CN100381453C - O-烷基大环内酯和氮杂内酯衍生物和制备这些化合物的区域选择性方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的11-O-烷基大环内酯和氮杂内酯及其药学上可接受的盐和溶剂化物，还涉及其药物组合物。本发明公开的内容还涉及制备11-O-烷基大环内酯和氮杂内酯的方法，通过在过渡金属卤化物或硼酸为催化剂的条件下，使用重氮烷对含有邻位二醇系统的大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性11-O-烷基化反应。在另一个方面，本发明公开的内容还涉及11-O-烷基大环内酯和氮杂内酯作为抗菌剂的应用，或者作为合成其他抗菌剂的中间体的应用。

Description

O-烷基大环内酯和氮杂内酯衍生物和制备这些化合物的区域选择性方法
技术领域
在一个方面，本发明涉及一种能够大规模地对大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性O-烷基化反应的方法。具体地，本发明涉及在过渡金属卤化物或硼酸作为催化剂存在的条件下，使用重氮烷对含有邻位二醇系统的大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性11-O-烷基化反应。在另一个方面，本发明涉及根据上述方法制备得到的11-O-烷基大环内酯和氮杂内酯、其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及它们作为抗菌剂或作为合成其他抗菌剂的中间体的应用。
发明背景
文献中已经公开了一些大环内酯和氮杂内酯抗生素的O-烷基衍生物。在这些化合物中，红霉素(克拉霉素)(美国专利4,331,803)和阿奇霉素(美国专利5,250,518)的O-甲基衍生物具有显著的生物活性。制备大环内酯和氮杂内酯的O-烷基衍生物的方法通常包括多个步骤。由于大环内酯和氮杂内酯化合物具有多个羟基基团，在存在其他未保护的羟基或氨基基团的情况下，选择性地对某一个羟基进行烷基化反应在以前是很困难的(例如参见J.Antibiot.46(1993)647，1239；J.Antibiot.43(1990)286)。为了对大环内酯和氮杂内酯进行选择性O-烷基化反应，文献中描述了各种保护基的应用(例如参见J.Antibiot.45(1992)527；J.Antibiot.37(1984)187；J.Antibiot.46(1993)1163；美国专利5,872,229、5,719,272和5,929,219)。特别是，WO 99/20639公开了12-O-甲基阿奇霉素的多步选择性合成方法。然而，根据现有的方法在11-O-位进行选择性烷基取代还是很不容易完成的，并且还伴随有副反应、副产物和低收率。
通常，对大环内酯和氮杂内酯进行O-甲基化的常规方法首先是将德糖胺(desosamine)上的反应部位保护起来，通常以2′-OCbz-3′NMeCbz形式。然后在偶极非质子溶剂(例如DMSO/THF或DMF)中使用碱(例如KOH或NaOH)和碘甲烷对这些被保护的衍生物进行O-甲基化反应。去除Cbz，对3′-氮进行Eschwiler-Clarke甲基化从而完成这一过程。需要注意的是，有四个羟基可以被甲基化(4″，6，11和12)，因此通常会得到各种单-、二-、和三-O-甲基化衍生物的混合物。
另外，现有的研究表明(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8(1998)549)在常规的O-甲基化反应条件下，羟基基团的相对反应性强弱为以下顺序：对于8a-氮杂内酯而言4″-OH＞12-OH＞＞11-OH，对于9a-氮杂内酯而言11-OH≥12-OH＞4″-OH。需要提及的非常重要的一点是，即使在最剧烈的反应条件下，也不会发生8a-和9a-氮杂内酯6-OH基团的O-甲基化反应。这与红霉素的O-甲基化大不相同，在非常类似的条件下，红霉素中的6-OH很容易被甲基化(J.Antibiotics 43(1990)286)。然而，在所有的情况中，普遍得到的均是各种单-、二-、和三-O-甲基化衍生物的混合物。因此，推断羟基甲基化的相对比例取决于具体的构象情况，而不是通过简单地分析结构就能够确定的。
另一方面，文献中描述了在存在过渡金属卤化物或硼酸的条件下，使用重氮甲烷对各种单糖和核苷进行的甲基化是主要或部分区域选择性的而非全部区域选择性的[Carb.Res.316(1990)187；Helv.Chim.Acta 79(1996)2114-2136；Chem.Pharm.Bull.，18(1970)677；Carb.Res.，91(1981)31]，但是不可能预料到甲基化的位置。另外，在存在过渡金属卤化物或硼酸的条件下，使用重氮烷对大环内酯和氮杂内酯的11-羟基进行区域选择性O-烷基化在现有技术中还未见报道。
与这些已报道的技术相比，根据本发明方法进行的特定的(完全的)区域选择性11-O-甲基化是独特的并且是非显而易见的。
发明概述
在一个方面，本发明涉及对大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性O-烷基化的方法，用于制备式(I)的11-O-烷基化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法。
Figure C20048001486800071
其中
A来源于14-元大环内酯或15-元氮杂内酯，且
R1是C1-C4烷基，该方法包括：
在过渡金属卤化物或硼酸催化剂，优选H3BO3、TiCl4或SnCl2存在的条件下，使式(II)所示含有邻位羟基的大环内酯或氮杂内酯与式(III)的重氮烷在适当的惰性有机溶剂中反应
Figure C20048001486800072
R2-CH N2(III)
其中R2是氢或C1-C3烷基。
优选地，本发明方法中进行反应的14-和15-元大环内酯和氮杂内酯具有式(IV)
Figure C20048001486800073
其中
A是选自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R11)-CH2-、-CH2-N(R11)-、-CH(NR11R12)-和-C(＝N-OR13)-的二价基团；
R1是式(V)所示的克拉定糖基(cladinosyl)、OH或与R2共同形成酮基，条件是当R1和R2共同形成酮基时R4不是H；
Figure C20048001486800081
R2是H或与R1共同形成酮基；
R3是式(VI)的德糖胺基(desosaminyl)或羟基；
Figure C20048001486800082
R4是氢、C1-4烷基或C2-6烯基，所述C2-6烯基任选地被9-10元稠合二环杂芳基取代；
R5是氢或氟；
R6是羟基、-NH2、或者和R7一起形成酮基或＝NR10；
R7是氢、-NH2、或者和R6一起形成酮基或＝NR10；
R8是H或苄氧羰基；
R9是H、CH3或苄氧羰基；
R10是氢或C1-6烷基；
R11和R12每个独立地是氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、磺基(sulfo)烷基、磺基芳基、磺基杂环基或-C(O)R10，其中烷基、芳基和杂环基团任选地被最多三个独立选自R14的基团取代；
R13是氢、-C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)a芳基、-(CH2)a杂环基或-(CH2)aO(CH2)bOR10；
R14是卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳氧基、C1-6烷硫基(alkythio)或芳硫基(arythio)、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；且
a和b每个独立地是1-4的整数。
该方法可用于制备11-O-烷基大环内酯，包括但不限于克拉霉素的11-O-烷基衍生物(J.Antibiot.43(1990)544-549)和罗红霉素的11-O-烷基衍生物(J.Antibiot 39(1986)660)。本发明方法还可用于制备11-O-烷基氮杂内酯，包括但不限于下列化合物的11-O-烷基衍生物：阿奇霉素(J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)、2′-O，3′-N-二苄氧羰基-阿奇霉素(J.Antibiotics 45(1992)527)、9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881)、3-脱克拉定糖基-5-脱德糖胺基(dedesosaminyl)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)、8a-氮杂-8a-高红霉素(Bioorg.Med.Chem.Lett.3(1993)287)。
在另一个方面，本发明涉及式(VIIa)的11-O-烷基氮杂内酯：
Figure C20048001486800091
其中Y是氮并且Z是二价基团-CH2-，或者Y是-C(O)-并且Z是氮；
R1是OH或式(V)的克拉定糖基；
Figure C20048001486800092
其中R6是羟基；
R7是氢；
R2是羟基或者式(VIII)的德糖胺基：
Figure C20048001486800093
(VIII)
R3是氢或CH3基团；且
R4是C1-C4烷基；
或式(VIIb)的11-O-烷基大环内酯
Figure C20048001486800101
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其作为抗菌剂或作为合成其他抗菌剂的中间体的用途。
发明详述
在本文中使用的下列术语如下所定义：
术语“区域选择性”是指反应中在某一个方向上发生键形成或消除的机会比其他所有可能的方向都大的反应；如果选择性是完全的，则反应被称为完全区域选择性的(100％)；如果特定位置的反应产物比其它位置的反应产物多，则被称为主要区域选择性(至少约75摩尔％)或部分区域选择性(至少约50摩尔％)。
本文中作为一个基团或基团的一部分使用的术语“烷基”指的是包含特定碳原子数的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基是指包含至少1个碳原子最多6个碳原子的直链或支链烷基。本文中使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基和己基。
本文中作为一个基团或基团的一部分使用的术语“烯基”指的是包含特定碳原子数，并且含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指含有最少2个碳原子最多6个碳原子，并且含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有特定碳原子数的直链或支链烷氧基基团。例如C1-6烷氧基是指含有最少1个碳原子最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。优选C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中使用的术语“芳基”是指芳香族碳环部分，例如苯基、联苯基或萘基。
本文中使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，指的是5-10元的芳香族杂环，含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少一个碳原子，既包括单环也包括二环系统。杂芳基环的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基和苯并噻吩基。
本文中作为一个基团或基团一部分使用的“9-10元稠合二环杂芳基”是指喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基或苯并噻吩基。
除非另有说明，本文中使用的术语“杂环基”是指单环或二环的3-10元饱和或非芳香族不饱和烃环，其中含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子。优选地，该杂环含有5或6个环原子。杂环基团的例子包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代(thiomorpholino)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“低级醇”是指含有1-6个碳原子的醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不是作为质子给予体，例子包括但不限于烃，例如己烷和甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯化乙烯和氯仿；醚，例如二乙醚和二异丙醚、乙腈；胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和吡啶；以及低级脂肪族酮，例如丙酮和二甲基亚砜。
术语“质子溶剂”指的是能够显示出高度质子活性的溶剂，即为质子给予体。质子溶剂的例子包括但不限于低级醇例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
适当的“药学上可接受的盐”是从无机或有机酸形成的无毒的盐，例子是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、泛酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟醋酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐))和羟乙基磺酸盐。
通常，可以使用理想的酸或碱很容易地制备得到适当的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集或者蒸发溶剂得到。例如，可以将酸例如盐酸的水溶液加入式(I)的化合物的含水混悬液中，所得混合物蒸发至干燥(冻干)得到酸加成盐固体。用另一种方法，可以将式(I)的化合物溶解在适当的溶剂例如醇如异丙醇中，将酸加入相同的溶剂或另一种适当的溶剂中。然后可以直接沉淀，或者加入低极性溶剂例如二异丙醚或己烷沉淀得到的酸加成盐，然后过滤分离。
有机化学领域的技术人员可以理解的是，很多有机化合物及其盐可以和溶剂形成络合物，该有机化合物及其盐在所述溶剂中反应或者从所述溶剂中沉淀或结晶出来。这些络合物被称作“溶剂化物”。例如，和水的络合物称作“水合物”，和乙醇的络合物称作“乙醇化物(ethanolate)”。本发明化合物或其盐的溶剂化物也包括在本发明范围之内。
本发明的一个方面，将式(II)的大环内酯和氮杂内酯衍生物溶解在惰性有机溶剂中。适当的溶剂包括但不限于质子溶剂或非质子溶剂，优选低级醇、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜或醚，最优选丙酮、乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
向溶解的大环内酯或氮杂内酯中加入催化剂，摩尔比为约1∶0.05至约1∶4，优选1∶0.25至约1∶2。
优选地，催化剂是硼酸或过渡金属卤化物，最优选硼酸或TiCl4或SnCl2。向反应混合物中加入根据J.Org.Chem.45(1980)5377-5378或Org.Synth.Coll.Vol.2(1943)165描述的方法制备的重氮烷。搅拌得到的混合物，温度为约-20℃至约溶剂的回流温度，优选约0℃至约40℃，最优选约15℃至约30℃。搅拌混合物约30分钟至约8小时，优选约1小时至约6小时。
使用标准方法(萃取、沉淀等等)分离得到预期的11-O-烷基大环内酯或氮杂内酯衍生物，其是完全(100％)区域选择性纯的。
本发明化合物显示具有广谱抗微生物活性，特别是抗菌活性，能够对抗很大范围的临床病原微生物。使用标准微量滴定肉汤连续稀释试验，发现本发明化合物具有对抗大范围致病微生物的有效活性水平。特别是，本发明化合物能够对抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)或流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)菌株。本发明化合物相较于母体化合物具有更好的对抗诱导性(化脓性链球菌B0543)和流出性(化脓性链球菌B0545)抗性菌株的活性(表1.)
表1所选化合物的最小抑制浓度(MIC)
微生物   9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素   实施例3的化合物   8a-氮杂-8a-高红霉素   实施例5的化合物
  金黄色葡萄球菌B0329   4   1   2   0.5
  肺炎链球菌B0541   0.25   0.125   0.125   0.125
  肺炎链球菌B0326M   16   8   64   32
  化脓性链球菌B0542   0.125   0.125   0.25   0.125
  化脓性链球菌B0543iMLS   32   16   8   4
  化脓性链球菌B0545M   16   4   32   16
  粘膜炎莫拉菌B0324   1   0.125   2   0.125
  流感嗜血杆菌B0529   0.5   0.5   1   1
  大肠杆菌B0001   4   2   16   16
式(VIIa)和(VIIb)的化合物可以以常规剂型进行口服或肠胃外给药，例如根据常规制药方法制备的片剂、胶囊、粉末、锭剂、干混合物、软膏、混悬剂或溶液。
式(VIIa)和(VIIb)的化合物的给药剂量为约1mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天。优选剂量范围为约5mg/kg体重/天至约200mg/kg体重/天。
结合下列实施例可以更好地理解本发明的方法，这些实施例在此仅为了更好地说明本发明，而不限制附加的权利要求所限定的本发明的保护范围。
实施例
起始化合物根据本文中引用的参考文献中所公开的方法进行制备。
重氮甲烷的制备
方法A
根据J.Org.Chem.45(1980)5377-5378中描述的方法和仪器制备重氮甲烷，起始物质为N-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺(Diazald)和氢氧化钾。将Diazald的二乙醚溶液逐滴加入KOH的水和乙醇溶液中。在反应混合物中不断产生(introduce)重氮甲烷的黄色缩合物。
方法B
根据Org.Synth.Coll.Vol.2(1943)165中描述的方法制备重氮甲烷，起始物质为N-甲基-N-亚硝基脲，在0℃剧烈搅拌条件下将其分批加入40％的KOH水溶液和二乙醚或二异丙醚的混合液中。相分离，包含重氮甲烷的上层有机层用于甲基化反应。
实施例1.
11-O-甲基-阿奇霉素
方法I
将阿奇霉素(75g，0.1mol)和硼酸(3.1g，0.05mol)溶于无水乙醇(300mL)中，然后将由方法A获得的重氮甲烷黄色缩合物(约0.27mol)连续地逐滴加入反应混合物中。室温下搅拌混合物6小时。加入数滴醋酸以除去过量的重氮甲烷。减压环境下移除乙醚，然后蒸发乙醇至体积为200mL。加入400mL水沉淀出产物。粗产物在真空干燥箱中40℃干燥12小时。收率为87％。使用乙醇/水使产物结晶得到100％纯的(LC-MS分析)11-O-甲基-阿奇霉素，收率为73％。
ES-MS：m/z 763.2(M+H)，605.3(M+H-克拉定糖)
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.59(s，3H，11-OMe)，3.42(d，1H，11-H)，3.25(dd，1H，2′-H)，3.03(t，1H，4″-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)85.0(11-C)，78.2(4″-C)，70.9(2′-C)62.1(11-OMe)
方法II
将阿奇霉素(1.012g，1.35mmol)和硼酸(0.0885g，1.43mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约6mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时。混合物用NaHCO3水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物(0.702g，收率68％)。
采用和实施例1之方法II描述的相同方法，使用如表2列举的不同溶剂和催化剂制备得到实施例1的化合物。通过LC-MS方法进行最终混合物的定量分析。
表2.实施例1的11-O-甲基阿奇霉素的制备
  溶剂   催化剂   阿奇霉素   11-O-甲基阿奇霉素的收率   副产物
  DMF   SnCl<sub>2</sub>   33％   47％   20％
  DMF   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   -   99％   1％
  MeCN   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   -   99％   1％
  MeOH   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   -   73％   23％
  丙酮   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   2.5％   95％   2.5％
  二甘醇二甲醚 H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub> 36.3％ 61.6％ 1.2％
  EtOH   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   -   72.7％   26.5％
  i-PrOH   H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>   39.3％   43％   17.5％
实施例2
11-O-甲基-2′-O，3′-N-二苄氧羰基-阿奇霉素
将2′-O，3′-N-二苄氧羰基-阿奇霉素(J.Antibiotics 45(1992)527-534)(0.204g，0.203mmol)和TiCl4(0.040g，0.210mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约4mmol)，室温下搅拌得到的混合物6小时。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物。
ES-MS：m/z 1017.3(M+H)，859.4(M+H-克拉定糖)
实施例3
11-O-甲基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素
将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)(1.00g，1.36mmol)和H3BO3(0.084g，1.36mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约6mmol)，室温下搅拌得到的混合物2小时。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物(0.813g，收率80％)。
ES-MS：m/z 749.6(M+H)，591.5(M+H-克拉定糖)
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.56(s，3H，11-OMe)，3.43(d，1H，11-H)，3.30(dd，1H，2′-H)，3.03(t，1H，4″-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)84.3(11-C)，78.1(4″-C)，70.9(2′-C)62.4(11-OMe)
实施例4
11-O-甲基-3-脱克拉定糖基(decladinosyl)-5-脱德糖胺基 (dedesosaminyl)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素
将3-脱克拉定糖基-5-脱德糖胺基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)(0.201g，0.48mmol)和H3BO3(0.040g，0.64mmol)溶于乙醇(20mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约3mmol)，室温下搅拌得到的混合物4小时。使用NaHCO3水溶液(20mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物(0.106g，收率51％)。
ES-MS：m/z 434.3(M+H)
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)4.64(d，1H，3-OH)，3.68(d，1H，5-OH)，3.48(s，3H，11-OMe)，3.42(t，1H，3-H)，3.31(1H，5-H)，3.18(d，1H，6-OH)，3.14(d，1H，11-H)
13C NMR(125MHz，DMSO)：δ(ppm)85.6(11-C)，83.1(5-C)，79.7(3-C)，73.3(6-C)61.4(11-OMe)
实施例5
11-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素
将8a-氮杂-8a-高红霉素(Bioorg.Med.Chem.Lett.3(1993)1287)(1.00g，1.34mmol)和H3BO3(0.084g，1.36mmol)溶于丙酮(10mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约6mmol)，室温下搅拌得到的混合物4小时。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物(0.740g，收率71％)。
ES-MS：m/z 763.3(M+H)，605.3(M+H-克拉定糖)
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.48(s，3H，11-OMe)，3.27(dd，1H，2′-H)，3.17(d，1H，11-H)，3.06(t，1H，4″-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)79.5(11-C)，77.5(4″-C)，70.0(2′-C)59.9(11-OMe)
实施例6
11-O-甲基-罗红霉素
将罗红霉素(J.Antibiot 39(1986)660)(1.00g，1.20mmol)和H3BO3(0.042g，0.68mmol)溶于丙酮(10mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约6mmol)，室温下搅拌得到的混合物4小时。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物和起始化合物的混合物(70％：30％LC-MS)。
ES-MS：m/z 851.3(M+H)
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.63(s，3H，11-OMe)，3.53(d，1H，11-H)，3.33(1H，2′-H)，3.03(1H，4″-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)79.8(11-C)，77.9(4″-C)，70.9(2′-C)62.1(11-OMe)
实施例7
11-O-甲基-克拉霉素
将克拉霉素(J.Antibiot.43(1990)544-549)(1.00g，1.34mmol)和SnCl2 2H2O(0.307g，1.36mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下搅拌1小时。加入由方法B制备的重氮甲烷的二乙醚溶液(约6mmol)，室温下搅拌得到的混合物4小时。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到目标化合物和起始化合物的混合物(24％：73％LC-MS)。
ES-MS：m/z 762.4(M+H)604.3(M+H-克拉定糖)
实施例8
11-O-甲基-3-脱克拉定糖基-5-德糖胺基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素 A
以3-脱克拉定糖基-5-德糖胺基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)作为起始物质，按照实施例4的描述方法制备目标化合物。
实施例9
11-O-甲基-3-脱克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
a)以8a-氮杂-8a-高红霉素A(Bioorg.Med.Chem.Lett 3(1993)1287)作为起始物质，根据国际专利申请WO99/51616中实施例4描述的方法制备3-脱克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮杂-8a-高红霉素。
b)以步骤a制备的化合物为起始物质，根据实施例4描述的方法制备目标化合物。
实施例10
11-O-甲基-3-脱克拉定糖基-5-脱德糖胺基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
a)以实施例9步骤a)制备的化合物为起始物质，根据J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890中公开的用于化合物13的方法裂解德糖胺。
b)以步骤a)制备的化合物为起始物质，根据实施例4描述的方法制备目标化合物。
实施例11
6，11-二-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
以6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(WO99/51616，实施例3)作为起始物质，根据实施例4描述的方法制备目标化合物。
实施例12
6，11-二-O-甲基-3-脱克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
以3-脱克拉定糖基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(WO99/51616，实施例5)作为起始物质，根据实施例4描述的方法制备目标化合物。
实施例13
6，11-二-O-甲基-3-脱克拉定糖基-5-脱德糖胺基-8a-氮杂-8a-高红霉素 A
a)以3-脱克拉定糖基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(WO99/51616，实施例5)作为起始物质，根据J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890中公开的用于化合物13的方法裂解德糖胺。
b)以步骤a)制备的化合物为起始物质，根据实施例4描述的方法制备目标化合物。
实施例14
11-O-甲基-阿奇霉素的盐酸盐
将实施例1的11-O-甲基-阿奇霉素(1.0g，1.31mmol)溶于i-PrOH(20ml)中，然后依次加入几滴二氯甲烷和HCl(5M的i-PrOH溶液，2.05当量)。通过用(i-Pr)2O沉淀来分离其盐酸盐，得到0.85g目标化合物。

Claims (8)

1.一种对大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性O-烷基化反应以制备式(I)的11-O-烷基化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法
(I)
Figure C2004800148680002C1
其中
A来源于14-元大环内酯或15-元氮杂内酯，且
R1是C1-C4烷基，该方法包括：
在过渡金属卤化物催化剂或硼酸催化剂存在的条件下，使式(II)所示含有邻位羟基系统的大环内酯或氮杂内酯与式(III)的重氮烷在惰性有机溶剂中反应
(II)
Figure C2004800148680002C2
R2-CHN2    (III)
其中R2是氢或C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中重氮烷是重氮甲烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中重氮烷是重氮乙烷。
4.如权利要求1所述的方法，其中催化剂是TiCl4或SnCl2。
5.如权利要求1所述的方法，其中催化剂是硼酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中催化剂与大环内酯或氮杂内酯的比例为0.05∶1至4∶1。
7.如权利要求1所述的方法，其中惰性有机溶剂是丙酮、乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
8.一种对大环内酯和氮杂内酯进行区域选择性O-烷基化反应以制备式(I)的11-O-烷基化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法
Figure C2004800148680003C1
其中
A来源于14-元大环内酯或15-元氮杂内酯，且
R1是C1-C4烷基，该方法包括：
在过渡金属卤化物催化剂或硼酸催化剂存在的条件下，使式(IV)所示的含有邻位羟基系统的大环内酯或氮杂内酯
Figure C2004800148680003C2
其中A是选自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R11)-CH2-、-CH2-N(R11)-、-CH(NR11R12)-和-C(＝N-OR13)-的二价基团；
R1是式(V)所示的克拉定糖基、OH或与R2共同形成酮基，条件是当R1和R2共同形成酮基时R4不是H；
R2是H或与R1共同形成酮基；
R3是式(VI)的德糖胺基或羟基；
Figure C2004800148680004C1
R4是氢、C1-4烷基或C2-6烯基，所述C2-6烯基任选地被9-10元稠合二环杂芳基取代；
R5是氢或氟；
R6是羟基、-NH2、或者和R7一起形成酮基或＝NR10；
R7是氢、-NH2、或者和R6一起形成酮基或＝NR10；
R8是H或苄氧羰基；
R9是H、CH3或苄氧羰基；
R10是氢或C1-6烷基；
R11和R12每个独立地是氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环、磺基烷基、磺基芳基、磺基杂环基或-C(O)R10，其中烷基、芳基和杂环基团任选地被最多三个独立选自R14的基团取代；
R13是氢、-C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)a芳基、-(CH2)a杂环基或-(CH2)aO(CH2)bOR10；
R14是卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳氧基、C1-6烷硫基或芳硫基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；且
a和b每个独立地是1-4的整数
与式(III)的重氮烷在惰性有机溶剂中反应
R2-CHN2  (III)
其中R2是氢或C1-C3烷基。
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