CN110845555A - 盐酸伊达比星新化合物 - Google Patents

Abstract

本发明的盐酸伊达比星ω型新化合物，具有更少的吸湿性、更好的存储稳定性，更利于药物质量控制等，适用于制备急性白血病、晚期乳腺癌、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部癌等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

盐酸伊达比星新化合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗肿瘤药物盐酸伊达比星的稳定性更好的新分子式和新分子结构的化合物以及其药物组合物。

背景技术

盐酸伊达比星(Idarubicin hydrochloride，CAS Registry Number:57852-57-0，分子式为C₂₆H₂₇NO₉·HCl，M＝533.97)，伊达比星是柔红霉素的一个4-去甲氧基-蒽环霉素类似物，是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II，能抑制核酸合成。该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加，但它的细胞毒性强于柔红霉素和阿霉素，并具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。

人和鼠的体外实验表明，与多柔比星和柔红霉素相比，蒽环类耐药细胞对伊达比星显示出较低程度的交叉耐药性。动物心脏毒性研究提示伊达比星比多柔比星和柔红霉素具有更高的治疗指数。其主要代谢产物伊达比星醇在体内和体外的试验动物模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。在大鼠实验中，伊达比星醇的心脏毒性明显低于相同剂量的伊达比星。口服给药比静脉给药毒性低接近3倍，且口服给药时胃肠道毒性并没有增加。口服给药与静脉给药或其它蒽环类药物相比，其毒性作用靶器官是相同的：血液淋巴系统和免疫系统、胃肠道、心脏、肝脏、肾脏、睾丸。当静脉给药时，已证明肝脏和肾脏对毒性更加敏感，胃肠道和睾丸的毒性则相同。临床上，伊达比星被单独或与其它化疗药物结合用于治疗急性白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等。伊达比星能够诱导许多肿瘤细胞凋亡，它引起的肿瘤细胞凋亡具有细胞周期特异性，外源性制剂可通过调节细胞周期调节其引起的凋亡。研究还发现伊达比星具有明显的抗HIV效果，可作为制备治疗艾滋病药物。

临床上，通常根据体表面积计算剂量。注射剂成人急性非淋巴细胞性白血病12mg/m²/日，疗程为3日，与阿糖胞苷联合使用；另一用法是单独或联合用药：8mg/m²/ 日，静脉注射，疗程为5日。急性淋巴细胞性白血病12mg/m²/日，疗程3日。儿童10mg/m²/ 日，疗程3日，静脉注射。在推荐剂量的基础上，用药2个疗程后的累积量可达到 60-80mg/m²。虽然没有至高累积限量，但对癌症病人来说，避免发生心脏毒性的平均累积剂量为93mg/m²。胶囊成人急性非淋巴细胞性白血病的推荐给药方案为：单独用药，每日30mg/m²，给药3天；或与其它抗白血病药物合用，每日15-30mg/m²，给药 3天。用于晚期乳腺癌的推荐给药方案为：单独用药，日服1次45mg/m²，或分为3天连续使用(每日15mg/m2)，根据血象的恢复情况每3-4星期重复应用。与其它化疗药物联合用药时，盐酸伊达比星胶囊口服推荐剂量为：日服1次，35mg/m²。采用上述剂量方案时应考虑到患者的血象状况和联合用药时其它细胞毒药物的剂量。对于有肝脏损害的患者，伊达比星应减量使用。

一些公开文献报道盐酸伊达比星合成、分析、脂质体制剂、微球、纳米粒、等各种剂型、药理毒理临床、联合给药及联合给药增效减毒作用等(文献1、蒲刚,李宏名. 盐酸伊达比星的半合成研究[J].中国抗生素杂志,2006(03):181-183；文献2、专利文献 US4046878，盐酸伊达比星的结晶CN 103906757A,一种盐酸伊达比星的制备方法CN107698634A,伊达比星脂质体及其制备方法CN 104208024；文献3、杨美成,郭正非.HPLC测定盐酸伊达比星的有关物质[J].中国药学杂志,2002(12):67-70.；文献4、莫履强,关日睛.高效液相色谱法测定盐酸伊达比星[J].中国抗生素杂志,1994(05):354-355.；文献5、张志峰,齐社宁.伊达比星与肿瘤细胞凋亡[J].现代肿瘤医学,2004(05):480-482.；文献6、陈爽,张舒.盐酸伊达比星有关物质研究的新发现[J].中国药业,2016,25(17):29-31.；文献7、王维达,陈晓勤,王华,等，标准剂量伊达比星联合阿糖胞苷治疗初治急性髓系白血病的疗效和毒副作用[J].中华临床医师杂志(电子版),2014,8(08):1459-1463.；文献8、A.M.Casazza,Cancer Treat.Rep.63,835-844(1979)；；文献9、F.Ganzina et al.,Invest.New Drugs 4,85-105(1986)；文献10、郑忠信,柳约坚, 陈菲莉,等，低浓度雷公藤甲素联合伊达比星诱导急性髓系白血病干细胞凋亡及其机制 [J].中山大学学报(医学科学版),2014,35(05):667-671.；文献11、王玲玲,邓盛齐,尹婕,任静. 伊达比星脂质体的制备及其包封率的测定[J].中国抗生素杂志,2014,39(06):447-450.；文献12、袁鹏,余正平,岳天华,等，伊达比星联合甲氨蝶呤治疗原发中枢神经系统弥漫大B 细胞淋巴瘤的临床效果研究[J].中国实验血液学杂志,2014,22(06):1621-1623.；文献13、魏姗姗,李劲高,万长春,廖鹏军,彭琪,夏平方,李倩,佘妙容,陈景,陈少贤.去甲氧柔红霉素治疗急性髓系白血病疗效的Meta分析[J].临床血液学杂志,2015,28(01):32-36.；文献14、冷芸,陈文明,李利红,陈世伦.去甲氧柔红霉素与柔红霉素方案对初治白血病疗效比较[J]. 临床血液学杂志,2008(05):488-490.；文献15、吕焕章,耿宝琴.去甲氧柔红霉素的作用及疗效评价[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1993(03):151-154.；文献16、孔宪明,陈芳源,缪金明,王燕婷,欧阳仁荣,陆国红.口服去甲氧柔红霉素的药代动力学研究[J].上海第二医科大学学报,2000(03):255-258；文献17、蒽环类化合物在制备治疗艾滋病的药物中的应用CN107041891；)。

原料药的稳定性是确保药物制剂稳定和良好制备性的基础，是保证疗效和预防药物不稳定带来的意外不良反应的基础，寻找原料药的最稳定性型态是药物学上不断追求，药物学是一门实验科学，这种稳定性好的分子型态是事先无法预料的，在欧美药物发展史上有很多案例阐明寻找稳定性好的药物分子型态的价值，这客观上推动了药物学不断发展和进步。不为许多专业人士所知的是，有的工业化生产多年的原料药甚至在同样的工艺流程下的同一车间同一设备投入同样的批次的原料的不同批生产产品稳定性差异很大，有的甚至仅在规定条件下仅能保持3个月左右的稳定性，一些质量控制指标出现不同程度的明显变化，这带来令人困惑或棘手的问题，各种潜在威胁性问题不断，甚至尽管这些产品已上药典，这对患者无疑存在极大的意外的危险。从目前实际情况来看，尽管盐酸伊达比星已上市多年，但盐酸伊达比星无水物的稳定性依然也存在一些问题，譬如，引湿性较大，储存期含量下降幅度或有关物质增加幅度过大等，而且这些问题多年未能解决，这使得我们来寻求解决化合物稳定性问题的方案。尽管却在化合物分子式不变的基础上通过一些实验获得晶型等变化希望获得有价值的结果，也未能获得明显改进，各种不同的问题依然存在。

然而，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道更易制备或稳定性更好的本发明的新型盐酸伊达比星化合物，譬如盐酸伊达比星ω型晶体化合物，即不同分子式或结构形式的盐酸伊达比星新化合物及其制备方法和用途。

化学药物的多晶在药物研究中具有重要地位，不仅构建药物化合物库等，而且适用于更佳的制药需要。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，十几年前，差热分析法在化工、制药系统就已广为应用。

发明内容

化学领域公认，一个化合物的特定溶剂化合物是否存在是无法预料的，无法事先用马库什通式限定，无法事先用马库什通式限定，而且有的溶剂化合物毒性大，有的引湿性强，有的容易风化，稳定性差。本发明所涉及的是抗肿瘤药物新型盐酸伊达比星结晶水合物及其制备方法和用途分子式为C₂₆H₂₇NO₉·HCl·nH₂O，n＝1.25。即盐酸伊达比星ω型，即盐酸伊达比星的新分子式和分子量以及新的分子结构化合物及其制备方法和用途。

在完成本发明过程中，出乎意料地发现，尽管目前的文献报道盐酸伊达比星是药物学的唯一选择，盐酸伊达比星也被批准上市，但本研究发现，盐酸伊达比星无水物并不是药物学上的最佳选择，其稳定性并不太好，可导致或在出现导致存储过程中使得原料药不合格或制剂制备过程中含量不准确等。而且，由于制备溶剂的近似，更重要的是，甚至在制备盐酸伊达比星结晶水合物的过程中，却发现更易制备得到稳定性更好的盐酸伊达比星1.25水合物，这却长期以来为行业内人士所忽视。

不仅如此，本发明还发现，更好稳定性的盐酸伊达比星1.25水合物易于制备，而盐酸伊达比星1.25水合物的稳定性完成能满足制药学上的要求。这反映更好稳定性的盐酸伊达比星1.25水合物更具有生产或应用的便利性，这也却长期以来为行业内人士所忽视。

本发明获得的新分子式和新分子结构的盐酸伊达比星化合物，令人惊奇的是，含结晶水的盐酸伊达比星引湿性低于不含结晶水的盐酸伊达比星，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而本发明的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性，本发明物质比不含结晶水的盐酸伊达比星更能稳定的存在，又比盐酸伊达比星无水物更易于制备，且便于储存和运输，利于降低制造费用和成本，也利于制剂制造和制剂质量的可控性。本发明的不同的新分子式和新分子结构的盐酸伊达比星结晶水合物在稳定性和可制造性等方面有不同的优势。进一步说，本发明发现盐酸伊达比星1.25水合物比盐酸伊达比星有更好的工业化价值或药用价值。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下(约在160℃之前的失重曲线下)具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出新型分子式或新化合物结构的盐酸伊达比星化合物，盐酸伊达比星α型化合物。即使同一分子式物质的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同不同分子式物质的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。

新型盐酸伊达比星化合物的制备包括如下方法：

在反应容器中，加伊达比星，加水和/或有机溶剂C₁-C₆的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C₂-C₈的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、C₂-C₆的低分子腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈、 C₁-C₆的低分子卤代烃中等)、二甲基甲酰胺DMF中的一种或几种，控制温度在10-80℃之间，搅拌，使溶解，加盐酸或通氯化氢气体的一种或几种或其与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液，搅拌，反应0.2-2小时，加有机溶剂C₁-C₆的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C₂-C₈的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、C₂-C₆的低分子腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种，25℃以下放置，使固体充分析出，过滤，用有机溶剂C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃(选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿等)、C₂-C₈的低分子酯、C₂-C₆的低分子腈、DMF中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，25℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得盐酸伊达比星新化合物；

或将盐酸伊达比星无水物或无定型的盐酸伊达比星等按照上述操作进行重结晶，有机溶剂洗涤，过滤，干燥得盐酸伊达比星新化合物；

其中，反应中所使用的伊达比星：盐酸或氯化氢的当量比约为1：1～1.1；反应中所使用的伊达比星(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、或C2-C6的低级腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、C₁-C₆的低分子卤代烃(选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿等)、 C₂-C₈的低分子酯、DMF等有机溶剂中的一种或几种重量体积比为一般为：1(g)：5～ 100(ml)，较优选的比为：1(g)：6～60(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1：1～200，较优选的比为：1：1～60。

盐酸伊达比星新化合物的结晶或重结晶溶剂选自但不仅限于水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；盐酸伊达比星结晶或重结晶溶剂，较优选水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中先用水或甲醇或乙醇等中的一种或几种溶解盐酸伊达比星结晶水合物，溶解后可以使用活性炭等脱色，再用本发明提到的有机溶剂使其结晶。

本发明中的有机溶剂低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，如乙醚、丁醚、四氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸甲酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C3-C8的低分子酮定义为 3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(譬如20-70℃之间干燥)、干燥时间(譬如0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度较优选在25-55℃。

本发明中提到的盐酸伊达比星无水物：取市售盐酸伊达比星无水物样品进行实验，或取市售盐酸伊达比星样品或按文献方法制备的，在真空干燥箱中90℃左右高真空干燥约4小时后，然后在真空干燥箱放置盛有足量五氧化二磷的三角瓶，再抽真空(真空表读数大约为0.08MPa左右)，在室温下继续保持真空干燥两天，得盐酸伊达比星无水物，卡尔费休法测定其水分含量约0.6％。

本发明中或实施例中的盐酸伊达比星及盐酸伊达比星新化合物的检测参照usp40的盐酸伊达比星项下的方法。氯化物的鉴别反应(参照2010版中国药典二部的附录Ⅲ)。本发明中的盐酸伊达比星新化合物或盐酸伊达比星等的水分测定参考usp40的盐酸伊达比星项下的方法，以甲醇和DMF(体积比8:2)为溶剂，采用卡尔费休法测定。

盐酸伊达比星或其制剂包括注射剂的含量和相关物质测定参考文献的方法(文献3、文献4、usp40)。其中，盐酸伊达比星含量和相关物质的高效液相色谱检测方法的色谱条件：检测波长：254nm，柱温为35℃，色谱柱：KROMASIL 4.6mm×250mm,5μm， C18柱，流动相：0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-四氢呋喃(70∶30)(每1000mL中含十二烷基硫酸钠1.44g、磷酸1mL和N,N-二甲基辛胺1mL，以2mol/L氢氧化钠溶液调节 pH值至4.0；流速：1mL/min，进样量：20μL。

粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ与8.2° 2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。

本发明在一方面，提供盐酸伊达比星的不同的新分子式和新分子结构的化合物。

本发明在另一方面，提供不同的不同的新分子式和新分子结构以及它们的制备方法。

本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的盐酸伊达比星新化合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂。

本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的盐酸伊达比星新化合物制剂或和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。

本发明进一步提供盐酸伊达比星新化合物与盐酸伊达比星有相同的用途，在制备用于治疗急性白血病、晚期乳腺癌、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部癌、复发性视神经脊髓炎等的药物或药物组合物中的用途。

本发明提供盐酸伊达比星新化合物更稳定，有利于药物的制造、质量控制和临床用药安全。

新晶体药物同时它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要新的盐酸伊达比星结晶或新的盐酸伊达比星结晶水合物。

本发明提供盐酸伊达比星新化合物为结晶物，不仅便于过滤，便于干燥，药物的稳定性高于盐酸伊达比星无水物。

盐酸伊达比星新化合物可用于与其它抗肿瘤药：氟尿嘧啶、氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、卡培他滨、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、全反式维甲酸、粒细胞集落刺激因子、甲氨蝶呤、三氧化二砷、白消安、米托蒽醌、硼替佐米、鬼臼碱类、依托泊苷(etoposide)、长春碱类、长春花碱、去甲长春花碱、紫杉醇、多西他赛、高三尖杉酯碱等、吉非替尼、厄洛替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼、盐酸埃罗替尼、来那替尼、达沙替尼、伯舒替尼、阿西替尼、凡德他尼、塞卡替尼、卡纽替尼、苏尼替尼、达沙替尼、坦度替尼、木利替尼、来他替尼、奥替尼啶、巴氟替尼、替拉替尼、巴非替尼、影响蛋白质合成与功能的药物、抑制核酸(DNA和 RNA)生物合成的药物、直接破坏DNA结构与功能的药物等联合治疗肿瘤。

本发明的盐酸伊达比星新化合物可用于与抗肿瘤增效药或减毒剂制备药物组合物，该药物组合物由有效剂量的抗肿瘤增效药和有效剂量的盐酸伊达比星新化合物及其他药学上可接受的辅料组成。抗肿瘤增效药或减毒剂选自但不仅限于羟基氯喹、表没食子儿茶素没食子酸酯、双异桉脂素、姜黄素、透明质酸、香菇多糖、维拉帕米、右雷佐生等中的一种或几种。

例如,本发明涉及抗肿瘤化疗药物组合物及其医药用途，药物组合物的活性成份为： (1)表没食子儿茶素没食子酸酯；(2)盐酸伊达比星新化合物；其中，(1)与(2) 的重量比例选自但不仅限于200∶1～1∶5。

该药物组合物可应用于制备治疗乳腺癌和白血病药物，其中，表没食子儿茶素没食子酸酯具有逆转抗肿瘤化疗药物的多药耐药性的作用，可以提高乳腺癌细胞和白血病癌细胞对伊达比星的敏感性和增加伊达比星对肿瘤的治疗效果。

盐酸伊达比星新化合物和双异桉脂素的抗肿瘤增效药的药物组合物，二者重量比选自但不仅限于(1～20)：(1～5)。

本发明的盐酸伊达比星新化合物用于与其它抗肿瘤药物的联合给药或制备复方药物组合物。

盐酸伊达比星新化合物通常的给药途径选自但不仅限于口服或静脉滴注：用法用量可与盐酸伊达比星类似。

药物的引湿性是考察药物稳定性的一个重要内容，也是药物研究过程中必须进行的工作，选择化合物更合理的形态作为药物原料药是药物研究内容之一，药物学上历来倾向于选择稳定性更好化合物做原料药，这与药物临床安全有效及准确制造和质量可控密切相关。本发明的新型盐酸伊达比星化合物优点还表现如下：本发明的新型盐酸伊达比星化合物能稳定存储。将本发明的盐酸伊达比星结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验对比研究发现其优点。

1、引湿试验

本发明的盐酸伊达比星结晶水合物更利于稳定存储。将盐酸伊达比星新化合物和无水物样品进行引湿性试验：分别取盐酸伊达比星无水物和本发明各新化合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，置于约25±2℃、相对湿度约为50±5％的实验箱中，分别于试验0h和8h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比对应的本发明的盐酸伊达比星新化合物都具有显著性的差异，本发明的新化合物能更好地稳定存储，结果见表1。

表1.引湿试验结果

引湿试验结果表明，无水物引湿性比本发明的盐酸伊达比星新化合物的差异具有非常显著性，而实验过程中观察到本发明的新化合物并无风化现象，可见本发明的盐酸伊达比星新化合物有更好地稳定应对干燥温度或湿度等的变化，更利于稳定存储。

盐酸伊达比星本身的给药剂量很低，有效剂量与严重毒性反应剂量高度紧密相关，制剂剂量的准确性显得非常重要。本发明的盐酸伊达比星新化合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，本发明新化合物具有良好的滑动性，从而改善制剂过程中的可操作性，以利于在制备过程中剂量更准确，也有利于提升原料药或制剂生产的成品率，防止产品的不合格，生产过程中被迫出现报废损失，或因为不合格的产品进而流入市场。

引湿实验表明，盐酸伊达比星无水物储存稳定性不如本发明的盐酸伊达比星新化合物，而药物学上历来倾向于选择稳定性更好化合物做原料药，显然，实验表明，盐酸伊达比星新化合物是更合理的原料药药物形态的更好选择。

2、稳定性实验

药物的杂质与副作用相关，控制药物杂质对于临床安全用药具有重要意义。在RH65 ±5％、25±2℃条件下，将本发明的盐酸伊达比星新化合物样品(分别按实施例1法、实施例2法制备的样品)以及盐酸伊达比星无水物密闭避光于西林瓶中进行18个月的稳定性试验，观察外观色泽变化情况，并测定实验前后的有关物质。

实验结果表明，其外观色泽变化不明显，实施例各组样品的有关物质增加幅度很少，但对照样盐酸伊达比星无水物的有关物质增加更明显。有关物质越多，可能带来的不良反应越多。实验结果说明本发明的盐酸伊达比星新化合物比盐酸伊达比星无水物具有更好的室温存储稳定性或更好的安全性(结果见表2)。

表2.稳定性实验研究结果

3、制剂质量可控性比较实验

由于制剂制备过程压片片重或灌装过程中装量等误差的存在，导致每个制剂的含量不会具有绝对等同性因此，药品标准中对注射用盐酸伊达比星制剂设置主药的标示量90-110％作为控制制剂的含量合格的指标。尽管如此，基于盐酸伊达比星的制剂状况，同时必然还是会产生制剂的含量均匀度问题。然而特别在当原料药出现以主药的标示量的95％投料时，若原料药吸潮导致称样不准，而制剂成品的含量必须控制在主药的法定标示量为90-110％之间，由于制造过程中的操作误差无法避免，这种误差将更加放大，这会导致成品不合格率大幅提升。在RH52±5％、25±2℃条件下将不同来源的主药盐酸伊达比星含量已确定的原料药(实施例1法制备的原料、实施例2法制备的原料、盐酸伊达比星无水物)暴露在空气中3小时，然后分别称取样品按照本说明书实施例6 法的方法制备标示量为90-110％之间的样品(含量规格为盐酸伊达比星5mg/支)，当原料药以主药的标示量的95％投料时，譬如按绝对无水物计算精密称取同等重量盐酸伊达比星0.95克投料用于制备200支单位制剂时，其余辅料及配比等均相同。最终制剂产品分别随机取样50支注射剂测定盐酸伊达比星主药含量，以主药含量超过其标示量 (5mg/支)的90-110％范围为不合格，实验结果如下表3。

表3.制剂可控性比较实验研究结果

制剂样品	产品中含量不合格率
		实施例6法样(实施例1法原料)	0％
实施例6法样(实施例2法原料)	2％
		实施例6法样(盐酸伊达比星无水物原料)	10％

在RH52±5％、25±2℃条件下将不同来源的主药盐酸伊达比星含量已确定的原料药 (实施例1法制备的原料、实施例2法制备的原料、盐酸伊达比星无水物)暴露在空气中3小时，然后分别称取样品按照本说明书实施例6法的方法制备标示量为90-110％之间的样品(含量规格为盐酸伊达比星10mg/支)，当原料药以主药的标示量的95％投料时，譬如按绝对无水物计算精密称取同等重量盐酸伊达比星主药0.95克投料用于制备200支单位制剂时，其余辅料及配比等均相同。最终制剂产品分别随机取样50支注射剂测定主药含量，以主药含量超过其标示量(10mg/支)的90-110％范围为不合格，实验结果如下表4。

表4.制剂可控性比较实验研究结果

制剂样品	产品中含量不合格率
		实施例7法样(实施例1法原料)	4％
实施例7法样(实施例2法原料)	4％
		实施例7法样(盐酸伊达比星无水物原料)	18％

由上述实验结果可见，对于同样的制备工艺，盐酸伊达比星无水物为原料投料的产品不合格率大大超过本发明的盐酸伊达比星新化合物的,显然，本发明的盐酸伊达比星新化合物利于制剂制造时的质量可控性，利于制剂成品合格率提升。

本发明的新型盐酸伊达比星化合物用途：用于制备含有该化合物的固体制剂、栓剂、注射剂以及药学上可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、小容量注射剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂、可注射给药的脂质体制剂或注射微球制剂等，其中，大输液制剂选自但不仅限于氯化钠注射液、瓶装或袋装大输液、双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液等药学上可接受的大输液制剂；固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、含脂质体的制剂等。

本发明所述盐酸伊达比星新化合物或其药物组合物用于制备固体制剂，其所用辅料可包含填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂或稳定剂等。

用于制备片剂(包括肠溶片、速崩片等)、胶囊(包括肠溶胶囊、缓释胶囊)等，其中可含有药学上可接受的辅料或载体，填充剂如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐等；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－20000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

盐酸伊达比星新化合物的注射剂，其制备包括：

无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。

大输液制剂，包括瓶装或袋装大输液、双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。

冻干粉针制剂的制备方法为：取盐酸伊达比星结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为3.5～6.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按5～20mg/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

液体注射剂制备方法为：盐酸伊达比星结晶水合物加注射用水和药学上可接受的辅料，例如：药学上可接受的等渗调节剂、pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂或稳定剂、惰性气体，过滤、除菌制成注射液，其pH值在3.5～6.5之间。

冻干支持剂或辅形剂选自但不仅限于木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、乳酸钠等中的一种或几种。

药学上可接受的等渗调节剂选自但不仅限于葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～20000的超滤膜。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，选自但不仅限于盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂选自但不仅限于亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA钙钠盐、 EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。

本发明所述的盐酸伊达比星新化合物可以用来制备其脂质体，含有盐酸伊达比星新化合物和中性磷脂和胆固醇和/或负电荷磷脂和/或长循环磷脂，按每1000mL脂质体溶液计，其中的原料量可以为：

其中：中性磷脂与胆固醇的摩尔比例为1∶2～1∶0.1，中性磷脂与负电荷磷脂的摩尔比例为5∶5～5∶0.1，盐酸伊达比星新化合物与磷脂的重量比例为0.01∶1～1∶ 3。

优选每1000mL脂质体溶液中的原料量为：

上述脂质体所包含但不仅限于中性磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或双软脂酸卵磷脂。

上述脂质体所包含但不仅限于的带负电荷磷脂选自双肉豆蔻酸磷脂酰甘油、双月桂酸磷脂酰甘油、双软脂酸磷脂酰甘油、双硬脂酸磷脂酰甘油、双肉豆蔻酸磷脂酸、双硬脂酸磷脂酸、双月桂酸磷脂酸、双软脂酸磷脂酸、双油酸磷脂酰丝氨酸或双亚油酸磷脂酰肌醇。

述脂质体所包含的长循环磷脂材料选自但不仅限于所有不同分子量的聚乙二醇(PEG)与双硬脂酸磷脂酰乙醇胺(DSPE)反应生成的PEG-DSPE。

上述脂质体通过下述方法和步骤制备：

分别称取配方量的中性磷脂、负电荷磷脂、长循环磷脂、胆固醇，用氯仿等溶剂溶解于茄形瓶中，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去氯仿等溶剂，在瓶壁上形成均匀的脂质薄膜，在脂质薄膜中加入pH4.0-5.0的乳酸或柠檬酸等酸的缓冲液，振摇至脂质膜完全水化，用微型挤压器制备空白脂质体。加入pH调节剂溶液，调节pH至5.2-6.8，将空白脂质体溶液与处方量的盐酸伊达比星新化合物蔗糖溶液混合，置于55-75℃水浴中保温15～30min，即得。

上述脂质体的制备方法，还可以用如下方法制得：

分别称取配方量的中性磷脂、负电荷磷脂、长循环磷脂、胆固醇，用氯仿等溶剂溶解于茄形瓶中，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去氯仿等溶剂，在瓶壁上形成均匀的脂质薄膜。在脂质薄膜中加入适量的硫酸铵溶液，振摇至脂质膜完全水化，用微型挤压器制备空白脂质体，将空白脂质体溶液以5-15％蔗糖溶液洗脱通过Sephadex G50凝胶柱或者通过透析的方法(透析液为5-15％蔗糖溶液)更换外水相，加入处方量的盐酸表阿霉素蔗糖溶液，混合，置于55-75℃水浴中保温15～30min，即得。

本发明制得的脂质体的包封率均大于80％，通过投射电镜观察，脂质体圆整，表面光滑，测定粒径得到，脂质体分布较窄，粒径约为80-150nm。

盐酸伊达比星脂质体注射液，可由脂质体膜和包埋在其中水相的盐酸伊达比星组成，盐酸伊达比星和脂质体膜的药/脂比例(w/w)为0.01∶1～1∶3。

所述脂质体膜中含有但不仅限于大豆氢化卵磷脂(HSPC)、胆固醇和多聚乙烯-乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)等。

所述脂质体膜可由注射用大豆氢化卵磷脂(HSPC)、胆固醇和多聚乙烯-乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)组成。

盐酸伊达比星脂质体注射液的生产工艺，它包括以下步骤：

(1)制备多层脂质体：配制注射用大豆氢化卵磷脂(HSPC)、胆固醇及多聚乙烯-乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)的氯仿或氯仿/甲醇溶液，旋转蒸发成膜，加入硫酸铵溶液水化；

(2)制备小单层脂质体：将步骤(1)得到的含有多层脂质体的硫酸铵溶液经挤压机挤压成均匀的小单层脂质体液，除去脂质体外的硫酸铵；

(3)制备盐酸伊达比星脂质体：将注射用盐酸伊达比星溶入浓度为5～15％蔗糖液中，在65℃条件下将盐酸伊达比星蔗糖液加入到小单层脂质体液中，水浴15～60分钟，使盐酸伊达比星进入小单层脂质体中，冷却至室温，除去蔗糖和游离的盐酸伊达比星得到成品。

所述步骤(1)中注射用大豆氢化卵磷脂(HSPC)、胆固醇和DSPE-PEG2000三者的摩尔比为1.5～2.5∶0.5～1.5∶0.06～0.2。

所述步骤(1)中硫酸铵溶液的浓度为125～250mM，pH值为5～6。所述的pH值优选5.5。

所述步骤(2)中除去脂质体外的硫酸铵是指用浓度为5～15％蔗糖pH 5～6平衡的Sephadex G-50柱层析洗脱脂质体外的硫酸铵。所述的pH值优选5.3-5.8。

所述步骤(3)中的蔗糖液的浓度优选为8-12％。

所述步骤(3)中除去蔗糖是指用经0.9％氯化钠溶液平衡的Sephadex G-50柱层析洗脱蔗糖。

本发明提供的脂质体可有效地躲避网状内皮系统的吞噬，稳定性及包封率得到提高，漏出率降低，使脂质体的体循环时间明显延长。此种脂质体在病灶组织中的浓度也显著提高，而在心脏骨髓等脏器的浓度降低，达到降低毒性的作用。

本发明的新型盐酸伊达比星结晶化合物或其药物组合物，适用于：用于制备人或动物的以下病症：恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病等。也用于肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌、神经胶质瘤、复发性视神经脊髓炎、多发性硬化症等相关疾病的治疗或预防的药物中的应用等。

一般情况下，对于本发明的盐酸伊达比星新化合物或其药物组合物在静脉给药时，可溶于50ml以上的氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液等容量注射液中滴注。

附图说明

图1为盐酸伊达比星1.25水合物的热分析图谱(实施例1)

图2为盐酸伊达比星1.25水合物的粉末X衍射图(实施例1)

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

如本文所用，术语“得到”，或“获得”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过但不限于关于盐酸伊达比星的药典标准中规定的高效液相色谱方法或其它文献方法测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪 (Thermo Nicolet)等。

本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。

多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。

药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的辅料或载体。

本文所用“药学上可接受的辅料或载体”是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。

在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。

在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。

在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。

凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，在制备无菌原料时，使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。红外光谱仪仪器公司名称：美国热电公司NICOLET 5700FTIR Spectrometer，使用功能:中红外4000-400cm-1，分辨率4cm-1,最高可达0.09cm-1。

热分析方法

测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min， N2流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。

令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸伊达比星的结晶水合物，如其1.25水合物等。

粉末X衍射法

利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：约30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：10°/min，铜靶，波长wavelength(A):1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了盐酸伊达比星结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内；或利用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪，波长1.54，衍射角2θ，扫描范围 3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。

本说明书中的实施例1的附图2与下列数据互为佐证。

具体实施例

实施例1盐酸伊达比星1.25水合物的制备(ω型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加伊达比星5g、加甲醇10ml，搅拌，通氮气保护，加适量二氯甲烷，升温到30-40℃，搅拌使溶解，在室温下加4M盐酸乙醇溶液调节溶液pH值约为3.0，搅拌20分钟，减压蒸去部分溶剂，然后加入无水乙醇20ml，0℃放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中40℃左右鼓风干燥 3h，得橙红色结晶约4.2g；鉴别：①取本结晶约10mg，加硝酸0.5ml使溶解，加水0. 5ml，火焰灼烧2分钟，放冷，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。②HPLC：含量测定中HPLC的主峰保留时间与盐酸伊达比星对照品的HPLC的主峰保留时间一致；③比旋度:取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，依法测定(2010年版药典二部附录ⅥE)，按无水与无溶剂物计算，比旋度为 +199.8°；④酸度:取本品，加水溶解制成每lml中约含5mg的溶液，依法测定(2010年版药典二部附录WH)，pH值为5.66；卡氏法测定水分为4.26％,热分析:平台失重约4.08％(见附图1)，在约162℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有1.25个结晶水的结果(理论值4.05％)在误差范围内；红外光谱(ν^KBr _max cm^-1)3524.5，3408.2，3356.5，3071.4，3034.7，2979.0,2945.9,1712.0，1622.9，1585.1，1528.6，1457.6，1428.6，1409.0，1374.0，1344.9，1318.8，1276.5,1242.4,1214.9，1198.0， 1118.4，1087.1，1030.8，1007.0，987.6，915.7，872.9，822.0，794.9，737.9，692.5；X 粉末衍射(见附图2)：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末 X射线衍射)约5.77，7.14，9.06，9.76，11.58，14.06，14.29，15.01，15.41，16.45， 16.95，18.18，18.53，19.83，20.08，21.40，22.04，22.31，23.12，23.41，23.80，24.61， 25.25，25.62，25.87，26.80，27.87，28.37，28.78，29.14，30.37，31.41，33.03，33.87， 34.29，35.37，36.83，37.65，38.11，39.16，40.72，41.14，42.34，43.53；盐酸伊达比星C₂₆H₂₇NO₉·HCl含量(HPLC法)：实测值：95.74％,理论值：95.96％。

实施例2盐酸伊达比星1.25水合物的制备(ω型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加盐酸伊达比星无水物8g，加甲醇适量，通氮气保护，搅拌，升温至50-63℃左右，搅拌至全溶，加入乙腈60ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体于烧瓶中，加适量甲醇和水(95：5) 加热搅拌使溶解后，加乙腈和乙醇(1:1)150ml进行重结晶，5℃以下放置，待结晶充分析出，抽滤，固体用少量乙醇洗，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中35℃鼓风干燥3h 左右，在50℃左右鼓风干燥1h，得橙红色结晶固体5.2g；鉴别：①取本结晶10mg，加硝酸0.5ml使溶解，加水0.5ml，火焰灼烧2分钟，放冷，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀；②HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与盐酸伊达比星无水物的HPLC的主峰保留时间一致；③比旋度:取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，依法测定(2010年版药典二部附录ⅥE)，按无水与无溶剂物计算，比旋度为+199.5°；④酸度:取本品，加水溶解制成每lml中约含5mg的溶液，依法测定(2010年版药典二部附录WH)，pH值为5.62；卡氏法测定水分为4.31％, 热分析:平台失重约4.19％，在约162℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有1.25个结晶水的结果(理论值4.05％)在误差范围内；元素分析：理论值：C 56.12％，H5.52％，N 2.52％,Cl 6.37％；实测值：C 56.23％，H 5.61％，N 2.44％, Cl 6.31％。

实施例3盐酸伊达比星结晶水合物冻干粉针的制备(处方：1000瓶)

处方：盐酸伊达比星结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备，主药重量以盐酸伊达比星计)10g，山梨醇40g，EDTA二钠0.05g，1M左右的乳酸和磷酸氢二钠溶液，适量，注射用水适量；

取处方量的盐酸伊达比星结晶水合物、山梨醇、EDTA二钠于配液罐中，加注射用水1000ml左右，搅拌使溶，用1M左右的乳酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4.5～5.5，加活性碳0.01％(W/V)搅拌30min，用0.22微米微孔滤膜过滤，按主药重量10mg/瓶分装，-45～-30℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约10小时，-10～20℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例4盐酸伊达比星结晶水合物冻干粉针的制备(处方：1000瓶)

处方：盐酸伊达比星结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备，主药重量以盐酸伊达比星计)5g，甘露醇50g，EDTA钙钠4水合物0.1g，1M左右的乳酸和氢氧化钠溶液，适量，注射用水适量；

取处方量的盐酸伊达比星结晶水合物、甘露醇、EDTA钙钠于配液罐中，加注射用水500ml左右，搅拌使溶，用1M左右的乳酸和氢氧化钠溶液调节pH约为5.0，加活性碳 0.02(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按主药重量5mg/瓶分装， -45～-30℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约10小时，-10～20℃真空干燥约6 小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例5盐酸伊达比星新化合物注射剂的制备

处方：盐酸伊达比星结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备)10g，山梨醇20g，EDTA钙钠4水合物0.1g，海藻糖20g，2M苹果酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH 值至4.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜，滤液按5ml/ 支灌封，将注射剂于115℃30min灭菌，冷却，检验，即得。

实施例6盐酸伊达比星新化合物注射剂的制备(处方：200支)

处方：盐酸伊达比星结晶水合物(按实施例1法制备，按无水物计重量)1g，山梨醇10g，EDTA钙钠4水合物0.1g，海藻糖10g，2M乳酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的乳酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，补加注射用水至全量，搅拌均匀并经0.22μm微孔滤膜过滤两次，滤液用10ml 注射剂抽取溶液按5ml/支灌装于安瓿中，再封口，检验，即得。

实施例7盐酸伊达比星新化合物冻干粉针的制备(处方：200瓶)

处方：盐酸表柔比星新化合物(按实施例1法制备，按无水物计重量)1g，山梨醇30g，EDTA钙钠4水合物0.1g，2M乳酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量600ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的乳酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，补加注射用水至全量，搅拌均匀并经0.22μm微孔滤膜过滤两次，滤液用5ml注射剂抽取溶液按3ml/支灌装于安瓿中，-45～-30℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约16小时，-10～25℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例8盐酸伊达比星新化合物的氯化钠输液制备

将盐酸伊达比星结晶水合物5g(按实施例1法制备或实施例2法制备,重量以伊达比星计)、氯化钠85g、柠檬酸5g、EDTA钙钠4水合物0.2g于配液罐中，加入8000m注射用水中，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在3.5-5.0的范围内，搅拌使溶解完全，加注射用水至10000ml，加配液量0.005％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，滤液灌封于50ml或100ml或200ml 的玻璃瓶中，充氮气，加塞，轧盖，灭菌，冷却，检验，即得。

实施例9：盐酸伊达比星水合物胶囊的制备(处方1000粒)

处方：盐酸伊达比星水合物 5g

微晶纤维素 40g

硬脂酸镁 1.5g

将处方量的盐酸伊达比星1.25水合物(按实施例1方法制备)和硬脂酸镁过100 目筛，充分混匀，灌装于2号胶囊。

实施例10：盐酸伊达比星水合物胶囊的制备(处方1000粒)

处方：盐酸伊达比星水合物 10g

微晶纤维素 40g

硬脂酸镁 0.5g

将处方量的盐酸伊达比星1.25水合物(按实施例1方法制备)和硬脂酸镁过100 目筛，充分混匀，灌装于2号胶囊。

实施例11：盐酸伊达比星水合物胶囊的制备(处方1000粒)

将处方量的盐酸伊达比星1.25水合物(按实施例1方法制备)、表没食子儿茶素没食子酸酯和硬脂酸镁过100目筛，混匀，灌装于1号胶囊。

实施例12盐酸伊达比星1.25水合物片(处方1000片)

将处方量的盐酸伊达比星1.25水合物(按实施例2法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18－24目筛的颗粒，加过100目筛硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例13盐酸伊达比星新化合物脂质体的制备

1、制备多层脂质体

将注射用大豆氢化卵磷脂(HSPC)，胆固醇和DSPE-PEG2000分别溶于氯仿中，将三者混合，摩尔比为1.5∶0.5∶0.06。将上述混合液体放入旋转蒸发瓶中旋转蒸发成膜，再将该膜浸泡在125mM，pH5的硫酸铵溶液中。

2、制备小单层脂质体

将上述液体放入挤压机中多次挤压，挤压使用不同孔径的碳纤维膜，用5％蔗糖pH5平衡的Sephadex G-50柱层析洗脱脂质体外的硫酸铵。

3、制备盐酸伊达比星脂质体

将一定量的注射用盐酸伊达比星新化合物溶于5％蔗糖液中，在65℃下将盐酸伊达比星蔗糖液加入小单层脂质体液中混合，在65℃水浴中放置15分钟。冷却至室温，经0.9％氯化钠溶液平衡的Sephadex G-50柱层析洗脱蔗糖，除去游离的盐酸伊达比星，最后过0.22微米的微孔膜除菌、热原及其他杂质，即得到盐酸伊达比星脂质体。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (5)

1.盐酸伊达比星新化合物，其特征在于：盐酸伊达比星新化合物为盐酸伊达比星结晶水合物，分子式为C₂₆H₂₇NO₉·HCl·nH₂O，n＝1.25。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置，范围在±0.2°之间，具有相应的特征值：5.77，7.14，9.06，9.76，11.58，14.06，14.29，15.01，15.41，16.45，16.95，18.18，18.53，19.83，20.08，21.40，22.04，22.31，23.12，23.41，23.80，24.61，25.25，25.62，25.87，26.80，27.87，28.37，28.78，29.14，30.37，31.41，33.03，33.87，34.29，35.37，36.83，37.65，38.11，39.16，40.72，41.14，42.34，43.53。

3.根据权利要求1-2中任一所述的盐酸伊达比星新化合物，其特征在于：用于制备含有盐酸伊达比星新化合物的药物组合物，该药物组合物用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、植入剂以及药学可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、小水针制剂、大输液剂、可注射给药脂质体制剂或注射微球制剂，固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸。

4.根据权利要求1-3中任一所述的盐酸伊达比星新化合物或其药物组合物，其特征在于：用于制备对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌、胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤、艾滋病的治疗或预防的药物中的应用。

5.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星新化合物的制备方法，其特征在于：其制备方法为：

在反应容器中，加伊达比星或其溶剂化合物，加水和/或有机溶剂C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₂-C₆的低分子腈、C₁-C₆的低分子卤代烃、二甲基甲酰胺中的一种或几种，搅拌，控制温度在-10-50℃之间，加盐酸或通氯化氢气体的一种或几种或其与水、C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液，搅拌，使溶解，反应0.2-2小时，加有机溶剂C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚(、C₂-C₆的低分子腈中的一种或几种，25℃以下放置，使固体充分析出，过滤，用C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₆的低分子腈、C₂-C₈的低分子酯、C₁-C₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低分子醚、C₃-C₈的低分子酮、C₁-C₆的低分子卤代烃、C₂-C₆的低分子腈、C₂-C₈的低分子酯、二甲基甲酰胺中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，25℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C₂-C₈的低分子酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得盐酸伊达比星新化合物；

或将盐酸伊达比星无水物或无定型的盐酸伊达比星等按照上述操作进行重结晶，用上述有机溶剂洗涤，过滤，干燥得盐酸伊达比星新化合物；

其中，有机溶剂C₁-C₆的低分子醇，选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；C₂-C₆的低分子腈选自但不仅限于乙腈；C₂-C₈的低分子醚或低分子醚选自但不仅限于乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃；C₁-C₆低级卤代烃选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿；C₂-C₈低分子酯选自但不仅限于醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C₃-C₈的低分子酮选自但不仅限于丙酮，丁酮、异己酮。

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