CN101863941A - 3-氧-取代的6,11-二-氧-甲基红霉素a的衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式1所示的化合物,其中R1和R2是如本文所定义的。本发明还涉及含有式1的化合物的组合物。另外本发明还公开了此化合物的制备方法。本发明的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性,在医药行业有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环内酯化合物,也涉及制备该种新颖化合物的方法。
背景技术
大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物,1951年该类的第一个药物红霉素应用于临床,以后相继已有20余种药物问世。大环内酯类药物具有革兰阳性球菌、幽门螺旋杆菌和非典型肺炎衣原体、支原体、军团菌等广谱抗菌活性,且毒副作用小,价格低廉和无过敏反应,另外尚有抗菌以外的免疫调节、抗肿瘤等诸多作用,因而临床一直将其作为一线用药和联合治疗药物。随着大环内酯类药物的广泛应用,其在全球范围内的耐药菌株也迅速增多。宋琳等对上海4所医院(2002-2005年)临床分离的57株肺炎链球菌做耐药性研究,结果显示耐大环内酯类药菌株73.3%。(宋琳,瞿介明,何礼贤等,肺炎链球菌大环内酯类抗生素耐药情况基因研究,中国抗感染化疗杂志,2006,6(2):127-159)
由于大环内酯抗生素的长期广泛应用,尤其是近年新型长效剂型的问世,导致细菌耐药率迅速增多,反过来使得临床使用上受到很大的限制,因而开发对耐药菌有较好活性的抗生素,越来越受到国内外同行的关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一种对耐药菌有较好活性的大环内酯化合物及其制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供如下式的化合物或其药物上可接受的盐:
其中,R1、R2独立地为H原子;苯基;有1~5个取代基团的取代苯基;含有1~15个碳原子的烷基;含有3~6个碳原子的环烷基;最少含有一个N、O或S的有2~15个碳原子的烷基;含有7~15个碳原子的芳烷基;最少含有一个N、O、S或卤原子的有7~15个碳原子的芳烷基。
最少含有一个N、O或S的有2~15个碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2,3-二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基;含有7~15个碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基;最少含有一个N、O、S或卤原子的有7~15个碳原子的芳烷基可以是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。
药物可接受的盐可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸钠盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、苹果酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸盐和聚乙烯酸盐。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物,其包括有效剂量的式1化合物或其药物上可接受的盐和药物可接受的载体。
本发明式1所示的化合物或其药物上可接受的盐可用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物。
本发明式1化合物按照下述路线制备:
本发明式1化合物的制备过程以6,11-二-氧-甲基红霉素A作为起始原料,包括如下步骤:
第一步:6,11-二-氧-甲基红霉素A脱掉克拉定糖部分的反应在无机酸中进行,在0~30℃下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3:
第二步:第一步得到的化合物和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X,在碱存在下,非极性溶剂中,0~30℃下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4:
其中,R3是H原子、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5或羟基保护基,R4、R5为烷基;X是F、Cl、Br或I原子;
第三步:第二步得到的化合物和1,1′-羰基二咪唑在非极性溶剂中,0~80℃条件下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5:
第四步:第三步得到的化合物5在非极性溶剂中,加入胺NHR1R2后,在0~80℃下反应1~24小时,所得粗品和低级醇在室温至100℃下反应1~24小时,分离纯化得到如下结构式的化合物1:
进一步的技术方案是:
所述的无机酸为盐酸、氢溴酸或硫酸。
所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。
所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。
所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
本发明的化合物可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂型、软膏剂、混悬剂、栓剂和注射剂等。这些药物可以按照本领域技术人员所熟知的方法很方便地制备。本发明的化合物对红霉素敏感菌和耐药菌都有很强的抗菌活性,具有有益的技术效果。
具体实施方式
实施例1:
1)3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物3)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入3.05克(4.0mmol)6,11-二-氧-甲基红霉素A,20ml水,用6mol/L盐酸调pH到1,室温下磁力搅拌4小时,加入10ml二氯甲烷,调节pH到8,2×10ml二氯甲烷萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液,氯化钠溶液和水洗涤,合并有机层,无水硫酸钠干燥。抽滤,蒸干溶剂,真空干燥,得到白色固体1.89克,收率为78.0%,熔点110-113℃;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.57(s,3H),3.02(s,3H);MS:604.2。
2)2′-氧-乙酰基-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物4)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.81克(3.0mmol)的化合物3,15ml丙酮,5.6ml(6mmol)醋酐,0.83克(6mmol)碳酸钾,室温下磁力搅拌5小时,反应完后,反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠溶液,用20ml二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压蒸干,重结晶得1.80克白色固体即为化合物4,收率93.0%,熔点129-131℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.57(s,3H),3.02(s,3H),2.26(s,6H),2.08(s,3H);MS:646.1。
3)2′-氧-乙酰基-3-(1H-咪唑-1-羰基)-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物5)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.29克(2mmol)化合物3,20ml N,N-二甲基甲酰胺,磁力搅拌,小心加入0.096克(4mmol)氢化钠,0.705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI),80℃搅拌1小时,反应完后,反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液,用10ml二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压蒸干,所得物质柱层析得到白色固体1.12克即为化合物5,收率76.0%,熔点88-91℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),3.60(s,3H),3.14(s,3H),2.18(s,6H),2.10(s,3H);MS:762.1(M+Na+)。
4)3-氧-(氮-正丙基甲酰基)-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物1)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.11克(1.50mmol)化合物5,15ml N,N-二甲基甲酰胺,磁力搅拌,冰浴,0℃下加入0.33ml(2.25mmol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)和CH3CH2CH2NH2(2.25mmol)。所得溶液升至室温搅拌20小时,反应完后加入30ml水,用15ml乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压浓缩,溶入15ml乙醇中,35℃加热搅拌18小时,反应完后,减压浓缩,所得物质柱层析得化合物1。熔点142-146℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.58(s,3H),3.17(s,3H),2.28(s,6H);MS:689.1,与理论值基本吻合。
实施例2
1)3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物3)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中依次加入3.05克(4.0mmol)6,11-二-氧-甲基红霉素A,20ml水,用6mol/L盐酸调pH到1,10℃下磁力搅拌12小时,加入10ml二氯甲烷,调节pH到8,2×10ml二氯甲烷萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液,氯化钠溶液和水洗涤,合并有机层,无水硫酸钠干燥。抽滤,蒸干溶剂,真空干燥,得到白色固体1.89克,收率为78.0%,熔点110-113℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.57(s,3H),3.02(s,3H);MS:604.2。
2)2′-氧-乙酰基-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物4)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.81克(3.0mmol)的化合物3,15ml N,N-二甲基甲酰胺,5.6ml(6mmol)醋酐,0.64克(6mmol)碳酸钠,10℃下磁力搅拌15小时,反应完后,反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠溶液,用20ml二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压蒸干,重结晶得1.80克白色固体即为化合物4,收率93.0%,熔点129-131℃;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.57(s,3H),3.02(s,3H),2.26(s,6H),2.08(s,3H);MS:646.1。
3)2′-氧-乙酰基-3-(1H-咪唑-1-羰基)-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素(化合物5)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.61克(2mmol)化合物4,磁力搅拌,冰浴,小心加入0.096克(4mmol)氢化钠,0.705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI),0℃搅拌24小时,反应完后,反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液,用10ml二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压蒸干,所得物质柱层析得到白色固体1.12克即为化合物5,收率76.0%,熔点88-91℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),3.60(s,3H),3.14(s,3H),2.18(s,6H),2.10(s,3H);MS:762.1(M+Na+)。
4)3-氧-(氮-正丁基甲酰基)-3-氧-脱克拉定糖-6,11-二-氧-甲基红霉素A(化合物1)的合成
向装有温度计的50ml三口瓶中加入1.35克(1.50mmol)化合物5,15ml N,N-二甲基甲酰胺,磁力搅拌,冰浴,0℃下加入0.33ml(2.25mmol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)和CH3(CH2)2CH2NH2(2.25mmol)。所得溶液升至80℃下搅拌1小时,反应完后加入30ml水,用15ml乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,抽滤,滤液减压浓缩,溶入15ml丙醇中,65℃加热搅拌10小时,反应完后,减压浓缩,所得物质柱层析得产物1。熔点135-138℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.59(s,3H),3.10(s,3H),2.29(s,6H);MS:703.2,与理论值基本吻合。
实施例3-26中,只有步骤3)中加入胺NHR1R2的取代基R1、R2不同于实施例1,其他条件同实施例1。
所有实施例的收率和取代基R1、R2如下表所示:
将本发明所有实施例所得的化合物进行体外抗菌活性试验,最小抑菌浓度MIC是参考NCCLS的标准用两倍稀释法测定的。以阿奇霉素、克拉霉素和红霉素作为阳性对照药。试验结果用最小抑菌浓度MIC值表示,结果如下:
6,11-二氧甲基红霉素A的3-氧-氨基甲酸酯系列衍生物体外抗菌活性实验结果
上表中,AZM:阿奇霉素;CAM:克拉霉素;EMA:红霉素;S.aureusATCC25923:金黄色葡萄球菌标准株;S.aureusA265:红霉素耐药、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌;S.aureusA333:红霉素耐药、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌;S.pneumoniaeATCC49619:肺炎链球菌标准株;S.pneumoniae3469:红霉素耐药的肺炎链球菌;H.influenzaeATCC49247:流感嗜血杆菌标准株;H.influenzae3300:氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌。
由上表可见,本发明的化合物对于耐药菌表现出了较高的活性,同时保持了对非耐药菌的活性。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述的最少含有一个N、O或S的有2~15个碳原子的烷基是氨基乙基、二甲胺基乙基、苄氨基乙基、N-苄基-N-甲基氨基乙基、二苄胺基乙基、2,3-二羟基丙基、3-氨基丙基或2-羟基-3-氨基丙基。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述的含有7~15个碳原子的芳烷基是苯乙基或二苯乙基。
4.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述的最少含有一个N、O、S或卤原子的有7~15个碳原子的芳烷基是硝基苄基、甲氧基苄基、甲基硫代苄基、氨基苄基或二甲胺基苄基。
5.用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物,包括有效剂量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物中的应用。
7.权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于:以6,11-二-氧-甲基红霉素A作为起始原料,包括如下步骤:
第一步:6,11-二-氧-甲基红霉素A脱掉克拉定糖部分的反应在无机酸中进行,在0~30℃下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3:
第二步:第一步得到的化合物和酸酐(R3CO)2O或者卤代物R3-X,在碱存在下,非极性溶剂中,0~30℃下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4:
其中,R3是H原子、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5或羟基保护基,R4、R5为烷基;
X是F、Cl、Br或I原子;
第三步:第二步得到的化合物和1,1′-羰基二咪唑在非极性溶剂中,0~80℃条件下反应1~24小时,分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5:
第四步:第三步得到的化合物在非极性溶剂中,加入胺NHR1R2后,在0~80℃下反应1~24小时,粗品和低级醇在室温至100℃下反应1~24小时,分离纯化得到如下结构式的化合物1:
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的酸酐和卤代物为乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和卤代物。
10.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或三丁胺。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101020 |