，(u)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(v)杂环烷基，(w)取代的杂环烷基，(x)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，(y)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
(z)＝N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，
(aa)＝N-R11，其中R11的定义同上：
(bb)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
(cc)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上；(4)用选自以下基团取代的C3-链烯基(a)卤素，(b)-CHO，(c)-CO2R5，其中R5的定义同上，(d)-C(O)-R11，其中R11的定义同上，(e)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(f)-C≡N，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)杂芳基，(j)取代的杂芳基，(k)C3-C7-环烷基，和(l)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-链烯基；(6)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C4-C10-链烯基：(a)卤素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)桥氧基，(d)-CHO，(e)-CO2R5其中R5的定义同上，(f)-C(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，(g)-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，(h)＝N-O-R5，其中R5的定义同上，
  (i)-C≡N，
  (j)O-S(O)nR5，其中n是0、1或2和R5的定义同上，
  (k)芳基，
  (l)取代的芳基，
  (m)杂芳基，
  (n)取代的杂芳基，
  (o)C3-C7-环烷基，
  (p)用杂芳基取代的C1-C12-烷基，
  (q)NHC(O)R5，其中R5的定义同上，
  (r)NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
  (s)N-NR8R9，其中R8和R9的定义同上，
  (t)＝N-R11，其中R11的定义同上，
  (u)＝N-NHC(O)R5，其中R5的定义同上，和
  (v)＝N-NHC(O)NR6R7，其中R6和R7的定义同上，
(7)C3-C10-炔基；
和
(8)用一个或多个选自以下基团的取代基取代的C3-C10-炔
   基：
  (a)三烷基甲硅烷基，
  (b)芳基，
  (c)取代的芳基，
  (d)杂芳基，和
  (e)取代的杂芳基；
R2是氢或羟基保护基；
虚线代表任选的双键；
当任选的双键存在时，R3不存在或者是氧；
当任选的双键存在时，R3是氢、羟基、C1-C6-酰基，或者是任选用卤素、芳基或杂芳基取代的C1-C6-烷基；
和
Y和Z都是氢，或者Y和Z其中一个是氢，而另外一个选自羟基、被保护的羟基和克拉定糖，或Y和Z和与它们相连的原子一起形成桥氧基；所述方法包括：
(a)在非质子传递溶剂中和碱的存在下，将下式的化合物
Figure A9880551000291
其中
  R2是氢或羟基保护基；和
  R1、Y和Z是与权利要求1所限定的相同；用选自下述的试剂处理：
(1)式硝基芳基-N＝C＝O的异氰酸酯化合物，其中硝基芳基部分
选自以下基团：
Figure A9880551000301
其中A、B、D和E的定义同上；
和
(2)式硝基芳基-NH2的胺化合物，其中硝基芳基部分的定义同
上；并且结合使用羰基二咪唑；得到下式化合物：
(b)任选地脱保护；
(c)将步骤(b)化合物的硝基芳基部分的硝基还原，得到下式化
   合物：
Figure A9880551000312
(d)用稀酸处理步骤(c)的化合物，使其环合，得到存在有任选
   双键而R3不存在的式(I)-(XI)化合物；
(e)任选地氧化亚胺氮；任选地还原亚胺；任选地氧化该还原的
   亚胺氮；任选地衍生该还原的亚胺氮；任选地脱保护；萃取
   并分离所需化合物。
26.根据权利要求25的方法，其中步骤(a)的试剂是式芳基-N＝C＝O的异氰酸酯化合物。
27.根据权利要求25的方法，其中步骤(a)的试剂是式芳基-NH2的胺化合物和羰基二咪唑。
28.一种治疗细菌感染的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1的化合物，或其可药用的盐或酯，和可药用的载体。
29.一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量的根据权利要求1的化合物，或其可药用的盐或酯的药物组合物。
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