JPH09176018A - 抗生物質作用を有するマクロライド - Google Patents

抗生物質作用を有するマクロライド

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JPH09176018A
JPH09176018A JP8336251A JP33625196A JPH09176018A JP H09176018 A JPH09176018 A JP H09176018A JP 8336251 A JP8336251 A JP 8336251A JP 33625196 A JP33625196 A JP 33625196A JP H09176018 A JPH09176018 A JP H09176018A
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carbon atoms
alkyl
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JP8336251A
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Burton Humphrey Jaynes
ハンフィリー ジェイネス バートン
Martin Raymond Jefson
レイモンド ジェフソン マーティン
Kristin Marie Lundy
マリー ランディ クリスティン
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Pfizer Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗生物質作用のマクロライドを提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表されるマクロクロライド［例えば、３，４−ジデオ
キシ−２０−デオキソ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン
−１−イル）−５−Ｏ−ミカミノシルチロノライド］。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な抗生物質に
関する。特に、本発明は、ロサラマイシン（ｒｏｓａｒ
ａｍｉｃｉｎ）、レプロマイシン（ｒｅｐｒｏｍｉｃｉ
ｎ）、５−ミカミノシルチロノライド（ｍｙｃａｍｉｎ
ｏｓｙｌｔｙｌｏｎｏｌｉｄｅ）、デスミコシン（ｄｅ
ｓｍｙｃｏｓｉｎ）、ラクテノシン（ｌａｃｔｅｎｏｃ
ｉｎ）、Ｏ−デメチルラクテノシン、シルラマイシン
（ｃｉｒｒａｍｙｃｉｎ）Ａ1、及び２３−デオキシミ
カミノシルチロノライドから誘導された３−デオキシマ
クロライド抗生物質の誘導体である化合物；前記の誘導
体の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩；動物に
おいて細菌性病原体及びマイコプラズマ性病原体により
引き起こされる疾病の治療における前記の誘導体の使用
方法；及びそれに有用な医薬組成物に関する。「動物」
には、哺乳類、魚類、及び鳥類が含まれる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】動物に
おける細菌感染病に対抗することが知られているの多く
の薬剤があるが、多くの具体的な病気に対して、現状で
選択される薬剤には、多くの要求が残されている。或る
場合では、宿主の中で薬剤が充分な長期間存続すること
ができず、そのため、治療に有効な血液及び／又は組織
のレベルを維持するために、頻繁な投与が必要である。
これは、食肉用の動物（例えば、ウシ、家禽、ヒツジ、
及びブタ）においては、かなりの労働集約的に動物を扱
うことを必要とし、生産者にとってコストの増大になっ
てしまう。別の場合では、治療有効量において、薬剤に
対する宿主の耐性が乏しいか、あるいは薬剤が宿主に対
して毒性をもつことさえある。増強された薬効、より長
い半減期、増加した治療指数、及び幅広い抗細菌活性の
スペクトルを有する薬剤、並びにより経口吸収性の大き
い薬剤は、より効果的な治療を可能とする動物の病気の
範囲を、向上させると思われる。従って、改良された性
質を有する新しい抗細菌剤及び抗マイコプラズマ剤が、
持続的に求められている。
【０００３】特に関係のある疾病としては、主な原因細
菌性病原体が、パスツレラ・ヘモリティカ（Ｐａｓｔｅ
ｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ
・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）及びヘモフィ
ルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕ
ｓ）であるウシの呼吸系疾病；豚、ヤギ、ヒツジ、及び
家禽におけるパスツレラ症（パスツレラ・ムルトシ
ダ）；ブタの胸膜肺炎［アクチノバチルス・プリュロプ
ニュモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅ
ｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）］；ブタの連鎖球菌族性
の伝染病［ストレプトコッカス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）］；及びマイコプラズマ種
が感染している前記の宿主全てに対する疾病を挙げるこ
とができる。或るグラム陽性の細菌及びグラム陰性の細
菌により引き起こされる家禽、ウシ、及びブタにおける
感染症に対して、チロシンの誘導体及びその関連マクロ
ライドが有効であることが、Ｋｉｒｓｔら，米国特許第
４，９２０，１０３号明細書；Ｔａｏら，米国特許第
４，９２１，９４７号明細書；Ｋｉｒｓｔら，英国特許
出願ＧＢ２１３５６７０Ａ明細書に示されている。
【０００４】他の抗生物質作用を有する他のマクロライ
ドは、同時継続中の米国出願［出願番号第０８／３６
２，４９６号明細書（１９９５年１月１１日出願；ＷＯ
９４／０２４９６として公開）及び出願番号第０８／３
１１，２８５号明細書（１９９４年９月２２日出
願）］、及び同時継続中のＰＣＴ出願［出願番号ＰＣＴ
／ＵＳ９４／０００９５号明細書（１９９４年１月６日
出願；ＷＯ９４／２１６５７として公開）及び出願番号
ＰＣＴ／ＩＢ９４／００１９９号明細書（１９９４年７
月４日出願；ＷＯ９５／０２５９４として公開）］の特
許請求の範囲に記載されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、レプロマイシ
ン、ロサラマイシン、５−ミカミノシルチロノライド、
デスミコシン、ラクテノシン、Ｏ−デメチルラクテノシ
ン、シルラマイシンＡ1、及び２３−デオキシミカミノ
シルチロノライドから誘導された３−デオキシマクロラ
イド抗生物質の誘導体である新規な抗生物質、及び前記
の誘導体の酸付加塩に関する。これらの新規抗生物質
は、親化合物よりも向上した薬効を細菌性病原体に対し
て示し、そしてマイコプラズマ性病原体に対して活性で
ある。
【０００６】本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化３４】 又は式（II）
【化３５】 〔式中、ｍは、１又は２であり；Ｚ1は、水素原子、水
酸基、又はミカロシルオキシ基（ｍｙｃａｒｏｓｙｌｏ
ｘｙ）であり；破線を並記した実線は、単結合又は二重
結合（二重結合は、シス又はトランスのいずれかの配置
となる）であり；Ｑは、水素原子、水酸基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＸ1基、式
【化３６】 で表される基、式
【化３７】 で表される基、式
【化３８】 で表される基、式
【化３９】 で表される基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−
１−イル基、ピペリジン−１−イル基、３，３−ジメチ
ルピペリジン−１−イル基、ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、オクタ
ヒドロインドール−１−イル基、１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル基、
デカヒドロキノール−１−イル基、デカヒドロイソキノ
ール−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノール−２−イル基、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル基、４−アルキルピペラジン−１−
イル基（アルキル部分は炭素原子１〜４個を有する）、
モルホリノ基、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル
基、チオモルホリノ基、及び−ＮＸ2Ｘ3基からなる群か
ら選択した基であり；Ｘ1は、場合により置換されてい
ることのある炭素数１〜４のアルキル基、場合により置
換されていることのある炭素数４〜８のシクロアルキル
基、場合により置換されていることのあるアリール基、
場合により置換されていることのあるアラルキル基、及
び場合により置換されていることのあるヘテロアリール
基から選択した基であり；ここで、前記の場合により置
換されていることのあるアリール基、場合により置換さ
れていることのあるアラルキル基、又は場合により置換
されていることのあるヘテロアリール基は、フェニル
基、ベンジル基、ピリジニル基、キノリニル基、イソキ
ノリニル基、キナゾリニル基、ピリミジニル基、イミダ
ゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミ
ダゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、及
びベンゾチアゾリル基からなる群から選択するものと
し、そして、前記の場合により置換されていることのあ
るアリール基、場合により置換されていることのあるア
ラルキル基、又は場合により置換されていることのある
ヘテロアリール基は、場合により、炭素数１〜４のアル
キル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アセチル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２〜６個有す
る）、カルボキシル基、炭素数１〜４のカルボアルコキ
シ基、カルボキシアミド基、スルホンアミド基、炭素数
１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜４のアミノ
アルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基（いずれの
アルキル部分も炭素原子１〜４個を有する）、及びＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジアルキルアミノ部
分は炭素原子を合計で２〜６個有し、アルキル部分は炭
素原子１〜４個を有する）からなる群から独立して選択
した置換基１個又は２個で置換されていることがあり；
Ｘ2及びＸ3は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜８の
シクロアルキル基、炭素数３又は４のアルケニル基、ア
ルコキシアルキル基（アルコキシ部分は炭素原子１〜４
個を有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有す
る）、及びアルコキシアルコキシアルキル基（いずれの
アルコキシ部分も炭素原子１〜４個を有し、アルキル部
分は炭素原子２〜４個を有する）からなる群からそれぞ
れ独立して選択した基であり；Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ
3）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ
3）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−
Ｚ3基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ
2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）
n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ（Ｚ8）Ｎ（Ｚ6）
（Ｚ7）基、式
【化４０】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）
（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基であり；ｎ
は、１〜４の整数であり；Ｂは、その存在毎に独立し
て、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アミノアシ
ル基、及びジペプチジル基からなる群から選択した基で
あり；Ｚ2は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル
基であり；Ｚ3は、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）基、−ＮＨ−ＣＨ
（Ｒ3）−（ＣＨ2）e−ＣＯＯＲ4基、又は−ＮＨ−ＣＨ
（Ｒ3）−（ＣＨ2）e−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）f
−ＣＯＯＲ4基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素原子、メチ
ル基、場合により置換されていることのある炭素数２〜
６のアルキル基、場合により置換されていることのある
炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアミ
ノアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル基、
Ｎ−アルキルアミノ−アルキル基（アルキルアミノ部分
は炭素原子１〜４個を有し、アルキル部分は炭素原子２
〜４個を有する）、場合により置換されていることのあ
るベンジル基、場合により置換されていることのあるフ
ェニル基、アルコキシアルキル基（アルキル部分は炭素
原子２〜４個を有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４
個を有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基
（ジアルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有
し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、−
（ＣＨ2）g−モルホリノ基、−（ＣＨ2）g−ピペリジノ
基、−（ＣＨ2）g−ピロリジノ基、−（ＣＨ2）g−アゼ
チジン−１−イル基、及び−（ＣＨ2）g−ヘキサヒドロ
アゼピン−１−イル基からなる群からそれぞれ独立して
選択した基であるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それら
が結合している窒素原子と一緒になってＺ100を形成
し；Ｒ3は、アミノ酸の側鎖部分に相当し、その存在毎
に、独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン
酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリ
シン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、
リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セ
リン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリ
ン、β−アラニン、β−リシン、α，α−ジメチルグリ
シン、α−アミノ酪酸、４−ヒドロキシフェニルグリシ
ン、フェニルグリシン、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニ
チン、及びホモセリンの、Ｄ−形又はＬ−形（あてはま
る場合）からなるアミノ酸の群の側鎖から選択した基で
あり；ｅは、０又は１であり（但し、ｅが１である場合
には、Ｒ3は、β−リシン又はβ−アラニンの側鎖に相
当するものとする）；ｆは、０又は１であり（但し、ｆ
が１である場合には、Ｒ3は、β−リシン又はβ−アラ
ニンの側鎖に相当するものとする）；Ｒ4は、水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基、又はベンジル基であ
り；Ｚ4は、水素原子、アミノアシル基、ジペプチジル
基、炭素数３〜５のアルケニル基（但し、Ｚ4が結合し
ている窒素原子に、二重結合は隣接していないものとす
る）、炭素数３〜５のアルキニル基（但し、Ｚ4が結合
している窒素原子に、三重結合は隣接していないものと
する）、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分は炭素原
子２〜４個を有する）、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、及びアルコ
キシアルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有
し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有する）から
なる群から選択した基であり；Ｚ5は、水素原子、炭素
数３〜５のアルケニル基（但し、Ｚ5が結合している窒
素原子に、二重結合は隣接していないものとする）、炭
素数３〜５のアルキニル基（但し、Ｚ5が結合している
窒素原子に、三重結合は隣接していないものとする）、
ヒドロキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４
個を有する）、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、アルコキシアルキル
基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、アルコキ
シ部分は炭素原子１〜４個を有する）、及び−Ｒ6−Ｎ
（Ｒ7Ｒ8）基からなる群から選択した基であり；Ｑ
10は、その存在毎に独立して、式
【化４１】 ［ｕは１〜５の整数であり、Ｑ15は、その存在毎に独立
して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、トリフル
オロメチル基、及び炭素数１〜４のカルボアルコキシ基
からなる群から選択した基である］で表される基であ
り；Ｑ20は、その存在毎に独立して、場合により、水酸
基、シアノ基、炭素数１〜５のＮ−アルキルアミノ基、
及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２
〜６個有する）からなる群から選択した置換基で置換さ
れていることのある、場合により置換されていることの
ある炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｑ30は、その存
在毎に独立して、式
【化４２】 ［式中、ｄは１〜５の整数であり、Ｑ35は、水酸基、シ
アノ基、炭素数１〜５のＮ−アルキルアミノ基、及び
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２〜６
個有する）からなる群から選択した基である］で表され
る基であり；Ｒ6は、炭素数２〜４のアルキレン基であ
り；Ｒ7は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数３〜８のシクロアルキル基、及びアルコキシアルキ
ル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、アルコ
キシ部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群から
選択した基であり；Ｒ8は、炭素数１〜４のアルキル
基、場合により置換されていることのある炭素数１〜６
のヒドロキシアルカノイル基、アミノアシル基、及びジ
ペプチジル基からなる群から選択した基であり、ここ
で、場合により置換されていることのあるヒドロキシア
ルカノイル基は、場合により置換されていることのある
フェニル基で場合により置換されているか、若しくは；
Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって炭素原子３〜６個を有する環状アミンを形成する
か、あるいは；Ｚ4及びＺ5は、それらが結合している窒
素原子と一緒になってＺ100を形成し；Ｚ6は、アミノア
シル基、ジペプチジル基、又はＲ1の定義中に記載した
基と同じ基から独立して選択した基であり；Ｚ7は、Ｒ1
の定義中に記載した基と同じ基、又は式
【化４３】 で表される基、式
【化４４】 で表される基、−［（ＣＨ2）g−Ｒ12］q−（ＣＨ2）g
−Ｎ（Ｚ16）2基、及び−Ｒ9−Ｎ（Ｒ10Ｒ11）基からな
る群から独立して選択した基［ここで、ｑは、１、２、
又は３であり；Ｒ9は、場合により、炭素数１〜４のア
ルキル基又は水酸基で置換されていることのある炭素数
２〜４のアルキレン基（但し、アルキレン基が炭素数３
の長さである場合にはＣ２のみに、あるいはアルキレン
基が炭素数４の長さである場合にはＣ３のみに水酸基が
結合することができるものとする）であり；Ｒ10は、水
素原子、メチル基、及びエチル基からなる群から選択し
た基であり；Ｒ11は、場合により置換されていることの
ある炭素数１〜６のヒドロキシアルカノイル基、アミノ
アシル基、及びジペプチジル基からなる群から選択した
基であり、場合により置換されていることのあるヒドロ
キシアルカノイル基は、場合により、場合により置換さ
れていることのあるフェニル基で置換されていることが
あるか；あるいは、Ｒ10及びＲ11は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になってＺ100を形成し；Ｒ12は、
イオウ原子又は酸素原子であり；Ｚ16は、その存在毎に
独立して、アミノアシル基、ジペプチジル基、及び以下
のＺ12、Ｚ13、及びＺ15の定義中に記載している置換基
と同じ基からなる群から選択した基である］であるか；
あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している窒素原
子と一緒になってＺ100を形成し；Ｚ8は、水素原子又は
シアノ基であり；Ｚ9は、炭素数１〜６のアルキル基、
アミノアシル基、ジペプチジル基、炭素数１〜６のヒド
ロキシアルカノイル基、炭素数２〜６のアミノアルキル
基、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、Ｎ−アルキ
ルアミノアルキル基（アルキルアミノ部分は炭素原子１
〜４個を有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有す
る）、アルコキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子
２〜４個を有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を
有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジア
ルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、ア
ルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、−ＣＯ−Ｚ
14−Ｚ13基、又は−ＳＯ2−Ｚ13基であり；Ｚ12、
Ｚ13、及びＺ15は、それらの存在毎に独立して、Ｒ1の
定義中に記載した基と同じ基（但し、Ｚ13は、Ｚ14がＮ
Ｈ基であるときに限り水素原子であるものとする）から
選択した基であり；Ｚ14は、その存在毎に独立して、酸
素原子又はＮＨ基であり；ａは、その存在毎に独立し
て、１又は２であり；アミノアシル基及びジペプチジル
基のアミノアシル基は、それらの存在毎に独立して、ア
ラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、アスパラチ
ル酸基、システイニル基、シスチル基、グルタミル酸
基、グルタミル基、グリシル基、ヒスチジル基、ヒドロ
キシリシル基、ヒドロキシプロリル基、イソロイシル
基、ロイシル基、リシル基、メチオニル基、フェニルア
ラニル基、プロリル基、セリル基、スレオニル基、トリ
プトフィル基、チロシル基、バリル基、β−アラニル
基、β−リシル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル基、α，
α−ジメチルグリシル基、α−アミノブチリル基、４−
ヒドロキシフェニルグリシル基、フェニルグリシル基、
α，γ−ジアミノブチリル基、オルニチル基、ホモセリ
ル基、ビシル基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノブチリル基、及びサルコ
シル基（但し、ジペプチジル基中である場合には、Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル基、ビシル基、Ｎ，Ｎ−ジエチル
−β−アラニル基、又はＮ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ
ブチリル基は、末端アミノアシル基のみになることがで
きるものとする）の、Ｄ−形又はＬ−形（あてはまる場
合）からなるアミノ酸の群の側鎖から選択した基であ
り；場合により置換されていることのあるアルキル基又
は場合により置換されていることのあるシクロアルキル
基は、それらの存在毎に独立して、場合により、水酸
基、シアノ基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、場
合により置換されていることのあるアミノ基、場合によ
り置換されていることのある炭素数１〜４のＮ−アルキ
ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を
合計で２〜６個有する）、炭素数２〜４のＮ−（ヒドロ
キシアルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシア
ルキル）アミノ基（いずれのアルキル部分も炭素原子２
〜４個を有する）、炭素数１〜４のアルコキシ基、アル
コキシカルボニル基（アルコキシ部分は炭素原子１〜４
個を有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ基
（ジアルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有
し、アルコキシ部分は炭素原子２〜４個を有する）、ア
ルコキシアルコキシ基（いずれのアルコキシ部分も炭素
原子１〜４個を有する）、アルコキシアルコキシアルコ
キシ基（いずれのアルコキシ部分も炭素原子１〜４個を
有する）、炭素数４〜６のスピロシクロアルキル基、式
【化４５】 で表される基、式
【化４６】 で表される基、式
【化４７】 で表される基、式
【化４８】 で表される基、式
【化４９】 で表される基、式
【化５０】 で表される基、式
【化５１】 で表される基、式
【化５２】 で表される基、式
【化５３】 で表される基、又は式
【化５４】 で表される基からなる群から選択した置換基１個、２
個、又は３個［ここで、前記の場合により置換されてい
ることのあるアミノ基及び前記の場合により置換されて
いることのあるＮ−アルキルアミノ基は、それぞれ独立
して、場合により、アミノアシル基又はジペプチジル基
でモノ置換されていることがあり；Ｒ13及びＲ14は、水
素原子及び炭素数１〜４のアルキル基からなる群からそ
れぞれ独立して選択した基であるか；あるいは、Ｒ13及
びＲ14は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
てＺ100を形成し；Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基、アミノアシル基、及びジペ
プチジル基からなる群からそれぞれ独立して選択した基
であり；Ｒ18は、ＮＨ基、イオウ原子、Ｎ−（炭素数１
〜４の）アルキル基、Ｎ−アミノアシル基、又はＮ−ジ
ペプチジル基からなる群からそれぞれ独立して選択した
基であり；Ｒ19は、炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ2基、窒素
原子、及びＮＨ基からなる群から選択した基であり；Ｒ
20は、炭素数１〜４のアルキル基又は−ＣＯＯＲ21基で
あり；Ｒ21は、その存在毎に独立して、水素原子又は炭
素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ22は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアル
コキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミ
ノ基、及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合
計で２〜６個有する）からなる群から選択した基である
か；あるいは、Ｒ21及びＲ22は、一緒になってオキソ基
を形成する］で置換されていることのある、場合により
置換されていることのあるアルキル基又は場合により置
換されていることのあるシクロアルキル基から独立して
選択した基であり；Ｚ100は、その存在毎に独立して、
式
【化５５】 で表される基、式
【化５６】 で表される基、式
【化５７】 で表される基、式
【化５８】 で表される基、式
【化５９】 で表される基、式
【化６０】 で表される基、式
【化６１】 で表される基、又は式
【化６２】 で表される基からなる群から選択した基であり；ここ
で、Ｒ23は、炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ2基、窒素原子、
ＮＨ基、Ｎ−アミノアシル基、又はＮ−ジペプチジル基
からなる群から選択した基であり；Ｒ24は、炭素数１〜
４のアルキル基、−ＣＯ−（炭素数１〜４の）アルキル
基、又は−ＣＯＯ−（炭素数１〜４の）アルキル基であ
り；Ｒ25は、酸素原子又はイオウ原子であり；Ｒ26は、
炭素数１〜４のアルキル基、場合により置換されている
ことのある炭素数１〜６のヒドロキシアルカノイル基、
アミノアシル基、及びジペプチジル基からなる群から選
択した基であり、ここで、場合により置換されているこ
とのあるヒドロキシアルカノイル基は、場合により、場
合により置換されていることのあるフェニル基で置換さ
れていることがあり；Ｒ27は、水素原子又は炭素数１〜
４のアルキル基であり；Ｒ28は、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ
基、アミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、
又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２
〜６個有する）であるか；あるいは、Ｒ27及びＲ28は、
一緒になってオキソ基を形成し；ｇは、その存在毎に独
立して、２、３、又は４であり；ｂは、その存在毎に独
立して、０、１、又は２であり；そして、場合により置
換されていることのあるフェニル基又は場合により置換
されていることのあるベンジル基は、それらの存在毎に
独立して、場合により、炭素数１〜４のアルキル基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、アセチル基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素
数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ基（炭素原子を合計で２〜６個有する）、−ＮＨ
−ＣＯ−ＣＨ3基、カルボキシル基、炭素数１〜４のカ
ルボアルコキシ基、カルボキシアミド基、スルホンアミ
ド基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１
〜４のアミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル
基（いずれのアルキル部分も炭素原子１〜４個を有す
る）、及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジア
ルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、ア
ルキル部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群か
ら選択した置換基１個又は２個で置換されていることが
あるが；但し、（１）Ｔが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｚ3基、
又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）
a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基［ここで、Ｚ3は、−Ｎ（Ｒ1Ｒ
2）基であり、Ｒ1又はＲ2は、置換されたアルキル基又
は置換されたシクロアルキル基である］である場合に
は、置換されたアルキル基又は置換されたシクロアルキ
ル基の１位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、又はヘ
テロ原子結合置換基であることはできないものとし；そ
して、（２）置換されたシクロアルキル基となることの
できる前記の置換基のいずれかが置換されたシクロアル
キル基である場合には、置換されたシクロアルキル基の
１位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、又はヘテロ原
子結合置換基であることはできないものとする〕で表さ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
である。
【０００７】「低級アルキル基」とは、炭素数１〜４の
アルキル基である。「アルキル基」には、直鎖状及び分
枝状のアルキル基が含まれる。本発明の化合物の中に
は、立体化学的中心を有するものがあることは、当業者
であれば判るであろう。こうした、立体化学的中心が存
在する場合には、全ての立体異性体が本発明の範囲内に
含まれていると理解されたい。更に、マクロライドのＣ
２とＣ３との間の結合が二重結合である場合も、シス形
及びトランス形が、本の発明の範囲内に含まれる。
【０００８】アミノアシル基は、相当するアミノ酸の誘
導体であり、当業界で周知である。以下のＤ−又はＬ−
アミノ酸（あてはまる場合）、アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチ
ン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジ
ン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、
チロシン、バリン、β−アラニン、β−リシン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルグリシン、α，α−ジメチルグリシン、α−
アミノ酪酸、４−ヒドロキシフェニルグリシン、フェニ
ルグリシン、α，α−ジアミノ酪酸、オルニチン、ホモ
セリン、ビシン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ酪酸、及びサルコシンを
用いて、本発明のアミノアシル基を誘導する。ジペプチ
ジル基は、当業者に周知の通常のペプチド合成方法で結
合することのできる前記のアミノ酸２個の任意の可能な
組み合わせの誘導体からなる。
【０００９】より好ましい化合物の群は、ｍが１であ
り、そしてＺ1が水素原子又は水酸基である式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。
【００１０】更により好ましい化合物の群は、ｍが１で
あり；Ｚ1が水素原子又は水酸基であり；Ｔが、−ＣＨ2
−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ2
−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｚ3基、−ＣＨ2
−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ4）
（Ｚ5）基、−ＣＨ（Ｚ8）Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、式
【化６３】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ
Ｈ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基（ここで、ａ、
ｇ、ｎ、Ｑ、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、
Ｚ9、Ｚ12、Ｚ13、Ｚ14、及びＺ15は、前記と同じ意味
である）である式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩である。
【００１１】また更により好ましい化合物の群は、ｍが
１であり；Ｚ1が水素原子又は水酸基であり；Ｔが、−
ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ
（Ｚ8）Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、式
【化６４】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ
Ｈ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基（ここで、ａ、
ｇ、ｎ、Ｑ、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ9、Ｚ12、Ｚ13、
Ｚ14、及びＺ15は、前記と同じ意味であり、Ｚ8は水素
原子である）である式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩である。
【００１２】また更によりもっと好ましい化合物の群
は、ｍが１であり；Ｚ1が水素原子又は水酸基であり；
Ｔが、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）
基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、又は式
【化６５】 で表される基［ここで、ｎは１であり；Ｚ4及びＺ5は、
水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基（但し、アルケ
ニル基が結合している窒素原子に、二重結合は隣接して
いないものとする）、炭素数３〜５のアルキニル基（但
し、アルキニル基が結合している窒素原子に、三重結合
は隣接していないものとする）、炭素数２〜４のヒドロ
キシアルキル基、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、及びアルコキシア
ルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、ア
ルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群
から選択した基であるか、あるいは、Ｚ4及びＺ5は、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になってＺ100を形
成し；そして、ａ、Ｑ、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ9、Ｑ10、Ｑ20、
Ｑ30、及びＺ100は、前記の式（Ｉ）及び式（II）で定
義した意味である］である式（Ｉ）で表される化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【００１３】特により好ましい化合物の群は、ｍが１で
あり；Ｚ1が水素原子又は水酸基であり；Ｔが、−ＣＨ2
−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、又は式
【化６６】 で表される基であり、ここで、Ｚ6は、Ｒ1として定義さ
れた置換基の群と同じ群から独立して選択した基であ
り；Ｚ7は、Ｒ1として定義された置換基の群と同じ群か
ら独立して選択した基、又は−Ｒ9−Ｎ（Ｒ10Ｒ11）基
であるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になってＺ100を形成し；そしてＺ9
はアミノアシル基、炭素数２〜６のアミノアルキル基、
炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、Ｎ−アルキルア
ミノアルキル基（アルキルアミノ部分は炭素原子を１〜
４個有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有す
る）、アルコキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子
２〜４個を有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を
有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジア
ルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、ア
ルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、又は−ＣＯ
−Ｚ14−Ｚ13基であり；そして、ａ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｚ13、Ｚ14、及びＺ100は、前記の式（Ｉ）
及び式（II）で定義した意味である］である式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。
【００１４】最も好ましい化合物の第１の群は、ｍが１
であり；Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水素原子であり；Ｔ
が−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ6は、水素
原子、メチル基、又は場合により置換されていることの
ある炭素数２〜６のアルキル基であり；Ｚ7は、Ｎ−ア
ルキルアミノアルキル基（アルキルアミノ部分は炭素原
子を１〜４個有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を
有する）、場合により置換されていることのある炭素数
２〜６のアルキル基、又は場合により置換されているこ
とのある炭素数３〜８のシクロアルキル基であるか；あ
るいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している窒素原子
と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、３，４−
ジヒドロピペリジノ基、又はアザビシクロノナン−３−
イル基を形成する］である式（Ｉ）で表される化合物又
は薬剤学的に許容することのできるその塩である。前記
の最も好ましい化合物の第１の群において、特に好まし
い化合物は、Ｚ6としての場合により置換されているこ
とのあるアルキル基が、プロピル基であり；前記のＺ7
としての場合により置換されていることのあるアルキル
基が、プロピル基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル
基、又は２−スピロシクロペンチル−３−ヒドロキシプ
ロピル基であり；前記のＺ7の場合により置換されてい
ることのあるシクロアルキル基が、シクロヘキシル基で
ある化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
である。
【００１５】最も好ましい化合物の第２の群は、ｍが１
であり；Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水素原子であり；Ｔ
が−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ6は、水素
原子又はメチル基であり；Ｚ7は、メチル基、２−フル
オロエチル基、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロ
ピル基、２−ヒドロキシエチル基、プロピル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、２，５−（ジヒドロキシ）シクロ
ヘキシル基、又は３−アミノプロピル基であるか；ある
いは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって４−メチルピペラジノ基、アゼチジノ基、
４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、又は３−
ヒドロキシピペリジノ基を形成する］である式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。
【００１６】最も好ましい化合物の第３の群は、ｍが１
であり；Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水酸基であり；Ｔが
−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ6は水素原子
であり；Ｚ7は２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロ
ピル基であるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結
合している窒素原子と一緒になってヘキサヒドロアゼピ
ン−１−イル基を形成する］である式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩であ
る。
【００１７】最も好ましい化合物の第４の群は、ｍが１
であり；マクロライドのＣ２とＣ３との間の結合が二重
結合であり；Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水酸基であり；
Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ6は、水
素原子、メチル基、又はプロピル基であり；Ｚ7は、
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基、メチル
基、プロピル基、又は３−（ジメチルアミノ）プロピル
基であるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になってヘキサヒドロアゼピン−
１−イル基又は３−アザビシクロノナン−３−イル基を
形成する］である式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学
的に許容することのできるその塩である。
【００１８】従って、別の観点では、本発明は、式
（Ｉ）又は式（II）で表される化合物又は薬剤学的に許
容することのできるそれらの塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも提
供する。
【００１９】また、本発明は、式（Ｉ）又は式（II）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
れらの塩を、細菌感染又はマイコプラズマ感染の治療が
必要である動物に、細菌又はマイコプラズマ治療の量
で、投与することを含む、細菌感染又はマイコプラズマ
感染の治療方法も提供する。
【００２０】更に、本発明は、細菌又はマイコプラズマ
感染に罹病性のある動物に対して、式（Ｉ）又は式（I
I）で表される化合物又は薬剤学的に許容することので
きるその塩を、予防的治療に用いる方法も提供する。
【００２１】
【発明の実施の形態】前記の式（Ｉ）又は式（II）で表
される本発明の化合物の調製は、ロサラマイシン、レプ
ロマイシン、５−ミカミノシルチロノライド、デスミコ
シン、ラクテノシン、Ｏ−デメチルラクテノシン、シル
ラマイシンＡ1、又は２３−デオキシミカミノシルチロ
ノライドの適当な３−デオキシマクロライド誘導体と、
アミンとを、還元的アミノ化反応させ、場合により、続
けて、以下の実施例に記載の方法、それに類似の方法、
及び直後に記載の方法の通りに酸付加塩に変換すること
により、一般的に容易に実施する。
【００２２】以下の発酵手順に従って、レプロマイシン
を調製した。発酵器規模 標準接種物として使用するための冷凍ロットを調製する
ために、マイクロモノスプラ・ロサリア（Ｍｉｃｒｏｍ
ｏｎｏｓｐｏｒａ ｒｏｓａｒｉａ），［ＡＴＣＣ ５
５７０９（１９９５年９月５日に寄託）］を、ＪＤＹＴ
Ｔ培地［セレロース（ｃｅｒｅｌｏｓｅ）１０ｇ／リッ
トル、コーンスターチ５ｇ／リットル、コーンスティー
プソリッド２．５ｇ／リットル、ＮＺアミンＹＴＴ５ｇ
／リットル、ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏの０．００２ｇ／リッ
トル、Ｐ−２０００（ポリグリコール；１７５ Ｔｅｒ
ｍｉｎａｌ Ｒｏａｄ，Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ロード
アイランド州にあるＧｅｏｒｇｅ Ｍａｎｎ＆Ｃｏ．，
Ｉｎｃから入手可能）１ｍｌ／リットル、ＣａＣＯ3３
ｇ／リットル］の中に接種し、そして約３日間振盪（２
５０ｒｐｍ；３０℃；行程＝２インチ）する。ｐＨを約
７．０に調整したＪＤＹＴＴ培地を、使用する前に、約
１２１℃で約３０分間滅菌した。グリセロール（最終濃
度：２０％）を、凍結保存物質として加え、その培養物
を約−８０℃で保存する。
【００２３】接種物を調製するために、２．８リットル
のフェルンバッハフラスコ中のＪＤＹＴＴ培地１リット
ルに、冷凍培養物ロット５ｍｌを移す。培養物を約３日
間約３０℃で振盪（２５０ｒｐｍ；行程＝２インチ）
し、生育する。フェルンバッハフラスコの全内容物を、
攪拌羽（４．７５インチ）２枚を備えた１４リットルの
発酵ジャー（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ニュージャ
ージー州）中の生産培地（ＲＳＭ−６）８リットルに移
す。ＲＳＭ−６の組成は、コーンスターチ５０ｇ／リッ
トル、セレロース１０ｇ／リットル、アルダミン（ａｒ
ｄａｍｉｎｅ）ＰＨ（７９Ｓｔａｔｅ Ｓｔｒｅｅｔ，
Ｈａｒｂｏｒ Ｂｅａｃｈ，ミシガン州にあるＣｈａｍ
ｐｌａｉｎＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃから入手可
能）５ｇ／リットル、ファーマメディア（Ｐ．Ｏ．Ｂｏ
ｘ ８４０７，Ｍｅｍｐｈｉｓ，テネシー州にあるＴｈ
ｅＢｕｃｋｅｙｅ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎから入手可能）８〜１０ｇ／リットル、Ｍｇ
ＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏの１０ｇ／リットル、カゼイン加水分
解産物（Ｎｏｒｗｉｃｈ，ニューヨーク州にあるＳｈｅ
ｆｆｉｅｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）２．５
ｇ／リットル、アスパラギン０．５ｇ／リットル、Ｆｅ
ＳＯ4・７Ｈ2Ｏの０．０２８ｇ／リットル、ＭｇＳＯ4
・７Ｈ2Ｏの０．５ｇ／リットル、Ｋ2ＨＰＯ4の０．７
５ｇ／リットル、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏの０．００３ｇ／
リットル、ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏの０．００３ｇ／リット
ル、ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏの０．００３ｇ／リットル、Ｃ
ｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏの０．００３ｇ／リットル、Ｐ−２０
００の１ｍｌ／リットルである。使用する前に、ＲＳＭ
−６ｐＨを約７．０に調整し、約９９分間約１２１℃で
オートクレーブする。ＮａＯＨ／Ｈ2ＳＯ4により、ある
いはＭＯＰＳ６ｇ／リットルを生産培地に加えることに
より、ｐＨを６．７〜７．３の間にコントロールしなが
ら、約３０℃、４５０ｒｐｍ、０．３４ｖ／ｖ／ｍ空気
で、発酵を行う。レプロマイシンの滴定量は、６９時間
から１１６時間の間に、代表的には、ピークが存在す
る。サンプルを溶媒混合物（メタノール：０．１ＭＫ2
ＨＰＯ4バッファー＝３．５：６．５；ｐＨ３．５）の
中に抽出した。
【００２４】フラスコ規模 接種物の調製は、前記のとおりに実施するか、又は３０
０ｍｌのエルエンマイアーフラスコ中のＪＤＹＴＴ接種
培地３０ｍｌに、冷凍の培養物ロット２ｍｌを加えるこ
とにより、実施する。約３日間約３０℃で振盪（２５０
ｒｐｍ；行程＝２インチ）し、培養物を生育する。３０
０ｍｌのエルエンマイアーフラスコ中の変性ＲＳＭ−５
培地［コーンスターチ３０ｇ／リットル、ファーマメデ
ィア１０ｇ／リットル、セレロース１０ｇ／リットル、
アルダミンＰＨ５．０ｇ／リットル、アスパラギン０．
５ｇ／リットル、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏの０．０２８ｇ／
リットル、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏの０．５ｇ／リットル、
Ｋ2ＨＰＯ4の０．７５ｇ／リットル、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2
Ｏの０．００２ｇ／リットル、ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏの
０．００３ｇ／リットル、ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏの０．０
０３ｇ／リットル、ＭＯＰＳ６ｇ／リットル、カゼイン
加水分解産物２．５ｇ／リットル、ＭｇＨＰＯ4・３Ｈ2
Ｏの１０ｇ／リットル、及びＰ−２０００の１ｍｌ／リ
ットル；（ｐＨ７．０；約１２１℃で約２０分間オート
クレーブ］約３０ｍｌ中に、接種物２ｍｌを移植する。
そのフラスコを、約３０℃で３〜４日振盪させる。前記
と同様に発酵ブロスを抽出する。
【００２５】Ｃ２３位での親マクロライドの誘導を、当
業に周知で、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０
（６），ｐｐ８２３−８４２，１９８７に記載の方法と
同様の方法に従って実施する。詳細は前記の文献を参照
されたい。
【００２６】５−ＯＭＴは、Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｉｎ ａｎ
ｄ Ｍ．Ｇｏｒｍａｎ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔ，．２３３９
（１９６４）に記載の方法に従って得た。出発マクロラ
イドであるロサラマイシンは、ＷａｇｍａｎらによりＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏ
ｌ．ＸＸＶ，Ｎｏ．１１，ｐｐ６４１−６４６，Ｎｏｖ
ｅｍｂｅｒ １９７２に記載された方法に従って、製造
して単離する。デスミコシン、ラクテノシン、Ｏ−デメ
チルラクテノシン、及び２３−デオキシミカミノシルチ
ロノライドは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ，３５（１２），ｐｐ１６７５−１６８２，１
９８２に記載の方法に従って生成し、単離する。シラミ
シンＡ1は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ，２２，ｐ６１，１９６９に記載の方法に従って
製造し、単離する。詳細に関しては、それらの文献を参
照されたい。本発明の化合物の合成に必要な他の全ての
出発材料及び試薬は、容易に商品として入手できるか、
あるいは当業界で公知の方法に従って製造することがで
きる。
【００２７】ｍが２である式（Ｉ）又は式（II）で表さ
れる本発明の化合物は、（メトキシメチル）トリフェニ
ルホスホニウムクロライドから製造したイリドを用いる
ウィッティヒ化学を適用して製造することができる。代
表的には、このホスホニウム塩を、非プロトン性溶媒、
例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、又はジオキサンの
中に懸濁する。この混合物に、塩基、例えば、カリウム
ｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリ
ウムを、通常は約−２０〜３０℃で加え、そしてその溶
液を約１０〜１２０分間攪拌する。次に、３−デオキシ
マクロライドの溶液を加え、得られた溶液を、室温で１
〜２４時間攪拌する。通常の抽出作業を行った後に、粗
製の生成物を溶媒、例えば、ＴＨＦ又はジオキサン中
に、溶解し、そして水性酸（例えば、１ＮのＨＣｌ）を
加える。２〜１２時間攪拌し、抽出作業を行い、本明細
書に記載の他の反応に使用することのできるマクロライ
ドアルデヒドを生成する。
【００２８】本発明は、３−デオキシマクロライド抗生
物質の誘導体である化合物に関する。３−ヒドロキシマ
クロライドを、その３−デオキシ類似体に変換するいく
つかの方法は当業者に公知である。通常は、適当に保護
されたマクロライドのＣ３アルコール体を、スルホネー
ト又はアセテート、好ましくはメシレートとして誘導す
る。これは、典型的には、ピリジン中の塩化メタンスル
ホニルで行う。次に、通常は塩基、例えば、炭酸カリウ
ム又はアミンで処理することにより、活性化した基を取
り除く。この好ましい方法は、メタノール中の水酸化ア
ンモニウムを用いる方法である。或る場合には、得られ
た二重結合を、通常は、金属触媒、例えば、ラネーニッ
ケルで水素化することにより還元する。
【００２９】本発明の明細書に記載されている化合物の
中には、出発アミンからの尿素及びスルホンアミドの形
成を必要とするものもある。尿素は、標準的な条件、例
えば、不活性溶媒（例えば、トルエン又はジクロロメタ
ン）中での前記アミンとイソシアネートとの反応を用い
て形成される。外部塩基、例えば、トリエチルアミンを
用いることができる。イソシアネートの中には、市販さ
れているもの、又は第一アミンとホスゲン又はその同等
物（例えば、トリホスゲン）との反応により製造するこ
とができるものがある。イソシアネートの他の形成方
法、例えば、Ｈｏｆｍａｎｎ、Ｃｕｒｔｉｕｓ、Ｌｏｓ
ｓｅｎ、及びＳｃｈｍｉｄｔの、カルボン酸誘導体から
の転移も同様に適当である。スルホンアミドは、通常は
塩基、例えば、炭酸ナトリウムと一緒の不活性溶媒（例
えば、ＤＭＦ）中で、アミンを塩化スルホニルと反応さ
せることにより、最も容易に形成することができる。
【００３０】Ｔが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ
（Ｚ4）（Ｚ5）基である場合のウィッティヒ反応には、
以下の手順を用いる。反応不活性溶媒（例えば、トルエ
ン）中の、臭化ホスホニウム（以下に記載の方法で調
製）の過剰量（通常は、マクロライドより３倍過剰）
に、トルエン中の等モル量の塩基［例えば、０．５Ｍカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド］を加える。約
５〜９０分間（通常は、約１５分間）、約５〜３５℃
（通常は、周囲温度）で反応混合物を攪拌する。黄色な
いしオレンジ色の混合物に、固体の３−デオキシマクロ
ライドアルデヒドを加え、続いて約０℃〜８０℃（通常
は、周囲温度）で攪拌する。約３０分間〜２４時間、好
ましくは約１時間攪拌した後に、当業者に周知の標準的
技法（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結
晶化）によって、所望のオレフィン生成物を単離する。
【００３１】前記のウィッティヒ反応に用いた臭化ホス
ホニウム試薬は、多くの方法によって製造することがで
きる。一般的に、第二アミンと臭化ビニルトリフェニル
ホスホニウムとを、通常は更に溶媒を加えることなく反
応させ、そしてその混合物を、約２５〜１５０℃（通常
約８０℃）で、半日から３日間（通常は１日）攪拌する
ことによって、臭化（２−アミノエチル）トリフェニル
−ホスホニウムを合成する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２
９，ｐｐ１７４６−１７５１，１９６４に記載の手順を
修正）。それから、反応混合物を、非プロトン性溶媒、
好ましくは、ジエチルエーテルと混合し、そしてろ過に
より固形物を収集し、同じ溶媒で充分にすすぐ。これら
の生成物を、乾燥させた後に、その後のオレフィン化手
順に直接用いる。アミン含有臭化ホスホニウムを得るた
めの他の経路は、適当なアミノアルコールを、臭化水素
酸トリフェニルホスフィンで処理するものである（Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６１，ｐｐ１７０８−１７
２０，１９７８）。いくつかの臭化ホスホニウムは、市
販されている。
【００３２】臭化ホスホニウムは、また、ジアミン（通
常は、アミンの一方は、好ましい保護基の一種であるｔ
−ＢＯＣで保護されている）を用いて製造することもで
きる。ウィッティヒのオレフィン化の後に、通常の方法
で前記のｔ−ＢＯＣ基を除去することができ、そして、
新しく露出されたアミンを、以下の手順に従って、アミ
ノアシル基、ジペプチジル基、又はヒドロキシアルカノ
イル基で、更に官能化することができる。Ｎ−保護アミ
ノ酸若しくはＮ−保護ジペプチド（ｔ−ＢＯＣは、好ま
しい保護基の一つである）のジクロロメタン溶液、又は
Ｏ−保護ヒドロキシアルカン酸（アセテートは、好まし
い保護基の一つである）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、及びしばしば結合剤［ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅ
ｎｔ；（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）］
（これらの全ては、等モル量で存在する）を、約０℃に
冷却する。冷却した溶液に、Ｔが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ
2）n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）基（Ｚ4は、前記と同じ意味で
あり、Ｚ5は、−Ｒ6−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）基であり、Ｒ6及び
Ｒ8は前記と同じ意味であり、そしてＲ7は水素原子であ
る）であるマクロライド誘導体を加える。この溶液を放
置して室温まで温め、そして約６〜７２時間攪拌し続
け、続いて、当業者に周知の標準的仕上手順を行う。粗
製生成物を、通常の方法（例えば、クロマトグラフィ
ー）で単離する。次に、Ｎ−保護アミノアシル誘導体、
Ｎ−保護ジペプチジル誘導体、又はＯ−保護ヒドロキシ
アルカノイル誘導体を、通常の方法により脱保護し、所
望の生成物を得る。
【００３３】以下の全ての合成において、マクロライド
のＣ２位とＣ３位との間の結合が二重結合である場合に
は、還元的アミノ化は、以下に記載の蟻酸条件を用いて
行うことが好ましい。Ｔが−ＣＨ（Ｚ8）−Ｎ（Ｚ6）
（Ｚ7）基又は式
【化６７】 で表される基である式（Ｉ）又は式（II）で表される化
合物の合成に用いる特定の反応条件及び試薬は、その反
応で用いるアミンの種類によって決められる。式ＨＮ
（Ｚ6）（Ｚ7）（Ｚ6及びＺ7は、水素原子ではなく、前
記の式（Ｉ）又は式（II）での定義と同じ意味である）
で表される第二アミンを還元的アミノ化に用いる場合に
は、以下の手順を利用する。適当なマクロライドアルデ
ヒドの３−デオキシ誘導体の溶液と、反応不活性溶媒、
例えば、酢酸エチル中の第二アミンの過剰量（通常は約
１．５モル当量）とを混合する。この反応混合物を、攪
拌しながら、約６０℃〜８０℃、好ましくは約７０℃に
加熱する。この反応混合物に、蟻酸をわずかな過剰量
（通常は約１．１モル当量）で滴加し、そしてこの反応
混合物の温度を約５℃に低下させる。反応物を更に４〜
７時間（通常は約５時間）攪拌する。室温まで冷却する
ことにより反応を停止し、そして当業者に周知の標準的
技法（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結
晶化）によって所望の３−デオキシマクロライドのアミ
ノ誘導体を単離する。
【００３４】Ｔが−ＣＨ（Ｚ8）−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基
［Ｚ8は水素原子であり、−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基は第一
アミンから誘導された基である］である式（Ｉ）又は式
（II）で表される化合物では、以下の方法を使用する。
３−デオキシマクロライドアルデヒドのメタノール溶液
と、適当なアミンとを混合し、室温で約３０分間攪拌す
る。次に、その反応混合物を約０℃に冷却し、氷酢酸を
当モル量で前記混合物に加え、反応物を攪拌下に放置す
る。１０分間の攪拌の後に、反応混合物にナトリウムシ
アノボロハイドライドのメタノール溶液を加え、そして
得られた溶液を約０℃で約１時間攪拌する。室温まで加
温することにより反応を停止し、反応混合物を濃縮し、
そして所望の３−デオキシマクロライド誘導体を単離す
る。同じ型の反応を実施する好ましい方法は以下とおり
である。メタノール中の３−デオキシマクロライドアル
デヒドの攪拌した溶液に、適当なアミンを加え、反応物
を約３０分間攪拌する。次に、前記の溶液を約０℃に冷
却し、それにナトリウムボロハイドライドを加える。約
２時間攪拌した後に、前記の溶液を、ほぼ乾燥状態にな
るまで濃縮し、そして当業界で周知の通常の方法により
所望の化合物を単離する。また、Ｚ8がシアノ基である
シアノ誘導体もこの反応において生成し、当業者に周知
の標準的技法によって単離することができる。Ｔが−Ｃ
Ｈ（Ｚ8）−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）
基は前記と同じ意味であり、Ｚ8はシアノ基である］で
ある式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物のシアノ誘
導体は、以下の方法によって別々に合成することもでき
る。ヨウ化亜鉛と適当な３−デオキシマクロライドアル
デヒドとの溶液を、メタノール中で作成する。前記のメ
タノール溶液にトリメチルシリルシアニドを加え、約１
５分間攪拌し、次に、適当なアミンを加え、そしてその
溶液を約４０℃で約２時間加熱する。当業界で周知の標
準的方法により、所望のシアノ誘導体を単離する。
【００３５】更に、前記の方法によって形成される３−
デオキシマクロライドの第一アミノ誘導体は、添加した
第二アミノ基をＮ−メチル化させることによっても誘導
することができる。この合成は、水の中に第二アミノ３
−デオキシマクロライド誘導体を懸濁させ、そして蟻酸
を加えることにより行う。得られた溶液に、３８％ホル
ムアルデヒド水溶液を加え、その反応混合物を還流温度
に加熱する。前記の反応混合物を還流状態で約４〜６時
間（好ましくは、約５時間）攪拌する。それから、それ
を室温まで冷却し、所望の化合物を単離する。
【００３６】Ｔが−ＣＨ（Ｚ8）−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基
［−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基は第二アミンから誘導された基
である］である場合には、前記のマクロライドは、以下
の手順に従ってアミノアシル基によって更に官能化する
ことができる。Ｎ−保護アミノ酸若しくはＮ−保護ジペ
プチド（ｔ−ＢＯＣは、好ましい保護基の一つである）
のジクロロメタン溶液、又はＯ−保護ヒドロキシアルカ
ン酸（アセテートは、好ましい保護基の一つである）、
ジシクロヘキシルカルボジイミドを、しばしば結合剤
（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）と一緒に
（これらの全ては、等モル量で存在する）約０℃に冷却
する。冷却した溶液に、Ｚ6が水素原子であり、Ｚ7は前
記と同じ意味である式（Ｉ）又は式（II）で表される第
二アミノ化合物を加える。この溶液を放置して室温まで
温め、そして約４８〜７２時間攪拌を続ける。その粗製
生成物を、通常の方法（例えば、クロマトグラフィー）
で単離する。Ｎ−保護アミノアシル誘導体、Ｎ−保護ジ
ペプチジル誘導体、又はＯ−保護ヒドロキシアルカノイ
ル誘導体を、通常の方法により脱保護し、所望の生成物
を得る。
【００３７】Ｔが−ＣＨ（Ｚ8）−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基
［−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基はアミノアルキルアミノ基であ
る］である式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物は、
以下の手順に従って末端アミンの部分で、アミノアシル
基１個により更に誘導体にすることができる。ジメチル
ホルムアミド中の、Ｔの位置にアミノアルキルアミノ基
を有する式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物の攪拌
している溶液に、Ｎ−保護アミノ酸ヒドロキシスクシン
イミドエステル（ｔ−ＢＯＣは、好ましい保護基であ
る）、又はＮ−保護ジペプチド（ｔ−ＢＯＣは、好まし
い保護基の一つである）、又はＯ−保護ヒドロキシアル
カン酸（アセテートは、好ましい保護基の一つである）
を加え、この混合物を約６時間攪拌する。その粗製生成
物を、通常の方法（例えば、シリカゲルクロマトグラフ
ィー）で単離する。Ｎ−保護アミノアシル誘導体、Ｎ−
保護ジペプチジル誘導体、又はＯ−保護ヒドロキシアル
カノイル誘導体を、通常の方法により脱保護し、所望の
生成物を得る。
【００３８】Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基である本発明
の化合物は、以下の手順に従って合成する。３−デオキ
シマクロライドアルデヒドを酸化して、カルボン酸にす
る。次に、前記の３−デオキシマクロライドのカルボン
酸誘導体である中間体を、種々のアミンと結合させ、ア
ミド誘導体を形成する。例えば、適当に保護された（例
えば、２’−アセテートのように保護された）３−デオ
キシマクロライドを、一塩基性リン酸ナトリウム約１．
３当量及び２−メチル−２−ブテン過剰量（約７．０当
量）の存在下で、塩化ナトリウム約１．３当量で処理す
る。この酸化工程は、通常では、周囲室温（２０〜２５
℃）で、アセトン／ブタノールの３：１混合液を溶媒と
して（モル濃度は０．３〜０．５）用いて行う。アミド
誘導体を形成するために、シアノリン酸ジエチル約１．
１当量及びトリエチルアミン約１．１当量の存在下で、
約０℃で、無水ＤＭＦを溶媒として（モル濃度は０．
１）用いて、前記カルボン酸を第一又は第二アミンと結
合させる。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そ
して酢酸エチルで抽出することのよって仕上げる。単離
した生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、アミド誘導体を得る。２’−アセテート基は、
前記の生成物をメタノール中に溶解することによって、
除去することができる。次に、得られた溶液を、室温
（２０〜２５℃）で約１８〜２４時間攪拌する。得られ
た反応混合物を減圧下で濃縮し、３−デオキシマクロラ
イドの脱保護されたアミド誘導体を得る。
【００３９】あるいは、Ｔが−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基で
ある本発明の化合物は、以下の手順に従って、３−デオ
キシマクロライドの２’アセテートのカルボン酸から合
成する。極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン）中の前記のカルボン酸（０．１Ｍ）溶液（予め約０
℃に冷却しておく）に、第一又は第二アミンのどちらか
を５当量で加える。ジクロロメタン中の５０％無水プロ
ピルホスホン酸溶液（１．４当量）を加え、反応物を放
置して周囲温度まで加温する。約１〜５時間攪拌した後
に、前記の反応混合物を真空中で濃縮し、そしてメタノ
ール中に再溶解してその２’−アセテートを開裂する。
一晩攪拌した後にこの反応混合物を濃縮し、そして塩基
性水溶液から抽出して３−デオキシマクロライドアミン
を得る。
【００４０】Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）a−Ｚ3基である本発明の化合物は、以下の方法に
より容易に製造することができる。所望の３−デオキシ
マクロライドを、ナトリウムトリアセトキシボロハイド
ライドの存在下で、あるいは３−デオキシマクロライド
のＣ２位とＣ３位との間の結合が前記と同様に二重結合
である場合には蟻酸の存在下で、アミンによって還元的
にアミノ化する。次に、得られたアミノ化マクロライド
を、前記の結合方法の一つに従って、所望のカルボン酸
と結合させる。
【００４１】Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｚ3）基、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g
−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基である本
発明のアミノアミド化合物は、以下の二つの一般的方法
によって合成することができる。或るアミノアミドフラ
グメントは、市販されているか、又はアミノ酸、例え
ば、グリシン、サルコシン又はβ−アラニン、及び種々
のアミンから、本明細書に記載の３−デオキシマクロラ
イドのカルボン酸誘導体に関して説明した同じ方法によ
って製造することができる。次に、アミノ酸部分のアミ
ン部分は、当業者に公知の還元的アミノ化方法によって
３−デオキシマクロライドアルデヒドと結合させること
ができる。以下の方法を使用することができる。所望の
３−デオキシマクロライドアルデヒド、アミン（通常は
約１．５当量）、及び酢酸を、反応不活性溶媒、例え
ば、塩化メチレン中で、約３０〜６０分間攪拌する。約
０℃に冷却した後に、粉末状の硫酸ナトリウム（約１０
当量）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド、あるいは３−デオキシマクロライドのＣ２位とＣ３
位との間の結合が前記と同様に二重結合である場合には
蟻酸（約１．１当量）を加え、そしてこの反応溶液を、
周囲温度で約１〜１２時間攪拌する。当業者に周知の標
準的技法、例えば、カラムクロマトグラフィー又は結晶
化により、所望のアミノ３−デオキシマクロライド誘導
体を単離する。あるいは、前記の還元的アミノ化は、最
初に３−デオキシマクロライドアルデヒド及び保護され
たアミノ酸で行うことができる。脱保護に続いて、前記
の方法により、酸と、種々のアミンとを結合させること
ができる。更に、マクロライドのＣ２とＣ３との間の結
合が前記と同様に二重結合である場合には、還元的アミ
ノ化は、蟻酸で行うことが好ましい。
【００４２】３−デオキシマクロライド誘導体の薬剤学
的に許容することのできる酸付加塩は、以下の一般手順
によって得ることができる。例えば、塩酸塩は、３−デ
オキシマクロライド誘導体をメタノール性塩酸溶液中に
溶解し、そして揮発性成分を蒸発させることによって所
望の塩を得ることができる。メタノール性塩酸溶液は、
塩化アセチルとメタノールとを混合することにより製造
することができる。塩酸塩の他に、他の好ましい薬剤学
的に許容することのできる酸付加塩としては、クエン酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、パルミチン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
マレイン酸、酒石酸塩、フマール酸、及びステアリン酸
を挙げることができる。全ての前記の塩は、塩酸塩を形
成するのに用いた方法と同様な方法で製造する。
【００４３】細菌性病原体に対する本発明の化合物の抗
細菌活性は、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒ
ｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）及び／又はパスツレラ
・ヘモリティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏ
ｌｙｔｉｃａ）の成長を阻害するその化合物の能力によ
って示される。以下の手順は、典型的アッセイである。
アッセイ１は、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕ
ｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に対する活性を試験
するのに利用し、アッセイ２は、パスツレラ・ヘモリテ
ィカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ）に対する活性を試験するのに利用する。
【００４４】アッセイ１：パスツレラ・ムルトシダ
（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ） このアッセイは、マイクロリットルフォーマットでの液
体希釈法に基づく。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕ
ｌｔｏｃｉｄａ）（５９Ａ０６７株）の単一コロニー
を、ブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス
５ｍｌの中に接種する。供試化合物１ｍｇをジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）１２５μｌの中に溶かすこと
により、供試化合物を調製する。接種していないＢＨＩ
ブロスを用いて、供試化合物の希釈液を調製する。供試
化合物の使用濃度は、２重の連続希釈液によって２００
μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍｌの範囲である。パス
ツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種
したＢＨＩを、接種していないＢＨＩブロスで希釈し、
２００μｌ当たり１０4細胞の懸濁液を作る。このＢＨ
Ｉ細胞懸濁液と、それぞれの供試化合物の連続希釈液と
を混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小
阻害濃度（ＭＩＣ）は、その化合物がパスツレラ・ムル
トシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の成長の１００％阻
害を示す濃度（接種していないコントロールと比較する
ことによって決定する）である。
【００４５】アッセイ２（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ） このアッセイは、スティアーズ・レプリケーターを用い
る寒天希釈法に基づく。寒天プレートから単離したコロ
ニー２〜５個を、ＢＨＩブロスの中に接種し、振盪（２
００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートす
る。翌朝、充分に成長したパスツレラ・ヘモリティカ
（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の前培養物（プレカル
チャー）３００μｌを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍｌの中
に接種し、そして振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃
でインキュベートする。供試化合物を適当な量でエタノ
ール中に溶解し、そして一連の２重連続希釈液を調製す
る。連続希釈液それぞれ２ｍｌを、溶融ＢＨＩ寒天１８
ｍｌと混合し、そして固める。接種したパスツレラ・ヘ
モリティカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物が
０．５マックファーランドの規準密度に達したら、ステ
ィアーズ・レプリケーターを用いて、パスツレラ・ヘモ
リティカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５μ
ｌを、種々の濃度の供試化合物を含むＢＨＩ寒天プレー
トの上に接種し、そして３７℃で１８時間インキュベー
トする。供試化合物の最初の濃度は１００〜２００μｇ
／ｍｌである。ＭＩＣ（最小阻害濃度）は、その化合物
が、パスツレラ・ヘモリティカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔ
ｉｃａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種してい
ないコントロールと比較することによって決定する）で
ある。
【００４６】式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物の
イン・ビボ活性は、当業者に周知の通常の動物保護試験
（通常はマウスの中で行われる）によって決定すること
ができる。マウスはそれらが到着した時に、カゴ当たり
１０匹になるように割り当て、使用前に最低４８時間以
上馴化させる。動物に、３×１０3ＣＦＵ／ｍｌの細菌
懸濁液（パスツレラ・ムルトシダ、５９Ａ００６株）
０．５ｍｌを腹腔内に接種する。それぞれの実験では、
チャレンジ（攻撃）投与量の０．１倍で感染させた群の
１群、及びチャレンジ投与量で感染させた群の２群を含
む、少なくとも３群の医薬処理していないコントロール
群を有し、また、チャレンジ投与量の１０倍で感染させ
た群の１群を含むこともできる。特に反復注射器［例え
ば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（商品名） ｓｙｒｉｎｇｅ］を
使用してチャレンジ投与を行う場合には、或る研究にお
ける全てのマウスを、３０分〜９０分間で攻撃（チャレ
ンジ）する。攻撃を開始してから３０分後に、最初の化
合物治療をする。もし３０分間の最後に全ての動物が攻
撃されていない場合には、２番目のヒトが化合物投与を
開始することが必要になろう。投与経路は、皮下又は経
口である。皮下投与は、頸の後ろにある弛緩性皮膚の中
に投与し、経口投与は、供餌針によって与える。いずれ
の場合でもマウス当たり０．２ｍｌの量を用いる。攻撃
から３０分後、４時間後、及び２４時間後に化合物を投
与する。それぞれの試験は、同じ経路で投与した公知の
薬効を有する対照化合物を含んでいる。動物を毎日観察
し、それぞれの群における生存数を記録する。パスツレ
ラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）モデルの監
視は、攻撃後９６時間（４日間）続ける。
【００４７】ＰＤ50値は、薬剤治療を行わないと死に致
る細菌感染による死から、マウス群の５０％を保護する
供試化合物の投与量を算出したものである。本発明の方
法を実施するために、式（Ｉ）又は式（II）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有
効投与量を、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経
口、又は局所経路によって感染しやすい又は感染した動
物に投与する。有効投与量は、病気の重篤度、並びにそ
の動物の年齢、体重及びコンディションによって変化す
るであろう。しかし、１日の投与量は、通常は約０．２
５〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２５〜約２
５ｍｇ／ｋｇである。
【００４８】非経口用の適当なビヒクルは、無菌水中の
化合物溶液、又は水少なくとも５０％と、薬剤学的に許
容することのできる共溶媒若しくは共溶媒群、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プ
ロピレングリコール、グリセロール、炭酸エステル（例
えば、炭酸ジエチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、及び１−メチル−２−ピロリジノンとからなる溶媒
中の化合物溶液である。懸濁液もまた、本発明の化合物
を投与するのに適当なビヒクルである。その懸濁媒体
は、例えば、水性カルボキシメチルセルロース、不活性
油（例えば、ピーナッツ油）、高精製鉱油、及び水性ポ
リビニルピロリドンであることができる。本発明の化合
物を懸濁益虫に維持するために、生理学的に許容するこ
とのできる適当な補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）が必要と
なる場合がある。これら補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）
は、濃縮剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ゼラチン、及びそのアルギン酸塩
の内から選択することができる。界面活性剤もまた懸濁
剤として有用である。その界面活性剤には、例えば、レ
シチン、アルキルフェノールポリエチレンオキシド付加
物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホ
ネート、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルが
含まれる。表面張力に影響を与える薬剤も、有用な懸濁
液を作成するのに役立てることができる。前記の薬剤に
は、シリコーン消泡剤、ソルビトール、及び糖類が含ま
れる。静脈使用のためには、溶質の合計濃度を調節し
て、その調製物を等張にするのが好ましい。
【００４９】
【実施例】以下、実施例によって本発明を説明するが、
これらは本発明の範囲を限定するものではない。本発明
の生成物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）保
持時間は、Ｄｕｐｏｎｔ製のＺｏｒｂａｘ ＲＸ（商品
名）、５ミクロン、Ｃ８カラム（内径４．６ｍｍ×高さ
１５ｃｍ）（１２７Ｃｏｍｍｏｎｓ Ｃｏｕｒｔ，Ｃｈ
ａｄｄｓ Ｆｏｒｄペンシルバニア州１９３１７ １−
８００−４４１−７５０８にあるＭａｃ−Ｍｏｄ Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能）で決定し
た。アセトニトリルと５０ｍＭ水性酢酸アンモニウムと
の４５：５５（容量：容量）混合液を、溶出剤として用
いる。カラム温度は４０℃に維持し、流速は１．０ｍｌ
／分である。サンプルを溶出剤中に希釈し（２ｍｇ／ｍ
ｌ）、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １０９０高速
液体クロマトグラフィー装置の中に７０μｌを注入し；
サンプルインプットに相当するピークを、２５４ｎｍ又
は２８０ｎｍでの紫外分光学的に検出する。
【００５０】実施例１：３，４’−ジデオキシ−２０−
デオキソ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）
−５−Ｏ−ミカミノシルチロノライド 方法Ａ（蟻酸を使用） ３，４’−ジデオキシ−ＯＭＴ（１５０ｍｇ；０．２６
５ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンイミン（４０ｍｇ；０．
４０ｍｍｏｌ）との混合物を酢酸エチル４ｍｌに溶か
し、緩やかな還流下で約１時間加熱した。その混合物を
わずかに冷却し、蟻酸（１８ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物を、再び、緩やかな還流下で
約０．５時間加熱し、その時にＨＰＬＣにより反応の完
了を確認した。前記の混合物を室温まで冷却し、そして
蒸発させて残さ１８０ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ［カラ
ム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ4（５０×２５０ｍｍ）（Ａ
ｓｔｏｎ ペンシルバニア州１９０１４，１−８００−
２４１−８７７４にあるＢｏｄｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｉｅｓから入手可能）；移動相：直線勾配；バッファー
／ＡＣＮ：８４／１６〜７７／２３（１４０分間），バ
ッファー＝（５０ｍＭ）ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ＝３．０）；
流速：８０ｍｌ／分，検出：２９０ｎｍの紫外光；画分
容量：１２５ｍｌ］により、この残さから所望の生成物
を精製した。標記化合物を含む画分を一緒にし、蒸発さ
せて白色固体（１０９ｍｇ；６３％）を得た； ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４９；ＨＰＬＣ保持時間：
５．２０分。
【００５１】方法Ｂ［ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3）3を使
用］ ジクロロメタン（３．６ｍｌ）中の３，４’−ジデオキ
シ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノライド（４００ｍｇ；
０．７１ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンイミン（０．０９
６ｍｌ；０．８５ｍｍｏｌ）との溶液（室温）に、粉末
状の無水硫酸ナトリウム（１．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で約１時間攪拌した後に、この混合物を
約１時間還流下で加熱した。室温まで冷却し、酢酸
（０．２ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１時
間攪拌し続けた。次に、反応物を約０℃まで冷却し、そ
してＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3）3（１８０ｍｇ，０．８５
ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応物を放置して徐々に室
温まで温め、一晩攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液
を濃縮した。残さをトリクロロメタン中に溶解し、そし
て水性の飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、そして減圧下で蒸発し、生成物（収率＝８
７％；ＨＰＬＣによる精製＝９１．５％）４００ｍｇを
得た。
【００５２】実施例２〜２３：実施例２〜２３の化合物
は、一般式
【化６８】 で表され、前記の方法と同様な方法に従って合成した。実施例 ＮＺ6Ｚ7基 製造方法 マススヘ゜クトル ＨＰＬＣ（分） ２ Ｎ−メチル−Ｎ− Ａ ６６４ ６．８０ シクロヘキシルアミノ基 ３ ジメチルアミノ基 Ａ ５９６ ３．８４ ４ ２−フルオロエチルアミン基 Ｂ ６１４ ４．３７ ５ ジプロピルアミン基 Ａ ６５２ ６．４６ ６ Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基 Ｂ ６２４ ４．９３ ７ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）− Ａ ６６７ ３．６６ プロピル］−Ｎ−メチルアミノ基 ８ ４−メチルピペラジノ基 Ａ ６５１ ４．６２ ９ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ− Ｂ ６５４ ４．６６ プロピルアミノ基 １０ アゼチジノ基 Ｂ ６０８ 不測 １１ ３−アザビシクロノナン−３−イル基 Ｂ ６７６ 不測 １２ Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシ− Ｂ ６２６ 不測 エチルアミノ基 １３ プロピルアミノ基 Ｂ ６１０ 不測 １４ ３−ヒドロキシプロピルアミノ基 Ｂ ６２６ 不測 １５ ２−スピロシクロペンチル−３− Ｂ ６８０ 不測 ヒドロキシ−プロピルアミノ基 １６ ２，５−（ジヒドロキシ）− Ｂ ６８２ 不測 シクロヘキシルアミノ基 １７ ３−アミノ−２，２− Ｂ ６５３ 不測 ジメチル−プロピルアミノ基 １８ ピロリジノ基 Ａ ６２１ ４．１５ １９ ピペリジノ基 Ａ ６３５ 不測 ２０ ４−ヒドロキシピペリジノ基 Ａ ６５１ ３．６６ ２１ モルホリノ基 Ａ ６３７ ６．２６ ２２ ３，４−ジヒドロピペリジノ基 Ａ ６３３ ４．８０ ２３ ３−ヒドロキシピペリジノ基 Ａ ６５１ 不測
【００５３】実施例２４〜２５：実施例２４〜２５の化
合物は、一般式
【化６９】 で表され、前記の方法と同様な方法に従って合成した。実施例 ＮＺ6Ｚ7基 製造方法 マススペクトル ２４ ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基 Ｂ ６６６ ２５ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ− Ｂ ６７０ プロピルアミノ基
【００５４】実施例２６〜３１：実施例２６〜３１の化
合物は、一般式
【化７０】 で表され、前記の方法と同様な方法に従って合成した。実施例 ＮＺ6Ｚ7基 製造方法（反応に用いた溶液） マススヘ゜クトル ２６ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ− Ｂ ６６８ プロピルアミノ基 ２７ ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基 Ａ（酢酸エチル） ６６３ ２８ ジメチルアミノ基 Ａ（ＴＨＦ） ６０９ ２９ ジプロピルアミノ基 Ｂ ６６６ ３０ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）− Ｂ ６８０ プロピル］−Ｎ−メチルアミノ基 ３１ ３−アザビシクロノナン−３−イル基 Ａ（酢酸エチル） ６８９
【００５５】製造例１：３−デオキシ−５−Ｏ−ミカミ
ノシルチロノライド ＤＭＦ１０ｍｌ中の、５−Ｏ−ミカミノシルチロノライ
ド（ＯＭＴ）のビス−エチレンケタール（２．１２０
ｇ，３．０９１ｍｍｏｌ）（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，１９９２，６５，ｐ３４０５に記載の方
法で製造）溶液に、塩化ジメチルテキシルシリル（ｄｉ
ｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）（８２９ｍｇ，
４．６３６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４２１ｍｇ，
６．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒
素下で室温で一晩攪拌した。真空条件下で溶媒を除去
し、トリクロロメタン６０ｍｌ中に残さを取り、そして
水６０ｍｌで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、そしてシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理（０．２％ＮＨ4ＯＨ
と一緒の８％メタノール／ジクロロメタン）を行った。
適当な画分をプールし、乾燥するまで蒸発し、ジメチル
テキシルシリル−ジケタール中間体２．６００ｇ（５
５．４％）を得た。
【００５６】アセトニトリル２０ｍｌ中の、ジメチルテ
キシルシリル−ジケタール（２．１４８ｇ，２．５９ｍ
ｍｏｌ）溶液に、無水酢酸（０．６３５ｇ，６．２２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で窒素下で
一晩攪拌した。真空条件下で溶媒を除去し、残さをトル
エン１００ｍｌ中に取り、そして飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過し、そして蒸発乾固して、ビスアセチル化し
た中間体１．９７８ｇ（８３．７％）を得た（ＭＳ Ｌ
ＳＩＭＳ：９１２）。
【００５７】無水ピリジン２ｍｌ中の、ビスアセチル化
した中間体（１．４１２ｇ，１．５４８ｍｍｏｌ）溶液
に、塩化メタンスルホニル（０．４３３ｇ，３．８７０
ｍｍｏｌ）を加えた。その濁った反応混合物を、室温で
窒素下で約３時間攪拌した。その溶液を、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に加えた。混合物をトルエンで数回抽出
した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発して、メシル化し
た中間体１．４６１ｇ（９５．３％）を得た。
【００５８】メタノール３０ｍｌ中の、メシル化した中
間体（１．４２０ｇ，１．４３４ｍｍｏｌ）溶液に、濃
ＮＨ4ＯＨ１０ｍｌを加えた。その反応混合物を室温で
約２．５時間攪拌し、それから５０℃で一晩加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、そしてその残さを、クロロホル
ムと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥する
まで蒸発して、２，３−トランスオレフィン中間体１．
１０１ｇ（９４．８％）を得た。
【００５９】メタノール３３ｍｌ中の、２，３−トラン
スオレフィン中間体（０．９３５ｇ，１．１５４ｍｍｏ
ｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４７５ｇ，３．４３７
ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（水中懸濁液約０．５ｍ
ｌ）を加えた。その混合物を、約１０分間１５ｐｓｉで
Ｐａｒｒ振盪器上で水素化した。迅速に触媒をろ去し、
そしてろ液を減圧下で蒸発させた。その残さを、塩化メ
チレン中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そ
して乾燥するまで蒸発して、所望の保護された中間体
０．９１４ｇ（９８％）を得た。
【００６０】前記の保護された中間体を、０．２５Ｎ−
ＨＣｌ（２０ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）に取
り、室温で約２時間攪拌した。その混合物を、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液２００ｍｌの中に注いだ。その濁っ
た混合物を、クロロホルムで数回抽出した。一緒にした
有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥す
るまで蒸発し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理（０．５％ＮＨ4ＯＨと一緒の５％メ
タノール／トリクロロメタン）を実施した。適当な画分
をプールし、乾燥するまで蒸発して、白色固体泡状物と
して標記化合物０．６７９ｇ（定量的）を得た（ＭＳ
ＥＩ：５８１．４）。
【００６１】製造例２：３−デオキシ−２，３−ジデヒ
ドロ−５−Ｏ−ミカミノシルチロノライド エタノール５６ｍｌ中のＯＭＴ（５．００ｇ，８．３６
ｍｍｏｌ）溶液（室温）に、粉末状にした４オームスト
ローム分子篩及びｐ−トルエンスルホン酸（２．３８
ｇ，１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。約５時間室温で攪
拌し続け、その時に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ，
１１．７ｍｍｏｌ）で反応物を急冷した。その反応混合
液をろ過し、乾燥するまで濃縮した。その残さをジクロ
ロメタン中に溶解し、水性飽和炭酸水素ナトリウム及び
ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、ジエチルアセタール
中間体３．４ｇ（収率＝６１％）を得た。
【００６２】ＤＭＦ３９．６ｍｌ中の、ジエチルアセタ
ール中間体（７．９９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）溶液に、
イミダゾール（１．６２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加
え、続けて塩化ジメチルテキシルシリル（３．５ｍｌ，
１７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で窒素下で一晩攪
拌した後、追加のイミダゾール（８１０ｍｇ，１１．９
ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルテキシルシリル（１．７５
ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に約５時
間攪拌した。その時のＴＬＣ分析（トリクロロメタン：
メタノール：ＮＨ4ＯＨ＝８９：１０：１）は、出発原
料が消費されたことを示した。真空下で溶媒を除去し
た。その残さをジクロロメタン中に溶解し、水及びブラ
インで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過し、そして濃縮して、黄色油を得た、その油をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理（０．１％ＮＨ4Ｏ
Ｈと一緒の２％メタノール／トリクロロメタン）するこ
とにより、清浄な２３−ジメチルテキシルシリル−２０
−ジエチルアセタール中間体６．２ｇ（収率＝６４％）
を得た［ＭＳ（微粒子ビーム：ｐａｒｔｉｃｌｅ ｂｅ
ａｍ）：８１５］。
【００６３】アセトニトリル３８ｍｌ中の２３−ジメチ
ルテキシルシリル−２０−ジエチルアセタール中間体
（７．６ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（１．５８ｍｌ，１
６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で窒素
下で一晩攪拌した。溶媒を真空条件下で除去し、その残
さをジクロロメタン中に溶解し、そして水性飽和炭酸水
素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発
して、ジアセテート中間体６．５ｇ（収率＝９６％）を
得た［ＭＳ（微粒子ビーム）：８９９］。
【００６４】ピリジン（７２ｍｌ）中のジアセテート中
間体（７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニ
ル（１．３９ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。濁った反
応混合物を、室温で窒素下で約５時間攪拌した。ＴＬＣ
分析（シクロヘキサン：アセトン＝３：１）は、出発材
料が完全に消費されたことを示した。溶媒を真空条件下
で除去し、そしてその残さをトルエン中に溶解した。そ
のトルエン溶液を、水性飽和炭酸水素ナトリウム及びブ
ラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、そして濃縮して、３−Ｏ−メシル中間体
７．０ｇ（収率＝９９％）を得た［ＭＳ（微粒子ビー
ム）：９７７，８８１］。
【００６５】メタノール１８０ｍｌ中の３−Ｏ−メシル
中間体の溶液に、濃縮したＮＨ4ＯＨ（９０ｍｌ）を、
激しく攪拌しながら滴下した。それにより形成されたゴ
ム様の沈殿は、しだいに消散していった。この反応物
を、室温で、約３時間攪拌した。溶媒を真空条件下で除
去した。その残さをメタノール（９０ｍｌ）中に再び溶
解し、反応物を５０℃に一晩加熱した。その溶媒を真空
条件下で除去した。その残さをトリクロロメチル中に溶
解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、くす
んだ白色の２，３−トランスオレフィン中間体５．０ｇ
（収率＝８８％）を得た。
【００６６】アセトニトリル（８０ｍｌ）中の２，３−
トランスオレフィン中間体に、０．２５Ｎ水性塩酸（３
２０ｍｌ）を滴下した。この反応物を、室温で約４．５
時間攪拌し、その時に水性飽和炭酸水素ナトリウムで、
その反応混合物をｐＨ９に調整した。この混合物を室温
で約３０分間攪拌し、そしてトリクロロメタンで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、そして濃縮し
た。その残さ（３．５ｇ）を、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理（０．２５％水性ＮＨ4ＯＨと一緒の２
％メタノール／トリクロロメタン）した。適当な分画を
プールし、そして濃縮して、白色泡状体として標記化合
物１．４ｇ（収率＝３８％）を得た（Ｈｉｇｈ Ｒｅ
ｓ．ＭＳ ＥＩ ５７９．３０４７）。
【００６７】製造例３：３，４’−ジデオキシ−５−Ｏ
−ミカミノシルチロノライド この材料は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，
１９９２，６５，ｐ３４０５に記載されている方法によ
り製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティン レイモンド ジェフソン アメリカ合衆国 06378 コネチカット州 ストニントン市 ベイビュー・アベニュ ー 15 (72)発明者 クリスティン マリー ランディ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 メリディアン・ストリー ト・エクステンション 600 アパートメ ント 631

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 又は式（II） 【化２】 〔式中、ｍは、１又は２であり；Ｚ1は、水素原子、水
    酸基、又はミカロシルオキシ基であり；破線を並記した
    実線は、単結合又は二重結合（二重結合は、シス又はト
    ランスのいずれかの配置となる）であり；Ｑは、水素原
    子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
    原子、ＯＸ1基、式 【化３】 で表される基、式 【化４】 で表される基、式 【化５】 で表される基、式 【化６】 で表される基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−
    １−イル基、ピペリジン−１−イル基、３，３−ジメチ
    ルピペリジン−１−イル基、ヘキサヒドロアゼピン−１
    −イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、オクタ
    ヒドロインドール−１−イル基、１，３，３ａ，４，
    ７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル基、
    デカヒドロキノール−１−イル基、デカヒドロイソキノ
    ール−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノール−２−イル基、１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジン−１−イル基、４−アルキルピペラジン−１−
    イル基（アルキル部分は、炭素原子１〜４個を有す
    る）、モルホリノ基、２，６−ジメチルモルホリン−４
    −イル基、チオモルホリノ基、及び−ＮＸ2Ｘ3基からな
    る群から選択した基であり；Ｘ1は、場合により置換さ
    れていることのある炭素数１〜４のアルキル基、場合に
    より置換されていることのある炭素数４〜８のシクロア
    ルキル基、場合により置換されていることのあるアリー
    ル基、場合により置換されていることのあるアラルキル
    基、及び場合により置換されていることのあるヘテロア
    リール基から選択した基であり；ここで、前記の場合に
    より置換されていることのあるアリール基、場合により
    置換されていることのあるアラルキル基、又は場合によ
    り置換されていることのあるヘテロアリール基は、フェ
    ニル基、ベンジル基、ピリジニル基、キノリニル基、イ
    ソキノリニル基、キナゾリニル基、ピリミジニル基、イ
    ミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾ
    イミダゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル
    基、及びベンゾチアゾリル基からなる群から選択するも
    のとし、そして、前記の場合により置換されていること
    のあるアリール基、場合により置換されていることのあ
    るアラルキル基、又は場合により置換されていることの
    あるヘテロアリール基は、場合により、炭素数１〜４の
    アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アセチ
    ル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
    チル基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ
    −ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２〜６個有す
    る）、カルボキシル基、炭素数１〜４のカルボアルコキ
    シ基、カルボキシアミド基、スルホンアミド基、炭素数
    １〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜４のアミノ
    アルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基（いずれの
    アルキル部分も炭素原子１〜４個を有する）、及びＮ，
    Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジアルキルアミノ部
    分は炭素原子を合計で２〜６個有し、アルキル部分は炭
    素原子１〜４個を有する）からなる群から独立して選択
    した置換基１個又は２個で置換されていることがあり；
    Ｘ2及びＸ3は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
    炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜８の
    シクロアルキル基、炭素数３又は４のアルケニル基、ア
    ルコキシアルキル基（アルコキシ部分は炭素原子１〜４
    個を有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有す
    る）、及びアルコキシアルコキシアルキル基（いずれの
    アルコキシ部分も炭素原子１〜４個を有し、アルキル部
    分は炭素原子２〜４個を有する）からなる群からそれぞ
    れ独立して選択した基であり；Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ
    3）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ
    3）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−
    Ｚ3基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ
    2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）
    n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ（Ｚ8）Ｎ（Ｚ6）
    （Ｚ7）基、式 【化７】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）
    （ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基であり；ｎ
    は、１〜４の整数であり；Ｂは、その存在毎に独立し
    て、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アミノアシ
    ル基、及びジペプチジル基からなる群から選択した基で
    あり；Ｚ2は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル
    基であり；Ｚ3は、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）基、−ＮＨ−ＣＨ
    （Ｒ3）−（ＣＨ2）e−ＣＯＯＲ4基、又は−ＮＨ−ＣＨ
    （Ｒ3）−（ＣＨ2）e−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）f
    −ＣＯＯＲ4基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素原子、メチ
    ル基、場合により置換されていることのある炭素数２〜
    ６のアルキル基、場合により置換されていることのある
    炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアミ
    ノアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル基、
    Ｎ−アルキルアミノ−アルキル基（アルキルアミノ部分
    は炭素原子１〜４個を有し、アルキル部分は炭素原子２
    〜４個を有する）、場合により置換されていることのあ
    るベンジル基、場合により置換されていることのあるフ
    ェニル基、アルコキシアルキル基（アルキル部分は炭素
    原子２〜４個を有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４
    個を有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基
    （ジアルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有
    し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、−
    （ＣＨ2）g−モルホリノ基、−（ＣＨ2）g−ピペリジノ
    基、−（ＣＨ2）g−ピロリジノ基、−（ＣＨ2）g−アゼ
    チジン−１−イル基、及び−（ＣＨ2）g−ヘキサヒドロ
    アゼピン−１−イル基からなる群からそれぞれ独立して
    選択した基であるか；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それら
    が結合している窒素原子と一緒になってＺ100を形成
    し；Ｒ3は、アミノ酸の側鎖部分に相当し、その存在毎
    に、独立して、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
    アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン
    酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリ
    シン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、
    リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セ
    リン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリ
    ン、β−アラニン、β−リシン、α，α−ジメチルグリ
    シン、α−アミノ酪酸、４−ヒドロキシフェニルグリシ
    ン、フェニルグリシン、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニ
    チン、及びホモセリンのＤ−形又はＬ−形（あてはまる
    場合）からなるアミノ酸の群の側鎖から選択した基であ
    り；ｅは、０又は１であり（但し、ｅが１である場合に
    は、Ｒ3は、β−リシン又はβ−アラニンの側鎖に相当
    するものとする）；ｆは、０又は１であり（但し、ｆが
    １である場合には、Ｒ3は、β−リシン又はβ−アラニ
    ンの側鎖に相当するものとする）；Ｒ4は、水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、又はベンジル基であり；Ｚ
    4は、水素原子、アミノアシル基、ジペプチジル基、炭
    素数３〜５のアルケニル基（但し、Ｚ4が結合している
    窒素原子に、二重結合は隣接していないものとする）、
    炭素数３〜５のアルキニル基（但し、Ｚ4が結合してい
    る窒素原子に、三重結合は隣接していないものとす
    る）、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子
    ２〜４個を有する）、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、及びアルコキ
    シアルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有
    し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有する）から
    なる群から選択した基であり；Ｚ5は、水素原子、炭素
    数３〜５のアルケニル基（但し、Ｚ5が結合している窒
    素原子に、二重結合は隣接していないものとする）、炭
    素数３〜５のアルキニル基（但し、Ｚ5が結合している
    窒素原子に、三重結合は隣接していないものとする）、
    ヒドロキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４
    個を有する）、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、アルコキシアルキル
    基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、アルコキ
    シ部分は炭素原子１〜４個を有する）、及び−Ｒ6−Ｎ
    （Ｒ7Ｒ8）基からなる群から選択した基であり；Ｑ
    10は、その存在毎に独立して、式 【化８】 ［ｕは、１〜５の整数であり、Ｑ15は、その存在毎に独
    立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のア
    ルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
    原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、トリフ
    ルオロメチル基、及び炭素数１〜４のカルボアルコキシ
    基からなる群から選択した基である］で表される基であ
    り；Ｑ20は、その存在毎に独立して、場合により、水酸
    基、シアノ基、炭素数１〜５のＮ−アルキルアミノ基、
    及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２
    〜６個有する）からなる群から選択した置換基で置換さ
    れていることのある、場合により置換されていることの
    ある炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｑ30は、その存
    在毎に独立して、式 【化９】 ［式中、ｄは、１〜５の整数であり、Ｑ35は、水酸基、
    シアノ基、炭素数１〜５のＮ−アルキルアミノ基、及び
    Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２〜６
    個有する）からなる群から選択した基である］で表され
    る基であり；Ｒ6は、炭素数２〜４のアルキレン基であ
    り；Ｒ7は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
    素数３〜８のシクロアルキル基、及びアルコキシアルキ
    ル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、アルコ
    キシ部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群から
    選択した基であり；Ｒ8は、炭素数１〜４のアルキル
    基、場合により置換されていることのある炭素数１〜６
    のヒドロキシアルカノイル基、アミノアシル基、及びジ
    ペプチジル基からなる群から選択した基であり、ここ
    で、場合により置換されていることのあるヒドロキシア
    ルカノイル基は、場合により置換されていることのある
    フェニル基で場合により置換されているか、若しくは；
    Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒に
    なって炭素原子３〜６個を有する環状アミンを形成する
    か、あるいは；Ｚ4及びＺ5は、それらが結合している窒
    素原子と一緒になってＺ100を形成し；Ｚ6は、アミノア
    シル基、ジペプチジル基、又はＲ1の定義中に記載した
    基と同じ基から独立して選択した基であり；Ｚ7は、Ｒ1
    の定義中に記載した基と同じ基、又は式 【化１０】 で表される基、式 【化１１】 で表される基、−［（ＣＨ2）g−Ｒ12］q−（ＣＨ2）g
    −Ｎ（Ｚ16）2基、及び−Ｒ9−Ｎ（Ｒ10Ｒ11）基からな
    る群から独立して選択した基［ここで、ｑは、１、２、
    又は３であり；Ｒ9は、場合により、炭素数１〜４のア
    ルキル基又は水酸基で置換されていることのある炭素数
    ２〜４のアルキレン基（但し、アルキレン基が炭素数３
    の長さである場合にはＣ２のみに、あるいはアルキレン
    基が炭素数４の長さである場合にはＣ３のみに水酸基が
    結合することができるものとする）であり；Ｒ10は、水
    素原子、メチル基、及びエチル基からなる群から選択し
    た基であり；Ｒ11は、場合により置換されていることの
    ある炭素数１〜６のヒドロキシアルカノイル基、アミノ
    アシル基、及びジペプチジル基からなる群から選択した
    基であり、場合により置換されていることのあるヒドロ
    キシアルカノイル基は、場合により、場合により置換さ
    れていることのあるフェニル基で置換されていることが
    あるか；あるいは、Ｒ10及びＲ11は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になってＺ100を形成し；Ｒ12は、
    イオウ原子又は酸素原子であり；Ｚ16は、その存在毎に
    独立して、アミノアシル基、ジペプチジル基、及び以下
    のＺ12、Ｚ13、及びＺ15の定義中に記載している置換基
    と同じ基からなる群から選択した基である］であるか；
    あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している窒素原
    子と一緒になってＺ100を形成し；Ｚ8は、水素原子又は
    シアノ基であり；Ｚ9は、炭素数１〜６のアルキル基、
    アミノアシル基、ジペプチジル基、炭素数１〜６のヒド
    ロキシアルカノイル基、炭素数２〜６のアミノアルキル
    基、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、Ｎ−アルキ
    ルアミノアルキル基（アルキルアミノ部分は炭素原子１
    〜４個を有し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有す
    る）、アルコキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子
    ２〜４個を有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を
    有する）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジア
    ルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、ア
    ルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、−ＣＯ−Ｚ
    14−Ｚ13基、又は−ＳＯ2−Ｚ13基であり；Ｚ12、
    Ｚ13、及びＺ15は、それらの存在毎に独立して、Ｒ1の
    定義中に記載した基と同じ基（但し、Ｚ13は、Ｚ14がＮ
    Ｈ基であるときに限り水素原子であるものとする）から
    選択した基であり；Ｚ14は、その存在毎に独立して、酸
    素原子又はＮＨ基であり；ａは、その存在毎に独立し
    て、１又は２であり；アミノアシル基及びジペプチジル
    基のアミノアシル基は、それらの存在毎に独立して、ア
    ラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、アスパラチ
    ル酸基、システイニル基、シスチル基、グルタミル酸
    基、グルタミル基、グリシル基、ヒスチジル基、ヒドロ
    キシリシル基、ヒドロキシプロリル基、イソロイシル
    基、ロイシル基、リシル基、メチオニル基、フェニルア
    ラニル基、プロリル基、セリル基、スレオニル基、トリ
    プトフィル基、チロシル基、バリル基、β−アラニル
    基、β−リシル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル基、α，
    α−ジメチルグリシル基、α−アミノブチリル基、４−
    ヒドロキシフェニルグリシル基、フェニルグリシル基、
    α，γ−ジアミノブチリル基、オルニチル基、ホモセリ
    ル基、ビシル基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニル基、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノブチリル基、及びサルコ
    シル基（但し、ジペプチジル基中である場合には、Ｎ，
    Ｎ−ジメチルグリシル基、ビシル基、Ｎ，Ｎ−ジエチル
    −β−アラニル基、又はＮ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ
    ブチリル基は、末端アミノアシル基のみになることがで
    きるものとする）の、Ｄ−形又はＬ−形（あてはまる場
    合）からなる群から選択した基であり；場合により置換
    されていることのあるアルキル基又は場合により置換さ
    れていることのあるシクロアルキル基は、それらの存在
    毎に独立して、場合により、水酸基、シアノ基、フッ素
    原子、トリフルオロメチル基、場合により置換されてい
    ることのあるアミノ基、場合により置換されていること
    のある炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
    ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２〜６個有す
    る）、炭素数２〜４のＮ−（ヒドロキシアルキル）アミ
    ノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基
    （いずれのアルキル部分も炭素原子２〜４個を有す
    る）、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシカルボ
    ニル基（アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有す
    る）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ基（ジアル
    キルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、アル
    コキシ部分は炭素原子２〜４個を有する）、アルコキシ
    アルコキシ基（いずれのアルコキシ部分も炭素原子１〜
    ４個を有する）、アルコキシアルコキシアルコキシ基
    （いずれのアルコキシ部分も炭素原子１〜４個を有す
    る）、炭素数４〜６のスピロシクロアルキル基、式 【化１２】 で表される基、式 【化１３】 で表される基、式 【化１４】 で表される基、式 【化１５】 で表される基、式 【化１６】 で表される基、式 【化１７】 で表される基、式 【化１８】 で表される基、式 【化１９】 で表される基、式 【化２０】 で表される基、又は式 【化２１】 で表される基からなる群から選択した置換基１個、２
    個、又は３個［ここで、前記の場合により置換されてい
    ることのあるアミノ基及び前記の場合により置換されて
    いることのあるＮ−アルキルアミノ基は、それぞれ独立
    して、場合により、アミノアシル基又はジペプチジル基
    でモノ置換されていることがあり；Ｒ13及びＲ14は、水
    素原子及び炭素数１〜４のアルキル基からなる群からそ
    れぞれ独立して選択した基であるか；あるいは、Ｒ13及
    びＲ14は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    てＺ100を形成し；Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、アミノアシル基、及びジペ
    プチジル基からなる群からそれぞれ独立して選択した基
    であり；Ｒ18は、ＮＨ基、イオウ原子、Ｎ−（炭素数１
    〜４の）アルキル基、Ｎ−アミノアシル基、又はＮ−ジ
    ペプチジル基からなる群からそれぞれ独立して選択した
    基であり；Ｒ19は、炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ2基、窒素
    原子、及びＮＨ基からなる群から選択した基であり；Ｒ
    20は、炭素数１〜４のアルキル基又は−ＣＯＯＲ21基で
    あり；Ｒ21は、その存在毎に独立して、水素原子又は炭
    素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ22は、水素原子、炭
    素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアル
    コキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミ
    ノ基、及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合
    計で２〜６個有する）からなる群から選択した基である
    か；あるいは、Ｒ21及びＲ22は、一緒になってオキソ基
    を形成する］で置換されていることのある、場合により
    置換されていることのあるアルキル基又は場合により置
    換されていることのあるシクロアルキル基から独立して
    選択した基であり；Ｚ100は、その存在毎に独立して、
    式 【化２２】 で表される基、式 【化２３】 で表される基、式 【化２４】 で表される基、式 【化２５】 で表される基、式 【化２６】 で表される基、式 【化２７】 で表される基、式 【化２８】 で表される基、又は式 【化２９】 で表される基からなる群から選択した基であり；ここ
    で、Ｒ23は、炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ2基、窒素原子、
    ＮＨ基、Ｎ−アミノアシル基、又はＮ−ジペプチジル基
    からなる群から選択した基であり；Ｒ24は、炭素数１〜
    ４のアルキル基、−ＣＯ−（炭素数１〜４の）アルキル
    基、又は−ＣＯＯ−（炭素数１〜４の）アルキル基であ
    り；Ｒ25は、酸素原子又はイオウ原子であり；Ｒ26は、
    炭素数１〜４のアルキル基、場合により置換されている
    ことのある炭素数１〜６のヒドロキシアルカノイル基、
    アミノアシル基、及びジペプチジル基からなる群から選
    択した基であり、ここで、場合により置換されているこ
    とのあるヒドロキシアルカノイル基は、場合により、場
    合により置換されていることのあるフェニル基で置換さ
    れていることがあり；Ｒ27は、水素原子又は炭素数１〜
    ４のアルキル基であり；Ｒ28は、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ
    基、アミノ基、炭素数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、
    又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（炭素原子を合計で２
    〜６個有する）であるか；あるいは、Ｒ27及びＲ28は、
    一緒になってオキソ基を形成し；ｇは、その存在毎に独
    立して、２、３、又は４であり；ｂは、その存在毎に独
    立して、０、１、又は２であり；そして、場合により置
    換されていることのあるフェニル基又は場合により置換
    されていることのあるベンジル基は、それらの存在毎に
    独立して、場合により、炭素数１〜４のアルキル基、フ
    ッ素原子、塩素原子、臭素原子、アセチル基、アミノ
    基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、炭素
    数１〜４のＮ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
    アミノ基（炭素原子を合計で２〜６個有する）、−ＮＨ
    −ＣＯ−ＣＨ3基、カルボキシル基、炭素数１〜４のカ
    ルボアルコキシ基、カルボキシアミド基、スルホンアミ
    ド基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１
    〜４のアミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル
    基（いずれのアルキル部分も炭素原子１〜４個を有す
    る）、及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジア
    ルキルアミノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、ア
    ルキル部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群か
    ら選択した置換基１個又は２個で置換されていることが
    あるが；但し、（１）Ｔが、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−Ｚ3基、
    又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）
    a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基［ここで、Ｚ3は、−Ｎ（Ｒ1Ｒ
    2）基でありＲ1又はＲ2は、置換されたアルキル基又は
    置換されたシクロアルキル基である］である場合には、
    置換されたアルキル基又は置換されたシクロアルキル基
    の１位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、又はヘテロ
    原子結合置換基であることはできないものとし；そし
    て、（２）置換されたシクロアルキル基となることので
    きる前記の置換基のいずれかが置換されたシクロアルキ
    ル基である場合には、置換されたシクロアルキル基の１
    位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、又はヘテロ原子
    結合置換基であることはできないものとする〕で表され
    る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 ｍが１であり、そしてＺ1が水素原子又
    は水酸基である請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  3. 【請求項３】 Ｔが、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−
    Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ2）（Ｃ＝Ｏ）
    −（ＣＨ2）a−Ｚ3基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）g−
    Ｎ（Ｂ）（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）（Ｚ3）基、−ＣＨ＝
    ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ
    （Ｚ8）（Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7））基、式 【化３０】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ
    Ｈ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基である請求項２
    に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容
    することのできるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｔが、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ
    （Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ（Ｚ8）（Ｎ（Ｚ6）
    （Ｚ7））基（Ｚ8は水素原子である）、式 【化３１】 で表される基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＳＯ2Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、
    −ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｚ15）（Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｚ14−Ｚ13）基、又は−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ12）（Ｃ
    Ｈ2）g−Ｎ（Ｚ15）（ＳＯ2−Ｚ13）基である請求項３
    に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容
    することのできるその塩。
  5. 【請求項５】 Ｔが、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−Ｎ
    （Ｚ4）（Ｚ5）基、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、又
    は式 【化３２】 で表される基［ここで、ｎは１であり；Ｚ4及びＺ5は、
    水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基（但し、アルケ
    ニル基が結合している窒素原子に、二重結合は隣接して
    いないものとする）、炭素数３〜５のアルキニル基（但
    し、アルキニル基が結合している窒素原子に、三重結合
    は隣接していないものとする）、炭素数２〜４のヒドロ
    キシアルキル基、Ｑ10、Ｑ20、Ｑ30、及びアルコキシア
    ルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を有し、ア
    ルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有する）からなる群
    から選択した基であるか、あるいは、Ｚ4及びＺ5は、そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になってＺ100を形
    成する］である請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  6. 【請求項６】 Ｔが、−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基、
    又は式 【化３３】 で表される基［ここで、Ｚ6は、Ｒ1として定義された置
    換基の群と同じ群から独立して選択した基であり；Ｚ7
    は、Ｒ1として定義された置換基の群と同じ群から独立
    して選択した基、又は−Ｒ9−Ｎ（Ｒ10Ｒ11）基である
    か；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している窒
    素原子と一緒になってＺ100を形成し；そしてＺ9はアミ
    ノアシル基、炭素数２〜６のアミノアルキル基、炭素数
    ２〜４のヒドロキシアルキル基、Ｎ−アルキルアミノア
    ルキル基（アルキルアミノ部分は炭素原子１〜４個を有
    し、アルキル部分は炭素原子２〜４個を有する）、アル
    コキシアルキル基（アルキル部分は炭素原子２〜４個を
    有し、アルコキシ部分は炭素原子１〜４個を有する）、
    Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基（ジアルキルアミ
    ノ部分は炭素原子を合計で２〜６個有し、アルキル部分
    は炭素原子２〜４個を有する）、又は−ＣＯ−Ｚ14−Ｚ
    13基である］である請求項５に記載の式（Ｉ）で表され
    る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  7. 【請求項７】 Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水素原子であ
    り；Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ
    6は、水素原子、メチル基、又は場合により置換されて
    いることのある炭素数２〜６のアルキル基であり；Ｚ7
    は、Ｎ−アルキルアミノアルキル基（アルキルアミノ部
    分は炭素原子１〜４個を有し、アルキル部分は炭素原子
    ２〜４個を有する）、場合により置換されていることの
    ある炭素数２〜６のアルキル基、又は場合により置換さ
    れていることのある炭素数３〜８のシクロアルキル基で
    あるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合してい
    る窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ
    基、３，４−ジヒドロピペリジノ基、又はアザビシクロ
    ノナン−３−イル基を形成する］である請求項６に記載
    の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
    とのできるその塩。
  8. 【請求項８】 前記のＺ6としての場合により置換され
    ていることのあるアルキル基が、プロピル基であり；前
    記のＺ7としての場合により置換されていることのある
    アルキル基が、プロピル基、３−（ジメチルアミノ）−
    プロピル基、又は２−スピロシクロペンチル−３−ヒド
    ロキシプロピル基であり；前記のＺ7の場合により置換
    されていることのあるシクロアルキル基が、シクロヘキ
    シル基である請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  9. 【請求項９】 Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水素原子であ
    り；Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ
    6は、水素原子又はメチル基であり；Ｚ7は、メチル基、
    ２−フルオロエチル基、２，２−ジメチル−３−ヒドロ
    キシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、プロピル
    基、３−ヒドロキシプロピル基、２，５−（ジヒドロキ
    シ）シクロヘキシル基、又は３−アミノプロピル基であ
    るか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって４−メチルピペラジノ基、アゼ
    チジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ
    基、又は３−ヒドロキシピペリジノ基を形成する］であ
    る請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤
    学的に許容することのできるその塩。
  10. 【請求項１０】 Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水酸基であ
    り；Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、Ｚ6は
    水素原子であり；Ｚ7は２，２−ジメチル−３−ヒドロ
    キシプロピル基であるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になってヘキサヒド
    ロアゼピン−１−イル基を形成する］である請求項６に
    記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
    ることのできるその塩。
  11. 【請求項１１】 マクロライドのＣ２とＣ３との間の結
    合が二重結合であり；Ｑが水酸基であり；Ｚ1が水酸基
    であり；Ｔが−ＣＨ2−Ｎ（Ｚ6）（Ｚ7）基［ここで、
    Ｚ6は、水素原子、メチル基、又はプロピル基であり；
    Ｚ7は、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル
    基、メチル基、プロピル基、又は３−（ジメチルアミ
    ノ）プロピル基であるか；あるいは、Ｚ6及びＺ7は、そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になってヘキサヒド
    ロアゼピン−１−イル基又は３−アザビシクロノナン−
    ３−イル基を形成する］である請求項６に記載の式
    （Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
    できるその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物又は薬剤学的
    に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容す
    ることのできる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 細菌感染治療用である、請求項１２に
    記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 マイコプラズマ感染治療用である、請
    求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 細菌又はマイコプラズマ感染の予防用
    である、請求項１２に記載の医薬組成物。
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