JP3099366B2 - ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体 - Google Patents

５−ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体

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JP3099366B2
JP3099366B2 JP05511557A JP51155793A JP3099366B2 JP 3099366 B2 JP3099366 B2 JP 3099366B2 JP 05511557 A JP05511557 A JP 05511557A JP 51155793 A JP51155793 A JP 51155793A JP 3099366 B2 JP3099366 B2 JP 3099366B2
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alkyl
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俊文 朝賀
洋子 三沢
政人 樫村
繁夫 森本
勝男 畑山
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗生物質エリスロマイシンの新規な誘導体に
関するものであり、更に詳しくは、５−Ｏ−デソサミニ
ルエリスロノライドの新規誘導体およびその医薬上許容
される酸付加塩に関する。
背景技術 エリスロマイシンはグラム陽性菌、ある種のグラム陰
性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染症の治療剤と
して臨床上広く用いられている抗生物質であり、エリス
ロマイシンの多くの誘導体が、その生物学的および／ま
たは薬効学的特性を改良するために製造されてきた。５
−Ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体としては、
たとえば、３−Ｏ−アシル−５−Ｏ−デソサミニルエリ
スロノライド誘導体が米国特許3,923,784号公報に記載
されている。しかしながら、５−Ｏ−デソサミニルエリ
スロノライド誘導体は一般に抗菌活性が劣るものとさ
れ、上記誘導体の抗菌活性も極めて弱かった。本発明の
目的は、強い抗菌力を有する新たな抗生物質を提供する
ことである。
発明の開示 本発明者らは、５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライ
ド誘導体の抗菌力について種々検討した結果、５−Ｏ−
デソサミニルエリスロノライド誘導体の３位にカルバモ
イル基を導入した化合物が意外にも極めて強い抗菌活性
を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明は式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子、フェニル基、
「ハロゲン原子、ニトロ基またはアミノ基」の中から選
ばれる１〜５個で置換されたフェニル基、C1〜C15のア
ルキル基、「窒素原子、酸素原子または硫黄原子」を含
むC2〜C15のアルキル基、C7〜C15のアラルキル基または
「窒素原子、酸素原子また硫黄原子」を含むC7〜C15の
アラルキル基を示すか、またはR1とR2は隣接する窒素原
子と一緒に環を形成する基を示し、 Ｚは酸素原子または式＝Ｎ−Ｏ−R3（式中、R3は水素原
子、C1〜C8のアルキル基、「窒素原子、酸素原子または
硫黄原子」を含んだC2〜C18のアルキル基、ベンジル基
または「ハロゲン原子またはC1〜C4のアルキル基」から
選ばれる１〜５個で置換されたベンジル基）で表される
基を示し、 Ｖは水酸基を示し、Ｗは水素原子または水酸基を示す
か、またはＶとＷは11,12位の炭素原子とともに式 で表される基、または式 で表される基を示し、 Ｒは水素原子、C2〜C15のアルコキシカルボニル基、ア
ルキル部分に酸素原子を含むC2〜C15アルコキシカルボ
ニル基、C2〜C15のアシル基、酸素原子を含むC2〜C15の
アシル基またはピリジルカルボニル基を示す。］で表さ
れる５−Ｏ−デソサニミルエリスロノライド誘導体およ
びその医薬上許容される酸付加塩である。
本発明においてハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素原子である。アルキル基とは直鎖状または
分枝鎖状のものを意味する。「窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子」を含むC2〜C15のアルキル基とは、たとえ
ばアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル
アミノエチル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチ
ル基、ジベンジルアミノエチル基、2,3−ジヒドロキシ
プロピル基、３−アミノプロピル基、２−ヒドロキシ−
３−アミノプロピル基などを挙げることができる。C7〜
C15のアラルキル基とは、たとえばベンジル基、フェネ
チル基、ジフェニルメチル基などを挙げることができ
る。「窒素原子、酸素原子または硫黄原子」を含むC7〜
C15のアラルキル基とは、ニトロベンジル基、メトキシ
ベンジル基、メチルチオベンジル基、アミノベンジル
基、ジメチルアミノベンジル基などを挙げることができ
る。C2〜C15のアルコキシカルボニル基とは、アルコキ
シ基で置換されたカルボニル基を意味し、たとえばメト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを
挙げることができる。アルキル部分に酸素原子を含むC2
〜C15のアルコキシカルボニル基とは、たとえばメトキ
シカルボニル基,2−メトキシエトキシカルボニル基、２
−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−［２
−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシカルボ
ニル基などを挙げることができる。C2〜C15のアシル基
とは、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基など
を挙げることができる。酸素原子を含むC2〜C15のアシ
ル基とは、たとえばアルコキシカルボニル基で置換され
たアシル基を意味し、たとえばエチルサクシニル基など
を挙げることができる。医薬上許容される酸化付加塩と
しては、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハ
ク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプ
トン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリ
ル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウン
デカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニル
ポリマー塩などを挙げることができる。
本発明の化合物は、３位の配位が天然型（3S体）と非
天然型（3R体）の両方を含む。
本発明の化合物は、たとえば次のようにして製造する
ことができる。
［製造方法１］５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡを出発原料とする方法。
工程（１）;5−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡを不活性溶媒中、式R2O（式中、Ｒは
前記と同じである。ただし、水素原子を除く。）で表さ
れる酸無水物または式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは前記と同じで
あり（ただし、水素原子を除く。）、Ｘは任意のハロゲ
ン原子を示す。）で表されるハロゲン化物と塩基を０℃
〜30℃で反応させ、式（ａ） （式中、Ｒは前記と同じである。）で表される化合物を
得ることができる。ここで適当な不活性溶媒としては、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、アセトン、ピリジ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが用いられ
る。酸無水物またはハロゲン化物としては、酢酸、プロ
ピオン酸、安息香酸、ピリジンカルボン酸の無水物およ
びハライド、また、２−［２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ］エチルクロロホルメートなどの炭酸エス
テルハライドが用いられる。塩基としては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミン、ピリジン、トリブチルアミンなどが用いられ
る。
工程（２）；工程（１）で得た化合物を不活性溶媒
中、０℃〜80℃で1,1′−カルボニルジイミダゾールと
反応させた後、式 （式中R1、R2は前記と同じである。）で表されるアミン
を加え、０℃〜30℃で反応させて式（ｂ） （式中、Ｒは前記と同じである。）で表される本発明の
化合物を製造することができる。また、適当なイソシア
ネートと塩基を用いても式（ｂ）の化合物を得ることが
できる。
工程（３）；工程（２）で得た化合物を低級アルコー
ル中、室温〜100℃で反応させることにより、式（ｃ） で表される本発明の化合物を製造することができる。こ
こで低級アルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、ブチルアルコールなどが用い
られる。
工程（４）；工程（２）で得た化合物を、氷冷下、適
当な不活性溶媒中、ホスゲンダイマーあるいはホスゲン
トリマーなどの試薬とピリジンなどの塩基を用い式
（ｄ） （式中、Ｒは前記と同じである。）で表される化合物を
得ることができる。ここで適当な不活性溶媒とは、工程
（１）で用いられるものと同じである。
工程（５）；工程（１）で得た化合物を工程（４）と
同様に反応させた後、同一反応容器内に、式 （式中、R1、R2は前記と同じである。）で表されるアミ
ンを加え、０℃〜室温で反応させることによっても式
（ｄ）の化合物を製造することができる。続いて、この
化合物（ｄ）を工程（３）と同様の方法で反応させて、
式（ｅ） で表される本発明の化合物を製造することができる。
［製造方法２］６−Ｏ−メチルエリスロマイシンA9−
オキシムを出発原料とする方法。
工程（６）;6−Ｏ−メチルエリスロマイシンA9−オキ
シムを低級アルコール中、０℃〜30℃で酸と反応させて
式（ｆ） で表される化合物を得る。ここで、低級アルコールと
は、工程（３）で用いるものと同じである。また、酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが用いられる。
工程（７）；工程（６）で得た化合物を不活性溶媒
中、式R3D（式中R3は前記と同様であり、Ｄは任意のハ
ロゲン原子を示す。）で表される試薬と塩基を０℃〜30
℃で反応させ、式（ｇ） （式中、R3は前記と同じである。）で表される化合物を
得る。続いて、工程（１）、（２）、（３）と同様に反
応させることにより式（ｈ） （式中、R3は前記と同じである。）で表される本発明の
化合物を製造することができる。ここで不活性溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはそれらの混
合溶媒などが用いられる。塩基としては、水素化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムビストリメチルシリ
ルアミドなどが用いられる。
工程（８）；式（ｇ）の化合物を工程（１）、（２）
と同様に反応させた後、工程（４）と同様に反応させて
11,12−サイクリックカーボネート化し、工程（３）と
同様に反応させることにより、式（ｉ） （式中、R3は前記と同じである。）で表される本発明の
化合物を製造することができる。
工程（９）；工程（６）で得た化合物を工程（１）と
同様に反応させて、２′位および９位のオキシムの水酸
基を保護した後、工程（２）、（３）の順で反応させる
ことにより式（ｊ） で表される本発明の化合物を製造することができる。
工程（10）；工程（６）で得た化合物を工程（１）と
同様に反応させて、２′位および９位のオキシムの水酸
基を保護した後、工程（２）、（４）、（３）の順で反
応させることにより式（ｋ） で表される本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物は経口または非経口的に投与すること
ができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、粉剤、ト
ローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などであり、そ
れらは慣用の製剤技術によって製造することができる。
産業上の利用可能性 本発明の化合物は、エリスロマイシン感受性菌および
耐性菌に対し強い抗菌活性を有する。従って本発明の化
合物はヒトおよび動物（農園動物を含む）における細菌
感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態 次に、実施例にて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１ ３−Ｏ−（2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル）アミ
ノカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネー
トの製造 （１） ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ無水酢酸2.27ml（0.024モル）を加え、室
温で６時間攪拌した。減圧下、アセトンを留去し、残渣
をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶媒留
去した。残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことにより、白色粉末の２′−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドA12.17
gを得た。
mp;158〜160℃ Mass（FAB）m/z;632［MH］＋ 1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.07（3H,s）,2.
26（6H,s）,2.95（3H,s）,3.26（1H,s）,3.96（1H,s） IR（KBr,cm-1）;3469,1750,1733,1693 （２） 上記（１）で得た化合物1.90g（3.0ミリモル）
をジクロルメタン25mlに溶解し、氷冷下、ピリジン3.63
ml（45ミリモル）とトリクロロメチルクロロホルメート
0.90ml（7.5ミリモル）を加え、３時間攪拌した。2,3,
4,5,6−ペンタフルオロアニリン2.75g（15ミリモル）を
加え、室温で15時間攪拌した。氷片と炭酸水素ナトリウ
ム0.5gを加えた後、酢酸エチルで抽出した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：アセ
トン：トリエチルアミン＝10:6:0.2）で精製し、２′−
Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（2,3,4,5,6−ペンタフルオロ
フェニル）アミノカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーボネート1.29gを得た。
（３） 上記（２）で得た化合物450mg（0.52ミリモ
ル）をメタノール30mlに溶解し、24時間攪拌した後溶媒
を留去することにより標題化合物375mgを得た。
mp;227〜229℃（メタノールより結晶化） Mass（FAB）m/z;825［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.30（6H,s）,2.
99（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3420,1813,1747,1721 実施例２ ３−Ｏ−イミダゾリカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル
−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（2,
4,6−トリメチルベンジル）オキシム］の製造 （１） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキ
シム500g（0.655モル）を1N塩酸１に溶解し、室温で2
4時間放置した。次に水酸化ナトリウム水溶液を加えてp
H10にし、析出した結晶をろ取した。結晶をジクロルメ
タンに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。次に減圧下、ジクロルメタンを留去
し、残渣をメタノールから結晶化させることにより、白
色粉末の５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ ９−オキシム259.8gを得た。
mp;257〜260℃ Mass（FAB）m/z;605［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;1.42（3H,s）,2.
34（6H,s）,2.99（3H,s）,3.26（1H,s）,3.57（1H,s）,
4.37（1H,s）,4.42（1H,d,J＝7Hz）,5.23（1H,dd,J＝11
Hz,2Hz）,7.43（1H,broad−ｓ） IR（KBr,cm-1）;3523,3370,1712,1188,1169,1085 （２） 上記（１）で得た化合物1.73g（2.87ミリモ
ル）と2,4,6−トリメチルベンジルクロライド726mg（4.
30ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム138mg（3.44ミリモル）を加
えて室温で６時間反応させ、５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（2,4,6
−トリメチルベンジル）オキシム］2.34g白色泡状物質
として得た。
（３） 上記（２）で得た化合物2.34g（3.18ミリモ
ル）をアセトン20ml中、無水酢酸0.39ml（4.13ミリモ
ル）と反応させ、２′−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ
−（2,4,6−トリメチルベンジル）オキシム］1.74gを白
色泡状物質として得た。
（４） 上記（３）で得た化合物900mg（1.16ミリモ
ル）をジクロルメタン12mlに溶解し、1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール940mg（5.8ミリモル）と４−ジメチル
アミノピリジン156mg（1.28ミリモル）を加え、7.5時間
加熱還流した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア＝
20:1:0.3）で精製し、標題化合物117mgと２′−Ｏ−ア
セチル−３−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
［Ｏ−（2,4,6−トリメチルベンジル）オキシム］290mg
を白色泡状物質をして得た。
標題化合物 1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.26（3H,s）,2.
37（9H,s）,2.41（3H,s）,2.99（3H,s）,4.06（1H,s）,
5.70（2H,s）,6.85（2H,s）,7.11（1H） ２′−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−イミダゾリルカルボニル
−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノラ
イドＡ ９−［Ｏ−（2,4,6−トリメチルベンジル）オ
キシム］ 1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.20（3H,broad
−ｓ）,2.26（3H,s）,2.36（12H,s）,2.98（3H,s）,3.2
9（1H,s）,4.60（1H,s）,5.70（2H,s）,6.84（2H,s）,
7.19（1H）,7.49（1H）,8.20（1H） 実施例３ ３−Ｏ−（2,4−ジフルオロフェニル）アミノカルボニ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの製造 （１） 実施例１の（１）で得た化合物50g（84.8ミリ
モル）をジクロルメタン500mlに溶解し、氷冷下、ピリ
ジン102.6ml（1.27モル）を加えた。同温度でトリクロ
ロメチルクロロホルメート25.4ml（212ミリモル）のジ
クロルメタン溶液40mlを滴下し、5.5時間攪拌した。反
応液に冷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を少量ずつ加
え、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶媒留去し
た。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；アセトン:n−ヘキサン：トリエチルアミン＝６〜1
0:10:0.2）で精製することにより、白色泡状物質の２′
−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネ
ート41.93gを得た。
1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.05（3H,s）,2.
25（6H,s）,2.92（3H,s）,4.57（1H,d,J＝9Hz）,4.74
（1H,s）,4.75（1H,dd,J＝10Hz,9Hz）,5.13（1H,dd,J＝
12Hz,2Hz） （２） 上記（１）で得た化合物450mg（0.685ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、2,4−ジフル
オロフェニルイソシアネート0.41ml（3.425ミリモル）
とピリジン0.08ml（1.028ミリモル）を加え、室温で18
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、シリカゲルカロムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール:25％アンモニア水:
20:1:0.1）で精製し、泡状物質40mgを得た。
（３） （２）で得た化合物40mgをメタノール中、３時
間加熱還流し、アセチル基を除去し、標題化合物40mgを
白色泡状物質として得た。
1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ（ppm）;1.30（3H,s）,2.
22（6H,s）,3.03（3H,s）,4.03（1H,d,J＝7Hz）,4.76
（1H,s）,5.02（1H,d,J＝9Hz）,6.82〜6.95（2H）,7.18
（1H,broad−ｓ）,8.02〜8.15（1H） 実施例４ ３−Ｏ−（３−ニトロフェニル）アミノカルボニル−５
−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライド
Ａ 11,12−サイクリックカーボネートの製造 実施例１の（１）で得た化合物1.90g（3.0ミリモル）
とピリジン3.63ml（45ミリモル）とトリクロロメチルク
ロロホルメート0.90ml（7.5ミリモル）、次いで３−ニ
トロアニリン2.07g（15ミリモル）を用い、実施例１と
同様に反応させて、標題化合物1.65gを得た。
Mass（FAB）m/z;780［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.18（6H,s）,3.
04（3H,s）,7.79（1H,broad−ｓ）,7.51（1H,m）,7.88
（1H,m）,7.93（1H,m）,8.38（1H,m） IR（KBr,cm-1）;3346,1818,1742,1706 実施例５ ３−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノカル
ボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの製
造 実施例１の（１）で得た化合物1.90g（3.0ミリモル）
とピリジン3.63ml（45ミリモル）とトリクロロメチルク
ロロホルメート0.90ml（7.5ミリモル）、次いでN,N−ジ
メチルエチレンジアミン1.63g（15ミリモル）を用い、
実施例１と同様に反応させて、標題化合物0.86gを得
た。
Mass（FAB）m/z;730［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.26（6H,s）,2.
30（6H,s）,3.02（3H,s）,5.43（1H,t） IR（KBr,cm-1）;3387,1815,1738,1713 実施例６ ３−Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノカル
ボニル５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡの製造 ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノラ
イドA2.95g（5.0ミリモル）をテトラヒドロフラン25ml
に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダゾール2.43g（15
ミリモル）を加え、５時間還流した。酢酸エチルで抽出
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；アセトン：クロロホルム）で過剰のN,
N′−カルボニルジイミダゾールを除去した。得られた
無色カラメル2.96gを酢酸エチル20mlに溶解し、N,N−ジ
メチルエチルジアミン1.09g（10.0ミリモル）を加え、
室温で３日間攪拌した。酢酸エチルで抽出に後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;8〜15％メタ
ノール−クロロホルム）で精製し、無色結晶性粉末の標
題化合物0.53gを得た。
Mass（FAB）m/z;704［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.23（6H,s）,2.
28（6H,s）,3.06（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3455,3327,1738,1723,1697 実施例７ ３−Ｏ−（３−アミノプロピル）アミノカルボニル−５
−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライド
Ａの製造 （１） 実施例１の（１）で得た化合物1.26g（2.0ミリ
モル）をジクロルエタン15mlとテトラヒドロンフラン10
mlの混合液に溶解し、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル1.30g（８ミリモル）を加え８時間加熱還流した。溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝5:1
0:0.1）を行い、２′−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−イミダ
ゾリルカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メ
チルエリスロノライドA1.14gを得た。
（２） 上記（１）で得た化合物1gをテトラヒドロフラ
ン10mlに溶解し、1,3−ジアミノプロパン0.22ml（2.5ミ
リモル）を加え、16時間室温で攪拌した。溶媒を減圧留
去し、塩化メチレンで抽出した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝100:20:0.5）で精製し、無色泡状の
標題化合物0.74gを得た。
Mass（FAB）m/z;690［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.28（6H,s）,3.
05（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3414,1724 実施例８ ３−Ｏ−（2,3−ジハイドロキシプロピル）アミノカル
ボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡの製造 実施例７の（１）と同様の方法で得た化合物1.81g
（2.5ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlとN,N−ジメ
チルホルムアミド10mlの混合液に溶解し、３−アミノ−
1,2−プロパンジオール683mg（7.5ミリモル）を加え、
室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
で抽出した。溶媒を留去して得た無色泡状の化合物を1.
72gをメタノール10mlに溶解し、15時間攪拌した。溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝100:
10:0.1）で精製し、無色泡状の標題化合物1.17gを得
た。
Mass（FAB）m/z;707［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.48（6H,s）,3.
04（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3436,1735 実施例９ ３−Ｏ−［（３−アミノ−２−ハイドロキシ）プロピ
ル］アミノカルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡの製造 実施例７の（１）と同様の方法で得た化合物1.5g（2.
07ミリモル）と1,3−ジアミノ−２−プロパノール372mg
（4.13ミリモル）を用い、実施例８と同様に反応させて
無色泡状の標題化合物0.82gを得た。
Mass（FAB）m/z;706［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.30（6H,s）,3.
04（3H,s）,5.71（1H,broad−ｓ） IR（KBr,cm-1）;3437,1808,1736 実施例10 ３−Ｏ−（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡの製造 実施例７の（１）と同様の方法で得た化合物3.2g（4.
41ミリモル）と１−メチルピペラジン1.94ml（17.6ミリ
モル）を用い、実施例８と同様に反応させて標題化合物
1.43gを得た。
Mass（FAB）m/z;716［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.33（9H,s）,3.
06（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3459,1814,1737,1703 実施例11 ３−Ｏ−（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの製造 （１） 実施例10で得た化合物1.26gをアセトン15mlに
溶解し、無水酢酸0.25ml（2.64ミリモル）を加え、室温
で20時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、無水泡状の
２′−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（１−メチルピペラジン
−４−イル）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドA1.31gを得た。
（２） 上記（１）で得た化合物1.31gをジクロルメタ
ン20mlに溶解し、氷冷下、ピリジン2.13ml（26.4ミリモ
ル）とトリクロロメチルクロロホルメート0.53ml（4.4
ミリモル）を加え、３時間攪拌した。氷片と炭酸水素ナ
トリウム粉末を加え、水層のpHを７とした後、溶媒を減
圧留去した。酢酸エチルで抽出後、溶媒を再び減圧留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒;5〜10％メタノール−クロロホルム）で精製し、２′
−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（１−メチルピペラジン−４
−イル）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
ボネート0.81gを得た。
（３） 上記（２）で得た化合物0.81gをメタノール20m
lに溶解し、１日攪拌することにより標題化合物0.54gを
得た。
Mass（FAB）m/z;742［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.30（6H,s）,2.
32（3H,s）,3.02（3H,s） IR（KBr,cm-1）;3459,1814,1742,1704 実施例12 ３−Ｏ−（２−シアノイミノ−1,3−オキサゾリジン−
４−イル）メチルアミノカルボニル−５−Ｏ−デソサミ
ニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡの製造 実施例９で得た化合物353mg（0.5ミリモル）をエタノ
ール10mlに溶解し,S,S′−ジメチル−Ｎ−ジアノジチオ
イミノカーボネート146mg（1.0ミリモル）を加え、７時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝）20:1:0.
1）で標題化合物318mgを得た。
Mass（FAB）m/z;757［MH］＋ 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）;2.30（6H,
s），）,3.05（3H,s）,5.55（1H,broad−ｓ） IR（KBr,cm-1）;3424,2195,1738,1656 試験例（試験管内抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明
化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学
療法学会MIC測定法に準じて測定した。比較薬剤として
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを用いた。その結果
をMIC値（微生物生育最小阻止濃度 mcg/ml）で表し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森本 繁夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平４−290893（ＪＰ，Ａ) 米国特許3923784（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/08 A61K 31/7048 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1は水素原子、フェニル基、「ハロゲン原子、
    ニトロ基またはアミノ基」の中から選ばれる１〜５個で
    置換されたフェニル基、C1〜C15のアルキル基、「窒素
    原子、酸素原子または硫黄原子」を含むC2〜C15のアル
    キル基、C7〜C10のアラルキル基または「窒素原子、酸
    素原子または硫黄原子」を含むC7〜C10のアラルキル基
    を示すか、またはR1とR2は隣接する窒素原子と一緒に環
    を形成してもよい。）で表される基、 Ｚは酸素原子または式＝Ｎ−Ｏ−R3（式中、R3は水素原
    子、C1〜C8のアルキル基、「窒素原子、酸素原子または
    硫黄原子」を含んだC1〜C18のアルキル基、ベンジル基
    または「ハロゲン原子またはC1〜C4のアルキル基」から
    選ばれる１〜５個で置換されたベンジル基）で表される
    基を示し、 Ｖは水酸基を示し、Ｗは水素原子または水酸基を示す
    か、またはＶとＷは11,12位の炭素原子とともに式 で表される基、または式 で表される基、 Ｒは水素原子、C2〜C15のアルコキシカルボニル基、ア
    ルキル部分に酸素原子を含むC2〜C15アルコキシカルボ
    ニル基、C2〜C15のアシル基、酸素原子を含むC2〜C15の
    アシル基またはピリジルカルボニル基を示す。）で表さ
    れる基を示す。］で表される５−Ｏ−デソサニミルエリ
    スロノライド誘導体およびその医薬上許容される酸付加
    塩。
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