JPS6391398A - ２０−修飾タイロシンおよびデスマイコシン化合物の新規なアシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗生物質に関するものである。

具体的には、本発明はマクロライド系抗生物質であるタ
イロシンおよびデスマイコシンの一連の誘導体およびそ
れらの酸付加塩に関するものである。

また、本発明は該誘導体およびそれらの医薬的に許容し
得る酸付加塩を用いである種の感染症を治療すること、
動物の成長を促進すること、並びに当該誘導体およびそ
れらの医薬的に許容し得る酸付加塩から成る医薬組成物
に関するものである。

新規な改良した抗生物質は常に必要とされている。ヒト
の疾病治療に有用な抗生物質に加えて、獣医学の分野に
おいても改良された抗生物質が必要とされている。効力
の増加、抗菌スペクトルの拡大、生体内における効果の
増大、および薬学的性質の改善（例えば、経口による吸
収の増大、血中および組織における高い薬物濃度、体内
半減期の延長および排泄速度または排泄系路および代謝
速度または代謝様式の有利化）が、常に改良抗生物質の
目標とされている。

タイロシン誘導体およびその関連マクロライド類は大量
に生産されてきた。残念なことに、それらの誘導体の多
くは元の化合物よりも効力が少ないか、または同様の効
力しかなかった。Ｃ−２０のアルデヒド基を還元し、ま
たは保護して化学的に修飾することにより、すぐれた−
群の誘導体が得られた。

今回、我々は有意な抗菌活性および経口有効性を有する
別の一連の誘導体を発見した。この一連の化合物は、タ
イロシンの４−水酸基またはその類似体であるデスマイ
コシンの４＃−水酸基をアシル化したものである。

本発明に係るタイロシンおよびデスマイコシン誘導体は
式１： 〔式中、ＲはＣＨ２Ｚ　（ココに、ＺはＯＲ、５Ｒ１Ｃ
Ｉ　、　Ｆ　、Ｎ３、ＮＲ’　Ｒ７である）を表すか、
式：（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｏ，Ｓ。

Ｎ−ＣＨ３、Ｎ−フェニルまたはＮ−ベンジルである）
で示される基を表し、 Ｒ’ハ水ｉ、フェニル、Ｒ”−ｆｉ！換フェニル、Ｃ１
−Ｃ４−アルキル、または１個〜３個のハロゲン、Ｃ１
−Ｃ３−アルコキシ、水酸基、アセトキシ、保護アミノ
基、フェニル　ＲＩ　１置換フエニル、フェノキシ、Ｒ
′１−置換フェノキシ、Ｎ　ＲＩ　２　ＲＩ　８　　ま
たはＣ５−０６−シクロアルキル置換物を有するＣ１−
０４アルキルを表し、 Ｒ２は水素、Ｃ１−０５−アルカノイル、ハロゲン置換
Ｃ１−Ｃ５−アルカノイルまたはフェニル環上にＲ“置
換基を有することもあるベンゾイル、フェニルアセチル
またはフェニルプロピオニルを表し、Ｒは水素、ＯＲま
たは式： で示されるミカロシルオキシ（ｍｙｃａｒｏｓｙｌｏｘ
ｙ　）を表し、 Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイ
ル、シクロヘキシルまたは環上にＲＩ　１置換基を有す
ることもあるフェニル、ベンジル、フェネチルまたはフ
ェノキシエチル、あるいは、ピリジニル、ピリミジニル
、ピリダジニルまたはピラジニルから選択されるヘテロ
アリール基を表し、 Ｒ５はＣ１−０４−アルキル、シクロヘキシル、フェニ
ル環上にＲ置換基を有することもあるフェニル、ベンジ
ルまたはフェネチル、あるいは、ピリジニル、テトラゾ
リル、オキサシリルまたはチアゾリルから選択されるヘ
テロアリール基を表し、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立
して、Ｃ□−Ｃ８−アルキルまたは式：　（ＣＨ２）ｎ
（Ｃｙｃ　）（式中、ｎは０，１、または２であり、Ｃ
ｙｃはＣａ７Ｃｓ−シクロアルキル、フェニル環上ｇ−
１Ｒ−置換フェニルである）を表すか、またはＲとＲは
隣接する窒素原子と一緒になって、５個〜１６個の環原
子から成る飽和または不飽和複素環式単環系を０表しく
ここに、この環炭素の内、１個またはそれ以上がＣ１−
Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−０４アル
コキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、ＮＲＲ、フェニルまたはＲ−置換
フェニルで置換されていてもよい、Ｒ８およびＲ９はそ
れぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは（ＣＨ２
）ｎ（Ｃｙｃ）　　を表すか、隣接する窒素原子と一緒
になって、５個〜８個の環原子から成る飽和複素環式単
環系を表し、ＲＩ　ＱおよびＲはそれぞれ独立して、水
素、メチル、フェニル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルまたはフェノキシカルボニルｌｔ、、■ Ｒはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシを表し、Ｒおよび
Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ０−０４−アルキル、
（ＣＨ２）ｎ（Ｃｙｃ）またはＲＩ　Ｉ−置換−（ＣＨ
２）ｎ（Ｃｙｃ）を表すか、隣接する窒素原子と一緒に
なってＲ″−置換基を有することもある５個〜８個の環
原子から成る飽和複素環式単環系を表す〕。

で示されるタイロシンおよびデスマイコシン誘導体およ
びそれらの化合物の酸付加塩を提供するものである。

本発明に係る化合物は抗生物質として、および／または
抗生物質への中間生成物として有用である。また、本発
明はこれらの化合物から成る医薬組成物に関するもので
あり、これらの化合物または医薬組成物を投与して、抗
菌作用を得るかまたは動物の成長を促進する治療方法に
関するものである。

ここに示された構造式に関する立体化学の帰属は表示さ
れていないが、それは、本発明化合物が調製された抗生
物質、すなわちタイロシンおよびデスマイコシンの立体
化学と同一である。

「アルキル」という語句は特定数の炭素原子からなる炭
化水素の基を意味している。この様な基は直鎖、分枝鎖
または環状でもよく、飽和または不飽和であってよい。

「シクロアルキル」という語句は特定数の炭素原子から
成る環状の炭化水素の基を意味している。この様な基も
飽和でも不飽和でも、よい。不飽和という語句は、炭水
化物の基が二重結合または三重結合を有していることに
なる。

「アルカノイル」という語句は特定数の炭素原子から成
るカルボン酸から誘導されたアシル部分を意味している
。ハロゲン置換の場合には、アルカノイル基は１個〜３
個のハロゲン置換を有する。

アルカノイル基またはハロゲン置換アルカノイル基の例
としては、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、インブチリル、ｎ−バレリルおよびインバレリル
がある。

「保護されたアミノ」という語句は、安定な保護基で置
換されたアミノ基を意味する。この様な基はマクロライ
ド中の他の官能基に影響を与えないものであって、後に
無傷のマクロライドが残るような条件下で容易に除去で
きるものでなければならない。適当なアミノ−保護基は
よく知られている（例えば、Ｔ、　Ｗ、グリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ　）、［有機合成における保護基」、ジョン・
ウィリー（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　）およびサンズ（５
ｏｎｓ　）、ニューヨーり、１９８１、第７章参照）。

適切なアミノ保護基の例としては゛ｔ−プチルヵルバメ
ー）（ＢＯＣ基）、ベンジルカルバメート（ＣＢＺ基）
、メチルカルバメートの様なカルバメート類および２，
２゜２−トリクロロエチルカルバメートの様なｆｆ１ｌ
エチルカルバメートがあり、ホルムアミドの様なアミド
類、フタルイミドの様なイミド類、Ｎ−ベンジル誘導体
の様なＮ−アラルキル誘導体およびＮ−メトキ゛ジメチ
ル誘導体の様なアミノアセタール誘導体がある。特に適
しているアミノ−保護基はＢＯＣ−基である。

ハロゲンという語句はＣ／、　Ｂｒ、　ＩおよびＦがら
成る群の中の一員を表す。

ＺがＮＲ’　Ｒ７であり、ＮＲ’　Ｒ７基が環状であり
、不飽和である場合の典型的な基は、１．２．３．６−
テト？ハイドロピリジン−１−イル、１．２．３．４−
テトラハイドロキノリン−１−イル、１．２．３．４−
テトラハイドロイソキノリン−２−イル、インドール−
１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１
−イル、インインドリン−２−イノペ２、３．４．５−
テトラハイドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−１−イル
、２．３．４．５−テトラハイドロ−ＩＨ−２−ベンズ
アゼピン−２−イル、２．３．４．５−テトラハイドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−３−イル、ピロロ−ルー
ｌ−イル、ＩＨ−アゼピン−１−イル、カルバゾール−
９−イル、９，１〇−ジヒドロアクリジン−１０−イル
およびアクリジン−９−オン−１０−イルである。

ＺがＮＲ’　Ｒ’であり、ＮＲ’　Ｒ７基が飽和単環式
環系である場合、典型的な基はピロロリジン−１−イル
、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、チ
オモルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ヘ
キサヒドロアゼピン−１−イル、オクタイ＼イドロアゾ
シンー１−イル、オクタハイドロ−ＩＨ−アゾエン−１
−イルなどである。

ＺがＮＲ’　Ｒ７であり、ＮＲ’　Ｒ７基が飽和二環式
または三環式環系である場合、典型的な基はデカハイド
ロキノリン−１−イル、デカハイドロイソキノリン−２
−イル、デカハイドロシクロへブタ［ｂ］ピロロ−ルー
１−イル、デカハイドロシクロヘプタ［Ｃ］ピロロ−ル
ー２−イル、デカハイドロシクロペンタ［ｃｌアゼピン
−２−イル、デカハイドロシクロペンタ［ｄ］アゼピン
−３−イル、３−アザビシクロＣ３，２，Ｏ）ヘプタン
−３−イルの様なアザビシクロへブタニル基、６−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン−６−イルの様なアザ
ビシクロオクタニル基、３−アザビシクロＣ３，２，２
：Ｉノナン−３−イルの様なアザビシクロノナニル基、
４−アザビシクロＩｊ、３．０）デカン−４−イルの様
なアザビシクロデカニル基、２−アザトリシクロＣ６，
２，２゜２３・６〕−テトラデカン−２−イルまたはド
デカハイドロカルバゾール−９−イルの様なアザトリシ
クロ基および１−アザスピロＣ４，５）デカン−１−イ
ルの様なスピロ−融合系である。

ＮＲＲ基が環系であり、その環内の１個またはそれ以上
の炭素原子が置換されている場合の典型的な基は、１．
３．３−トリメチル−６−アザビシクロ（３，２，１’
）オクタン−６−イル、４−ピペリジノピペリジン−１
−イル、３，３．５−）リメチルヘキサヒ、トロアゼピ
ン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、３
．５−ジメチルピペリジン−１−イル、Ｎ−メチルピペ
ラジニルなどである。

式１の誘導体はタイロシン、デスマイコシンおよび４′
−デオキシデスマイコシンから、これらの化合物のＣ−
２０を修飾した誘導体を経由して合成する。タイロシン
およびデスマイコシンはＲ，Ｌ。

ハミル（Ｈａｍｉｌｌ）らが１９６５年４月１３日発布
のアメリカ合衆国特許公報第３，１７８．３４１号に開
示している。４′−デオキシデスマイコシンはジャーナ
ル・オン・アンチバイオテックス３４．１３８１−１３
８４　（１９８１）に記述された方法で合成する。これ
らの出発物質の構造式を式２−７に示す。

Ｈ３ ２（タイロシン）　　　　　　　−ＣＨｏ　　−０−ミ
カロシル３（デスマイコシン）−ｃＨｏ−ＯＨ ４（４−デオキシデスマイコシン）−ＣＨＯＨ巨　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｒ−０−ミカロシル巨　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ−ＯＨヱ　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＲＨ式ｌで示される化合物
を合成する最初の段階は、化合物Ｈ−ｑのＣ−２０位を
通常の方法で修飾して旦−エの化合物を合成することで
ある〔例えば、アメリカ合衆国特許第４，４４３，４３
６号および第４．４４０，７５９号、マッスバラ（Ｍａ
ｔｓｕｂａｒａ　）らのケミカル・ファーマシイ・プル
３０（１）、９７−１１０（１９８２）、オムラ（Ｏｍ
ｕｒａ　）らによるジャーナル・アンチバイオテックス
３７（９１，１００７−１０１５（１９８４）および１
９８６年９月１０日公布のヨーロッパ特許第０．１０３
，４６５号参照〕。

同時出願中のＣ−２０位を修飾したシクロアミノ誘導体
は２つの一般的な方法により合成される。

方法１ この方法においては、まず、化合物２．３または４のア
ルデヒド基を還元して、対応する２０−ジヒドロ化合物
を合成する。この化合物のＣ−２０水酸基を次に２つの
方法の内の１つを用いて、置換反応に適した脱離基に転
換する。１つの方法は、Ｃ−２０位の水酸基をトリフル
オロメタンスルホニルオキシ（トリフレート）基に転換
することであり、所望により、ヨードの様な他の脱離基
にさらに転換してもよい。もう１つの方法は、デスマー
　イコシンまたは４−デオキシデスマイコシンのどちら
にも用い得る方法であって沃素（ジメチルホルムアミド
の様な適切な溶媒に溶解してもよい）を窒素雰囲気下に
′２０−ジヒドロ誘導体およびトリフェニルホスフィン
の溶液に加えて、直接ヨード誘導体を合成する。

次に、Ｃ−２０位の脱離基（ヨード、トリフレートなど
）を、アセトニトリルなどの適した溶媒中の適当なアミ
ンと反応させ、所望の２０−修飾誘導体の生成が完了す
るまで置換反応を行う。

方法２′ この方法では化合物２．３または４のアルデヒド基を、
適切な溶媒中の適当な還元剤の存在下で、所望の生成物
が生成するまで、対応するアミンと直接反応させる。シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリ
ウムが適当な還元剤の例である。蟻酸も還元剤として有
用である。無水メタノールが本反応の溶媒に有用である
。本反応は窒素雰囲気下で行ってもよいが、この条件は
常に要求されるわけではない。

デスマイコシンのＣ−２０誘導体も対応するタイロシン
のＣ−２０修飾誘導体からのミカロースの酸化的加水分
解により合成しうる。ミカロースをタイロシンから酸化
的加水分解して、デスマイコシンを合成する方法はよく
知られている。

多くの場合、デスマイコシンのＣ−２０修飾誘導体はデ
スマイコシンから４′−デオキシデスマイコシンを合成
するのに用いる方法と同様の方法により、Ｃ−２０修飾
−４１−デオキシ類似体に転換しうる。

式１で示される化合物を合成する第２の段階は、２′ま
たは２′および４′位における水酸基を保護することで
ある。Ｃ−２０修飾タイロシンおよび４′一デオキシデ
スマイコシン誘導体の２′−モノ−エステル類およびＣ
−２０−修飾デスマイコン誘導体の２’　、　４’−ジ
エステル類は、本分野においてよく用いられる通常の方
法（例えば、アメリカ合衆国特許第４，４４３，４３６
号を参照イ弁）を用いて、適切なＣ−２０−修飾誘導体
の適切な水酸基を、アシル化試薬を用いて処理してエス
テル化することにより合成される。

式１の化合物を合成する次の段階は、マイシノース部分
の水酸基のエステル化である。この水酸基はチロシンの
４′位にあるが、デスマイコシンおよび４′−デオキシ
デスマイ・コシンでは４＃位にある。２′および４′位
の水酸基が適切に保護されていれば、マイシノースの当
該水酸基は前記の反応性の大きい分子中に残っている最
も反応性に富んだ水酸基となる。アシル化試薬およびエ
ステル化の方法は当分野において慣例となっている標準
的な方法であ′す、例えば、第四級アミン（例えば、ピ
リジン、コリジン、トリエチルアミンなど）の様な塩基
の存在下にアシル塩化物、アシル無水物を用いる。

最後の段階では、標準的なメタノール分解条件を用いて
、２′および／または４′位の選択的脱エステル化を行
い、それぞれ４＃−または４−モノアシル化化合物を得
る（適切な条件はアメリカ合衆国特許第４，４４３，４
３６号を参照）。

（アルキルアミノ）アシル誘導体を合成する別の方法は
２′および／または４′−アシル−４−または４−ハロ
アシル誘導体を中間体として用いる。

次にハロゲン基をアルキルアミノ基と置換して、２′お
よび／または４′−アシル−４″−または４−（Ｒ１２
ＲＩ　３　Ｎ）アシル誘導体を得る。最後に、前記の方
法でこれらの化合物の２′および／または４′位を選択
的に脱エステル化して所望の４“または４−（ＲＩ　２
　Ｒ１３Ｎ　）アシル誘導体を得る。これらの各々の段
階において、ハロゲン基の置換および選択的脱エステル
化に標準的な方法を用いる。

（第一級または第二級アミノ）アシル誘導体を合成する
もう１つの方法では中間体として２′および／または４
′−アシル−７または４−保護−アミノアシル誘導体を
用いる。これらの化合物の４″または４　アシル部分に
おけるアミノ保護基を除去し２′および／または４′位
の選択的脱エステル化を行うことにより４−または４−
アミノアシル誘導体を得て、最終生成物に転換する。ア
ミノ保護基の除去および選択的脱エステル化には当分野
における周知の方法を用いる。

式１で示される化合物は酸付加塩を生成することができ
る。これらの塩も抗生物質として有用である。また一方
では、これらの塩は中間体として有用であり、例えば誘
導体の分離および精製に有用である。また、これらの塩
は水溶性が改善されている。

有機酸および無機酸（例えば、・硫酸、塩酸、リン酸、
酢酸、コハク酸、クエン酸、酪酸、マレイン酸、フマー
ル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイツク酸（ｐａｍ
ｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、
ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒
石酸、蟻酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ンルビン酸、
ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸）との標準的な
反応により形成された塩類が適切な塩類の典型例である
。

医薬的に許容されうる酸付加塩は本発明に係る特に優れ
た塩類の一群である。

式１で示される化合物の具体例を第１表に例示する。

本発明に係る誘導体は病原菌、特にグラム陽性菌、マイ
コプラズマ（Ｍｉｃｏｐｌａｓｍａ　）属およびパステ
ウレラ（Ｐａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ　）属の様なグラム陰
性菌の生育を阻害する。本発明の誘導体は意外にも生体
内において有用である。特に意外であるのは、本発明に
係る誘導体を経口投与した場合に感染症治療に成功しう
ろことである。

例示した化合物がある種の細菌を阻害する場合の最小阻
害濃度ＣＭＩＣ）を第２表および第３表に示す。第２表
中のＭＩＣは標準寒天希釈検定により決定した。第３表
中のＭＩＣは通常のブイヨン希釈微小力価試験を用いて
得た。

第３表 ｂ ”ＭＩＣ（単位ｍｃｇ／ｄ、　　第１表中の化合物番号
、Ｃウシ属から分離、６鳥類から分離、ｅ５０ｍｃｇ乙
ｄにおいて活性なし、ｆＮＴ＝試験せず式１で示される
化合物は、実験動物に実験的に誘導した感染症に対して
、生体内で抗菌活性を示した。実験的にＳ、ピオゲネス
（ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）　Ｃ２０３に感染させたマウス
に被験化合物を２回投与し、その観察された効力をＥＤ
５ｏ値〔被験動物の５０％を保護する効果が生じるのに
必要とされる投与量（単位ｑ　／　即）、ワーレン・ウ
ィック（ＷａｒｒｅｎＷｉｃｋ　）ら、ジャーナル・オ
ン・バクテリオロジイ、８１．２３３−２３５（１９６
１）を参照〕によって測定した。例示した化合物のＥＤ
５０実測値を第４表に示す。

第４表 マウスにおけるストレプトコッカス・ピオゲネ２　　　
　　　４．４６　　　　　１０．９４　　　　　　＞１
０　　　　　　　１４．２７　　　　　　＞１０　　　
　　　　２１１１　　　　　　５．７　　　　　　１４
．４１３　　　　　　１０　　　　　　　２４．０１５
　　　　　　＞１０　　　　　　　２９．０本発明はま
た微生物およびマイコプラズマ属により生じる感染症・
を制御する方法に関するものである。本発明を遂行する
方法は、式１で示される化合物の有効量を、感染したま
たは感染のおそれがある温血動物に非経口的にまたは経
口的に投与することである。感染を防御するのに有効な
投与量は感染症の重症度、動物の年齢、体重および状態
により変動する。しかし、防御に必要とされる総投与量
は一般には、非経口で約０．１〜約１００岬／即の範囲
であり、約０．１〜約３０ＴＩＩＩ／ＫＦの範囲内がよ
り好ましい。経口投与において必要とされる量は一般に
は約１〜約３００−ｖ／Ｑの範囲であり、約１〜約１０
０ｑ／ＫＦの範囲がより好ましい。適切な投与量計画を
作成しうる。

本発明化合物を投与する最も実用的な方法は、与える飼
料または飲み水中に処方することである。

普通の乾燥飼料、液体飼料、およびペレット状飼料など
の種々の飼料に用いうる。

また、本発明は、微生物およびマイコプラズマｓａ　ｌ
＋　　ｌ　　ｌ＋　　ｍ　　！、’　　Ｗ　　ｗｅ　Ｍ
、ｄ　Ｍ　＆ｌ　’ＩＩ？ｌ　Ｉｆ　云六り、Ｊ＋−＜
ｔｏ　ｃｅ　４／ｍ　Ｉｆ　曲するものである。当該組
成物は式１で示される化合物と共に適切な媒体を含んで
成る。当該組成物は薬剤学の分野において認められてい
る非経口的または経口的投与方法で処方しうる。

薬物を動物の飼料中に処方する方法はよく知られている
。高濃度の薬物量のプレミックスを作り、次にこれを用
いて、投薬用飼料を調製する方法が好ましい。このプレ
ミックスは約１〜約２００グラムの薬物をプレミックス
１ポンド中に含んでいるのが典型的である。プレミック
スは液体または個体調製物のどちらでもよい。

動物または家禽用の飼料の最終的な処方は投与する薬物
の総量に左右される。飼料に薬物を処方し、混合し、粒
形化する普通の方法を、式１で示される化合物を含む飼
料を調製するのに用いてよいＯ 本発明化合物を含む有用な注射用組成物は懸濁液または
溶液のどちらの形態でもよい。適切な処方を調製する際
には、遊離塩基よりもその酸付加塩の方が水溶性が良い
ことが一般に知られている。

同様に塩基は中性またはアルカリ性溶液よりも酸性溶液
に良く溶解する。

溶液の場合には、本発明化合物を生理学上許容され得る
媒質中に溶解する。このような媒質は適切な溶媒、必要
ならばベンジルアルコールの様な保存剤および緩衝液か
ら成る。有用な溶媒としては、例えば水および水性アル
コール、グリコール類およびジエチルカルボネートの様
なカルボン酸エステル類がある。

注射用懸濁液組成物にはアジュバントを含むまたは含ま
ない液状の懸濁溶媒が媒質として必要である。この懸濁
溶媒には例えば、水溶性ポリビニルピロリドン、植物油
または高精製鉱油などの不活性油または水性カルボキシ
メチルセルロースなどがある。

生理学上許容されつる適切なアジュバントは本発明化合
物を懸濁液組成物中に懸濁化させておくために必要であ
る。これらのアジュバントはカルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ゼラチ、ンおよびアルギネ
ート類などの増粘剤の中から選択してもよい。多くの界
面活性剤も懸濁化剤として有用である。レシチン、アル
キルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタ
レンスルホネート類、アルキルベンゼンスルホネート類
およびポリオキシエチレンソルビタンエステル類が懸濁
化剤として有用である。

液状の懸濁用溶媒の親水性、密度、表面張力に作用する
界面活性剤の多くは、個々の場合において注射用懸濁溶
液を作成するのを助ける。例えば、シリコン消泡剤、ソ
ルビトールおよび糖類は有用な懸濁化剤である。

本発明の実施を充分に説明するために以下に実例を示す
。実例においては、＠２０−ジヒドロ”という語句の代
わりに”２Ｏ−ＤＨ”という略語を用いている。

製造例Ｉ Ａ、シス−３，５−ジメチルピペリジンの精製３．５−
ジメチルピペリジン（４０ｄ、シス：トランス異性体の
４：１混合物）、トリエチルアミン（４２，／）および
ジクロロメタン（２５０，／）を含む溶液を攪拌しなが
ら、おだやかな還流が維持されるに充分な速度で０−ク
ロロベンゾイルクロリド（３８，２ｄ）を滴加した。こ
の滴加が終了した後、反応溶液をさらに３０分間攪拌し
、次に塩化アンモニウム溶液（１０％水溶液、２００−
ｒ）および水相を酸性にするのに十分なａＨｃｔを加え
た。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した
。得られた個体をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから２回
再結晶して完全に純粋なシス−アミド（ｍｐ９９−１０
３℃）を得た。

エチレングリコールにこのアミド（１７ｙ）を溶解した
。水酸化カリウム粒（１１ｙ）を加え、この溶液を加熱
還流した。１時間後、フラスコを下方蒸留のために配置
し、１００℃〜１９５℃間の蒸留画分を集めた。この物
質を水およびエーテル間に分配し、乾燥し、濃縮して、
純粋なシス−３，５−ジメチルピペリジンを得た。

Ｂ、シス−３，５−ジメチルピペリジンの別の精製方法 市販品の３，５−ジメチルピペリジン（約８０−８５％
シス体、４８−１０．３６モル）および無水エーテル（
６００ｍ）を１リツトルの三頚フラスコに入れた。激し
く攪拌しながら、遊離アミンが残存しなくなるまでＨＣ
Ｉガスをこの溶液中に吹き込んだ。生成物を濾過して分
離し、風乾して塩酸塩（ｍ、ｐ、１６０−１８０℃、４
７ｙ）を得た。

この塩をアセトン（６０Ａ−／　）中に懸濁し、１時間
加熱還流した。この反応混合物を５０℃まで冷却し、濾
過した。分離した個体を風乾して、生成物（ｍ、ｐ、２
２６−２２８℃、２５．６ｐ）を得た。この物質の一部
（１８ｇ）を水（１ｏｏ、ｚ）に溶解し、この溶液を水
酸化ナトリウム粒を用いてｐＨ１０に調節した。遊離の
アミンをジエチルエーテル中に抽出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、注意深く濃縮し、シス−３，５
−ジメチルピペリジン−ＣＢ、５ｄ、トランス異性体の
混入が５％以下）を得た。

デスマイコシン（ＩＯＰ、１２．９ミリモル）ヲ乾燥メ
タノール（”Ｚｏｏ、／）に溶解し、シス−３゜５−ジ
メチルピペリジン（４ｙ、３５ミリモル）を加えた。室
温でこの混合物を３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムｃｏ、ｓｙ、１２．９ミ’Ｊモル）を加
えた。この溶液を一晩攪拌した後、減圧蒸留した。残渣
を酢酸エチルおよび水（各々１５０ｍ／）間に分配した
。次に有機相をｐＨ６，５”リン酸緩衝液（１００，ｆ
ｌｆよびｐＨ４，５リン酸緩衝液（１００，／）を用い
て順番に抽出した。

次に後者の溶液を５Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを用いてｐ
Ｈ１０に調節し、遊離アミンを酢酸エチルに再び抽出し
た。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、
濃縮して２Ｏ−ＤＨ−２０−デオキシ−２０−（シス−
３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシ
ン（６，Ｏｐ）を得り。

逆相ＨＰＬＣを用いたこの生成物の分析ではトランス異
性体は検出されなかった。

２０−デオキシ−２０−（３，５−ジメチルピペリシス
：トランス−異性体（４：　１　”）混合物である３、
５−ジメチルピペリジンを用いて、２Ｏ−ＤＨ−２０−
デオキシ−２０−（３，５−ジメチルピペリジン−１−
イル）デスマイコシンを調製した。

メタノール：ジクロロメタン゛：水酸化アンモニウム（
４９，５：４９．５：１）溶媒系を用いてこの生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。

単一の主要なピークが溶出した。このピークの最初の１
０％は純粋なシス−異性体から成り、最後の１０％はト
ランス−異性体に富んでいた（シス：トランス異性体の
比率は１６：８４）。

アメリカ合衆国特許第４．４４３，４３６号の実施例１
８に記載の如くに調製した２：４’−ジーＯ−アセチル
ー２０−０−フェニル−デスマイコシン（１、Ｏｆ、　
１．０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（９−ｆ　）に溶
解した。塩化アセチル（ｏ、ｏｓ、ｅ、１．１当量）右
よびピリジン（−１，０，／）を注射器を用いて順次加
えた。この溶液を除湿下、２時間２５℃にて静置した。

その後、この溶液をＮａ　ＨＣ０３飽和溶液（５０ｄ）
で希釈し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２　（４Ｘ２５ｄ）
を用イテ抽出し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）、沖過し、
蒸留乾固した。残渣を酢酸エチルを溶出液として用いて
クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａ　ｔｏ　ｔ　ｒｏｎ　）
（４ｍシリカゲル板）上でクロマトグラフィーにかけ、
表題の化合物（０，９４ｙ、９０．０％、白色固形泡状
体）を得た。

ＬＪＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２７９　ｎｍ（ｇ２１９８
８）ＩＲ（ＣＨＣ／３）１７４２．１６７５および１５
９４ｃｒＲ−’’　ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ４．４４
（ｄｄ、４＃−Ｈ）および２．１３（ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９７５　（Ｍ）。

実施例１に記載の如くに調製した２：　４：　４”−ト
リーへ−〒フエ１１．一つｎ−ｒｓυ−り八−＾−１〒
−＋ｌ−−デスマイコシン（０，９ｆ、０．９２ミリモ
ル）のメタノール（２５−／）溶液を〜５０℃まで３時
間加熱した。この溶液を蒸留乾固して、白色固形泡状体
として表題の化合物を得た。

ｔＪＶｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２７９　ｎｍ　（ｔ　２
２０２０　）ＩＲ（ＣＨＣ４３）　１７３２　、１６８
０および１５９４備−１’　ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ３　）
δ４．４４　（ｄｄ、　４“−Ｈ）および２．１３　（
ｓ　、　３Ｈ） ＦＤＭＳ　ｒｒｙ’ｅ　８９１　（Ｍ）。

２．４−ジー０−７−にチル−２０−ＤＨ−２０−０−
フェニル−デスマイコシン（１，０？、１．０７ミリモ
ル）をＣＨ２Ｃｌ２（９Ｗりに溶解した。塩化フェニル
アセチル（０，２３１Ｉ／、２当量）およびピリジン（
１，Ｏ，Ｚ）を注射器で順次加えた。この溶液を除湿下
、１８時間２５℃にて静置した。この溶液にＮａＨＣＯ
３飽和溶液（５０ｓｄ）を加え、生成した混合物をＣＨ
，）Ｃｔ、　（４Ｘ　２５−）で抽出し、乾燥しく　Ｎ
ａ２ＳＯ４）、沖過し、蒸留乾固した。残渣を酢酸エチ
ルを溶出′液に用いてクロマトトロン（４鱈シリカゲル
板）上でクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物（０
，６３ｐ、５５．７％、淡黄色固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２７９　ｎｍ　（ｇ２４４
５４　）ＩＲ（ＣＨＣ／３）−１７４４、１６８０およ
び１５９４備−１’ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｊ３）δ７．４４
−６．８０　（ＩＩＨ，フェニル＋ビニル）４．４ｏ（
ａａ、Ｘ−Ｈ）および３．６６（ｓ。

２Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０５０１０５０（。

合物４） 実施例３に記載の如く調製した２：　４’−ジー０−ア
セチル−２０−〇−フェニルー４−０−フェニルアセチ
ル−デスマイコシン（５００−ｖ、０．４８ミリモル）
のメタノール（ｘｓ−）溶液を３時間、〜６０℃まで加
熱した。この溶液を蒸留乾固して表題の化合物（淡黄色
固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ｇ２１４０７）ビ
ニル）４．４５（ｄｄ、４＃−Ｈ）および３．６６　（
ｓ、　２Ｈ）ＦＤＭＳ　　ｍ／ｅ　９６７　（Ｍ）。

２．４−ジー０−アセチル−２０−０−フェニル−デス
マイコシン（１０，ＯＦ、１０．７ミリモル）をＣ竪１
２　（４５Ｍ　）に溶解した。この溶液を氷／水浴中で
冷却し、ピリジン（５，０ｉ）を加えた。塩化クロロア
セチル（１，０７，１／、１．２５当量）を滴加し、こ
の溶液を除湿下、０℃にて４時間攪拌した。この反応物
をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍ）で希釈し、ＣＨ２
Ｃ／２（３Ｘ　１００　ｄ　）で抽出し、乾燥しく　Ｎ
ａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。生成物をヘキサン−酢酸
エチル／ヘキサン（３：１）の勾配（８１）を用いてウ
ォーターズ・プレグ５０ｏＬＣ上でクロマトグラフィー
にかけで単離し、表題の化合物（６，６５Ｆ、６１．５
％、白色固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（（２３６３１）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）１７４３．１６７８および１５９４（
至）−１’　ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５）δ４．５２（ｄｄ
、４＃−Ｈ）および４．０９（ｓ、２Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０１００９（。

２：４′−ジー０−アセチル−４’−０−（クロロアセ
チル）−２０−〇−フェニルーデスマイコシン（５，７
０Ｆ、５．６ミリモル）をアセトニトリル（１００Ｗり
に溶解した後、ベンジルアミン（１，８５ｄ、３当量）
を加えた。この溶液を除湿下、５日間室温にて静置した
。この混合物を沖過し、ｒ液を蒸留乾固して固形泡状体
を得た。この泡をＣＨ２Ｃ／２（２５０−／）に溶解し
、Ｎ　ａ　ＨＣ０３飽和溶液（ａｘｌｏｏｍ）で抽出し
、乾燥しくＮａ２Ｓ○４）、蒸発乾固した。残渣を酢酸
エチル／ヘキサン（９：１）を溶出液に用いてシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の
化合物（３，７０ｙ、６０．６％、白色固形泡状体）を
得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ｇ２３６２４）１
Ｒ（ＣＨＣ１３）１７４４．１６７８および１５９４（
！ＩＩ’ＨＮＭＲＣＣＤＣＩ３）δ７．４０−６．８０
　（ＩＩＨ，フェニル＋ビニル）、４．５２（ｄｄ、　
４″−Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）および３．４６　（
ｓ　、　２Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０１０８０（。

実施例６に記載の如くに調製した２’、　４’−ジー〇
−アセチル−４−０−（Ｎ−ベンジルアミノアセｆ）Ｌ
ｔ）−２０−ＤＨ−２０−０−７エールーデスマイコシ
ンＣ３，６５ｙ、３．３８ミリモル）をメタノール（３
５ｔ／）に溶解し、２４時間室温で静置した。この溶液
を蒸留乾固して固形泡状体を得た。

この残渣をＣＨ２Ｃ／２　→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
９：　１）の勾配（１１）を、続いてＣＨ２Ｃ／　２　
／　Ｍｅ　ＯＨ（９：１）（５００，／）を溶出液とし
て用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、表題の化合物（１，４４Ｆ、４２．８％、白
色固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ε２２７２４）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）１７４２，１７２０．１６７８および
１５９４ｗ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／　３　）δ７．４０−６．８０
（ＩＩＨ，フェニル＋ビニル）、４．ｓ２＜ａａ、Ｘ−
Ｈ）、３．８３（Ｓ、２Ｈ）および３．４６（ｓ、２Ｈ
） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９９６　（Ｍ）。

実施例６に記載の合成法を用いて、ｉ、　４’−ジーＯ
−アセチル−４−〇−（クロロアセチル）−２０−ＤＨ
−２０−０−フェニル−デスマイコシン（３゜２５）、
３．２ミリモル）をピロリジン（ｏ、５４−１３当量）
とアセトニトリル（５０，ｆ）中で反応させ、黄色の固
形泡状体を得た。この泡をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ　／
ＭｅＯＨ（９：　１　）の勾配（グラジェント）（１１
）を溶出液に用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにかけて、表題の化合物（２，５５Ｐ、７
５．８％、黄褐色の泡）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７８ｎｍ（ｇ２３６０９）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣＩ３）１７４４．１６７８および１５９３（
！Ｉｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ＋、５Ｂｄａ
、４′−Ｈ）、　３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｂ
ｍ、４Ｈ）および１．８３　（ｂｍ。

４Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０１０４４（。

２．４−ジー０−７セチルー２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フ
ェニル−４−０−（ピロリジン−１−イルアセチル）−
デスマイコシン（２，５０Ｐ、２．４ミリモル）のメタ
ノール（２５−ｒ）溶液を２日間室温ｌこて放置した。

この溶液を蒸発乾固して、淡黄色の泡を得た。この泡を
ＣＨ２Ｃ１２−ＣＨ２Ｃ／２／ＭｅＯＨ（９：１）のグ
ラジェント（１１）を、次にｃＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ（
９ニー１　）　（５００、／　）を溶出液に用いてシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表
題の化合物（５０７ｗｖ、固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ｇ２１７３３）ｒ
Ｒ（ＣＨＣ／３）１７４５．１７１５．１６８０および
１５８５ｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δ４．５１（ｄｄ、４“
−Ｈ）、３．３９（ｓ　、２Ｈ）、２．６７（ｂｍ、４
Ｈ）および１．８３（ｂｍ、４Ｈ）−ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ
　９６０　（Ｍ）。

チルｌ：］−２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−デスマ
イ実施例６に記載の方法を用いて、２：　４’−ジー０
−アセチル−４’−０−（クロロアセチル）−２０−Ｄ
Ｈ−２０−０−フェニル−デスマイコシン（５，６０）
、５．６ミリモル）をアセトニトリル（１００，／）山
１ｒτｋＴ　−−１＄＋ｌｙ＋−”ｘ’−’；　：Ｍす
／　１Ｑ　Ｑ　−ａ　　ＱｍＪ’Ｌ−’＋と反応させ、
黄色の固形泡状体を得た。この泡をＥｔＯＡｃ−Ｅｔｏ
Ａｃ／ＭｅＯＨ（１：　１　）　（７１）勾配（１１）
を、続けてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）（５００−
）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにかけ、表題の化合物（３，８５ｆ、
　６４．６％、黄色の固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ε２３５６１）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）　１７４１　、１６８０および１５９
４ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ４．５０（ｄｄ
、４“−Ｈ）　、　３．２５　（ｓ、２Ｈ）、２．６３
（ｂｍ、４Ｈ）、２．５０（ｂｍ、４Ｈ）および２．３
０（ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０７１１０７１（。

２：４′−ジーＯ−アセチル−４″−〇−〔（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）アセチル〕−２０−ＤＨ−
２０−０−フェニル−デスマイコシン（３，７０２，３
，４ミリモル）のメタノール（３ｓｙ）溶液を１８時間
室温で放置した。この溶液を蒸留乾固して、淡黄色の固
形泡状体を得た。この泡をＣＨ２Ｃ／２−ＣＨ２Ｃｚ２
／’ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：　１０　：０．５）
の勾配（１１）を、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ４０Ｈ（９０：１０：０．５）（７５０ｍ）を溶出液
として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにかけ、表題の化合物（１，９５２，５７，２％
、白色固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ｇ２３２８８）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）　１７４７　、１７１４　、１６７８
および１５９４ＧＮ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ４．５２（ｄｄ、４＃−Ｈ
）、３．２４（ｓ　、２Ｈ）、２．６３（ｂｍ、４Ｈ）
、２．５０　　（３’−ジメチルアミノと重り合う）お
よび２．３０（ｓ、３Ｈ）ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９９０　
（Ｍ＋Ｈ）。

物５） ２．４−ジー０−７＊ｆルー２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フ
ーエニルーデスマイコシン（３，０ｙ、３゜２２ミリモ
ル）およびＮ−オキシサクシンイミド（Ｎ−ＢＯＣ）−
Ｄ−フェニルグリシネ−）（２，２５Ｆ、２当量）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２　（４５ｄ　）に溶解した。ピリジン（５Ｗ
りおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３９１ＩＩ
ｆ、０．１当量）を順次加えた。この溶液を除湿下、室
温にて７日間放置した。２４時間後、この溶液にさらに
（Ｎ−ＢＯＣ）−Ｄ−フェニルグリシン活性エステル（
１，２５ｙ）を加えた。

コノ反応溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液（１’ｓＯ，ｒ）
を加え、ＣＨ２Ｃ／２　（２Ｘ　５０−７　）で抽出し
、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４’）、沖過し、蒸留乾固した
。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いて溶出
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて
精製し、表題の化合物（１，８５９，４９，３％、白色
固形泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ε２２０１８）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）　１７４４　、１７１３　、１６７８
および１５９１　ａｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ７．５４−６．８４（ＩＩ
Ｈ，フェニル＋ビニル）　、　４．５３　（ｄｄ　、４
“−Ｈ）、３．５４（重なり合う）および１．４３　（
ｓ　、　９Ｈ）ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１１６□２　（Ｍ−
４）。

２、’４’−ジー０−７セｆルーＸ−０−（Ｎ−ＢＯＣ
）−Ｄ−フェニルグリシル−２０−ＤＨ−０−７エニル
ーデスマイコシン（１，５０ｙ、　１．２９ミリモル）
のメタノール（４０，／）溶液を４５時間室温にて放置
した。この溶液を蒸発乾固し、表題の化合物（白色固形
泡状体）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ｇ２２５３３）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）　１７４０　、１７１２　、１６７８
および１５９３ｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ７．４４−６．８０（ＩＩ
Ｈ，フェニル＋ビニル）、４．４２（ｄａ、４＃−Ｈ）
、３．ｓ４ｃ重なり合う）および１．４３（ｓ、９Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１０１０８２（。

シン（化合物７） トリフルオロ酢酸（１５，／）を４“−〇−（Ｎ−ｔ−
ＢＯＣ）−Ｄ−フェニルグリシル−２０−ＤＨ−０−フ
ェニル−デスマイコシン（１，３５ｙ、１．２５ミリモ
ル）に０℃、アルゴン雲囲気下にて加えた。

３０分後にジエチルエーテル（３００，ｒ）を加え、２
Ｏ−ＤＨ−２０−０−＝フェニルー４７−０−（Ｄ−フ
ェニルグリシル）−デスマイコシンのビストリフレート
塩を沈殿させた。この沈殿を沖過して集め、エーテル（
２ｘ５０−／）およびヘキサン（５０ｄ）で洗浄し、表
題の化合物（６８３＋−ｐ、４５．２％、白色固体）を
得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７９ｎｍ（ε２１９３５）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）　１７５４　、１６７７および１５９８
ｍ−’ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９８２（Ｍ）。

金物１８） ２．４′−ジーＯ−アセチル−２０−ＤＨ−２０−デオ
キシ−２０−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル
）−デスマイコシン（１，ＯＦ、　１．０５ミリモル）
をＣＨ２Ｃ／２　（９，Ｏ−１）に溶解した。塩化アセ
チル（０，０８２ｄ、１．１当量）およびピリジン（１
，０ｍ）を注射器を用いて順次加えた。この溶液を除湿
下、２５℃にて放置した。１８時間後、塩化アセチル（
０，０８Ｍ）をさらに加えた。この溶液を２．５時間攪
拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０、Ｚ　）’を加え、
ＣＨ２０１２（４Ｘ　２５−ｆ　）で抽出し、乾燥しく
　Ｎａ２ＳＯ４）、蒸留して固形泡状体を得た。残渣を
ＣＨ２Ｃ／２−　ＣＨ２Ｃ／２／ＭｅＯＨ（１３，３：
１）の勾配（１１）を、続いてＣＨ２（：／２／ＭｅＯ
Ｈ（１３，３：１）（５００，／）を用いて溶出するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し
、表題の化合物（３５５■、３４．０％、白色のガラス
）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８２ｎｍ（ε２１６１６）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）１７４２．１６７７および１５９２σ
−１’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δ４．４４　（ｄｄ
　、　４’−Ｈ）および２．１２（Ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　　ｍ／ｅ　９９５　（Ｍ＋Ｈ）。

２．４．４−　）！Ｊ　−０−７−ｋｆシル−Ｏ−ＤＨ
−２０−デオキシ−２０−（３，５−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−デスマイコシン（３２２岬、０．３２
ミリモル）のメタノール（１５，／）溶液を４８時間室
温にて放置した。この溶液を蒸発乾固して表題の化合物
（無色のガラス）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８３ｎｍ（ε２０４８４）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ／３）　１７３７．１６７５および１５９０
ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ４．４４（ｄｄ、
４”−Ｈ）および２．１１（ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　　ｍ／ｅ　　９１１　（Ｍ十Ｈ）。

実施例１５に記載の方法と類似の方法を用いて、２．４
１−ジー０−アセチル−２０−ＤＨ−２０−デオキシ−
２０−ＣＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルブチル）アミノ
コデスマイコシン（９５９■、１゜０ミＩＪモル）を塩
化アセチルと反応させ、固形泡状体を得た。この泡をＣ
Ｈ２Ｃｌ２−　ＣＨ２Ｃ／２／Ｍｅ　０Ｈ（９：１）（
７）勾配（１／）を、続イテｃＨ２ｃ１２／ＭｅＯＨ（
９：　１　）（５００−ｒ）を用いて溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラアイ−にかけて精製し′、表
題の化合物（１８６呵、１８．６％、無色のガラス）を
得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８１ｎｍ（ε２１３６８）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ１３）１７４１．１６７８および１５９２Ｃ
１１１−’’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ４．４４（
ｄｄ、４“−Ｈ）および２．１２（ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９９７（Ｍ）。

９　　Ａ　　Ａ　　−ｋ　　Ｉ＋　　−（’１　−Ｔ　
ｊツボ＋１ｚ−９ｎ　　−ｎｕ−Ｑｎ−デオキシ−２０
−ＣＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルブチル）アミノコデ
スマイコシン（１６１■、０．１６ミリモル）のメタノ
ール（１０ｔＩ／）溶液を２４時間、室温にて放置した
。この溶液を蒸留乾固し、表題の化合物（無色のガラス
）を得た。

ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８２ｎｍ（ε２０９０３）Ｉ
Ｒ（ＣＨＣＺ３）１７３６．１６７８および１５９１α
−１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ４．４５（ｄｄ、４”
−Ｈ）および２．１１（ｓ、３Ｈ） ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　９１３（Ｍ）。

特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンノぐ
ニー 代　理　人　　弁理士青白　葆外１名

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは式： ＣＨ＿２Ｚ、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＯＲ＾４、ＳＲ＾５、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ＿３ま
   たはＮＲ＾６Ｒ＾７、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
   Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ＿３、Ｎ−フェニルまたはＮ−ベンジ
   ルである）を表し、 Ｒ＾１は水素、フェニル、Ｒ＾１＾１−置換フェニル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、または１個〜３個のハロゲ
   ン、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルコキシ、ヒドロキシ、アセト
   キシ、保護−アミノ、フェニル、Ｒ＾１＾１−置換フェ
   ニル、フェノキシ、Ｒ＾１＾１−置換−フェノキシ、Ｎ
   Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾３またはＣ＿３−Ｃ＿６−シクロア
   ルキル置換物を有するＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表し、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルカノイル、ハロゲ
   ン置換Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルカノイル、またはフェニル
   環上にＲ＾１＾１置換基を有することもあるベンゾイル
   、フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニルを表し
   、Ｒ＾３は水素、ＯＲ＾２またはミカロシルオキシを表
   し、Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルカノイル、シクロヘキシル、環上にｒ＾１＾１
   置換基を有することもあるフェニル、ベンジル、フェネ
   チルまたはフェノキシエチル、あるいはピリジニル、ピ
   リミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択さ
   れるヘテロアリール基を表し、 Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、シクロヘキシル、
   フェニル環状にＲ＾１＾１置換基を有することもあるフ
   ェニル、ベンジルまたはフェネチル、あるいはピリジニ
   ル、テトラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルから
   選択されるヘテロアリール基を表し、Ｒ＾６およびＲ＾
   ７はそれぞれ独立してＣ＿１−Ｃ＿８アルキルまたは式
   ：（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｃｙｃ） （式中、ｎは０、１または２であり、ＣｙｃはＣ＿３−
   Ｃ＿８−シクロアルキル、フェニルまたはＲ＾１＾１−
   置換フェニルである）を表すか、あるいは、Ｒ＾６とＲ
   ＾７は隣接する窒素原子と一緒になつて５個〜１６個の
   環原子から成る飽和または不飽和の複素環式単環系、ま
   たは８個〜２０個の環原子から成る二環系または三環系
   （ここに、環原子の内、１個またはそれ以上がＣ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ＮＲ＾８
   Ｒ＾９、フェニルまたはＲ＾１＾１置換フェニルで置換
   されていてもよい）を形成し、 Ｒ＾８およびＲ＾９はそれぞれ独立して、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキルまたは（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｃｙｃ）を表す
   か、または隣接窒素原子と一緒になつて５個〜８個の環
   原子から成る飽和複素環式単環系を形成し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾０＾ａはそれぞれ独立して、
   水素、メチル、フェニル、メトキシカルボニル、エトキ
   シカルボニルまたはフェノキシカルボニルを表し、Ｒ＾
   １＾１はハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿３−アルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表し
   、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれぞれ独立して水素
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｃｙ
   ｃ）またはＲ＾１＾１−置換−（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｃｙ
   ｃ）を表すか、または隣接窒素原子と一緒になつて５個
   〜８個の環原子から成る、Ｒ＾１＾１置換を有すること
   もある飽和複素環式単環系を形成する〕 で示される化合物またはその酸付加塩。
2. （２）ＲがＣＨ＿２Ｚである第１項に記載の化合物。
3. （３）ＺがＯＲ＾４である第２項に記載の化合物。
4. （４）ＺがＮＲ＾６Ｒ＾７である第２項に記載の化合物
   。
5. （５）Ｒ＾４が、環上にＲ＾１＾１置換基を有すること
   もある、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはフェノ
   キシエチルである第３項に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾６およびＲ＾７が隣接する窒素原子と一緒に
   なつて、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルカノイルオキシ、ハ
   ロゲン、ＮＲ＾８Ｒ＾９、フェニルまたはＲ＾１＾１−
   置換フェニルで置換されていることもある上記の単環系
   を形成している、第４項に記載の化合物。
7. （７）単環系がピペリジニルまたは置換ピペリジニルで
   ある第６項に記載の化合物。
8. （８）第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物と担体
   とを含有してなる獣医学用組成物。
9. （９）微生物感染症の治療に用いるための第１項〜第７
   項のいずれかに記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＾２が水素である、第１項〜第７項のいずれ
    かに記載の化合物の製造方法であつて、（Ａ）第１項〜
    第７項のいずれかに記載のＲ＾２が水素でない化合物を
    脱保護するか、あるいは（Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアシル化することからなる方法。