CN105801642B - 一种制备6,11-双-o-甲基红霉素a的方法 - Google Patents

一种制备6,11-双-o-甲基红霉素a的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备6,11‑双‑O‑甲基红霉素A的方法，属于有机合成技术领域。方法如下：将克拉霉素溶于有机溶剂，加六甲基二硅胺和盐酸吡啶，搅拌反应，后加水终止反应。有机层用水洗，除溶剂得硅烷化产物；将硅烷化产物溶于有机溶剂，加入碘甲烷和氢氧化钾，搅拌反应，后加水终止反应；混合液用溶剂萃取，合并有机相，水洗，除溶剂得甲基化产物；将甲基化产物溶于溶剂，用酸调节pH至3.5左右，搅拌反应，结束后用溶剂萃取，合并萃取有机相，水洗，除溶剂得到6,11‑双‑O‑甲基红霉素A粗品。将此粗品在95％乙醇中重结晶可获得纯度92.5％以上的产物。该方法反应试剂毒性低且环境友好，原料易获得且成本低，反应过程较简便且产率高，产物分离纯化简单。

Description

一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法
技术领域
本发明涉及一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，具体地说，所述6,11-双-O-甲基红霉素A为一种克拉霉素杂质相关物中的多氧甲基化合物，属于有机合成技术领域。
背景技术
克拉霉素(Clarithromycin)作为第二代大环内酯类抗生素，是一个半合成的十四元环大环内酯抗生素。克拉霉素克服了红霉素对酸不稳定的缺点，而且对革兰氏阳性菌的抗性强，在血清和肺组织中浓度较高。克拉霉素由于具有半衰期长、吸收效果好、血药浓度高及对肠胃刺激性小等优势，被广泛应用于治疗临床上的各类感染。此外，克拉霉素与洛赛克合用可作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗方案，具有广阔的应用前景。现在，克拉霉素已经被列入《国家基本医疗保险药品目录》。我国有多家药厂生产克拉霉素制剂和原料药，其中原料药的产量已占全球的一半以上。
近年来，随着新型仪器设备等的普及和我国科研投入的增大，我国药物标准的提高工作也越来越深入。药典中药物标准的提高不但直接规范了原料药、注射剂等药物本身的标准和安全用药，而且对于药品的生产具有间接的指导作用，对于淘汰老旧工艺，促进技术提高和工艺改进有不可估量的意义。《中国药典》2015版中克拉霉素的标准为采用HPLC法检测药物，规定单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍。与欧洲药典和美国药典标准的规定了16种杂质相关物相比较，我国药典标准仍然有待提高，特别是杂质相关物的制备应该成为药典标准提高的基础。其中，6,11-双-O-甲基红霉素A是杂质相关物的一种，其含量是评价克拉霉素产品质量的重要指标。
6,11-双-O-甲基红霉素A结构式如下式Ⅰ所示：
6,11-双-O-甲基红霉素A主要是通过红霉素A的6-和11-羟基被甲基化而得到的。在反应过程中，由于甲基化的区域选择性不能达到100％，11-羟基很容易被甲基化，经过后续的脱保护和肟还原过程而生成。6,11-双-O-甲基红霉素A与克拉霉素的性质十分相似，重结晶等方法不易将之除去而存在于克拉霉素中。
在美国专利US4331803中已经报道的制备6,11-双-O-甲基红霉素A是由甲基化、脱除苄氧羰基和还原二甲氨基等三步而得到的。首先2’-O,3’-N-二(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A(化合物a)在无水N,N-二甲基甲酰胺中被碘甲烷和50-55％氢化钠甲基化成2’-O,3’-N-二(苄氧羰基)-N-去甲基-6,11-双-O-甲基红霉素A(化合物b)；其次，化合物b在乙酸钠/乙酸的乙醇/水缓冲液中以Pd/C为催化剂与氢气流进行反应脱去苄氧羰基，得到3’-N-去甲基-6,11-双-O-甲基红霉素A(化合物c)；最后，化合物c以37％甲醛溶液与氢气在甲醇中再生二甲氨基得到6,11-双-O-甲基红霉素A，如下式Ⅱ的反应路径所示：
另有文献[张勇，罗红霉素和克拉霉素的合成研究]报道的制备6,11-双-O-甲基红霉素A是由甲基化、脱保护等三步而得到的。首先，2’,4”-O-二(三甲基硅)-红霉素A 9-[O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟](化合物d)在甲苯和二甲基亚砜的混合溶剂中被30％的溴甲烷甲苯溶液和92％的氢氧化钾甲基化成2’,4”-O-二(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A 9-[O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟](化合物e)，其次，化合物e在50％的乙醇-水溶液中以乙酸和亚硫酸氢钠加热回流反应脱去保护基团和肟还原合成6,11-双-O-甲基红霉素A，如下式Ⅲ的反应路径所示：
上述第一种方法缺陷如下：原料2’-O,3’-N-二(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A不易获得；使用的甲基化试剂氢化钠在潮湿空气中能够自然，易引发燃烧和爆炸，使用时很危险；催化还原过程繁琐。
上述第二种方法缺陷如下：使用的甲基化试剂溴甲烷是一种消耗臭氧层的物质，会对环境造成很大危害；甲苯会对人体健康造成较大的危害；副产物多分离纯化困难。
发明内容
针对现有技术中制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，所述方法主要利用甲基化反应和脱保护反应完成，所述方法使用非毒性试剂，操作简便且副产物少，便于生产规模放大且收率较高。
本发明的目的主要通过下述技术手段实现。
一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，所述方法步骤如下：
(1)克拉霉素硅烷化
将克拉霉素(化合物f)溶解在有机溶剂中，加入硅烷化试剂六甲基二硅胺和催化剂盐酸吡啶，搅拌至反应结束，加水终止反应后，反应液置于分液漏斗中；除去水层，有机层用水洗后干燥，除去溶剂后得到克拉霉素硅烷化产物(化合物g)粗品，纯度可达85％。
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
硅烷化试剂六甲基二硅胺与克拉霉素的物质的量之比为1：1～8：1，优选为4：1。
反应温度为0℃～60℃，优选为20℃。
当反应进行至克拉霉素硅烷化产物的浓度不增加，即可认为反应结束；可采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度变化以确定反应终点。
(2)硅烷化产物的甲基化
将克拉霉素硅烷化产物溶于有机溶剂中，加入甲基化试剂碘甲烷和催化剂氢氧化钾，搅拌反应，反应结束后加水终止反应；混合液用萃取溶剂萃取，合并萃取得到的有机相，水洗后干燥，除去溶剂后得甲基化产物(化合物h)，所述甲基化产物的纯度可达到87％。
其中，所述克拉霉素硅烷化产物为步骤(1)制得的克拉霉素硅烷化粗品。
有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃或二甲基亚砜和四氢呋喃的混合物，优选为二甲基亚砜和四氢呋喃(V：V＝1：1)的混合物。
甲基化试剂碘甲烷和克拉霉素硅烷化产物的物质的量比为1：1～8：1，优选为4：1。
反应温度为-10℃～30℃，优选为0℃。
当反应进行至甲基化产物的浓度不增加，即可认为反应结束，可采用薄层色谱法判断甲基化产物的浓度变化情况以确认反应终点。
萃取溶剂为石油醚、二氯甲烷或氯仿，优选为石油醚。
(3)甲基化产物的脱保护
将克拉霉素甲基化产物溶于溶剂中，以酸调节pH至3.5左右，搅拌反应，反应结束后用萃取溶剂萃取，合并萃取得到的有机相，水洗后干燥，除去溶剂后得脱保护产物(6,11-双-O-甲基红霉素A)粗品。
其中，所述克拉霉素甲基化产物为步骤(2)制得的克拉霉素甲基化粗品。
溶剂为乙醇、水或乙醇和水的混合物，优选为乙醇和水(V：V＝1：1)的混合物。
所用酸为甲酸、乙酸或盐酸，优选为甲酸。
反应温度为50℃～100℃，优选为70℃。
当反应进行至脱保护产物的浓度不增加，即可认为反应结束，可采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度变化情况以确认反应终点。
萃取溶剂为石油醚、二氯甲烷或氯仿，优选为二氯甲烷。
脱保护产物粗品可采用95％乙醇重结晶的方法获得纯度在92.5％以上的6,11-双-O-甲基红霉素A产物。
反应原理
本发明提供了一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，所述方法先从克拉霉素出发，采用合适的硅烷化试剂保护克拉霉素的比较活泼的2’-羟基和4”-羟基，避免甲基化时羟基被甲基化，合成克拉霉素双羟基硅烷化产物；然后对克拉霉素硅烷化产物采用合适的甲基化试剂碘甲烷使未被保护的11-羟基甲基化，获得11-羟基甲基化产物；再将甲基化产物采用合适的酸作为脱保护试剂，将2’-羟基和4”-羟基的硅烷保护基脱除，获得6,11-双-O-甲基红霉素A，合成路线如下式Ⅳ所示。
本发明的有益效果：
1.反应试剂毒性低，且环境友好；
2.反应原料为工业合成克拉霉素的中间体，容易获得且成本低；
3.产物的纯度提高，高于92％；
4.产物的分离纯化简单，可以通过重结晶完成；
5.反应过程较为简便且产率高。
说明书附图
图1是实施例1中步骤(1)的克拉霉素硅烷化产物HPLC图
图2是实施例1中步骤(2)的克拉霉素甲基化产物HPLC图
图3是实施例1中步骤(3)的6,11-双-O-甲基红霉素A的HPLC图
具体实施方式
为了进一步说明本发明的详细情况，下面列举优选实施例。
实施例1～11的各步骤中，反应是否结束采用薄层色谱法判断，具体方法为使用GF254硅胶板，石油醚：乙酸乙酯：二乙胺＝10：3：0.6为展开剂，无水乙醇：浓硫酸：茴香醛＝20：2：1为显色剂进行检测；步骤(1)制得的克拉霉素硅烷化产物和步骤(2)制得的克拉霉素甲基化产物的纯度检测采用的具体方法为使用岛津LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津科技有限公司)和Purospher STARLP RP-18e(4.6x250mm，德国默克公司)，在35℃，采用流动相为0.033mol/L磷酸二氢钾水溶液(pH＝4.0)/乙腈＝35/65，流速1.3ml/min，使用紫外检测器在205nm进行检测；制得的6,11-双-O-甲基红霉素A采用的检测方法为使用岛津LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津科技有限公司)和Purospher STAR LP RP-18e(4.6x250mm，德国默克公司)，在35℃，采用流动相为0.033mol/L磷酸二氢钾水溶液(pH＝4.0)/乙腈＝55/45，流速0.8ml/min，使用紫外检测器在205nm进行检测。定性采用标准物质加入和相对保留时间进行定性。产品纯度采用归一化法进行测定。采用标准曲线法进行定量。
实施例1
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到10.2g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为85.1％，纯度为85.2％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为85.2％。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.5g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为93.7％，纯度为87.0％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为87.0％。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到4.0g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率94.5％，纯度为88.4％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色 谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为88.4％。
实施例2
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml乙腈中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到9.9g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为82.8％，纯度为80.3％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.3％。与实施例1比较，改变步骤(1)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均有所降低。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到80ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到8.9g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为87.5％，纯度为81.7％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为81.7％。与实施例1比较，改变步骤(2)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均有所降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入100ml无水乙醇中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.6g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率85.9％，纯度为80.7％。
所述的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.7％。与实施例1比较，改变步骤(3)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均有所降低。
实施例3
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml乙酸乙酯中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到8.7g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为72.8％，纯度为78.6％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为78.6％。与实施例1比较，改变步骤(1)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到80ml四氢呋喃中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到8.8g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11- 双-O-甲基红霉素A，收率为86.7％，纯度为80.3％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.3％。与实施例1比较，改变步骤(2)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均有所降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入100ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.1g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率74.0％，纯度为78.7％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为78.7％。与实施例1比较，改变步骤(3)的反应溶剂后，反应收率和产物的纯度均有明显降低。
实施例4
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入3ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到7.9g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为66.1％，纯度为77.4％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为77.4％。与实施例1比较，降低步骤(1)的硅烷化试剂与克拉霉素的物质的量之比后，反应收率大大降低，产物的纯度也明显降低。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入0.8ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到7.9g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为77.8％，纯度为79.9％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为79.9％。与实施例1比较，降低步骤(2)的甲基化试剂与克拉霉素硅烷化产物的物质的量之比后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以乙酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.9g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率93.0％，纯度为85.8％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为85.8％。与实施例1比较，改变步骤(3)中调节pH所用的酸后，反应收率和产物的纯度均略有降低。
实施例5
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入24ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液 漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到10.0g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为83.7％，纯度为83.5％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为83.5％。与实施例1比较，增加步骤(1)的硅烷化试剂与克拉霉素的物质的量之比后，反应收率和产物的纯度均差别不大。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入6.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.5g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为93.7％，纯度为83.6％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为87.0％。与实施例1比较，增加步骤(2)的甲基化试剂与克拉霉素硅烷化产物的物质的量之比后，反应收率和产物的纯度均无明显变化。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以盐酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.9g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率93.0％，纯度为78.5％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为78.5％。与实施例1比较，改变步骤(3)中调节pH所用的酸后，反应收率无明显变化，产物的纯度明显降低。
实施例6
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。0℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到9.3g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为77.8％，纯度为75.3％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为77.8％。与实施例1比较，降低步骤(1)的反应温度后，反应收率和产物的纯度均明显下降。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在-10℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到8.3g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为81.8％，纯度为80.1％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.1％。与实施例1比较，降低步骤(2)的反应温度后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,50℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱 法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.5g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率83.5％，纯度为79.3％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为79.3％。与实施例1比较，降低步骤(3)的反应温度后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
实施例7
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。60℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到9.9g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为82.8％，纯度为80.2％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.2％。与实施例1比较，升高步骤(1)的反应温度后，反应收率无明显变化，产物的纯度有所下降。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在30℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.3g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为91.6％，纯度为78.2％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保 留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为78.2％。与实施例1比较，升高步骤(2)的反应温度后，反应收率无明显变化，产物的纯度明显降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,100℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.7g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率88.3％，纯度为76.1％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为76.1％。与实施例1比较，升高步骤(3)的反应温度后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
实施例8
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到9.2g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为77.0％，纯度为74.5％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为74.5％。与实施例1比较，缩短步骤(1)的反应时间后，反应收率和产物的纯度均明显下降。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应0.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到8.5g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为83.8％，纯度为80.3％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.3％。与实施例1比较，减少步骤(2)的反应时间后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应0.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.5g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率83.5％，纯度为75.9％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为75.9％。与实施例1比较，缩短步骤(3)的反应时间后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
实施例9
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到10.1g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A， 收率为84.5％，纯度为84.1％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为84.1％。与实施例1比较，增加步骤(1)的反应时间后，反应收率和产物的纯度均无明显变化。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应4h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以石油醚萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.5g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为93.7％，纯度为82.0％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为82.0％。与实施例1比较，升高步骤(2)的反应温度后，反应收率无明显变化，产物的纯度明显降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应4h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以二氯甲烷萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到4.0g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率94.5％，纯度为86.7％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为86.7％。与实施例1比较，增加步骤(3)的反应时间后，反应收率和产物的纯度均无明显变化。
实施例10
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到10.2g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为85.1％，纯度为85.2％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为85.2％。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以二氯甲烷萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.3g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为91.6％，纯度为86.7％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为86.7％。与实施例1比较，改变步骤(2)的萃取溶剂后，反应收率略有降低，产物的纯度无明显变化。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以石油醚萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.6g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率85.9％，纯度为80.4％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为80.4％。与实施例1比较，改变步骤(3)的萃取溶剂后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
实施例11
步骤(1)
将10.0g克拉霉素加入80ml二氯甲烷中，搅拌下加入12ml六甲基二硅胺和2.6g盐酸吡啶。20℃反应12h，采用薄层色谱法判断克拉霉素硅烷化产物的浓度不再增加，反应结束，向反应液中加入40ml水终止反应。混合液倒入分液漏斗中，除去水层，有机层用水洗涤两次以无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂，干燥后得到10.2g克拉霉素硅烷化产物2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A，收率为85.1％，纯度为85.2％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中主要在保留时间4.6和18.6分钟处各有一色谱峰，18.6分钟处为上述产物。根据归一化法得其百分含量为85.2％。
步骤(2)
将10.0g 2’,4”-O-(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A(纯度为85％)加入到40ml四氢呋喃和40ml二甲基亚砜中，在0℃下加入3.0ml碘甲烷和1.5g 85％氢氧化钾粉末反应1.5h，采用薄层色谱法判断克拉霉素甲基化产物的浓度不再增加，反应结束，反应完成后，向反应液中加入20ml水，混合液以氯仿萃取，有机层水洗并干燥后减压除去溶剂，得到9.2g克拉霉素甲基化产物粗品2’,4”-O-(三甲基硅)-6,11-双-O-甲基红霉素A，收率为90.7％，纯度为82.3％。
所述克拉霉素硅烷化产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间24.3分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为85.3％。与实施例1比较，改变步骤(2)的萃取溶剂后，反应收率和产物的纯度均有所降低。
步骤(3)
将5.0g克拉霉素甲基化产物(纯度为87％)到加入50ml无水乙醇和50ml水中，以甲酸调节反应液的pH至3～3.5,70℃下加热反应1.5h，采用薄层色谱法判断脱保护产物的浓度不再增加，反应结束，用4mol/L NaOH溶液调pH至9～10后以乙酸乙酯萃取；有机层经水洗和干燥后减压除去溶剂，得到3.6g脱保护产物粗品6,11-双-O-甲基红霉素A，得率85.9％，纯度为82.1％。
所述重结晶后的克拉霉素脱保护产物经前述反相高效液相色谱法检测，色谱图中在保留时间6.4分钟处有一色谱峰，为上述产物。根据归一化法得其百分含量为82.1％。与实施例1比较，改变步骤(3)的萃取溶剂后，反应收率和产物的纯度均明显降低。
本发明包括但不限于以上实施例，凡是在本发明的精神和原则之下进行的任何等同替换或局部改进，都将视为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：步骤如下：
(1)克拉霉素硅烷化
将克拉霉素溶解在有机溶剂中，加入硅烷化试剂六甲基二硅胺和催化剂盐酸吡啶，搅拌至反应结束，加水终止反应后，反应液置于分液漏斗中；除去水层，有机层用水洗后干燥，除去溶剂后得到克拉霉素硅烷化产物粗品；
有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯；硅烷化试剂六甲基二硅胺与克拉霉素的物质的量之比为1：1～8：1；反应温度为0℃～60℃；当反应进行至克拉霉素硅烷化产物的浓度不增加，反应结束；
(2)硅烷化产物甲基化
将克拉霉素硅烷化产物溶于有机溶剂中，加入甲基化试剂碘甲烷和催化剂氢氧化钾，搅拌反应，反应结束后加水终止反应；混合液用萃取溶剂萃取，合并萃取得到的有机相，水洗后干燥，除去溶剂后得甲基化产物粗品；
有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃或二甲基亚砜和四氢呋喃的混合物；甲基化试剂碘甲烷和克拉霉素硅烷化产物的物质的量比为1：1～8：1；反应温度为-10℃～30℃；当反应进行至甲基化产物的浓度不增加，反应结束；萃取溶剂为石油醚、二氯甲烷或氯仿；
(3)甲基化产物脱保护
将克拉霉素甲基化产物溶于溶剂中，以酸调节pH至3.5左右，搅拌反应，反应结束后用萃取溶剂萃取，合并萃取得到的有机相，水洗后干燥，除去溶剂后得6,11-双-O-甲基红霉素A粗品；
溶剂为乙醇、水或乙醇和水的混合物；所用酸为甲酸、乙酸或盐酸；反应温度为50℃～100℃；当反应进行至6,11-双-O-甲基红霉素A的浓度不增加，反应结束；萃取溶剂为石油醚、二氯甲烷或氯仿；6,11-双-O-甲基红霉素A粗品采用95％乙醇重结晶的方法获得纯度在92.5％以上的6,11-双-O-甲基红霉素A。
2.根据权利要求1所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：克拉霉素硅烷化所用有机溶剂为二氯甲烷，硅烷化试剂六甲基二硅胺与克拉霉素的物质的量之比为4：1。
3.根据权利要求2所述的6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：其特征在于：硅烷化反应温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：其特征在于：甲基化反应有机溶剂为V：V＝1：1的二甲基亚砜和四氢呋喃混合物，碘甲烷和克拉霉素硅烷化产物的物质的量比为4：1。
5.根据权利要求4所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：反应温度为0℃。
6.根据权利要求4所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：甲基化产物萃取溶剂为石油醚。
7.根据权利要求1所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：脱保护反应溶剂为V：V＝1：1的乙醇和水混合物，所用酸为甲酸。
8.根据权利要求7所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：脱保护反应温度为70℃。
9.根据权利要求7所述的一种制备6,11-双-O-甲基红霉素A的方法，其特征在于：脱保护产物萃取溶剂为二氯甲烷。
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