CN102659880A - 琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物，即琥乙红霉素结晶水合物，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。

Description

琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物——琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途。
背景技术
文献仅报道了琥乙红霉素[C43H75NO16，分子量862.07，CAS号：1264-62-6]、及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道大环内酯类衍生物——琥乙红霉素结晶水合物[C43H75NO16·nH2O，n＝0.2～0.6，及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗感染药物——大环内酯类衍生物——琥乙红霉素(Erythromycin Ethylsuccinate，CAS号：1264-62-6)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的琥乙红霉素结晶水合物，其分子式为C43H75NO16·nH2O，n＝0.2～0.6，n可以是0.25、0.5以及之间的数字，本发明的琥乙红霉素结晶水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物的热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA或TG-DSC)，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。
令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的琥乙红霉素水合物能更稳定的存在，含有结晶水的琥乙红霉素等不同于琥乙红霉素无水物更易吸潮的特性，含有结晶水的琥乙红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见琥乙红霉素的0.25、0.5水合物等。
本发明的琥乙红霉素结晶水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，在30℃下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C18反相柱，4.6×250mm，5μm)，流动相：含0.1％三乙胺的10mmol/L十二烷基硫酸钠溶液(磷酸调pH3.4)-乙腈(55∶45)，检测波长为205nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的琥乙红霉素水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照CP2005，将本发明样品各5克在25℃下，置于相对湿度70％中进行引湿性试验，令人惊奇的是琥乙红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的琥乙红霉素水合物引湿性与琥乙红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。结果见下表1。
结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
新的多晶型的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要替加环素结晶水合物或其多晶形。
表1 琥乙红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 70％ 25℃)
Figure BDA0000155413420000021
琥乙红霉素水合物制备包括如下方法：
方法A.在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加红霉素，0-50℃之间搅拌，使溶解，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20℃以下，加琥珀酸单乙酯酰卤(琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴)，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20～10℃，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20～10℃，过滤，干燥，得琥乙红霉素结晶水合物；
或者方法B：
在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加硫氰酸红霉素或硫氰酸红霉素结晶水合物、乳酸红霉素等红霉素的盐的一种或几种，搅拌，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，搅拌反应1-3小时，滴加酸或碱的水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，有机相中加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20℃以下，加琥珀酸单乙酯酰卤(琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴等)，用TLC监测至反应完全，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20～10℃，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20～10℃，过滤，干燥，得琥乙红霉素结晶水合物；
以上制备方法中的重结晶的次数可以是多次进行，有助于得到纯度更高的本发明产物。琥乙红霉素结晶水合物可在不同制备条件下获得，特别是包括在不同干燥温度条件下等。
琥乙红霉素结晶水合物结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、异己酮、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；C2-C6的低级腈的碳原子数定义为C2-C6，如乙腈、丙腈等；C2-C8的低级醚或低分子醚的碳原子数定义为2-8个碳原子的醚，如乙醚、异丙醚、丁醚等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6(即1-6个碳原子)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8(即2-8个碳原子)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原子数定义为C5-C10(即5-10个碳原子)，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C6-C12(即6-12个碳原子)，包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等；C1-C6的低分子酸的碳原子数定义为1-6个碳原子的有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；关于任何一类描述为“低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
本发明的水分测定采用卡尔费休法，用10％的咪唑无水甲醇为溶剂。为消除卡尔费休法测定过程中红霉素和琥珀酸单乙酯对水分测定的影响，可采用红霉素对照品和琥珀酸单乙酯对照品为参照物。本发明的琥乙红霉素结晶水合物的熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔点测定仪未进行校正。
将本发明样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面，提供琥乙红霉素的不同的结晶水合物。
本发明在另一方面，提供不同的晶形的结晶水合物以及它们的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的琥乙红霉素结晶水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的琥乙红霉素结晶水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供琥乙红霉素结晶水合物以及不同晶形的结晶水合物，如琥乙红霉素0.5水合物、0.25水合物等，在制备用于治疗感染，包括细菌感染、革兰氏阳性和或阴性菌感染、支原体、衣原体等感染的药物组合物中的用途。
本发明琥乙红霉素结晶水合物可用于制备固体制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、泡腾片、经皮肤给药的软膏和凝胶，阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂等中的应用。
用于制备固体制剂的片剂、胶囊、颗粒剂、泡腾片、，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000～8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。
作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖磷酸钙和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是已知的。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。
琥乙红霉素结晶水合物的栓剂制备：琥乙红霉素结晶水合物1～50％、栓剂基质50～99％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200～8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60～80中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
琥乙红霉素结晶水合物的软膏和凝胶制备：琥乙红霉素结晶水合物(以红霉素计，投料)与50～99％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200～8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、凡士林、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60～80中的一种或几种。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200～8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的琥乙红霉素结晶水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0～7.5左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。
本发明琥乙红霉素水合物的临床应用：
本发明的抗感染药物——大环内酯类衍生物——琥乙红霉素结晶水合物，具广谱抗菌作用，适用于制备对红霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括：1.急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病等，2.军团菌病，3.肺炎支原体肺炎，4.肺炎衣原体肺炎，5.其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，6.沙眼衣原体结膜炎，7.厌氧菌所致口腔感染，8.空肠弯曲菌肠炎，9.百日咳，10.风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时等治疗或预防用药物中的应用。
用法和用量：一般情况下，经胃肠道给药(以红霉素计)，成人一日0.75～2g，分3～4次，儿童每日按体重20～30mg/kg，分3～4次。治疗军团菌病，成人一次0.5～1.0g，一日4次。用作风湿热复发的预防用药时，一次0.25g，一日2次。用作感染性心内膜炎的预防用药时，术前1小时口服1g，术后6小时再服用0.5g。10～70kg体重的动物，一般情况下50～500mg/天，每6-8小时1次，经口给药。
附图说明
图1为琥乙红霉素0.5水合物的热分析图谱。
图2为琥乙红霉素0.5水合物的粉末X衍射图谱。
图3为琥乙红霉素0.25水合物的热分析图谱。
图4为琥乙红霉素0.25水合物的粉末X衍射图谱。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”是指有价值的纯度水平分离得到的化合物，所述的纯度水平包括但不限于大于90％，95％、96％、97％、98％和99％的纯度水平。所述的纯度水平可以通过高效液相色谱测定。
药物组合物
本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，EDTA等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或他们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及他们的混合物。
作为非限定性实例，琥乙红霉素结晶水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并且可以以下列形式口服给药：片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或含有例如约0.05-5％助悬剂的混悬剂、含有例如约10-50％蔗糖的糖浆剂、含有例如约20-50％乙醇的制剂；或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药，所述混悬剂在等渗介质中并含有0.05-5％的助悬剂，这些药物制剂可以含有例如约25％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有5％至60％(重量)的活性活性成分。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
热分析方法
热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。
令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的约82～140℃左右的失重平台下具有对应的吸热峰。
粉末X衍射法
利用D/MX-IIIA X射线衍射仪，电压：35kv，电流：30mA，扫描速度：10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长
Figure BDA0000155413420000081
衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了琥乙红霉素结晶水合物的粉末X射线衍射图。
在一个实施方案(实施1)中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的琥乙红霉素0.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约5.02，6.42，6.74，8.03，9.01，10.36，10.95，12.82，13.49，15.11，15.94，16.90，17.80，18.22，18.72，19.1，3，19.78，20.67，23.66。
在一个实施方案(实施2)中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的琥乙红霉素0.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约5.04，6.43，6.75，8.00，9.03，10.01，10.35，10.9，3，13.51，15.12，15.97，l6.92，19.19，19.69，20.65，22.42，23.77，25.97，28.66，29.45。
在一个实施方案(实施3)中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的琥乙红霉素0.25水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约5.04，6.41，6.76，8.01，9.02，10.36，10.94，12.95，13.48，15.10，15.96，16.90，18.23，19.12，19.75，20.64，21.20，22.36，23.78，24.39，25.94，28.63。
具体实施方式
实施例1 琥乙红霉素0.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加四氢呋喃35ml，丙酮10ml、红霉素8g，47％的碳酸钾15ml、水10ml搅拌，冷却至15℃以下，加琥珀酸单乙酯酰氯4.8克，用TLC监测至反应完全，缓慢加入5M的磷酸钠水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，搅拌下缓慢在有机相中加入60ml左右的水，冷却到-15～0℃，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用乙醇和水重结晶，冷却到-10℃左右，待固体析出毕，抽滤，所得固体于50℃左右干燥8h，得类白色固体4.2g；熔点：109.2～111.7℃(未校正)，将本样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定；卡氏法测定水分为1.34％(理论值1.03％)，TG：失重约为1.02％(见附图1)，X-射线粉末衍射图谱见附图2；红外光谱：vKBr maxcm-1 3452、2975、2940、2886、2831、2785，1738、1697、1463、1377、1348、1257、1169、1109、1080、1054、1008、896，835、698；MS(ESI)m/z：862；元素分析实测值：C 59.37，H 8.86，N 1.54；理论值：C 59.29，H 8.79，N 1.61。
实施例2琥乙红霉素0.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮40ml，四氢呋喃50ml、硫氰酸红霉素20g，30～45℃搅拌，加12g碳酸钾水溶液40ml，搅拌反应1小时，滴加4M的磷酸二氢钠水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，有机相中加47％的碳酸钾40ml、水10ml搅拌，冷却至15℃以下，加琥珀酸单乙酯酰氯10克，用TLC监测至反应完全，滴加5M的柠檬酸钠水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，搅拌下缓慢在有机相中加入100ml左右的水，冷却到-15～0℃，待固体析出毕，抽滤，所得的固体再用异丙醇和水重结晶，抽滤，40℃左右0.09MPa左右下的真空干燥4h左右，得类白色结晶10.6g；熔点：110-113℃(未校正)；将本样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定；水分(卡氏法)：1.26％(理论值1.03％)，TG：失重约1.02％(见附图2)，MS(ESI)m/z：862；元素分析实测值：C 59.22，H 8.86，N 1.54，，理论值：C 59.29，H 8.79，N 1.61。
实施例3.琥乙红霉素0.25水合物的制备：室温下，在500ml的三颈烧瓶中，加琥乙红霉素0.5水合物10g，加丙酮使其完全溶解并稍过量为止，搅拌中缓慢加入纯水50-70ml，冷却到-10～4℃，放置使沉淀析出，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用丙酮和水重结晶，抽滤，60℃左右0.09MPa左右下的真空干燥16h左右，得类白色结晶6.7g；熔点：109-113℃(未校正)；将本样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定；卡氏法测定水分为0.68％(理论值0.52％)，TG：失重约0.53％(见附图3)与样品含有0.25个结晶水在误差范围内，X-射线粉末衍射图谱见附图4；红外光谱：vzKBr maxcm-1 3455、2975、2940、2884、2832、2785，1738、1697、1462、1377、1348、1257、1169、1109、1080、1055、1008、896，836、698；MS(ESI)m/z：862；元素分析实测值：C 59.51，H 8.91，N 1.52，理论值：C 59.60，H 8.78，N 1.62.
实施例4.琥乙红霉素0.25水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，四氢呋喃36ml、硫氰酸红霉素20g，30～45℃搅拌，加12g碳酸钾水溶液40ml左右，搅拌反应1小时，滴加4M的磷酸二氢钠水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，有机相中加47％的碳酸钾40ml、水10ml搅拌，冷却至15℃以下，加琥珀酸单乙酯酰氯10克，用TLC监测至反应完全，滴加3M的柠檬酸钠水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，搅拌下缓慢在有机相中加入100ml左右的水，冷却到-15～4℃，待固体析出毕，抽滤，所得的固体再用适量的异丙醇、丙酮和水重结晶，抽滤，58℃左右0.09MPa左右下的真空干燥32h左右，得类白色结晶9.2g；熔点：110-112.8℃(未校正)；将本样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定；水分(卡氏法)：0.76％，TG：失重约0.65％(理论值0.52％)。
实施例5、琥乙红霉素0.5水合物的制备：按照实施例1的投料量及方法制备固体至如下步骤，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用适量的乙醇、丙酮和水重结晶，冷却到0℃以下左右，待固体析出毕，抽滤，所得固体于50℃左右干燥8h，得类白色固体3.8g；熔点：109.0～111.8℃(未校正)，将本样品按中国药典CP2005版的琥乙红霉素的鉴别项(1)和(2)做鉴别测试，结果符合相应的规定；卡氏法测定水分为1.28％(理论值1.03％)，TG：失重约为1.02％。
实施例6.琥乙红霉素结晶水合物片剂(250mg/片，以红霉素计)
处方：
Figure BDA0000155413420000111
将琥乙红霉素0.5水合物或琥乙红霉素0.25水合物(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。
实施例7琥乙红霉素水合物胶囊(125mg/粒，以红霉素计)
处方：
将琥乙红霉素水合物(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过24-30目筛制粒，干燥，过24-30目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。或者琥乙红霉素水合物加适量的淀粉或微晶纤维素混匀后按剂量直接灌装胶囊。
实施例8琥乙红霉素水合物颗粒包括琥乙红霉素0.5水合物或琥乙红霉素0.25水合物颗粒(125mg/包，以红霉素计)
处方：
Figure BDA0000155413420000113
Figure BDA0000155413420000121
将琥乙红霉素水合物(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，50℃以下干燥，过14-24目筛整粒后，分包装。
实施例9琥乙红霉素水合物的栓剂(250mg/粒，以红霉素计)
处方：
Figure BDA0000155413420000122
将琥乙红霉素水合物(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例10琥乙红霉素水合物凝胶
处方：
将分别将卡波姆934和卡波姆1342用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合，加琥乙红霉素水合物(按实施例1或实施例2或实施例3法法制备)、水浴加热、搅拌、盐酸1M或氢氧化钠1M调节PH值5-7之间，搅拌至匀，真空脱气，即得。
可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。

Claims (8)

1.大环内酯类衍生物，其特征在于：大环内酯类衍生物为琥乙红霉素结晶水合物，分子式为C43H75NO16·nH2O，n＝0.20～0.6。
2.根据权利要求1所述的琥乙红霉素结晶水合物，其特征在于：琥乙红霉素水合物为琥乙红霉素0.25水合物。
3.根据权利要求1所述的的琥乙红霉素结晶水合物，其特征在于：琥乙红霉素的水合物为琥乙红霉素0.5水合物。
4.根据权利要求1所述的大环内酯类衍生物——琥乙红霉素结晶水合物制备方法，其特征在于：制备方法包括：
方法A.在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加红霉素，0-50℃之间搅拌，使溶解，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20℃以下，加琥珀酸单乙酯酰卤，包括琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20～10℃，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20～10℃，过滤，干燥，得琥乙红霉素结晶水合物；
或者方法B：在反应容器中，以C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种等的一种或几种为溶剂，加硫氰酸红霉素或硫氰酸红霉素结晶水合物、乳酸红霉素等红霉素的盐的一种或几种，搅拌，加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，搅拌反应1-3小时，滴加酸或碱的水溶液，搅拌，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，有机相中加碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾、水搅拌，冷却至20℃以下，加琥珀酸单乙酯酰卤，包括琥珀酸单乙酯酰氯或琥珀酸单乙酯酰溴，用TLC监测至反应完全，用TLC监测至反应完全，加入酸或碱，控制pH值在7.0-8.5左右，沉降分离有机相，在有机相中加入水，冷却到-20～10℃，待固体析出毕，过滤，所得的固体再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20～10℃，过滤，干燥，得琥乙红霉素结晶水合物。
5.根据权利要求4所述的琥乙红霉素结晶水合物重结晶溶剂选自：水与乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素水合物的用途，其特征在于：在制备含有琥乙红霉素结晶水合物组合物上的应用。
7.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素的水合物的用途，其特征在于：在制备固体制剂、经皮肤或粘膜给药的软膏和凝胶、以及栓剂上的应用。
8.根据权利要求1-3所述的的琥乙红霉素水合物的用途，其特征在于：在制备对敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括：急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时治疗或预防用药物中的应用。
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