JP2003523939A

JP2003523939A - マクロライド系抗感染剤

Info

Publication number: JP2003523939A
Application number: JP2000612315A
Authority: JP
Inventors: ダニエルティー．ダブリュー．チュ，
Original assignee: コーサンバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2003-08-12
Also published as: EP1171448A2; IL145776A0; NZ514791A; CN1636008A; BR0010681A; MXPA01010529A; CA2369886A1

Abstract

(57)【要約】請求項１に記載の式（１）、（２）または（３）の化合物、またはその１０，１１−無水形態。特定の実施形態では、本発明は、被験体における感染を制御する方法に関し、この方法は、このような制御を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。さらに別の実施形態では、本発明は、微生物による腐敗から物質を保存する方法に関し、この方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、この物質に提供する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、エリスロマイシン様抗生物質のレパートリーを拡大する抗菌化合物
に関する。より詳細には、本発明は、少なくともＣ−１３位の置換基にて改変さ
れたエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）核を含むマクロライド系抗
生物質に関する。

【０００２】（背景技術）現在利用可能な既知の抗生物質化合物に対して耐性を獲得した漸増数の微生物
株は、公衆衛生に対する危険な脅威として認識されている。このような化合物の
使用が増えているので、広範な種々の微生物に基づく状態を処置するために利用
可能な選択を拡大するための必要性もまた存在する。抗菌化合物のより広範な選
択のための必要性は、ヒト感染の処置を超えて拡大し、そして食品および他の腐
敗し易い商品を保存する必要性にまで拡大する。新規抗生物質はまた、耐性植物
および耐性動物のために、ならびにそうでなければ微生物が引き起こす腐食に供
される物質に対する耐性を提供するために必須であり得る。

【０００３】従って、所望されない微生物活性に対する多面的防御を提供し得る、拡大した
武装（ａｒｍａｍｅｎｔ）化合物に対する明確な必要性が、存在する。

【０００４】ＷＯ９８／０９９７８（１９９８年３月１２日に公開され、そして本明細書中
に参考として援用される）は、３位にクラジノース残基を欠き、かつマクロライ
ド環の９〜１２位において種々の様式で誘導体化される、改変形態のエリスロマ
イシンを開示している。同様に、米国特許第５，５７０，５１０号（１９９８年
５月１２日に発行され、そして本明細書中に参考として援用される）は、改変さ
れたエリスロマイシン誘導体を開示している。

【０００５】天然に存在するエリスロマイシンは、以下の構造：

【０００６】

【化１２】を有し、ここでＲ’は、ＨもしくはＯＨであり得、そしてＲ”は、ＨもしくはＣ
Ｈ₃であり得る。

【０００７】上記の参照特許文献に開示される全ての化合物は、マクロライド環の１３位に
エチル基を含む。本発明者らは、１３位の置換基における変化が優れた抗菌活性
を有する多数の化合物を生じるということを見出した。

【０００８】（発明の開示）本発明は、ネイティブ構造からの改変を含むエリスロノリド誘導体に関する。
本発明の全ての化合物は、少なくとも１３位で改変される。

【０００９】従って、１つの局面において、本発明は、以下の式：

【００１０】

【化１３】の化合物であって、ここで、Ｒ_aが、ＨもしくはＯＨ、好ましくはＯＨであり；Ｒ_bが、Ｈもしくはハロゲンであり；Ｒ_cが、Ｈもしくは保護基であり；Ｒ_dが、メチル；非置換アルキル（３〜１０Ｃ）；置換アルキル（１〜１０Ｃ
）；置換アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；
置換アルキニル（２〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換
アリール（４〜１４Ｃ）もしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ）；置換アリール
アルキル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換
アリールアルケニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルケニル（５〜２
０Ｃ）；置換アリールアルキニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキ
ニル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）もしくは非置
換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルケニル（５
〜２０Ｃ）もしくは非置換アミドアリールアルケニル（５〜２０Ｃ）；または置
換アミドアリールアルキニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アミドアリールアル
キニル（５〜２０Ｃ）であり；Ｒ_eが、Ｈもしくは保護基であるか、または一置換アミノカルボニルもしくは
二置換アミノカルボニルであり；Ｒ_fが、Ｈ；置換アルキル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキル（１〜１０
Ｃ）；置換アルケニル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルケニル（１〜１０Ｃ）
；置換アルキニル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキニル（１〜１０Ｃ）；置
換アリール（４〜１４Ｃ）もしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ）；置換アリー
ルアルキル（５〜２０Ｃ）（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキル（５
〜２０Ｃ）であるか；またはＯＲ_fがＨにより置換され得；ＺおよびＹの一方が、Ｈであり、そして他方が、ＯＨもしくは保護ＯＨである
か、またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、保護アミノ
、またはアミノ複素環であるか、あるいはＺおよびＹは、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムであ
る、化合物、またはその１０，１１−無水形態、あるいはそれらの任意の薬学的
に受容可能な塩、ならびにそれらの任意の立体異性体形態および立体異性体形態
の混合物に関する。

【００１１】別の局面において、本発明は、式（１）〜（３）の化合物を含む薬学的組成
物または保存用組成物、ならびにこれらの化合物を投与することによって感染性
疾患を処置する方法、またはこれらを提供することによって物質を保存する方法
に関する。

【００１２】本発明の化合物は、抗生物質活性を有するが、好ましくは、この化合物の１０
，１１無水形態を形成するための半合成中間体として有用であり、この無水形態
は、米国仮特許出願第６０／１４０，１７５号（１９９９年６月１８日出願）お
よび同第６０／１７２，１５９号（１９９９年１２月１７日出願）、ならびに「
ＭａｃｒｏｌｉｄｅＡｎｔｉｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ」と表題を付される米国特
許出願第（代理人書類番号３００６２−２０３８００）（２０００年
４月１４日出願）（これらは、参考として援用される）に記載されるように、エ
リスロノリド核を有し、かつエリスロノリド核のＣ１０位とＣ１１位との間に環
を有する化合物にさらに変換される。

【００１３】（本発明の実施形態）本発明の化合物は、遺伝子操作される微生物に関する微生物学的プロセスと合
成化学技術とを組み合わせることによって従来通りに合成される。簡潔には、本
発明を実施する好ましい様式において、微生物宿主、好ましくは、それ自体マク
ロライド抗生物質を産生しない宿主が、改変された６−デオキシエリスロノリド
Ｂ（６−ｄＥＢ）の産生のための組換え発現系とともに提供される。この発現系
は、いくつかの例において、第１モジュール中のケトシンターゼ部分の触媒ドメ
インにおける破壊によって変化されている。Ｒ_dがメチルである置換基に関して
、ケトシンターゼ部分の破壊されたドメインを有さない宿主細胞が、使用される
。６−ｄＥＢポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）中のこの変化は、このＰＫＳがそ
のネイティブな開始ユニットを利用し得ないことを生じ、それによって連続する
反応（この反応は、そうでなければネイティブに産生されるジケチドから、競合
することなく改変６−ｄＥＢを生じる）において初期の縮合生成物に合成ジケチ
ドチオエステルを含めることを可能にする。従って、得られるポリケチドへの組
み込みのために、合成ジケチドチオエステルを、組換え宿主に提供し得る。得ら
れるポリケチドへのこのジケチドの組み込みは、１３位に、所望されるように選
択され得る置換基を有するポリケチドを生じる。合成ポリケチドチオエステルを
調製するための好ましい方法は、米国同時係属出願６０／１１７，３８４号（１
９９９年１月２７日出願）および同第０９／４９２，７３３号（２０００年１月
２７日出願）（これらは、本明細書中に参考として援用される）に示されている
。

【００１４】第１モジュール（ＫＳ１）中に不活性化されたケトシンターゼ（ＫＳ）ドメイ
ンを含む６−ｄＥＢＰＫＳの組換え形態およびこのＰＫＳの発現系を含むよう
に改変された適切な生物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０２３５８（１９９７年１月
２８日公開）および同第ＷＯ９９／０３９８６（１９９９年１月２８日公開）（
本明細書中に参考として援用される）に記載されている。

【００１５】マクロライド環に代替的な置換基を提供するさらなる操作は、米国特許出願第
０９／０７３，５３８号（１９９８年５月６日出願）、同第６０／１２９，７３
１号（１９９９年４月１６日出願）、および同第０９／４２９，３４９号（１９
９９年１０月２８日出願）に開示されており、そしてそれらの全体において、本
明細書中に参考として援用する。

【００１６】次いで、改変ＰＫＳの発現から生じるポリケチドが、単離され、そして所望さ
れる場合には、組換え改変生物から精製され、そしてポリケチド後（ｐｏｓｔｐ
ｏｌｙｋｅｔｉｄｅ）改変（グリコシル化を含む）のための機能性を含むＳａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｅｒｙｔｈｒａｅａに供給される。他の改変と
しては、６位および／または１２位での水酸化が挙げられる。次いで、生じた改
変エリスロマイシンが単離され、そして本発明の化合物を得るために化学的に改
変される。これらの改変を提供するための合成方法は、ＷＯ９８／００９９７８
および米国特許第５，７５０，５１０号（本明細書中上記に参照される）に記載
されている。

【００１７】本発明の化合物を合成するための一般的な方法は、図１に示される。

【００１８】得られる抗感染化合物は、一群の代表的な微生物に対する活性に関してインビ
トロおよびインビボで活性である。従って、本発明の化合物は、所望される抗生
物質活性のスペクトルを包含する特異性において十分な多様性を示す。

【００１９】感染性疾患の処置における使用について、本発明の化合物は、適切な組成物中
に処方される。この組成物は、代表的な賦形剤、この化合物が塩である場合には
薬学的に受容可能な対イオン、所望される場合にはさらなる添加剤（例えば、抗
酸化剤、緩衝液など）を含み、そして動物またはヒトに投与される。これらの化
合物に適切な処方物の型は、一般のマクロライド抗生物質についてのものと同様
である。処方物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（最新版
）に見出され得る。この化合物は、任意の所望の経路（注射、経口投与、経皮投
与、経粘膜投与または任意の組合せを含む）によって投与され得る。本発明の化
合物はまた、所望される場合には、さらなる活性成分とともに投与され得る。

【００２０】本発明の化合物は、上記に示される式（１）〜（３）の化合物、ならびに示さ
れるようなこれらの化合物の任意の立体異性体形態である。示される特定の立体
異性体は、上記に示されかつ本明細書中に例示される好ましい合成方法から生じ
るものである；しかし、ＰＫＳの発現系を改変することによって、またはジケチ
ドのキラリティを変化させることによって、または合成化学的な変換によって、
他の立体異性体もまた、調製され得る。さらなるキラル中心が、置換基（例えば
、Ｒ_dおよびＲ_f）に存在し得る。この立体異性体は、混合物として投与され得る
か、または個々の立体異性体は、当該分野で公知のように分離され、そして利用
され得る。

【００２１】式（１）〜（３）の化合物の特性は、置換基Ｒ_a〜Ｒ_f、ＹおよびＺによって定
義される。これらの置換基の好ましい実施形態は、本明細書中以下に示される。
それらは、以下の定義される部分を含む：「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、そして最も
好ましくはフルオロである。

【００２２】「アルキル」とは、特定の数の炭素を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を
含み得る、飽和した直鎖、分岐鎖または環式のヒドロカルビル部分をいう；同様
に、アルケニルおよびアルキニルとは、それぞれ、１以上の二重結合または１以
上の三重結合を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を含む、直鎖もしくは分岐
または環式炭化水素の置換基をいう。

【００２３】「アリール」とは、１以上の適切なヘテロ原子（例えば、フェニル、ナフチル
、キノリル、またはフェナントリル）を含み得る芳香族置換基をいう。

【００２４】「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル
」とは、アリール基が、それぞれ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル連結
を通じて置換部分に連結されている置換基をいう。また、アリールアルキル、ア
リールアルケニルまたはアリールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２５】「アミドアリールアルキル」、「アミドアリールアルケニル」または「アミド
アリールアルキニル」とは、アリール基が、それぞれ、アミドおよびアルキル、
アルケニルまたはアルキニル連結を通じて置換部分に連結されている置換基をい
う。また、アミドアリールアルキル、アミドアリールアルケニルまたはアミドア
リールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２６】従って、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」
、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」などは、本明細書中で定義
される置換基の中に含まれる。適切なヘテロ原子としては、Ｎ、ＯおよびＳが挙
げられる。

【００２７】前述の置換基の全てが、置換され得ないか、またはさらに置換され得る。代表
的な置換基としては、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、
−ＮＯ₂、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、ハロゲン（ここで各Ｒは、独立してＨであるか
、またははアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
もしくは上記に定義されるこれらのヘテロ形態である）が挙げられる。さらに、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アリールまたはヘテロアリールによ
って置換され得、このアリールまたはヘテロアリールはそれ自体、さらに置換さ
れ得る。アリールおよびヘテロアリールもまた、アルキル、アルケニルもしくは
アルキニルによって、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール部分によ
って置換され得る。

【００２８】「誘導体化オキシム」は、式＝Ｎ−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ以外であり、そし
てそうでなければ上記の定義の通りである）のオキシムである。

【００２９】ヒドロキシについての「保護基」としては、アシル基、シリル基などが挙げら
れる。適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧ
ｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）（本明細書中に参考として
援用される）によって記載されている。

【００３０】本発明は、上記に定義される化合物のより好ましい実施形態を含む。Ｒ_dは、
好ましくは、ブチル、ペンチル、メトキシエトキシメチル、イソブチル、メチル
シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、エチルフェニル、３−（ベンジルオキシ
）プロピル、２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル、プロピル、フルオロエ
チル、クロロエチル、ビニル、３−ブテニル、もしくはアジドエチルであり、そ
してより好ましくは、プロピル、フルオロエチル、シクロエチル、ビニル、３−
ブテニルもしくはアジドエチルである。米国特許出願第６０／１１７，３８４号
（１９９９年１月２７日出願）および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（
２０００年１月２７日出願）（これらの両方は、本明細書中に参考として援用さ
れる）は、Ｃ−１３位にて組み込まれ得る、種々のオリゴケチドチオエステル、
好ましくはジケチドチオエステルを記載している。本明細書中に記載されるよう
なジケチドチオエステルは、本発明の化合物に取り込まれ、それによってＣ−１
３位での好ましいＲ_d基を決定する。

【００３１】別の好ましい実施形態において、Ｒ_fは、Ｈもしくは低級Ｃ１〜Ｃ３アルキル
であり、より好ましくはメチルである。Ｒ_fはまた、好ましくは、アリールアル
ケニルもしくはアリールアルキニル（例えば、３−アリールプロプ−２−エニル
もしくは３−アリールプロプ−２−イニル）である。好ましくは、好ましいアリ
ールアルケニルもしくはアリールアルキニルの実施形態におけるアリール基は、
３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、フェニル、４−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、６−キノリル、６−キノキサリ
ル、６−アミノ−３−キノリル、もしくは４−イソキノリルである。

【００３２】（本発明の化合物の合成）上記のように、本発明の化合物を得る任意のさらなる化学合成のための抗物質
出発物質は、好ましくは、ＫＳ１ノックアウトを含む、６−ｄＥＢＰＫＳにつ
いての発現系を含むように改変された微生物に適切なジケチドを供給することに
よって、または１３位にメチルを提供する宿主細胞に続いて、６−ｄＥＢの産生
を排除するように変更されたＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｅｒｙｔｈ
ｒａｅａの組換え株に得られたポリケチドを供給することによって、調製される
。６位および１２位の両方または１２位のみのいずれかを水酸化し得る株が、調
製され得る。この場合において、−ＯＲ_fは、−Ｈによって置換される。あるい
は、６位のみを水酸化する株が、調製され得る。組換えＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ
株であるＫ４０−６７は、高レベルのエリスロマイシンＡを産生するＳ．ｅｒｙ
ｔｈｒａｅａ株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする変異ｅｒｙＡ１配列を
含むプラスミドで形質転換することによって得られる。相同組換えによって、得
られた形質転換体は、ここで、供給されたポリケチドに対する競合物として６−
ｄＥＢを産生し得ず、そして代わりに、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓまたは他のポ
リケチド産生形質転換体で作製された改変ポリケチドの６位および１２位を水酸
化して、そしてその３位および５位をグリコシル化する。１２位の水酸化のみを
有し、そして６位で水酸化されていないマクロライドが所望される（ＯＲ_fが、
Ｈにより置換される）場合、Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株が、株Ｋ４０−６７にお
けるｅｒｙＦヒドロキシラーゼ遺伝子を破壊することによって構築される。ある
いは、ｅｒｙＫ遺伝子が、使用不能にされ得、ここで化合物（１）〜（３）（こ
こでＲ_aがＨである）の実施形態が、容易に産生され得る。

【００３３】エリスロマイシンの産生のためのグリコシル化反応は、天然に存在するエリス
ロマイシンに類似するジグリコシル化形態を生じる。式（３）の化合物が開始産
物から調製されるべきである場合、クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）環のヒ
ドロキシル基（３位に結合している）は、マクロライド置換基のその後の改変の
ために保護されることを必要とする。

【００３４】本発明の改変されたエリスロマイシンは、Ｃ−１３位での改変に加えて、ＯＲ _f が上記のようにＨによって置換されない場合には、６位に−ＯＨ基を含み得る
。式（１）、（２）および（３）の化合物（ここで６位がＯＲ_fである）を構築
するために、Ｒ_cおよびＲ_eの１つの実施形態を形成する保護基を有する、式（３
）の化合物が、提供される。このような保護は、非プロトン性溶媒において、適
切な保護試薬（例えば、酢酸無水物、安息香酸無水物、ベンゾクロロホルメート
、ヘキサメチルジシラザンまたはトリアルキルシリルクロリド）を使用してもた
らされる。非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが挙げられる。混合物もまた使用さ
れ得る。式（３）における両方の糖ヒドロキシルの保護は、同時にまたは連続し
て行われ得る。

【００３５】２つのグルコース残基の２’および４”ヒドロキシル基を保護することに加え
て、マクロライド環の９位のケト基もまた、保護されなければならない。代表的
には、これは、ケト基を誘導体化オキシムに変換することによってもたらされる
。式＝ＮＯＲ中のＲについて特に好ましい実施形態としては、置換もしくは非置
換アルキル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アリール（６〜１０Ｃ）、アル
キル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（６〜１０Ｃ）、アル
キル（１〜１２Ｃ）およびヘテロアルキル（例えば、式ＣＲ’₂ＯＲの置換基（
ここで各Ｒ’は、上記のＲとして独立して具体化されることに加えて、他方と一
緒になり得、シクロアルキル環（３〜１２Ｃ）を形成する）が挙げられる。好ま
しい誘導体化オキシムは、式＝ＮＯＲ（ここでＲはイソプロポキシシクロヘキシ
ルである）のオキシムである。

【００３６】９−ケト基ならびに２’ヒドロキシルおよび４”ヒドロキシル（保護されてい
る）では、塩基の存在下でアルキル化剤とともに反応させることによって、式（
３）の化合物に対する前駆体中の６−ヒドロキシ基をアルキル化することが可能
である。アルキル化剤としては、アルキルハライドおよびスルホネートが挙げら
れる。例えば、アルキル化剤としては、メチルトシレート、２−フルオロエチル
ブロミド、シンナミルブロミド、クロトニルブロミド、アリルブロミド、プロパ
ルギルブロミドなどが挙げられ得る。アルキル化は、塩基（例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、イソプロポキシドカリウム、ｔ−ブトキシドカリウム
および非プロトン性溶媒）の存在下で行われる。

【００３７】メチル、アリルおよびエチルが、Ｒ_fについて特に好ましい。

【００３８】一旦、６−ヒドロキシルのアルキル化が終了すると、糖残基およびマクロライ
ド環は、脱保護され得る。グリコシド部分の脱保護は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ら
、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（前出）によって記載されるように行われる。同様の条件は、誘導体化オ
キシムの＝ＮＯＨへの変換を生じる。非誘導体化オキシムの形成が、脱保護と同
時に起こらない場合、オキシムへの変換は、別々に行われる。

【００３９】次いで、オキシムは、当該分野で公知の標準的な方法によって除去され、そし
てケト基に変換され得る。脱オキシム化剤としては、無機硫黄酸化物の化合物（
例えば、硫化水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど）
が挙げられる。この場合において、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールおよびこれらの混合物）
が、使用される。一般に、脱オキシム化反応は、有機酸の存在下で行われる。

【００４０】式（３）の化合物が、以下にさらに記載されるような式（１）または（２）の
化合物に変換された後、このプロセスにおけるこの点で、またはその後に、６−
ヒドロキシルに導入された基が、さらに操作され得る。都合の良いことに、初期
の置換は、６−Ｏ−アリル（すなわち、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）を提供し得る
。これは、６−Ｏ−プロピル化合物を得るために還元によってさらに誘導体化さ
れ得るか、または２，３−ジヒドロプロピル化合物を提供するために四酸化オス
ミウムで処理され得る。この化合物はさらに、各酸素原子でエステル化され得る
。Ｏ−アリル誘導体はまた、非プロトン性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香
酸で酸化されて、エポキシ化合物を提供し得、この化合物は、アミンまたはＮ−
含有へテロアリール化合物で開環されて、Ｎ−含有側鎖を有する化合物を提供し
得るか、あるいはＷａｃｋｅｒ条件で酸化されて、置換基Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ₃を提供し得るか、あるいはオゾン化されて、アルデヒドを提供し得る。
次いで、このアルデヒドは、オキシムに変換され得るか、または適切なアミンと
反応され得、そして水素化ホウ素還元剤の存在下で還元されてアミンを提供し得
る。このオキシムはまた、非プロトン性溶媒中での脱水剤との反応によってニト
リルに変換され得る。Ｏ−アリル誘導体はまた、Ｈｅｃｋ条件（Ｐｄ（ＩＩ）ま
たはＰｄ（Ｏ）、リンおよびアミンまたは無機塩基）下でアリールハライドと反
応され、３−アリールプロプ−２−エニル誘導体を提供し得る。次いで、この誘
導体は、炭素上の水素およびパラジウムで還元され、３−アリールプロピル誘導
体を提供し得る。初期の置換基Ｒ_fが２−プロピンである場合には、同様の反応
が、側鎖における変化（アリール化を含む）を提供するために用いられ得る。

【００４１】クラジノース部分を初めに除去することによって、式（３）の化合物を式（１
）の化合物に変換するために、式（３）の化合物は、温和な水性酸で、または脱
グリコシル化酵素で処理される。適切な酸としては、アルコールの存在下での、
塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応時間は、代
表的には、−１０〜３５℃の温度では、０．５〜２４時間である。この反応の間
に、残っている糖の２’基は、上記に示されるように保護され、そして脱クラジ
ノース化（ｄｅｃｌａｄｉｎｉｚｉｎｇ）反応の後に脱保護される。次いで、マ
クロライド環の３位に得られたヒドロキシル基は、改変されたＳｗｅｒｎ酸化手
順を使用してケトンに酸化される。この手順において、酸化剤（例えば、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスル
ホキシド）が使用される。代表的には、式（３）の化合物が、クロロ化（ｃｈｌ
ｏｒｉｎａｔｅｄ）溶媒（例えば、メチレンクロリド）において、予め形成され
たＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体に−１０〜２５℃
にて添加される。０．５〜４時間攪拌した後に、３級アミン（例えば、トリエチ
ルアミン）が、対応するケトンを生成するために添加され、次いで２’保護基が
除去される。

【００４２】マクロライドを２位でハロゲン化するために（Ｒ_bを、Ｈからハロゲンに変換
すること）、式（１）の化合物は、塩基および求電子性ハロゲン化試薬（例えば
、過臭素酸ピリジニウムまたはＮ−フルオロベンゼンスルホン酸）で処理される
。２位は、３ケト化合物が調製された後の任意の時間にハロゲン化され得る。

【００４３】Ｃ−１３位での適切な置換基（例えば、ビニル、エテニル、ブテニルもしくは
アジド）が、さらに操作され得る。例えば、本発明の化合物のアミド酢酸塩は、
Ｃ−１３位にアリールアミノアルキル基を生成するために、アリールアセチルク
ロリドを使用して誘導体化され得る。好ましくは、アジド基のＣ１３誘導体は、
ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）が形成される前に生じる。エテニル基の誘導体
化は、ケトライドが形成される前または後のいずれかに生じる。

【００４４】式（２）の化合物を得るために、式（１）の脱グリコシル化反応から生じる化
合物が、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾールおよび塩基）で処理される
。

【００４５】式（１）〜（３）の化合物（ここでＺおよびＹの一方がＨであり、そして他方
がＯＨもしくは保護ＯＨであるか、または上記のアミノ誘導体である）を調製す
るために、カルボニルまたはオキシムもしくは誘導体化オキシムのいずれかが、
適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、Ｒａｎｅｙニッケル／Ｈ₂）
を使用して、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアミンの使用による還
元的アミン化を使用して還元される。置換アミンはまた、アルキル化によって得
られ得る。

【００４６】本発明の化合物の新規合成方法もまた、提供される。

【００４７】（例示的な実施形態）式（１）、（２）および（３）の化合物は、それらの種々の置換基によって定
義される。表１は、本発明の範囲内の以下の化合物を例示している：式（１）の化合物（ここでＲ_aがＨもしくはＯＨであり、Ｒ_bがＨ、Ｃｌもしく
はＦであり、Ｒ_cがＨである）；式（２）の化合物（ここでＲ_aがＨもしくはＯＨであり、そしてＲ_cがＨである
）；および式（３）の化合物（ここでＲ_aがＨもしくはＯＨであり、Ｒ_cがＨであり、そし
てＲ_eがＨまたは遊離基ａ、ｂ、ｃ、もしくはｄである：

【００４８】

【表１】（実施例）以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが制限することを意図
してはいない。化合物番号および命名は、例示的スキーム１に見出される。

【００４９】これらの実施例において、本方法の第１の一般的な工程では、６−デオキシエ
リスロノリドＢ（６−ｄＥＢ）誘導体化合物は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ宿主細胞の発酵によって調製される。

【００５０】１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢおよび１４，１５−デヒドロ−
６−デオキシエリスロノリドＢを生成する発酵は、合成ジケチド中間体が発酵細
胞に供給されることを必要とする。これらの合成ジケチドの調製は、実施例１に
記載される。これらの合成ジケチドは、ＤＥＢＳのモジュール１のケトシンター
ゼドメインにおける変異に起因して、その天然基質（プロピオニルＣｏＡ）にて
作用し得ない６−デオキシエリスロノリドＢシンターゼ（ＤＥＢＳ）の基質であ
る。この組換えＤＥＢＳは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ
ＣＨ９９９中のプラスミドｐＪＲＪ２によって提供される。Ｓ．ｃｏｅｌｉｃ
ｏｌｏｒＣＨ９９９は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，６
７２，４９１号に記載されている。ｐｔｐＡ遺伝子を含むように遺伝的に改変さ
れている、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９ｍｐ誘導体であるＳ．ｃｏｅ
ｌｉｃｏｌｏｒＫ３９−０２は、本明細書中に参考として援用される米国特許
出願第０９／１８１，８３３号に記載されており、これもまた、この目的のため
に用いられ得る。

【００５１】プラスミドｐＪＲＪ２は、ａｒｙＡＩ、ａｒｙＡＩＩ、およびａｒｙＡＩＩＩ
遺伝子をコードし；このプラスミドに含まれるｅｒｙＡＩ遺伝子は、ＫＳ１ヌル
（ｎｕｌｌ）変異を含む。ＫＳ１ヌル変異は、外因性基質が提供されない場合、
野生型遺伝子によって産生される６−デオキシエリスロノリドＢの形成を妨げる
。プラスミドｐＪＲＪ２および新規な１３置換エリスロマイシンを調製するプラ
スミドの使用のためのプロセスは、ＰＣＴ公開番号９９／０３９８６および同第
９７／０２３５８、ならびに米国特許出願第０８／６７５，８１７号（１９９６
年７月５日出願）；同第０８/８９６，３２３号（１９９７年７月１７日出願）
；および同第０９／３１１，７５６号（１９９９年５月１４日出願）（これらの
各々は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。提供される外
因性基質は、この方法によって調製され得、そしてＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／
ＵＳ００／０２３９７および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（両方とも
、発明者Ｇ．Ａｓｈｌｅｙらにより２０００年１月２７日に出願され、そしてこ
れらの両方が、米国特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７日
に出願）に対する優先権を主張する）（これらの各々が、本明細書中に参考とし
て援用される）に記載される化合物を含む。ｅｒｙ遺伝子以外のＰＫＳ遺伝子も
また、用いられ得る；適切な遺伝子は、米国特許出願第６０/１５８，３０５号
（１９９９年１０月８日出願）および同第０９／４２８，５１７号（１９９９年
１０月２８日出願）ならびにＰＣＴ出願番号ＵＳ９９／２４４７８（１９９９年
１０月２２日出願）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）に
記載されるオレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）およびメガロマイシン（
ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ＰＫＳ遺伝子を含むＫＳ１ヌル変異を含む。

【００５２】１４−ノル−６−デオキシエリスロノリドＢを産生する発酵は、ジケチドの供
給を必要としない。なぜなら、この所望の化合物は、組換え宿主細胞Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９／ｐＣＫ７によって産生さ
れるからである。プラスミドｐＣＫ７は、米国特許第５，６７２，４９１号に記
載されており、そしてＤＥＢＳ遺伝子を含む。プラスミドｐＣＫ７の誘導体であ
るｐＫＯＳ０１１−２６もまた、使用され得る。ｐＫＯＳ０１１−２６および組
換えｐｔｐＡ遺伝子を含む宿主細胞は、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ２７−２６
／ｐＫＯＳ０１１−２６である。これらの宿主細胞は、プロピオニルＣｏＡおよ
びアセチルＣｏＡ（これらの両方は、ＤＥＢＳに対する基質として作用する）の
取り込みに起因して、６−デオキシエリスロノリドＢおよび１４−ノル−６−デ
オキシエリスロノリドの両方を産生する。

【００５３】ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２
およびＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９／ｐＣＫ７の発酵は、実施例２に
記載される。この発酵から生じる６−デオキシエリスロノリド産物の単離は、分
離によって達成され得る。

【００５４】次いで、単離された産物は、本発明の他の有用な中間体化合物を作製するため
に、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｅｒｙｔｈｒａｅａ株の発酵ブロス
に添加される。Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株は、生合成ならびに６−ｄＥＢ誘導体
化合物の３位および５位への糖残基の結合を触媒する。これらの株はまた、機能
的なｅｒｙＫ遺伝子産物を含み、そしてそれにより、１２位で６−ｄＥＢ誘導体
化合物を水酸化する。この株は、機能的なｅｒｙＦ遺伝子産物が産生されるか否
かという点で異なる。そうである場合、産生される化合物は、６位で同様に水酸
化される。そうではない場合、６−デオキシエリスロマイシンＡ誘導体が、産生
される。これらのＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ発酵は、発酵ブロスからのエリスロマ
イシンＡ誘導体化合物の単離とともに、実施例３に記載されている。

【００５５】次いで、単離された産物が、本発明の他の中間体化合物の化学合成における中
間体として使用される。６−ヒドロキシルを含むエリスロマイシンＡ誘導体中間
体について、実施例４〜６は、本発明の６−Ｏ−アルキル中間体を作製するため
に、化合物をアルキル化するプロセスを記載しており、そして実施例１１は、６
−Ｏ−アリル中間体を作製するために、アリル化するためのプロセスを記載して
いる。これは、実施例１４に示されるように２’および４”ヒドロキシル基の保
護ならびに９位の保護の際に、実施例１５に示されるようにさらに誘導体化され
得る。これらの反応についての模式を、図３に示す。

【００５６】実施例７〜９は、式（１）の化合物および１０，１１−無水形態の対応する化
合物への式（３）の上記の化合物の変換を記載している。これは、図４に模式的
に示される。

【００５７】実施例１０はまた、式（３）の１０，１１−無水化合物（しかし、ここでＯＲ _f が、Ｈによって置換されている）を作製するためのプロセスを示す。これらの
変換についての反応スキームは、図５に示される。

【００５８】実施例１１における化合物は、実施例１２および１３に示されるように、それ
ぞれ、式（１）または（２）の化合物に変換され得る。

【００５９】実施例１６は、２位のハロゲン化を例示する。

【００６０】実施例１７は、図６に示されるように、１５−アミドエリスロマイシンへの１
５−アジドエリスロマイシンＡの変換を例示する。

【００６１】（実施例１）（ジケチドチオエステルの調製）組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ宿主細胞に供給して、１５−メチルおよび１
４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体化合物を作製するた
めに使用されるＮ−アセチルシステアミンチオエステル（ＮＡｃＳ）を調製する
ために使用されるプロセスを、本実施例に記載する。以下に記載される合成プロ
トコルはまた、米国仮特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７
日出願）および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（２０００年１月２７日
出願）（これらの両方は、本明細書中に参考として援用される）に記載されてい
る。

【００６２】従って、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノエートＮＡｃ
Ｓ（調製物Ｅ）（これは、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体
を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチ
ル−３−ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調
製物Ｄ）とＮ−アセチルシステアミン（調製物Ｂ）とを反応させることから調製
する。次いで、Ｎ−アセチルシステミンを、Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（
調製物Ａ）から調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−
ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｄ）
を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（プロ
ピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００６３】同様の様式において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンテノエートＮＡｃＳ（調製物Ｇ）（これは、１４，１５−デヒドロ−６−デオ
キシエリスロノリドＢ中間体を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｆ）とＮ−アセチルシステアミン（調製
物Ｂ）とを反応させることから調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（調製物Ｆ）を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジノン（プロピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００６４】Ａ．Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン：塩酸システアミン（５０．０ｇ）を、
磁気攪拌子、２つの付属漏斗およびｐＨ電極を取り付けた１Ｌの３つ首（３−ｎ
ｅｃｋ）丸底フラスコに添加する。水（３００ｍＬ）を添加して、そして攪拌し
た溶液を氷上にて冷却する。このｐＨを、８ＮＫＯＨの添加により８．０に調
整する。酢酸無水物（１２５ｍＬ）を、１つの付属漏斗に置いて、８ＮＫＯＨ
（３５０ｍＬ）を、他の付属漏斗に置く。酢酸無水物を、システアミン溶液に滴
下して添加し、ここでこの反応物のｐＨを８＋／−１に維持するように８ＮＫ
ＯＨを添加する。酢酸無水物の添加の終了後に、１ＮＨＣｌを使用してｐＨを
７．０に調整して、そしてこの混合液を、氷上で７５分間攪拌させる。固体Ｎａ
Ｃｌを、飽和になるまで添加して、そしてこの溶液を、４００ｍＬ部のＣＨ₂Ｃ
ｌ₂を使用して４回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ
過して、そして減圧下で濃縮して、６８．９ｇ（９７％の収率）の淡黄色の油状
物を得る。これを、４℃で静置して結晶化させる。

【００６５】Ｂ．Ｎ−アセチルシステアミン：Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（４２．６
４ｇ）を、磁気スターラーを取り付けた２Ｌ丸底フラスコに配置して、そして１
４００ｍＬの水に溶解する。このフラスコを、Ｎ₂でパージして、そしてこの混
合液を氷浴中にて冷却する。水酸化カリウム（４９，４２ｇ）を添加して、そし
てこの混合液を、不活性な大気下で氷上で２時間攪拌する。６ＮＨＣｌを使用
してｐＨを７に調整して、そして固体ＮａＣｌを飽和するまで添加する。この混
合液を、５００ｍＬ部のＣＨ₂Ｃｌ₂で７回抽出する。有機抽出物を合わせて、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、そして減圧下で濃縮して、３０．２ｇ（９６％
の収率）の淡黄色の油状物を得る。この物質を、使用直前に蒸留（ｂｐ１３８
〜１４０℃／７ｍｍＨｇ）する。

【００６６】Ｃ．（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（プ
ロピオニル−ＮＯｘ）：５００ｍＬの付属漏斗および攪拌子を備え付けた乾燥３
つ首丸底フラスコに、２０ｇの（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン
を充填して、セプタ（ｓｅｐｔａ）で栓をして、そして窒素でフラッシュした。
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を、カニューレによって添加して、そして得られた溶
液を、ドライアイス／イソプロパノールの−７８℃浴で冷却した。付属漏斗に、
７８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）をカニューレによって充
填した。これを、反応にゆっくりとした流れにおいて添加した。蒸留したプロピ
オニルクロリド（ｂｐ７７〜７９℃）８．０ｍＬを、シリンジを通して迅速に添
加した。この反応物を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で、３０分間攪拌
させた。

【００６７】この反応物を冷却浴から除去し、そして＞０℃まで暖め、そして５０ｍＬの飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を、ロータリーエバポレーター
でスラリーまで濃縮した。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで
３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そして各５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
して黄色油状物を得た。この物質を放置して結晶化した。この結晶を、冷却した
（−２０℃）ヘキサンで一度粉砕し、２１．０ｇ（収率８０％）の白色結晶性物
質を得た。ｍ．ｐ．４１〜４３℃。

【００６８】ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（ＭＨ＋）、１７８，１１７．１Ｈ−ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ）；４．６７（１
Ｈ、ｍ、Ｈ４）；４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝３，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．８９−３．０３（２Ｈ、ｍ、Ｈ２’）
；２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３、ベンジル）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、Ｈ２’）。

【００６９】Ｄ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノ
イル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低温温
度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、１９．８４
ｇのＮ−プロピオニル−オキサゾリジノンを充填し、セプタムでキャップし、そ
して窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）をカニューレで
添加し、そして得られた溶液を、ドライアイス−イソプロパノール浴で−６５℃
まで冷却した。この添加漏斗に、カニューレで１００ｍＬのジブチルボロントリ
フラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍ）を充填し、これをこの反応にゆっくり
した流れで添加した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）をシリンジで滴下し、
この反応温度を−１０℃未満に保った。次いで、この反応物を氷浴に移し、そし
て０℃で３０分間攪拌した。この時間の後、この反応物をドライアイス−イソプ
ロパノール浴に戻し、そして−６５℃まで冷却した。ブチルアルデヒド（８．６
ｍＬ）をシリンジで素早く添加し、そしてこの反応物を３０分間攪拌した。

【００７０】この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１００ｍＬの１Ｍのリン酸水溶液
、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−および二−塩基性リン酸カリ
ウムからなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を１０℃未満に保つ間
に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に３００ｍＬのメタノール
を充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した
。最後に、この添加漏斗に３００ｍＬの２：１メタノール：３０％過酸化水素
を充填した。これを、この温度を１０℃未満に保つことを保証するために、滴下
した。添加の終了後に、この反応物を１時間攪拌した。次いで、この溶媒を、ロ
ータリーエバポレーターでスラリーが残るまで除去した。このスラリーを５００
ｍＬ部分のエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、各２５０ｍ
Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、この抽
出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を
得た。次いで、この物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してＳｉＯ₂
上のクロマトグラフィーにかけ（生成物のＲｆ＝０．４）、２２．０ｇ（収率８
５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。

【００７１】ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ、フェニル）；４．７１（ｌＨ、ｍ
、Ｈ４）；４．１７−４．２５（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ３
’）；３．７７（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．５，７Ｈｚ、Ｈ２’）；３．２６（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝４，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３
Ｈｚ、ベンジル）；１．５−１．６（２Ｈ、ｍ、Ｈ４’）；１．３−１．５（２
Ｈ、ｍ、Ｈ５’）；１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２’−Ｍｅ）；０．９４
（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ６’）。

【００７２】Ｅ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサン酸Ｎ−アセチルシ
ステアミンチオエステル：Ｎ−アセチルシステアミンを、１３０℃／７ｍｍＨｇ
で蒸留して、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を備
えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャプし、そして窒素で
フラッシュした。次いで、このフラスコに１０．７ｍＬのＮ−アセチルシステア
ミンをシリンジで充填し、そして４００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填し
た。この混合物を、ＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の
１．６Ｍの６４ｍＬ）をシリンジで滴下し、白色沈殿の形成を生じた。３０分間
攪拌した後、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍの５１ｍＬ）をシ
リンジで滴下した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明にな
り、そしてさらに３０分間攪拌した。この時間の間に、２０．５ｇ（０．０６８
ｍｏｌ）の（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシルヘ
キサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを、窒素のブランケット下
に置き、そして１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた；次いで、この溶液を、カ
ニューレでゆっくりした流れで反応に移した。得られた反応混合物は、黄緑色に
変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析で出発物質がもは
や見られなくなったとき（約１時間）に、この反応を終了した。

【００７３】この反応物を十分な飽和シュウ酸で処理して、ｐＨ試験紙で中性な反応物を得
た（約９０ｍＬ）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白
色のスラリーを得た。このスラリーを２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽
出した。この有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。このチオエステル
生成物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ₂上のフラッシュ
クロマトグラフィーで、４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが溶出するまで精
製した。その時点で、この溶媒系を１００％ＥｔＯＡｃに変え、純粋なジケチド
チオエステルの画分を得た。この生成物画分を合わせ、そして濃縮して１４．９
ｇ（収率８９％）の表題化合物を得た。この化合物を、実施例２においてプロピ
ルジケチドチオエステルという。

【００７４】ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４８（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂５．８（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．９４（ｄｔ、１Ｈ）、３．４
６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、２Ｈ）、２．７１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９７
（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、
３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。

【００７５】Ｆ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンタノイル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低
温温度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、２０．
０ｇのプロピオニルオキサゾリジノンＡを充填し、セプタムでキャップし、そし
て窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、そして
得られた溶液を、メタノール／氷浴で−１５℃まで冷却した。ジブチルボロント
リフラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍの１００ｍＬ）を、添加漏斗を介して
、この反応温度を３℃未満に保つようなゆっくりとした流れで添加した。シリン
ジでジイソプロピルエチルアミン（１７．９ｍＬ）を滴下し、内部温度を再び３
℃未満に保った。次いで、この反応物を、ドライアイス−イソプロパノール浴を
用いて−６５℃まで冷却した。アクロレインを、シリンジによって５分間にわた
って添加した。添加の完了後に、この反応物を３０分間攪拌した。

【００７６】次いで、この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１２０ｍＬ（０．１ｍｏ
ｌ）の１Ｍリン酸水溶液、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−お
よび二−塩基性リン酸塩からなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を
１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に４０
０ｍＬのメタノールを充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、でき
るだけ速く添加した。最後に、この温度を１０℃未満に保つための最初の滴下に
よって、この添加漏斗に４００ｍＬの２：１メタノール：３０％過酸化水素を
充填した。この反応物を１時間攪拌した。この溶媒を、ロータリーエバポレータ
ーを使用して除去し、スラリーが残った。このスラリーを５００ｍＬ部分のエチ
ルエーテルで４回抽出した。この有機抽出物を合わせ、各２５０ｍＬの飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。ヘキサンでの粉砕で、結晶化を誘導し
た。ヘキサンの添加によるエーテルからの再結晶で、１３．６７ｇ（収率５５％
）の生成物を生じた。

【００７７】１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）
；５．８６（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄｔ、１Ｈ）、５．２２（ｄｔ、１Ｈ
）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３
．８９（ｄｑ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１
．２５（ｄ、３Ｈ）。

【００７８】Ｇ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンタン酸Ｎ−アセ
チルシステアミンチオエステル：１３０℃／７ｍｍＨｇでＮ−アセチルシステア
ミンを蒸留し、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を
備えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャップし、そして窒
素でフラッシュした。次いで、このフラスコに７．５ｍＬのＮ−アセチルシステ
アミンをシリンジで充填し、そして５００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填
した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍの４４ｍＬ）をシリンジで滴下した。ｎ−ＢｕＬｉを添加した
ときに、白色沈殿が形成した。３０分間攪拌した後、３５．５ｍＬ（０．０７１
ｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍ）をシリンジで滴下
した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明になり、そしてさ
らに３０分間攪拌した。調製Ｆからの（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メ
チル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノン（１３．６ｇ）を、窒素のブランケット下に置き、５０ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解させ、次いでこの溶液を、反応にカニューレでゆっくりした流れで移した。
得られた反応混合物は黄緑色に変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィーでもはや出発物質が見られなくなったとき（約３０分）に、この反応を
終了したと判断した。

【００７９】十分な飽和シュウ酸を添加し、ｐＨ試験紙で中性の反応物を得た（約６０ｍＬ
）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白色のスラリーを
得た。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽出した。この
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。次いで、このチオエステルをＳｉＯ₂
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、１：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで、オキサゾリジノンの溶出まで行った。その時点で、溶出剤を
１００％酢酸エチルに変え、純粋な生成物の画分を得た。この画分を合わせ、そ
して濃縮して７．７ｇ（収率７１％）の表題化合物生成物を得た。この生成物を
、実施例２においてビニルジケチドチオエステルという。

【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂５．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）、
５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｔ、１Ｈ）、５．２１（ｄｔ、１Ｈ
）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２
．８１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。

【００８１】（実施例２）（エリスロノリドの調製）Ａ．１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_a＝Ｈ、Ｒ_d ＝プロピル）：ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９
／ｐＪＲＪ２は、１９９７年７月１７日に出願された米国特許第出願第０８／８
９６，３２３および１９９６年７月５日に出願された同第０８／６７５，８１７
に記載され、この各々は本明細書中において参考として援用される。プラスミド
ｐＪＲＪ２は、ＤＥＢＳの変異体形態をコードし、この中でモジュール１のケト
シンターゼドメイン（ＫＳ１）が、突然変異誘発を介して不活性化される（ＫＳ
１°）。このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−
ヒドロキシヘキサン酸−Ｎ−アセチルシステアミン（調製Ｅ、プロピルジケチド
）を給餌されたＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオキシ
エリスロノリドＢを生成する。

【００８２】ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２作業（ｗｏｒｋｉｎｇ）細胞バンクの１ｍＬのバイア
ルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を２５０ｍＬの出入り制御フラスコ（
ｂａｆｆｌｅｄｆｌａｓｋ）中の５０ｍＬの接種培地１に添加する。このフラ
スコを３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭに保持されたインキュベーター／シ
ェーカーに４８±１０時間配置した。次いで、この５０ｍＬの培養物を、５００
ｍＬの接種培地１を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。このフラス
コを、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュベータ
ー／シェーカーでインキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々が５０
０ｍＬの接種培地１を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等しく分割
する。次いで、すべてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベートする
。

【００８３】１００Ｌの生産培地１を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５ＮＨ₂ＳＯ₄および２．５ＮＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の断続的
な添加により、気泡を制御する。

【００８４】２４±５時間で、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル
−Ｎ−アセチルシステアミン（プロピルジケチド、実施例１の調製Ｅ）を、最終
濃度１ｇ／Ｌで添加した。プロピルジケチドを、１：４（ジケチド対ＤＭＳＯ）
の比でジメチルスルホキシドに可溶化し、次いで滅菌フィルター（０．２μｍ、
ナイロンフィルター）にかけることによって調製する。１５−メチル−６−デオ
キシエリスロノリドＢ（１５−メチル−６ｄＥＢ）の生成を７日目に中断し、そ
して発酵槽を収集する。この発酵培養液を、ＡｌｐｈａＬａｖａｌＡＳ−２
６遠心機で、２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、セントレート（ｃ
ｅｎｔｒａｔｅ）中で優性であり；この遠心分離された細胞集団を処分する。

【００８５】このプロセスもまた、１０００Ｌの発酵槽（作業容量７００Ｌ）において完了
する。この接種プロセスは、１５０Ｌの発酵槽が接種培地１で充填され、そして
１０００Ｌの発酵槽が生産培地１で充填されることを除いて、上記のプロセスと
同一である。この発酵槽を、２．５〜５ＮＨ₂ＳＯ₄および２．５〜５ＮＮａ
ＯＨの添加、攪拌速度（１４０〜２０５ＲＰＭ）、空気流速（１００〜２００Ｌ
ＰＭ）、および／またはバックプレッシャー制御（０．２〜０．５ｂａｒ）によ
る７０％以上の溶存酸素空気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。必要
に応じた消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により、気泡を制御する。２４±５時間で
、ラセミ２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル−Ｎ−プロピオニルシステア
ミン（３００グラム）を、１０００Ｌの発酵槽に添加する。この発酵槽を、４．
６日目に、上記のような遠心分離で収集する。

【００８６】このプロセスで使用した培地は、以下を含む：

【００８７】

【表２】１２１℃での６０分間のオートクレーブにより滅菌した。滅菌後の添加：１）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。２）１００％消泡剤Ｂシリコンエマルジョン（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／
Ｌ、オートクレーブ。３）５００ｇ／Ｌグルコースの４０ｍＬ、滅菌濾過。

【００８８】

【表３】発酵槽において、１２１℃で４５分間滅菌した。生産培地１についての滅菌後の添加：１）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。２）１００％消泡剤Ｂ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／Ｌ、オートクレーブ。

【００８９】遠心分離の後に、セントレートを濾過する。この濾液（約７００Ｌ）を、２０
ＬのＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含むＡｍｉｃｏｎＭｏｄｕｌｉ
ｎｅカラム（２０×３５０ｃｍ）に通す。充填の間の流速は４Ｌ／分であり、圧
力は８ｐｓｉ未満まで低下した。樹脂の充填後、２０Ｌの水、次いで４０Ｌの３
０％メタノールで洗浄する。１５−メチル−６ｄＥＢを、１００％メタノールを
使用して溶出する。４つの１２Ｌの画分を集め、画分２、３および４は検出可能
な１５−メチル−６ｄＥＢの全てを含む。この１５−メチル−６ｄＥＢ生成物の
プールを３６．７Ｌの水で希釈し、７５Ｌの透明な溶液を得る。この溶液を、Ｈ
Ｐ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含む５ＬのＡｍｉｃｏｎＶａｎｔ
ａｇｅＣｏｌｕｍｎ上に直接充填する。カラムの充填を、１Ｌ／分で行う。こ
のカラムを、２０Ｌの６５％メタノール、２０Ｌの７０％メタノール、２０Ｌの
８０％メタノール、そして最後に２０Ｌの１００％メタノールで溶出する。１６
×５Ｌの総画分を集めた。８０％の画分を最後の７０％の画分と一緒に合わせ（
２５Ｌ）、そして乾燥するまでエバポレートした。得られた残渣を１Ｌの１００
％メタノールに溶解させ、濾過し、エバポレートし、そして４０℃の真空オーブ
ンで乾燥させた。このプロセスで、９３％の１５−メチル−６ｄＥＢを含む３３
ｇの固体生成物を生じる。

【００９０】Ｂ．１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_a
＝Ｈ、Ｒ_d＝アリル）：このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２
−メチル−３ヒドロキシ−４−ペンタン酸ＮＡｃシステアミンチオエステル（調
製Ｇ）を給餌されるＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオ
キシエリスロノリドＢを生成するための上記の調製Ａに記載されるプロセスに従
って調製する場合に、１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢを
生成する。

【００９１】Ｃ．１４−ノル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_a＝Ｈ，Ｒ_d＝
メチル）：同様に、実施例２Ａに記載されるプロセスに従って調製する場合、１
４−ノル−６−デオキシエリスロノリドＢを、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ
９９９／ｐＣＫ７宿主を使用して、ジケチドチオエステルの使用なしで生成する
。

【００９２】（実施例３）（エリスロマイシンの調製）実施例２、調製Ａ〜Ｃにおいて生成される６−ｄＥＢ誘導体化合物は、Ｓａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａｅｒｙｔｈｒａｅａの組換え菌株を使用して、
エリスロマイシン誘導体に変換される。６および１２の両方の水酸基を有するエ
リスロマイシンの生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株は、Ｋ
４０−６７またはＫ３９−１４Ｖであった。エリスロマイシンＡを高レベルで生
成し得るＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする
変異されたｅｒｙＡ１配列を含むｐＷＨＭ３誘導プラスミドで形質転換すること
によって、この菌株を作製した。相同組換えによって、得られた形質転換体は、
６−デオキシエリスロノリドＢを生成不可能になる。従って、この給餌されるｄ
ＥＢアナログは、６位での水酸化についての競合に供されない。１２の水酸基の
みを有するエリスロマイシン誘導体の生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈ
ｒａｅａ菌株はＫ３９−０７であった。この菌株は、ｅｒｙＦヒドロキシラーゼ
遺伝子の破壊によって菌株Ｋ４０−６７から構築され；これはアナログを６位で
水酸化する能力を破壊する。両方の菌株を、実質的に同様の以下に記載のような
条件下で発酵した。

【００９３】１５−メチル−エリスロマイシンＡ：１５−メチル−エリスロマイシンＡを、
以下のプロトコルに従って生成する：Ｋ３９−１４Ｖ作業細胞バンクの１ｍＬの
バイアルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を、出入り制御された２５０ｍ
Ｌのフラスコ内の５０ｍＬの接種培地２に添加する。このフラスコを、３４±１
℃および１７５±２５ＲＰＭで保持したインキュベーター／シェーカーに４８±
１０時間配置する。次いで、この５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの接種培地２
を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。このフラスコを、３４±１℃
および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュベーター／シェーカーで
インキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々が５００ｍＬの接種培地
２を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等しく分割する。次いで、す
べてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベートする。

【００９４】１００Ｌの生産培地２を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５ＮＨ₂ＳＯ₄および２．５ＮＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３４℃、ｐＨ７．０に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の添加に
より、気泡を制御する。

【００９５】１５％のデキストリン（ｗ／ｖ）（５８−６０ｍＬ／時間）の供給を開始した
（２４±５時間）。デキストリン溶液を、供給時間の間、連続的に混合した。２
４±５時間で２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（実施例２の調製Ａ）を、発酵槽
に加えた。この１５−メチル−６ｄＥＢを、２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（
１００％のエタノール（４００−６００ｍＬ）中）に溶解し、そして濾過（０．
２μｍ，ナイロンフィルター）することによって調製した。１５−メチル−６ｄ
ＥＢの１５−メチル−エリスロマイシンＡへの変換は、６０±１０時間後に生じ
、そして発酵槽から回収する。この発酵ブロスを、２０，５００ｇ（Ａｌｐｈａ
ＬａｖａｌＡＳ−２６遠心分離機）で遠心分離する。この産物は、主に中心
に存在する；遠心分離した細胞の塊は、廃棄する。

【００９６】このプロセスに使用する培地は、以下を含む：（接種培地２）成分ｇ／Ｌコーンスターチ１６．０コーンデキストリン１０．０大豆あらびき粉１５．０ＣａＣＯ₃ ４．０コーンスティープリカー５．０（Ｃｏｒｎｓｔｅｅｐｌｉｑｕｉｏｒ）大豆油６．０ＮａＣｌ２．５（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄ １．０。６０分間１２１℃のオートクレーブにより滅菌する。滅菌後に以下を添加する：オートクレーブにかけた１ｍＬ／Ｌの１００％ＡｎｔｉｆｏａｒｎＢ（Ｊ．Ｔ．
Ｂａｋｅｒ）。

【００９７】（生産培地２）成分ｇ／Ｌコーンスターチ１７．５コーンデキストリン（タイプ３）１６．０大豆あらびき粉１６．５ＣａＣＯ₃ ４．０コーンスティープリカー６．０大豆油３．０ＮａＣｌ３．５（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄ １．０。４５分間１２１℃、発酵槽中で滅菌する。

【００９８】３４ｇの標的分子を含む遠心分離した発酵ブロス（１２７Ｌ）を、１８．３Ｌ
のＨＰ₂Ｏ吸着剤を通過させ、ＡｍｉｃｏｎＰ３５０Ｍｏｄｕｌｉｎｅ２
クロマトグラフィーカラムに充填した。４Ｌ／分の充填で、背圧が５ｐｓｉ未面
であることが分かる。充填に続き、この樹脂を２０Ｌの脱イオン化水で洗浄し、
次いで、４０Ｌの３０％メタノールで洗浄した。１５−メチル−エリスロマイシ
ンＡを、５４Ｌの１００％メタノールを使用して溶出する。この生成物のプール
を、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター（Ｒ−１５２）を使用してエバポレー
トする。この固体を、最小量の１００％メタノールに溶解し、濾過し、そして濾
液を乾固するまでエバポレートした。これにより、３０重量％の１５−メチル−
エリスロマイシンＡを含む１２３ｇの物質を得た。８０ｇの３０％物質を、４０
℃のアセトン（１Ｌ）で２回抽出する。このアセトン抽出物を、濾過し、そして
濾液を、２０Ｌのロータリーエバポレーションフラスコの内側で乾燥させた。こ
の固体を、９：１のヘキサン：アセトン（４０℃）で３回抽出した。この有機抽
出物を、プールし、そして乾固するまでエバポレートし、３２ｇの１５−メチル
−エリスロマイシンＡの濃縮固体（６８％）を得た。アセトン／ヘキサン抽出物
中の産物を、１Ｌのメタノールに溶解し、これに、等しい量の水を添加した。こ
のメタノール溶液を、ＨＰ２０ＳＳクロマトグラフィーカラム（Ｋｏｎｔｅｓ
）に充填し、その後、５０％メタノールで洗浄し、そして平衡化する。カラムの
寸法は、４．８ｘ１１５ｃｍであった。１５−メチル−エリスロマイシンＡを充
填したカラムは、１１ｇ／Ｌである。このカラムを、５０％（０．８Ｌ）および
６０％（８Ｌ）メタノール（水中）で洗浄する。標的分子の溶出を、７０％（８
Ｌ）、８０％（１６Ｌ）−および８５％（８Ｌ）のメタノール（水中）を使用し
て実施する。１Ｌ分画を、回収した。分画１１−２９を合わせて、エバポレート
し、そして減圧オーブンで乾燥し、２３ｇの生成物を９３％の純度で得た。

【００９９】この物質は、以下の例で記載される化学的誘導体化手順のための出発物質とし
て利用する。以下の化合物はまた、以下の方法によって生成する：１４−ノルエ
リスロマイシンＡ（Ｒ_d＝Ｍｅ）；１４，１５−デヒドロ−エリスロマイシンＡ
（Ｒ_d＝アリル）；１４−ノル−６−デオキシ−エリスロマイシンＡ；１４，１
５−デヒドロ−６−デオキシ−エリスロマイシンＡ；および１５−メチル−６−
デオキシ−エリスロマイシンＡ。３−デスクラジノース（ｄｅｓｃｌａｄｉｎｏ
ｓｅ）−３−オキソ−誘導体を生成するために使用する場合、このエリスロマイ
シンＡ誘導体は、エリスロマイシンＣ誘導体から分離されず；その代わり、化学
的誘導体化のために出発物質として、エリスロマイシンＡ化合物およびエリスロ
マイシンＣ化合物の混合物が、使用される。

【０１００】これらの生成物を、以下のように抽出し、そして精製した。

【０１０１】一般に、発酵ブロスを、ＮａＯＨの添加によりｐＨ８．０にし、そしてエタノ
ールを添加した（０．１Ｌ／Ｌブロス）。このブロスを、遠心分離により分類し
、そしてＸＡＤ−１６樹脂（ＲｏｈｍおよびＨａａｓ）カラム（１ｋｇＸＡＤ
／１ｇエリスロマイシンアナログ）に２−４ｍＬ／ｃｍ²−分の流速で充填す
る。この充填した樹脂を、２カラム容積の２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）
で洗浄し、そしてエリスロマイシンアナログを、アセトンを含む樹脂から溶出し
、１／２カラム容積の分画で回収する。エリスロマイシンアナログを含む分画を
、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）およびＨＰＬＣ／
ＭＳによって同定する。

【０１０２】エリスロマイシンアナログを含むアセトン分画をプールし、そして揮発物を減
圧下で除去する。得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチ
ル抽出物を、飽和ＮａＨ₂ＣＯ₃およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムま
たは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮する。粗物
質を、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのパッド上に充填し、そして
、溶出物が黄色でなくなるまで、ジクロロメタン：メタノール（９６：４ｖ／
ｖ）で洗浄する。所望の物質は、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミ
ン（９４：４：２ｖ／ｖ）であり、分画を回収する。エリスロマイシンを含む分
画を、薄層クロマトグラフィーによって同定し、回収し、そして減圧下で濃縮す
る。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶する。

【０１０３】この一般手順を以下のように例示する。

【０１０４】（ｉ）１４−ノルエリスロマイシン：１Ｌのエタノールを、１０Ｌの発酵ブロ
スの各々に添加した。このブロスを遠心分離にかけ、そして上清を０．６ＬのＸ
ＡＤ（カラムの寸法１７ｃｍｘ６．５ｃｍ）に１００ｍＬ／分の流速で通過させ
た。充填後、このカラムを、１．５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水）で洗
浄した。次いで、所望の物質を、アセトンで溶出した。この物質を含む分画を、
揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そして水性残渣を、酢酸エチルで抽出
した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１０５】粗物質（０．６ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径６ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、４００ｍＬのジクロロメタン、次いで４００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール：トリエチルアミン（９０：１０：２ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分
画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エー
テル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ９０：８：２ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．３５およびジ
クロロメタン：メタノール９５：５ｖ／ｖ，Ｒ_f約０）によって同定し、減
圧下で濃縮した。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させた。

【０１０６】（ｉｉ）１５−メチル−エリスロマイシン：８Ｌのエタノールを、約８０Ｌ
の発酵槽ブロスに添加した。このブロスを遠心分離し、そして上清を、２．５Ｌ
のＸＡＤに２３０ｍＬ／分の流速で通過させた。充填後、このカラムを、１Ｌの
水および５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄した。次いで、所望
の物質を、アセトンで抽出した。この物質を含む分画を、揮発物が除去されるま
で減圧下で濃縮し、そいて水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１０７】粗物質（８．３ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径９ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、２００ｍＬのジクロロメタン、次いで６００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール（９６：４ｖ／ｖ）、次いで９００ｍＬのジクロロメタン：メタノール
：トリエチルアミン（８９：９：２ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収
した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エーテル：メ
タノール：ＮＨ₄ＯＨ９０：８：２ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．４およびジクロロメタ
ン：メタノール９５：５ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．０５）によって同定し、減圧下
で濃縮した。この物質を、再結晶に適合する前に上記の手順に再び供した。

【０１０８】（ｉｉｉ）１４−ノル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、２１０Ｌの発酵槽の各々に添加した。このブロスを、遠心分離にかけ、そし
て上清を、全部で約２２Ｌを合わせた。次いで、この合わせたブロスを、１Ｌの
ＸＡＤ（カラムの寸法２３．５ｃｍｘ６．５ｃｍ（同上））に１７０ｍＬ／分
の流速で通過させた。充填後、このカラムを、２Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノー
ル（水中）で洗浄した。次いで、この所望の物質を、アセトンで溶出した。この
物質を含む分画を、揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そして水性残渣を
、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗抽出物
を得た。

【０１０９】（ｉｖ）１５−メチル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、１０Ｌのブロスを含む３つの発酵槽の各々に添加した。このブロスを遠心分
離にかけ、そして上清を、１．２５ＬのＸＡＤ（カラムの寸法４０ｃｍｘ６．
５ｃｍ）に１３０ｍＬ／分の流速で通過させる。次いで、このカラムを、３Ｌの
２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄する。次いで、この所望の物質を、
アセトンで溶出する。この物質を含む分画を、揮発物が除去されるまで、減圧下
で濃縮し、そいて水性残渣を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１１０】粗物質（２．８ｇ）を、ジクロロメタンに溶解し、そして直径６ｃｍのガラス
ロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物質
を、４００ｍＬのジクロロメタン：メタノール（９６：４ｖ／ｖ）、次いで４
００ｍＬのジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（８９：９：２ｖ
／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、
薄層クロマトグラフィー（エーテル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ９０：８：２
ｖ／ｖ，およびジクロロメタン：メタノール９５：５ｖ／ｖ）によって同定
し、そして減圧下で濃縮した。この物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによ
るさらなる精製を必要とした。

【０１１１】（実施例４）（６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ，すなわち式（３）の合成
、ここで、Ｒ_a＝ＯＨ，Ｒ_d＝Ｍｅ，Ｒ_f＝Ｍｅ，Ｒ_C＝Ｈ，Ｒ_e＝Ｈ，Ｚ，Ｙ＝Ｏ
）Ａ．１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：１４−ノルエリスロマイシ
ンＡ（０．６２１ｇ，８０％純度），ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌの５０％
水溶液）および酢酸（０．２ｍｌ）のイソプロパノール溶液（２ｍｌ）を、５０
℃で２２時間保持した。これを、クロロホルム／エタノール（３／２）で抽出し
、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し
、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物（０．６５ｇ）を白色固体として得
、これを次の転換に直接使用した。

【０１１２】Ｂ．１４−ノルエリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロ
ヘキシル）］オキシム：上記の粗１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（
０．６５ｇ）および１，１−ジオキソプロポキシ−シクロヘキサノン（０．９５
ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（ＰＰＴＳ）（０．３３３ｇ）の塩化メチレン中溶液（２ｍｌ）に添加した。
一晩攪拌後、この混合物を抽出（クロロホルム／エタノール３：２）し，洗浄
（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濾過し
、減圧下でエバポレートした後、この粗生成物を、トルエンおよびイソプロパノ
ールで繰り返し洗浄し、０．７４ｇの生成物を得、これを、次に反応に直接使用
した。

【０１１３】Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイシン
Ａ［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム：１４−ノルエリス
ロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（
０．７４ｇ）の塩化メチレン溶液（６ｍｌ）に、トリメチルシリルイミダゾール
（０．３３ｍｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１８ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）をＯ℃で添加した。５分間の攪拌後、酢酸エチルを添加し、
洗浄（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：アセトン，１
％トリエチルアミン）により、純粋な生成物を、白色固体として得た（０．５０
ｇ）。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０２０だと分かった。

【０１１４】Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキ
シム：２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノル−１４−エリスロマイシン
Ａ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．３ｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）の１：１メチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（ＤＭＳ
Ｏ／ＴＨＦ）溶液（１．４ｍｌ）を、０．３ｍｌの２Ｍのメチルブロミドのエー
テル溶液で処理し、そして１０℃まで冷却した。１Ｍのテトラ−ブトキシドカリ
ウムのＴＨＦ（０．６ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）混合液を、シリンジ
ポンプを使用して、６時間かけて添加した。次いで、この反応物を、酢酸エチル
に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そいてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。濾過し、そいて減圧下でエバポレートして、粗生成物（０．２９ｇ）を白
色固体として得た。質量スペクトルによって、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０３４だと分か
った。

【０１１５】Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：６−Ｏ−
メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノルエリスロマイシンＡ−９
−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．２９ｇ），酢
酸（３．６ｍｌ），アセトニトリル（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、
周囲温度で４．５時間攪拌した。この混合物を、トルエンを使用して乾燥させ、
白色固体（０．２４ｇ）として粗生成物を得、これを、さらなる精製なしで次の
工程に直接使用した。

【０１１６】Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ：６−Ｏ−メチル−１４
−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（０．２４ｇ），ヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム（０．４５ｇ，８５％純度），水（３ｍｌ），エタノール（３ｍｌ）およびギ
酸（０．０７ｍｌ）の混合物を、８５℃で８時間保持した。この反応物を、１Ｎ
のＮａＯＨを用いてｐＨ８にし、そして．酢酸エチルで抽出した。この有機抽出
物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生
成物を、白色固体（０．２ｇ）として得た。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７
３５だと分かった。

【０１１７】（実施例５）（６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ，すなわち式（
３）の合成、ここでＲ_a＝ＯＨ，Ｒ_d＝−ＣＨ＝ＣＨ₂，Ｒ_c＝Ｍｅ）Ａ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム：１４，１５−デ
ヒドロエリスロマイシンＡ（１．９８４ｇ，４７％純度，１．２ｍｍｏｌ）の２
−プロパノール懸濁液（６ｍｌ）を、１．９７ｍＬの５０％水性ヒドロキシルア
ルニンで処理し、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（０．６２ｍＬ）を添加し
、この混合物を、２５時間５０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃を添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮し、イソプロパノールを除
去した。得られた水性混合物を、２５０ｍｌ部のＣＨＣｌ３で３回抽出した。こ
の有機抽出物を、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃１、水、およびブラインで洗浄し
、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して０．９２ｇの生成物を
得た。

【０１１８】Ｂ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキ
シシクロヘキシル）］オキシム：（Ａ）（０．９２ｇ）のオキシムを、６．２ｍ
ｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、そして１，１−ジオキソプロポキシシクロヘキサン
（１．２３ｇ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．４６４ｇｍ
）で１５時間周囲温度で処理した。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで処理した。この有機層を
、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、褐色シロップを得た
。シリカゲルのクロマトグラフィーをかけ（トルエン〜１：１トルエン／アセ
トン＋１％Ｅｔ₃Ｎの勾配）、０．９９８ｇの生成物を得た。

【０１１９】Ｃ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−１４，１５−デヒドロエリ
スロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム：
１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（−イソプロポキシシクロ
ヘキシル）］オキシム（９９８ｍｇ，９．９６）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１１．２５
ｍＬ）を、不活性な大気下で氷で冷却し、そしてクロロトリメチルシラン（０．
２４ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（０．４４ｍＬ）の溶液で
処理した。３０分後に、この反応物を、２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次い
で、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、１．００２ｇの生成物を得た。

【０１２０】Ｄ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−Ｏ−メチル−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）
］オキシム：２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デヒドロ
エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシ
ム（１．００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／メチルスル
ホキシド溶液（９．６９ｍＬ）を、１０℃まで冷却し、そして０．９７ｍＬの２
．０Ｍのメチルブロミド（エーテル中）を、不活性大気下で処理した。メチルス
ルホキシド（１．９４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムテトラブトキシド（テト
ラヒドロフラン中）（１．９４ｍＬ）を、ゆっくり添加した。この反応物を、薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル，１０：１トルエン／アセトン）でモニター
し、そして１．６モル等量の塩基の添加後、完了を判断した。この反応物を、２
００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈した。この混合
物を、分液ロートに移し、８５０ｍＬの酢酸エチルおよび２８０ｍＬの飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、セライトに通して濾過し、そしてエバポレートして２１．２ｇの
粗６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビストリメチルシリル−１４，１５−デヒドロ
エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシ
ムを得た。これを、さらなる精製なしで取り扱った。

【０１２１】Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム
：６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デ
ヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］
オキシム（１．０ｇ）の２：１アセトニトリル／水の溶液（９．８ｍｌ）を、５
．３ｍＬの酢酸で処理し、そして、周囲温度で８時間攪拌した。この混合物を、
減圧下で濃縮し、トルエンの添加後に繰り返し濃縮し、０．７９７ｇの粗６−Ｏ
−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１２２】Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ：６−Ｏ−メ
チル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム（０．７９７ｇ）
およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（８５％，１．０２ｇ）の１：１エタノール／水
溶液（７．５ｍＬ）を、大気下に配置した。ギ酸（０．１８６ｍＬ）を滴下し、
そしてこの混合物を、８０℃で３時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、この
反応物を、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、そして１５０ｍｌ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機層を合わせて、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およ
びブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートし、さらなる転換に適した、０．６８ｇの６−Ｏ−メチル−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡを得た。

【０１２３】（実施例６）（６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ、すなわち、Ｒ_a＝ＯＨ
、Ｒ_d＝プロピル、Ｒ_f＝Ｍｅである式（３）の合成）Ａ．１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム：４０ｍＬの２−プロパ
ノール中の１５−メチルエリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、純度８５％、２２．
６ｍｍｏｌ）の懸濁物を２０．５ｍＬの５０％水性ヒドロキシルアミンで処理し
、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（６．４１ｍＬ）を添加し、そして混合物
を５０℃にて１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ₃を添加
し、そして混合物を減圧下で濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた水
性混合物を２５０ｍＬずつのＣＨＣｌ₃で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、２０．５ｇの粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析は、
ＥオキシムおよびＺオキシムの９４：６の混合物（［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７６４）を示
した。

【０１２４】Ｂ．１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシク
ロヘキシル）］オキシム：上記からの粗オキシム（２０．５ｇ）を、５５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして１，１−ジイソプロポキシシクロヘキサン（２７．
３ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（９．８ｇ）で室温にて
１５時間処理した。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、そしてエバポレートして、褐色のシロップを得た。シリカゲルで
のクロマトグラフィー（２：１〜３：２のヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ
の勾配）によって、１８．０ｇの生成物を得た。

【０１２５】Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシ
ンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム：２５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシム（９．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を不
活性雰囲気下で氷上で冷却し、そして８ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のクロロトリメチル
シラン（１．８９ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（３．６５ｍ
Ｌ）の溶液で処理した。３０分後、反応物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、
そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサンから１０：１のヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎの
勾配）によって精製して、７．８ｇの生成物を得た。

【０１２６】Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチ
ルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム：４１．４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメ
チルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキ
シシクロヘキシル）］オキシム（２１．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０
℃まで冷却し、そして不活性雰囲気下でエーテル中の４１．４ｍＬのメチルスル
ホキシドおよび２０．７ｍＬの２．０Ｍメチルブロミドで処理した。メチルスル
ホキシド（４１．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４１．４ｍＬ）中の１．
０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を、１時間あたり約２０ｍＬの速
度で添加した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／ア
セトン）によって反応をモニターし、そして１．６モル当量の塩基の添加後に完
了したと判断された。反応物を、２００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ₃で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、８５０ｍＬの酢酸エチルお
よび２８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、次いで、水およびブラインで逐次
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして
エバポレートして、２１．２ｇの粗６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−ト
リメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロ
ポキシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わずに用
いた。

【０１２７】Ｅ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム：１１
０ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチ
ルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシ
シクロヘキシル）］オキシム（２１．２ｇ）の溶液を５５ｍＬの水および６７ｍ
Ｌの酢酸で処理し、そして室温にて８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
次いで、トルエンの添加後に繰り返し濃縮して、１９．７ｇの６−Ｏ−メチル−
１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１２８】Ｆ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ：２８０ｍＬの１：１
のエタノール／水中の６−Ｏ−メチル−１５メチルエリスロマイシンＡ９−オ
キシム（１９．７ｇ）および亜ニチオン酸ナトリウム（８５％、２３．１ｇ）の
溶液を、不活性雰囲気下に置いた。ギ酸（３．７５ｍＬ）を滴下し、そして混合
物を８０℃にて４．５時間攪拌した。室温になるまで冷却した後、反応物を飽和
ＮａＨＣＯ₃で処理し、そして４００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有
機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さらなる変
換に適した１５．１ｇの６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得
た。

【０１２９】（実施例７）（５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（無水形
態の式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_c＝Ａｃ、Ｒ_b＝Ｈ）の合
成）Ａ．５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：
６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ（７７ｍｇ）、０．０７３ｍｌ
の１２ＮＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を、室温にて３時間攪拌した。混
合物を８ＮＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残
渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのク
ロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物を白色固体（４２ｍｇ）として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５７６を示す。

【０１３０】Ｂ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノル
エリスロノリドＡ：５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）お
よびアセトン（１ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。酢酸エチルを添
加し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチル
アミン）でのクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物（７１ｍｇ）を白色固
体として得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１８を示す。

【０１３１】Ｃ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−６
−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ
、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）：ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−Ｏ−
（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリド
Ａ（９９ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）ヒドロクロリド（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１
ｍｌ）で処理し、そして５℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のピリ
ジニウムトリフルオロ酢酸（２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを通して４時
間添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を
、シリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのクロ
マトグラフィーにかけて、純粋な生成物（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１６を示す。

【０１３２】Ｄ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−１
１−Ｏ−メチルスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：乾
燥ピリジン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオ
キシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（９３ｍｇ）
の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５７ｍｌ）を５℃にて添加した。
５℃にて３時間後、反応物を室温まで温め、そしてさらに１５時間保持した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、水（３×）、ブライン
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣
をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）にかけて、純粋な生成物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。質
量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６９５を示す。

【０１３３】Ｅ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３
−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：アセ
トン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−
３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）の溶液をジアザビシクロウンデセン（３２μｌ）で室温
にて１８時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、
ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
た。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン
、１％トリエチルアミン）にかけて、純粋な生成物（５０ｍｇ）を白色固体とし
て得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５９８を示す。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００ＭＨｚ）：δ２０７．０２、２０４．５０、１６９．６３、１６８．７
２、１４２．５２、１３９．４０、１０１．８７、８０．６１、８０．０２、７
７．１４、７２．６６、７１．４８、６９．０９、６３．５６、５１．３５、５
０．５６、４７．１２、４０．６１、３９．７３、３７．３６、３０．３６、２
１．３２、２１．０６、２０．９６、２０．６７、１８．４５、１４．３４、１
３．８９、１３．５５、１３．４５。

【０１３４】（実施例８）（２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（無水
形態の式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝アリル、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ベンゾ
イル）の合成）Ａ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロ
マイシンＡ：３．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒド
ロエリスロマイシンＡ（６６８ｍｇ）、無水安息香酸（３８５ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．２５ｍＬ）の溶液を２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃の添
加後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてエバポ
レートして乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（９０：９：１
のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、４７７ｍｇの生成物を得た；Ｌ
Ｃ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝８５０．６を示す。

【０１３５】Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”，１１−ビス（Ｏ−メタン
スルホニル）−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ：２．３９ｍＬのピリ
ジン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリス
ロマイシンＡ（５４９ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５０ｍＬ）
の溶液を２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し
た。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、エバポレートし
て乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（９０：９：１のトルエ
ン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）によって精製して、５３０ｍｇの生成物を得た；ＬＣ
−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１００６．５を示す。

【０１３６】Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−
１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ：０．１９
５ｍＬのアセトン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”，１１−ビ
ス（Ｏ−メタンスルホニル）１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（５９ｍ
ｇ）およびジアザビシクロウンデセン（０．０１８ｍＬ）の混合物を２４時間攪
拌し、次いで、減圧下で乾燥した。生成物をシリカクロマトグラフィー（９０：
９：１のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、５０ｍｇの生成物を得た
；ＬＣ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝９１０．５を示す。

【０１３７】Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１０，
１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ：２’−Ｏ−ベン
ゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−１０，１１−アンヒド
ロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（３３７ｍｇ）、１．５ｍＬのア
セトニトリルおよび６．９ｍＬの３ＮＨＣｌの混合物を２２時間攪拌した。ア
セトニトリルを減圧下で除去し、水性残渣のｐＨをＮａＯＨの添加によって１２
に調整し、そして生成物を４つの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。合わせた
抽出物を乾燥し、そしてエバポレートした。生成物を、シリカクロマトグラフィ
ー（９６：４のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから９５：４：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
／Ｅｔ₃Ｎの勾配）によって精製して、１９７ｍｇ、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７４．４を
得た。

【０１３８】Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オ
キソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ：１
４．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂（１４．６ｍＬ）中での２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ
−メチル−３−デスクラジノシル−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒ
ドロエリスロマイシンＡ（２２６ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルオジ
ネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４２７ｍｇ）の懸濁物を１時間攪拌した。
混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈した。生成物を３つの部分
のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして抽出物を合わせ、乾燥し、そしてエバポレ
ートした。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１トルエン／アセトン
／Ｅｔ₃Ｎ）によって生成物１６８ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７２．４。¹³Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）：δ ２０６．７８、２０３（ｂｒ）、
１６８．１９、１６５．０８、１４１．３６、１３９．５８、１３２．７４、１
３１．５１、１３０．４６、１２９．７９、１２８．２５、１２０．１８、１０
２．０９、８０．４０、７８．７０、７２．５２、７１．９１、６９．１９、６
３．７６、５１．１０、５０．５４、４７．０８、４０．７３、３９．８７、３
７．７７、３１．２３、２２．１３、２０．９８、１８．５２、１４．２８、１
４．１５、１３．５５。

【０１３９】（実施例９）（５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロノリド（無水形
態の式（１）；Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝プロピル、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）
の合成）Ａ．６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシン
Ａ：６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（１５．１ｇ）および２
８０ｍＬの０．５ＮＨＣｌの混合物を室温にて３時間攪拌した。ｐＨを６Ｎ
ＮａＯＨの添加によって９に調整し、そして得られる沈殿物を吸引濾過によって
回収し、水で洗浄し、そして乾燥した。濾液を４００ｍＬずつの酢酸エチルで３
回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次
洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さら
なる生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにか
けて、９．３５ｇの純粋な６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチ
ルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０５を示
す。

【０１４０】Ｂ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ：３５ｍＬの酢酸エチル中の無水酢酸（２．９２ｍＬ）
の溶液を、４０ｍＬの酢酸エチル中の６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−
１５−メチルエリスロマイシンＡ（９．３５ｇ）の溶液に滴下した。混合物を、
添加の完了後３０分間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（２：１のヘキサン／アセトン）によって、８．３５ｇの２’−Ｏ−アセチ
ル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ
が得られた。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁼＝６４７を示す。

【０１４１】Ｃ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ：６４ｍＬのジクロロメタンおよび１５．
４７ｍＬのメチルスルホキシド中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−
デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（８．３ｇ）および１−エ
チル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１６．
５１ｇ）の溶液を不活性雰囲気に置き、そして氷上で冷却した。６４ｍＬのジク
ロロメタン中のピリジニウムトリフルオロ酢酸（１６．６３ｇ）の溶液を、添加
が４時間で完了するような速度で添加し、そして反応を薄層クロマトグラフィー
によってモニターした。完全な反応が、７３％のこの溶液の添加後に観察され、
それゆえ、次いでこの反応を、６００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ₃の添加によってクエンチした。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨ
ＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートして、８．４ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグ
ラフィー（３：１のヘキサン／アセトン）によって、６．７５ｇの２’−Ｏ−ア
セチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１５−メチルエ
リスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁼＝６４５を示す。

【０１４２】Ｄ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマイシンＡ：メタンス
ルホニルクロリド（５．６８ｍＬ）を、０℃にて３５ｍＬのピリジン中の２’−
Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ（６．７３ｇ）の溶液に滴下した。混合物を室温にし、
そして７００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃の添加によ
ってクエンチした。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブライ
ンで逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て、８．２ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（５：２の
ヘキサン／アセトン）によって５．０４ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチ
ル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−
メチルエリスロマイシンＡが得られた。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁼＝７
２３を示す。

【０１４３】Ｅ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ：１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．２２ｍＬ）を２３ｍＬのア
セトン中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（５．
０３ｇ）の溶液に滴下した。溶液を４．５時間後に濃縮し、そして残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（５：２のヘキサン／アセトン）にかけて３．７２
ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−Ｌ
Ｃ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁼＝６２７を示す。

【０１４４】（実施例１０）（５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３，
６−ジデオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロノリドＡ（式（１）、無水
形態、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝プロピル、ＯＲ_fはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ _c ＝Ａｃ）の合成）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシン
Ｃ（２２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）およ
び無水酢酸（１００Ｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温にて１６
時間攪拌した。溶液を濾過し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブラ
イン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である２’アセチル化形態の出発物質を、次の工程で用いた。

【０１４５】粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてメシルクロリド（７０Ｌ、０
．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃にて２日間攪拌し、水酸化ナトリ
ウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸
エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トル
エン／アセトン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、１１，
４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、２工程について６８％）を得た。

【０１４６】１１，４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（
７ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（６３Ｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ
）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。粗生成物である１０，１１−デヒドロ形態の６−デオキシ−１５−メチ
ルエリスロマイシンを次の工程で用いた。

【０１４７】上記の工程からの粗生成物に、塩酸（３０ｍＬ、３Ｎ）およびエタノール（２
ｍＬ）を添加し、そして混合物を６時間、激しく攪拌した。水酸化ナトリウム（
５ｍＬ、１０Ｎ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である無水形態の式（１）（しかし、３位にＯＨを有する）（ここで、Ｒ _a ＝ＯＨ、Ｒ_d＝プロピル、ＯＲ_fはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｒ_C＝Ｈ）を次
の工程で用いた。

【０１４８】ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の工程からの粗生成物に、無水酢酸（５０
Ｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、そして混
合物を９時間、激しく攪拌した。反応物を濾過し、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ
、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減
圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン／アセト
ン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、２’アセチル化形態
の出発物質（１１０ｍｇ、３工程について８９％）を得た。

【０１４９】上記工程の生成物（１１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２０ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４５分間室温にて攪拌した。反応を、水酸
化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いてクエンチ
し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトン、勾配＝６：１〜３：１、１％水酸化ア
ンモニウム）によって精製して、式（１）の化合物を無水形態で得た（ここで、
Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝エチル、ＯＲ_fは、Ｈによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ｏ
Ａｃ（９４ｍｇ、８６％））。

【０１５０】（実施例１１）（Ｉ．式（３）の化合物：Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝エチル、Ｒ_f＝アリル）工程１：中間体抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：３０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（式（Ｉ
）（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはプロピルであり、２’および４”がトリメチルシリ
ルによって保護され、そしてＣ９＝Ｏがイソプロキシシクロヘキシルオキシムに
よって保護された））（７．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、
そして不活性雰囲気下で３０ｍＬのメチルスルホキシドおよび２．５８ｍＬの新
たに蒸留した臭化アリルで処理した。メチルスルホキシド（２９．８ｍＬ）およ
びテトラヒドロフラン（２９．８ｍＬ）中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔブト
キシドの混合物を、１時間あたり１．３３モル当量の塩基の速度で添加した。反
応を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／アセトン）に
よってモニターし、そして３．６モル当量の塩基の添加後に完了したと判断され
た。反応物を７００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水お
よびブラインで逐次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして、８．０８ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わずに用い
た。

【０１５１】工程２：４２ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−
Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソ
プロポキシシクロヘキシル）］オキシム（８．０８ｇ）の溶液を２１ｍＬの水お
よび２４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間周囲の温度で撹拌した。２−プロ
パノールを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、
７．７ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（２：１から１：１までの勾配のヘキサ
ン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）のクロマトグラフィーによって、３．７５ｇの６
−Ｏ−アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１５２】工程３：６６ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１５−メチル
エリスロマイシンＡ９−オキシム（３．７５ｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５
％、５．３７ｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．８４５ｍＬ）を
滴下し、そしてこの混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却
した後、この反応溶液を６ＮＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢
酸エチルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、お
よびブラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートして、さらなる転化に適した３．４２ｇの６−Ｏ−アリル−
１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。

【０１５３】（ＩＩ．式（３）の化合物：Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝アリル）工程１：中間抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：テトラヒドロフラン（０．４
ｍＬ）中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイ
シンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム、式（Ｉ）
、（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはメチルであり、２’および４”はトリメチルシリル
で保護され、Ｃ９＝Ｏはイソプロポキシシクロヘキシルによって保護される）（
２０２ｍｇ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）、およびエーテル（０．０４ｍＬ）を１
０℃まで冷却し、０．０３５ｍＬの新たに蒸留したアリルブロミドで不活性窒素
雰囲気下で処理した。テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のメチルスルホキシ
ド（０．４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を０
．２２ｍＬ／時間の速度で加えた。この反応を薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５：１トルエン／アセトン）によってモニターした。この反応溶液を酢酸
エチルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ₃、水、およびブラインで連続的に洗浄した。
この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、２２２ｍ
ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシ
ムを得た。これをさらなる精製なしで維持した。

【０１５４】工程２：４ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ
−トリメチルシリル−１４−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプ
ロポキシシクロヘキシル）］オキシム（２２２ｍｇ）の溶液を２ｍＬの水および
２．４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間周囲の温度で撹拌した。２−プロパ
ノールを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、２
２０ｍｇの粗６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得
た。

【０１５５】工程３：４ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリ
スロマイシンＡ９−オキシム（２２０ｍｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５％、
３２２ｍｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．０５０ｍＬ）を滴下
し、そしてこの混合物を８０℃で１５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却した後
、この反応溶液を６ＮＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブ
ラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、さらなる転化に適した１５６ｍｇの６−Ｏ−アリル−１４−
ノルエリスロマイシンＡを得た。

【０１５６】他の実施形態：同様の様式において、式（３）の化合物（ここで、ＹおよびＺ
は、共に＝Ｏであり、Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_fはアリルである）を中間体（Ｒ_dは
ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）から調製した
。

【０１５７】（実施例１２）（式（１）への転化）工程１：実施例１１、ＩＩで調製した化合物（７ｍｇ、粗生成物）、０．０７
３ｍｌの１２ＮＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を周囲の温度で３時間撹拌
した。この混合物を８ＮＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。
この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として純粋な生成物（４
２ｍｇ）を得た。

【０１５８】工程２：２’ＯＨを保護するために、上記化合物（７３ｍｇ）、炭酸カリウム
（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）およびアセトン（１ｍｌ）の混合物を周囲
の温度で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（
３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーに
かけ、白色固体として純粋な生成物（７１ｍｇ）を得た。

【０１５９】工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の工程２から得られる化合物（９９ｍｇ
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）塩酸塩（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１ｍｌ）で処理し、５℃
まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム（
２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを介して４時間加えた。次いで、酢酸エチ
ルを加え、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセ
トン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、式（１）（９４ｍ
ｇ、Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_cはアセテートであり、Ｒ_dはＣＨ₃であり、そしてＲ_f
はアリルである）の純粋な化合物を得た。

【０１６０】工程４：２’ＯＨを脱保護するために、５ｍＬメタノール中の工程３から得ら
れた化合物（９４ｍｇ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。この溶媒を減圧下
で除去し、式（１）（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_cはＨであり、Ｒ_dはＣＨ₃であり、そ
してＲ_fはアリルである）の所望の化合物を得た。

【０１６１】他の実施形態：同様の様式において、式（１）（ここで、Ｒ_aはＯＨであり、
Ｒ_cはＨであり、Ｒ_fはアリルであり、そしてＲ_dはプロピル、ブチル、ベンジル
、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）の化合物を調製した。

【０１６２】（実施例１３）（式（２）の化合物の調製）実施例１１の６−アリル誘導体として調製した式（３）の化合物を、２’位で
保護し、酸で処理し、脱水し、次いで脱保護し、図１で示される式（２）の化合
物（ここで、Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_fはアリルである）を
得た。同様に、上記のように出発物質として式（Ｉ）（ここで、Ｒ_dは上に記載
される通りである）の化合物を使用して、式（１）の化合物（Ｒ_dは、プロピル
、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）を調製した
。

【０１６３】（実施例１４）（９位の＝Ｏから＝ＮＯＨへの転化）実施例６Ａの手順に従って、エリスロマイシンの９位のカルボニルを対応する
オキシムに転化した。

【０１６４】（実施例１５）（−ＯＲ_fでの転化）Ａ．アリル→プロピル：エタノール中の上で調製した化合物のいずれか（０．
２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュし、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍ
ｇ）を得た。次いで、この混合物を水素でフラッシュし、反応混合物を正の水素
圧力下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ガラス状物
を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア）のクロマトグラフィーによって、白色固体としてプロピル化合物を得た。

【０１６５】Ｂ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨＯ：上で得られた化合物のいずれか（４．０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、４５分間オゾンを
通した。次いで、この反応混合物を窒素で１０分間フラッシュした。ジメチルス
ルフィド（１．４６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、この反応混合物を
０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状物を得、
これをさらなる精製なしで使用し、ＴＨＦ（４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のこ
の化合物およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶
液を５５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状
物を得た。シリカゲル（１：１アセトン−ヘキサン、次いで７５：２５：０．５
アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）のクロマトグラフィーによって所望の
化合物を白色固体として得た。

【０１６６】Ｃ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ：メタノール（５ｍＬ）中のＢで調製した
化合物（ここで、Ｒ_fは−ＣＨ₂ＣＨＯである）（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩（７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温
度で６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、化合物を白色
固体として得た。

【０１６７】Ｄ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ→−ＣＨ₂ＣＮ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣで調製した
化合物（０．２６７ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミ
ド（８３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（２．７ｍｇ、０．０２７
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温度で一晩撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリ
カゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のカラム
クロマトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１６８】Ｅ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂：メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調
製した化合物（０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２１２ｍｇ
、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃
で３０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリ
カゲル（９０：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロ
マトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１６９】Ｆ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−フェニル：メタノール（１０ｍ
Ｌ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢酸（１
１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２１８μＬ、２．００ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹
拌した。次いで、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４
００ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌し続けた。この反応混合物を酢酸エチルに採
取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア）のクロマトグラフィーおよび第２のクロマトグラフィー（５０：
５０：０．５アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）によって、所望の化合物
を白色泡状物として得た。

【０１７０】Ｇ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−フェニル：メタノール（
１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢
酸（１１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（２１８μＬ、２
．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１
６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水
溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲ
ル（９５：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマト
グラフィーによって、所望の化合物を得た。

【０１７１】Ｈ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ（ＣＯ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−フェニル：
メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃
の溶液に、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２９ｍｇ、０．６０
０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（９２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２２
時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶
液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって、所望の化合物を得た。

【０１７２】Ｉ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−ピリジル）：フェニルア
ラニンの代わりに４−アミノメチルピリジンを用いることを除いて、Ｇの方法に
従って、所望の化合物を調製した。

【０１７３】Ｊ．−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−キノリル）：メタノ
ール（２ｍＬ）中のＥで調製した化合物（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−キ
ノリンカルボキサアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６μ
Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：１０：０．５ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、所望の化
合物を得た。

【０１７４】Ｋ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニル：アセトニトリル（５ｍＬ）中の
実施例１０で調製した２’保護化合物（１．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ
）アセテート（２２ｍｇ、０．１００ｍ）、およびトリフェニルホスフィン（５
２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ヨウ化ベンゼン（２２０μＬ
、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．００ｍｍｏｌ
）を加え、この混合物を−７８℃に冷却し、脱気し、そしてシールした。次いで
、この反応混合物を６０℃まで０．５時間加温し、８０℃で１２時間撹拌し、酢
酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、２％トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液で一回洗浄し、そしてブラインで一回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって所望の化合物を得た。

【０１７５】メタノール中での加熱によって脱保護を行った。

【０１７６】式（１）−（３）の他の実施形態において、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_cはＨであり、
Ｒ_aはＯＨであり、ＹおよびＺは共に＝Ｏであり、そしてＲ_dはプロピル、ブチル
、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルであり、Ｒ_fは、以下：

【０１７７】

【化１４】である。

【０１７８】上記化合物のいずれかは、上記の実施例１４に記載される様式で、対応する誘
導体（ここで、ＹおよびＺは共に＝ＮＯＨである）に転化され得る。

【０１７９】（実施例１６）（Ｃ２位のフッ素化）（２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−３
−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−２−フルオロ−１５−メチルエリスロマイ
シンＡの合成）不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−
プロパルギル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−
１５−メチル−エリスロマイシンＡの溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフ
ラン中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理した。この混合物を５
分間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミ
ドの溶液を２時間かけて３回にわけて加えた。添加後、この反応溶液を周囲の温
度に加温し、さらに５時間維持した。Ｋ₂ＣＯ₃水溶液を加え、そしてこの混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートした。シリカゲルのクロマトグラフィーによって生成物を得
た。

【０１８０】（実施例１７）（Ｃ−１３位の誘導体化）出発物質：１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩

【０１８１】

【化１５】５０ｍＬのメタノール中の１５−アジドエリスロマイシンＡ（７．７５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（２．０ｍＬ）および１０％炭素担持パラジウム（０
．１ｇ）で処理し、薄層クロマトグラフィー分析が出発物質の完全な減少を示す
まで、１ａｔｍの水素ガス下で撹拌した。この懸濁液をセライトを通して濾過し
て触媒を除去し、次いで、乾燥するまでエバポレートして生成物を得、これを以
下の誘導体化のための出発物質として使用した。

【０１８２】（Ａ．１５−（キノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの合成
）

【０１８３】

【化１６】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、キノール−４−イルアセチルクロリド（３５０ｍｇ）および
トリエチルアミン（０．５ｍＬ）で０℃で連続的に処理した。３時間後、この反
応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で三回洗浄した。この有機
相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を得た。

【０１８４】（Ｂ．１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイ
シンＡの合成）

【０１８５】

【化１７】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、３−（キノール−４−イル）プロピオニルクロリド
（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に処理した。３
時間後、この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で三回洗浄
した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生
成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物
を得た。

【０１８６】（Ｃ．１５−（イソキノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの
合成）

【０１８７】

【化１８】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、イソキノール−４−イルアセチルクロリド（３５０
ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に処理した。３時間後、
この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で三回洗浄した。こ
の有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を得た。

【０１８８】（Ｄ．１５−（３−（イソキノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０１８９】

【化１９】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、３−（イソキノール−４−イル）プロピオニルクロ
リド（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に処理した
。３時間後、この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で三回
洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして
粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生
成物を得た。

【０１９０】（Ｅ．１５−（（キノール−５−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０１９１】

【化２０】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、（キノール−５−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．２５ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に
処理した。３時間後、この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ₃ で三回洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トして粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純
粋な生成物を得た。

【０１９２】（Ｆ．１５−（（キノール−６−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０１９３】

【化２１】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、（キノール−６−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）
、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．２５ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に処理
した。３時間後、この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で
三回洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋
な生成物を得た。

【０１９４】（Ｇ．１５−（（キノール−４−イルメチル）カルバモイルアミノ）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０１９５】

【化２２】１０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡ二酢酸塩（１
．０ｇ）の溶液を、０℃で、キノリン−４−メトキシカルボニルクロリド（４０
０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で連続的に処理した。３時間後
、この反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で三回洗浄した。
この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を
得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を得た
。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の化合物の合成の模式図を示す。

【図２】図２はエリスロマイシンのＰＫＳ後生合成を示す。この経路は、図１に示され
るように、本発明に用いられる。

【図３】図３は、式（３）の化合物（ここでＲ_fがメチルである）の合成を示す。

【図４】図４は、式（１）の化合物およびそれらの対応する１０，１１−無水形態の合
成を示す。

【図５】図５は、式（３）の化合物（ここでＯＲ_fは、Ｈによって置換されている）の
合成を示す。

【図６】図６は、１５−アミドエリスロマイシンへの１５−アジドエリスロマイシンの
変換を例示する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年６月６日（２００１．６．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【０００６】

【００１０】

【００１２】本発明の化合物は、抗生物質活性を有するが、好ましくは、この化合物の１０
，１１無水形態を形成するための半合成中間体として有用であり、この無水形態
は、米国仮特許出願第６０／１４０，１７５号（１９９９年６月１８日出願）お
よび同第６０／１７２，１５９号（１９９９年１２月１７日出願）の優先権を主
張するＰＣＴ公開番号ＷＯ００／６３２２４、ならびに「Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ
Ａｎｔｉｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ」と表題を付される米国実用特許出願第０９／５
５０，０４５号（２０００年４月１４日出願）（これらは、参考として援用され
る）に記載されるように、エリスロノリド核を有し、かつエリスロノリド核のＣ
１０位とＣ１１位との間に環を有する化合物にさらに変換される。

【００１３】（本発明の実施形態）本発明の化合物は、遺伝子操作される微生物に関する微生物学的プロセスと合
成化学技術とを組み合わせることによって従来通りに合成される。簡潔には、本
発明を実施する好ましい様式において、微生物宿主、好ましくは、それ自体マク
ロライド抗生物質を産生しない宿主が、改変された６−デオキシエリスロノリド
Ｂ（６−ｄＥＢ）の産生のための組換え発現系とともに提供される。この発現系
は、いくつかの例において、第１モジュール中のケトシンターゼ部分の触媒ドメ
インにおける破壊によって変化されている。Ｒ_dがメチルである置換基に関して
、ケトシンターゼ部分の破壊されたドメインを有さない宿主細胞が、使用される
。６−ｄＥＢポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）中のこの変化は、このＰＫＳがそ
のネイティブな開始ユニットを利用し得ないことを生じ、それによって連続する
反応（この反応は、そうでなければネイティブに産生されるジケチドから、競合
することなく改変６−ｄＥＢを生じる）において初期の縮合生成物に合成ジケチ
ドチオエステルを含めることを可能にする。従って、得られるポリケチドへの組
み込みのために、合成ジケチドチオエステルを、組換え宿主に提供し得る。得ら
れるポリケチドへのこのジケチドの組み込みは、１３位に、所望されるように選
択され得る置換基を有するポリケチドを生じる。合成ポリケチドチオエステルを
調製するための好ましい方法は、同時係属中の米国特許出願第６０／１１７，３
８４号（１９９９年１月２７日出願）および同第０９／４９２，７３３号（２０
００年１月２７日出願）に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／４４７
１７（これらは、本明細書中に参考として援用される）に示されている。

【００１５】マクロライド環に代替的な置換基を提供するさらなる操作は、米国特許出願第
０９／０７３，５３８号（１９９８年５月６日出願）に対する優先権を主張する
ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４９３１５、米国特許出願第６０／１２９，７３１号（１
９９９年４月１６日出願）に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／６３
３６１、および米国特許出願第０９／４２９，３４９号（１９９９年１０月２８
日出願）に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／２４９０７に開示され
ており、そしてそれらの全体において、本明細書中に参考として援用する。

【００３０】本発明は、上記に定義される化合物のより好ましい実施形態を含む。Ｒ_dは、
好ましくは、ブチル、ペンチル、メトキシエトキシメチル、イソブチル、メチル
シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、エチルフェニル、３−（ベンジルオキシ
）プロピル、２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル、プロピル、フルオロエ
チル、クロロエチル、ビニル、３−ブテニル、もしくはアジドエチルであり、そ
してより好ましくは、プロピル、フルオロエチル、シクロエチル、ビニル、３−
ブテニルもしくはアジドエチルである。米国特許出願第６０／１１７，３８４号
（１９９９年１月２７日出願）および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（
２０００年１月２７日出願）に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／４
４７１７（これらのすべては、本明細書中に参考として援用される）は、Ｃ−１
３位にて組み込まれ得る、種々のオリゴケチドチオエステル、好ましくはジケチ
ドチオエステルを記載している。本明細書中に記載されるようなジケチドチオエ
ステルは、本発明の化合物に取り込まれ、それによってＣ−１３位での好ましい
Ｒ_d基を決定する。

【００４８】

【００５１】プラスミドｐＪＲＪ２は、ａｒｙＡＩ、ａｒｙＡＩＩ、およびａｒｙＡＩＩＩ
遺伝子をコードし；このプラスミドに含まれるｅｒｙＡＩ遺伝子は、ＫＳ１ヌル
（ｎｕｌｌ）変異を含む。ＫＳ１ヌル変異は、外因性基質が提供されない場合、
野生型遺伝子によって産生される６−デオキシエリスロノリドＢの形成を妨げる
。プラスミドｐＪＲＪ２および新規な１３置換エリスロマイシンを調製するプラ
スミドの使用のためのプロセスは、ＰＣＴ公開番号９９／０３９８６および同第
９７／０２３５８、ならびに米国特許出願第０８／６７５，８１７号（１９９６
年７月５日出願）；同第０８／８９６，３２３号（１９９７年７月１７日出願）
；および同第０９／３１１，７５６号（１９９９年５月１４日出願）に対する優
先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ９７／０２３５８（これらの各々は、本明細書中
に参考として援用される）に記載されている。提供される外因性基質は、この方
法によって調製され得、そして発明者Ｇ．Ａｓｈｌｅｙらによる、米国特許出願
第０９／４９２，７３３号に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／４４
７１７（両方とも、２０００年１月２７日出願；両方とも、米国特許出願第６０
／１１７，３８４号（１９９９年１月２７日に出願）に対する優先権を主張する
）（これらの各々が、本明細書中に参考として援用される）に記載される化合物
を含む。ｅｒｙ遺伝子以外のＰＫＳ遺伝子もまた、用いられ得る；適切な遺伝子
は、米国特許出願第６０／１５８，３０５号（１９９９年１０月８日出願）およ
び同第０９／４２８，５１７号（１９９９年１０月２８日出願）に対する優先権
を主張するＰＣＴ公開ＷＯ０１／２７２８４ならびにＰＣＴ公開ＷＯ００／２６
３４９（１９９９年１０月２２日出願）（これらの各々は、本明細書中に参考と
して援用される）に記載されるオレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）およ
びメガロマイシン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ＰＫＳ遺伝子を含むＫＳ１ヌル変
異を含む。

【００６１】（実施例１）（ジケチドチオエステルの調製）組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ宿主細胞に供給して、１５−メチルおよび１
４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体化合物を作製するた
めに使用されるＮ−アセチルシステアミンチオエステル（ＮＡｃＳ）を調製する
ために使用されるプロセスを、本実施例に記載する。以下に記載される合成プロ
トコルはまた、米国仮特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７
日出願）および米国実用特許出願第０９／４９２，７３３号（２０００年１月２
７日出願）（これらの両方は、本明細書中に参考として援用される）に対する優
先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ００／４４７１７に記載されている。

【００８１】（実施例２）（エリスロノリドの調製）Ａ．１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_a＝Ｈ、Ｒ_d ＝プロピル）：ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒＣＨ９９９
／ｐＪＲＪ２は、１９９７年７月１７日に出願された米国特許第出願第０８／８
９６，３２３および１９９６年７月５日に出願された同第０８／６７５，８１７
に対する優先権を主張するＰＣＴ公開ＷＯ９７／０２３５８に記載され、この各
々は本明細書中において参考として援用される。プラスミドｐＪＲＪ２は、ＤＥ
ＢＳの変異体形態をコードし、この中でモジュール１のケトシンターゼドメイン
（ＫＳ１）が、突然変異誘発を介して不活性化される（ＫＳ１°）。このプラス
ミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサン
酸−Ｎ−アセチルシステアミン（調製Ｅ、プロピルジケチド）を給餌されたＳ．
ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢを
生成する。

【００８７】

【００８８】

【０１０３】この一般手順を以下のように例示する。

【０１７７】

【化１４】である。

【０１８１】

【０１８３】

【０１８５】

【０１８７】

【０１８９】

【０１９１】

【０１９３】

【０１９５】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の化合物の合成の模式図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／１７２，１５９ (32)優先日平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１７２，１５４ (32)優先日平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１７３，８０５ (32)優先日平成11年12月30日(1999．12．30) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１７３，８０４ (32)優先日平成11年12月30日(1999．12．30) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０９／５５１，１６２ (32)優先日平成12年４月14日(2000．4．14) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C057 DD01 KK12 4C086 AA01 AA02 AA03 EA13 MA01 NA14 ZB31 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式：【化１】の化合物であって、ここで、Ｒ_aが、ＨもしくはＯＨであり；Ｒ_bが、Ｈもしくはハロゲンであり；Ｒ_cが、Ｈもしくは保護基であり；Ｒ_dが、メチル；非置換アルキル（３〜１０Ｃ）；置換アルキル（１〜１０Ｃ
）；置換アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；
置換アルキニル（２〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換
アリール（４〜１４Ｃ）もしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ）；置換アリール
アルキル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換
アリールアルケニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルケニル（５〜２
０Ｃ）；置換アリールアルキニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキ
ニル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）もしくは非置
換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルケニル（５
〜２０Ｃ）もしくは非置換アミドアリールアルケニル（５〜２０Ｃ）；または置
換アミドアリールアルキニル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アミドアリールアル
キニル（５〜２０Ｃ）であり；Ｒ_eが、Ｈもしくは保護基であるか、または一置換アミノカルボニルもしくは
二置換アミノカルボニルであり；Ｒ_fが、Ｈ；置換アルキル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキル（１〜１０
Ｃ）；置換アルケニル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルケニル（１〜１０Ｃ）
；置換アルキニル（１〜１０Ｃ）もしくは非置換アルキニル（１〜１０Ｃ）；置
換アリール（４〜１４Ｃ）もしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ）；置換アリー
ルアルキル（５〜２０Ｃ）もしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）であ
るか；またはＯＲ_fがＨにより置換され、Ｒ_dがメチルではない場合に、−ＯＲ_f
は、−Ｈによって置換され得；ＺおよびＹの一方が、Ｈであり、そして他方が、ＯＨもしくは保護ＯＨである
か、またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、保護アミノ
、またはアミノ複素環であるか、あるいはＺおよびＹは、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムであ
る、化合物、またはその１０，１１−無水形態、あるいはそれらの任意の薬学的に受容可能な
塩、ならびにそれらの任意の立体異性体形態および立体異性体形態の混合物。
【請求項２】前記Ｒ_dが、メチル、プロピルもしくはビニルである、請求
項１に記載の化合物。
【請求項３】前記Ｒ_fが、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】前記Ｒ_fが、３−アリールプロプ−２−エニルもしくは３−
アリールプロプ−２−イニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】前記アリールが、３−キノリル、４−キノリルもしくは５−
キノリル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキ
シフェニル、６−キノリル、６−キノキサリル、６−アミノ−３−キノリル、ま
たは４−イソキノリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】前記Ｒ_fがＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１
に記載の化合物。
【請求項７】前記Ｒ_fがメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】前記Ｒ_bがフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】薬学的に受容可能な賦形剤とともに、請求項１に記載の化合
物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】被験体における感染を制御する方法であって、該方法は、
このような制御を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物または
その薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】微生物による腐敗から物質を保存する方法であって、該方
法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、該物質に提供する工程を包含する、
方法。
【請求項１２】請求項１に記載の化合物であって、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがメチル、プロピル、ビニル、フルオロエチルもしくはアジドエチルであ
り；Ｒ_eがＨもしくは保護基であり；Ｒ_fがメチル、アリルもしくはプロパルギルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムである、
化合物。
【請求項１３】以下の式：【化２】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがプロピルであり；Ｒ_fがアリルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項１４】以下の式：【化３】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがフルオロであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがプロピルであり；Ｒ_fがアリルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項１５】以下の式：【化４】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがプロピルであり；Ｒ_fが３−アリールプロプ−２−エニルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項１６】前記アリールが、３−キノリル、６−キノリルおよび６−
キノキサリルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】以下の式：【化５】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがフルオロであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがプロピルであり；Ｒ_fが３−アリールプロプ−２−エニルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項１８】前記アリールが、３−キノリル、６−キノリルおよび６−
キノキサリルからなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】以下の式：【化６】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがフルオロエチルであり；Ｒ_fがアリルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項２０】以下の式：【化７】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがフルオロであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがフルオロエチルであり；Ｒ_fがアリルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項２１】以下の式：【化８】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがフルオロエチルであり；Ｒ_fが３−アリールプロプ−２−エニルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項２２】前記アリールが、３−キノリル、６−キノリルおよび６−
キノキサリルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】以下の式：【化９】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがフルオロであり；Ｒ_cがＨもしくは保護基であり；Ｒ_dがフルオロエチルであり；Ｒ_fが３−アリールプロプ−２−エニルであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項２４】前記アリールが、３−キノリル、６−キノリルおよび６−
キノキサリルからなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】以下の式：【化１０】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨであり；Ｒ_dがプロピルであり；Ｒ_eがＨであり；Ｒ_fがＨであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。
【請求項２６】以下の式：【化１１】の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_aがヒドロキシルであり；Ｒ_bがＨであり；Ｒ_cがＨであり；Ｒ_dがフルオロエチルであり；Ｒ_eがＨであり；Ｒ_fがＨであり；そしてＺおよびＹが一緒になって＝Ｏである、化合物。