JP2016526032A - ポジション（ｐｏｓｉｔｉｏｎ）放射断層撮影（ｐｅｔ）スキャンでリファキシミンを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ポジション（ｐｏｓｉｔｉｏｎ）放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを受けることになる対象の非転移性の代謝的に活性な細胞による基質の取り込みの低減、防止、または阻害のための新規の方法及びキットを提供する。【選択図】図１
Description
関連出願
本出願は、２０１３年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８２４，７８０号の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１３年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８２４，７８０号の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に援用される。
ポジション（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ）放射断層撮影（ＰＥＴ）は、患者における癌の検出のために使用される核医学画像技術である。米国では、２０１０年に２００万回超のＰＥＴ−ＣＴスキャンが行われた。試験の基盤は、代謝的に活性な細胞（癌細胞など）による投与された放射性核種トレーサの取り込みに起因した、代謝活性な細胞（癌細胞など）の視覚化である。ＦＤＧ（２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース）は、静脈内（ＩＶ）投与され、腫瘍学で広く使用されている例示のトレーサである。それは、グルコース使用細胞によって取り込まれ、リン酸化後にそこに捕捉されるようになるグルコースアナログである。癌細胞などの急速に増殖する細胞は、ＦＤＧを貪欲に取り込むことから、そのような悪性細胞の巣の特定が可能となる。
細菌、脳、肝臓、及び免疫細胞を含む多くの他の代謝的に活性な細胞型もＦＤＧを取り込む。したがって、ＦＤＧで得られる現在のＰＥＴ−ＣＴ研究の主な限界は、悪性細胞と脳、心臓、腸、及び尿道に見られる正常な生理学的取り込みとの間の区別である。このような「偽陽性」の結果は、悪性細胞がスクリーニングされるときに、それらの領域内のＦＤＧ貪欲病変の解釈を制限する。具体的には、腸管は、ＦＤＧ取り込みの強力なポケットを呈し得る。この可変の正常な腸内の取り込みは、生理学的ＦＤＧの取り込みを癌細胞の異常な取り込みから区別することを困難にする可能性がある。
したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン画像に基づくより正確な診断、特に腸管の診断を遂行するために、基質取り込みの特定を改善する方法及び／またはバックグランド画像ノイズを低減する方法が必要とされている。
実施形態は、対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みを低減する方法を対象とし、この方法は、基質の投与前にリファキシミンを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約２０％〜３５％低減される。いくつかの実施形態では、対象がポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを受けることになる。
実施形態はまた、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを受けている対象における偽陽性診断の危険性を低減する方法を対象とし、この方法は、ＰＥＴスキャンの前にリファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物の投与が、対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約２０％〜３５％低減される。
前述の実施形態のいずれにおいても、組成物の投与は、ＰＥＴスキャンの前にリファキシミンが投与されていない対象の偽陽性診断の危険性と比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、基質は、放射標識された糖アナログである。例えば、基質は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、８２Ｒｂ、またはそれらの組み合わせで放射標識され得る。
いくつかの実施形態では、基質は、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）である。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、約１０ｍｇ〜約６０００ｍｇ／日の用量でリファキシミンを投与することができる。
いくつかの実施形態では、対象に、約１０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ（１日２回）、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ（１日３回）、２００ｍｇ（１日３回）、２００ｍｇ（１日２回）、または２００ｍｇ（１日１回）の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約５５０ｍｇ、６００ｍｇ、または１６５０ｍｇ（１日３回）、（１日１回）、または（１日２回）の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約５５０ｍｇ（１日２回）の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約１１００ｍｇ／日の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、固体分散体としてリファキシミンが投与され、固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのリファキシミンを含む。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約２４時間〜７日以上前に組成物を投与することができる。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約４８時間〜５日以上前に組成物が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約４８時間〜５日以上前に組成物が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約５日以上前に組成物が投与される。
前述の実施形態のいずれにおいても、リファキシミンは、リファキシミンまたはリファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミュー型、オミクロンから、パイ型、シータ型、ｘｉ型、メシル酸塩形態または非晶質形態のうちの１つ以上、及び薬学的に許容される担体を含むことができる。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料剤、または甘味剤のうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被覆及び非被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、トローチ、ウェハシート、ペレット、及び密閉されたパケット内の粉末に製剤化される。
他の実施形態が以下に開示される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンは、診断及び治療の目的のために腫瘍学で使用されている。そのようなスキャンは、腫瘍のように急速な成長のためにグルコースを代謝する組織によって取り込まれる、または吸収される基質であるＦＤＧを投与することにより提供される。腸疾患の評価では、ＦＤＧ−ＰＥＴの有用性は、限局性の生理的ＦＤＧの取り込みによって制限される。しかしながら、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの２０％までは、健全な腸管内で高いＦＤＧ取り込みを呈する。結腸内のＦＤＧの細胞位置は不明であるが、結腸内のＦＤＧ取り込みは、高濃度の共生細菌を含む腸管腔内に位置する。理論に束縛されるものではないが、腸内細菌は管腔ＦＤＧを集中させることができ、腸管からの偽陽性のＦＤＧ取り込み信号をもたらすということが仮定される。したがって、実施形態は、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの施行の前に抗生物質を投与して、偽陽性の基質取り込み活性を低減させ、ＰＥＴ−ＣＴ画像の解釈を改善することを対象とする。
いくつかの実施形態では、投与される抗生物質はリファキシミンである。リファキシミン（ＵＳＡＮ、ＩＮＮ、メルクインデックス、ＸＩＩＩ版、８３０４、ＣＡＳ番号８０６２１−８１−４を参照）、（２Ｓ，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２６Ｓ，２７Ｓ，２８Ｅ）−５，６，２１，２３，２５ペンタヒドロキシ−２７−メトキシ−２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６−オクタメチル−２，７−（エポキシペンタデカ−（１，１１，１３）トリエンイミノ）ベンゾフロ（４，５−ｅ）のピリド（１，２，−ａ）ベンゾイミダゾール−１，１５（２Ｈ）−ジオン，２５−アセテート）は、リファマイシンＯから製造される半合成抗生物質である。リファキシミンは、抗生物質のリファマイシンクラス、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンに属する分子である。リファキシミンは、例えば感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、及び／または膵機能不全の原因となる局在化胃腸細菌に対して、胃腸管内で広範な抗菌活性を及ぼす。
リファキシミンはまた、イタリア特許ＩＴ１１５４６５５及びＥＰ０１６１５３４に記載されている。欧州特許０１６１５３４は、リファマイシンＯを出発物質として使用するリファキシミンの製造のためのプロセスを開示している（メルクインデックス、ＸＩＩＩ版、８３０１）。ＵＳ７，０４５，６２０Ｂ１は、リファキシミンの多形形態を開示し、ＵＳＳＮ１１／６５８，７０２、ＵＳＳＮ６１／０３１，３２９、ＵＳＳＮ１２／１１９，６２２、ＵＳＳＮ１２／１１９，６３０、ＵＳＳＮ１２／１１９，６１２、ＵＳＳＮ１２／１１９，６００、ＵＳＳＮ１１／８７３，８４１、公開ＷＯ２００６／０９４６６２、及びＵＳＳＮ１２／３９３０１２も同様に開示する。本明細書で言及される出願及び特許は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される「リファキシミン」は、例えば、リファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミューから、オミクロンから、パイ型、シータ型、ｘｉ型、メシル酸塩形態、または非晶質形態、を含む溶媒和物及び分子の多形形態を含む。これらの形態は、例えば、２００５年３月０３日に出願されたＥＰ０５００４６３５．２、米国特許第７，０４５，６２０号、米国特許第７，６１２，１９９号、米国特許第７，７０９，６３４号、米国特許第７，９１５，２７５号、米国特許第８，０６７，４２９号、米国特許第８，１９３，１９６号、米国特許第８，２２７，４８２号、Ｇ．Ｃ．Ｖｉｓｃｏｍｉ，ｅｔ ａｌ．，ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ，２００８，１０，１０７４−１０８１（Ａｐｒｉｌ２００８）、米国特許公開第２０１０／０１７４０６４号、米国特許公開第２００９／００２８９４０号、米国特許公開第２００５／０２７２７５４号、及び米国特許公開第２０１２／０１０８６２０号において、より詳細に記載されている。これらの参考文献の各々は、参照により全体が本明細書に援用される。
医薬製剤は、後述される通常の賦形剤と一緒にリファキシミンを含有することができる。
本明細書で使用される「多形」または「多形形態」は、異なる水和物状態の単一化合物の様々な結晶形態、例えばいくつかの化合物及び複合体の特性、の発生を指す。したがって、多形は、同じ分子式を共有する異なる固体であるが、各々の多形は、異なる物理的特性を有することができる。したがって、単一の化合物は、各々の形態が、溶解特性、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、適合性、及び／またはｘ線回折ピークなどの別個のかつ異なる物理的特性を有する様々な多形形態を生じることができる。各々の多形の溶解性は異なる場合があり、したがって医薬多形の存在を特定することは、予測可能な溶解特性を有する医薬品を提供することに不可欠である。全ての多形形態を含む薬剤の全ての固体状態形態を調べ、かつ各々の多形形態の安定性、溶解、及び流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、Ｘ線回折分光法によって、及び赤外線分光法のような他の方法によって、実験室で区別することができる。多形及び多形の医薬用途の一般的な考察については、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１９８６）、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１１（１９６９）、及びＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照されたい。それらの全ては参照により本明細書に援用される。本明細書で使用されている、多形という用語は、リファキシミンの形態を参照する一般的な用語として時折使用され、コンテキスト内で、本明細書で開示されたリファキシミンの塩、水和物、多形、及び非晶質の形態を含む。この使用は、状況に依存し、当業者には明らかであろう。本明細書に記載の方法及びキットで有用であるリファキシミンの例となる多形形態は、上述の公開特許出願に記載されている。
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために必要な用量であり、かつ期間にわたる、例えば本明細書に記載のような腸内細菌による基質の取り込みを低減、防止、または阻害するために十分である、有効な量を含む。有効量はまた、リファキシミンの一切の毒性または有害な作用（例えば、副作用）を治療的に有益な作用が上回るものである。
本明細書で使用されているように、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物などの、本明細書に記載のＰＥＴ−ＣＴスキャンを受けることができる、またはそうでなければ本明細書に記載のリファキシミンの投与から利益から得ることができる生物を含む。好ましいヒト動物は、ヒト対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類、例えば、齧歯類、例えば、マウス、及び非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両性類、爬虫類などの非哺乳類、を含む。
「投与」または「投与すること」という用語は、リファキシミンをその意図された機能を行うために対象に導入する経路を含む。使用することができる投与の経路の実施例は、注射、経口、経直腸、及び経皮を含む。医薬製剤は、各々の投与経路に適する形態によって与えることができる。例えば、これらの製剤は、錠剤またはカプセルの形態で、注射、軟膏、坐薬などにより、投与される。注射または注入による投与、ローションまたは軟膏による外用、および座薬による経直腸。経口投与が好ましい。注射は、ボーラスであってもよく、または持続注入であってもよい。投与の経路に依存して、リファキシミンは、その意図された機能を行う能力に有害な影響を及ぼし得る自然条件からそれを保護するために、選択された材料でコーティングする、またはその中に配置することができる。リファキシミンは、単独で、または上述の別の薬剤または薬剤（複数）のいずれかと共に、または薬学的に許容される担体で、またはその両方で、投与することができる。リファキシミンは、他の薬剤の投与前に、その薬剤と同時に、またはその薬剤の投与後に投与することができる。
１つ以上の更なる治療薬剤と「組み合わせた」投与は、同時（同時期）及び任意の順序の連続した投与を含む。
当業者には容易に明らかとなるように、投与される有用なインビボ用量及び投与の特定のモードは、年令、体重及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及び／またはそれらの化合物が用いられる特定の用途に依存して変わる。所望の結果を達成するのに必要な用量レベルである有効な用量レベルの決定は、日常的な薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。典型的には、製品のヒト臨床適用は、より低い用量レベルで開始され、用量レベルは所望の作用が達成されるまで増加される。
「リファキシミンを取得する」にあるような「取得する」という用語は、リファキシミンを購入する、合成する、またはそれ以外の方法で得ることを含むことを意図する。例えば、リファキシミンを取得することは、リファキシミンを購入する、合成する、またはそれ以外の方法で得ることを含むことができる。
本明細書で使用される「医薬剤組成物」（または薬剤または薬物）は、化学的化合物、組成物、患者に適切に投与されると所望の治療作用を誘導することができる薬剤または薬物を指す。それは、必ずしも１つの種類を超える成分を必要としない。
非転移性再像による基質の取り込みを低減する方法であって、それをそれを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、非転移性細胞による基質の取り込みは、リファキシミンが投与されなかった対象と比べて、この対象において低減される。例えば、基質の取り込みは、約２％〜約６５％、またはそれらの間の任意の％に低減され得る。いくつかの実施形態では、基質の取り込みは、約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％低減される。
非転移性細胞による基質の取り込みを防止するまたは阻害する方法であって、それを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、非転移性細胞は、対象の腸管内に配置される。非転移性細胞は、例えば、代謝的に活性な細菌を含む。いくつかの実施形態では、非転移性細胞は腸内細菌である。いくつかの実施形態では、非転移性細胞は結腸細菌である。例えば、代謝的に活性な細菌は、限定されるものではないが、大腸菌を含むことができる。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンのバックグランドノイズを低減する方法であって、それを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、リファキシミンが投与されていない対象と比べて、この対象において低減される。例えば、バックグランドノイズは、約２％〜約６５％、またはそれらの間の任意の％に低減され得る。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％低減される。
実施形態は、ＰＥＴ−ＣＴスキャンを受ける対象における偽陽性診断のリスクを低減する方法も対象とし、リファキシミンの有効量を投与することを含み、リファキシミンの投与は、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前にリファキシミンが投与されなかった対象のものと比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、対象は、胃腸管障害に関連する状態、疾患、または症状を診断するためにＰＥＴ−ＣＴスキャンを受けている。例えば、対象は、胃腸管の癌または胃腸管の炎症を診断するために、ＰＥＴ−ＣＴスキャンを受けることができる。
いくつかの実施形態では、対象は、胃腸管障害に関連する状態、疾患、もしくは症状を監視するために、または胃腸管障害に関連する状態、疾患、もしくは症状を治療するために投与されている治療を監視するために、ＰＥＴ−ＣＴスキャンを受けている。状態、疾患、または症状は、例えば、胃腸管の炎症の胃腸管の癌であることができる。
基質は、代謝的に活性な細胞によって取り込まれる任意の放射標識された糖アナログであることができる。例えば、基質は、放射標識で改変されて放射性糖になるグルコースまたはスクロースであることができる。放射標識は、例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、８２Ｒｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどの短い半減期を有する同位体であることができる。いくつかの実施形態では、基質は、ＦＤＧとしても公知である２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコースである。
リファキシミンは、様々な投与計画で使用することができる。例えば、リファキシミンは、例えば、１日２回、１日３回、または必要に応じて１日４回以上投与することができる。リファキシミンは、例えば、１日１回約１０ｍｇ〜１日３回約３０００ｍｇの用量で投与することができる。例えば、リファキシミンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇの１日用量で投与することができ、いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇの１日用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの１日用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、または約３０００ｍｇの１日用量で投与することがでる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１０ｍｇ（１日２回）、約１５ｍｇ（１日２回）、約２０ｍｇ（１日２回）、約２５ｍｇ（１日２回）、約３０ｍｇ（１日２回）、約３５ｍｇ（１日２回）、約４０ｍｇ（１日２回）、約４５ｍｇ（１日２回）、約５０ｍｇ（１日２回）、約５５ｍｇ（１日２回）、約６０ｍｇ（１日２回）、約６５ｍｇ（１日２回）、約７０ｍｇ（１日２回）、約７５ｍｇ（１日２回）、約８０ｍｇ（１日２回）、約８５ｍｇ（１日２回）、約９０ｍｇ（１日２回）、約９５ｍｇ（１日２回）、または約１００ｍｇ（１日２回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１２５ｍｇ（１日２回）、約１５０ｍｇ（１日２回）、約１７５ｍｇ（１日２回）、約２００ｍｇ（１日２回）、約２２５ｍｇ（１日２回）、約２５０ｍｇ（１日２回）、約２７５ｍｇ（１日２回）、約３００ｍｇ（１日２回）、約３２５ｍｇ（１日２回）、約３５０ｍｇ（１日２回）、約３７５ｍｇ（１日２回）、約４００ｍｇ（１日２回）、約４２５ｍｇ（１日２回）、約４５０ｍｇ（１日２回）、約４７５ｍｇ（１日２回）、または約５００ｍｇ（１日２回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約５５０ｍｇ（１日２回）、約６００ｍｇ（１日２回）、約６５０ｍｇ（１日２回）、約７００ｍｇ（１日２回）、約７５０ｍｇ（１日２回）、約８００ｍｇ（１日２回）、約８５０ｍｇ（１日２回）、約９００ｍｇ（１日２回）、約９５０ｍｇ（１日２回）、または約１０００ｍｇ（１日２回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１１００ｍｇ（１日２回）、約１２００ｍｇ（１日２回）、約１３００ｍｇ（１日２回）、約１４００ｍｇ（１日２回）、約１５００ｍｇ（１日２回）、約１６００ｍｇ（１日２回）、約１７００ｍｇ（１日２回）、約１８００ｍｇ（１日２回）、約１９００ｍｇ（１日２回）、約２０００ｍｇ（１日２回）、約２１００ｍｇ（１日２回）、約２２００ｍｇ（１日２回）、約２３００ｍｇ（１日２回）、約２４００ｍｇ（１日２回）、約２５００ｍｇ（１日２回）、約２６００ｍｇ（１日２回）、約２７００ｍｇ（１日２回）、約２８００ｍｇ（１日２回）、約２９００ｍｇ（１日２回）または約３０００ｍｇ（１日２回）の用量で投与することができ、いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約２５ｍｇ（１日３回）、約３０ｍｇ（１日３回）、約３５ｍｇ（１日３回）、約４０ｍｇ（１日３回）、約４５ｍｇ（１日３回）、約５０ｍｇ（１日３回）、約５５ｍｇ（１日３回）、約６０ｍｇ（１日３回）、約６５ｍｇ（１日３回）、約７０ｍｇ（１日３回）、約７５ｍｇ（１日３回）、約８０ｍｇ（１日３回）、約８５ｍｇ（１日３回）、約９０ｍｇ（１日３回）、約９５ｍｇ（１日３回）、または約１００ｍｇ（１日３回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１２５ｍｇ（１日３回）、約１５０ｍｇ（１日３回）、約１７５ｍｇ（１日３回）、約２００ｍｇ（１日３回）、約２２５ｍｇ（１日３回）、約２５０ｍｇ（１日３回）、約２７５ｍｇ（１日３回）、約３００ｍｇ（１日３回）、約３２５ｍｇ（１日３回）、約３５０ｍｇ（１日３回）、約３７５ｍｇ（１日３回）、約４００ｍｇ（１日３回）、約４２５ｍｇ（１日３回）、約４５０ｍｇ（１日３回）、約４７５ｍｇ（１日３回）、または約５００ｍｇ（１日３回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約５５０ｍｇ（１日３回）、約６００ｍｇ（１日３回）、約６５０ｍｇ（１日３回）、約７００ｍｇ（１日３回）、約７５０ｍｇ（１日３回）、約８００ｍｇ（１日３回）、約８５０ｍｇ（１日３回）、約９００ｍｇ（１日３回）、約９５０ｍｇ（１日３回）、または約１０００ｍｇ（１日３回）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１１００ｍｇ（１日３回）、約１２００ｍｇ（１日３回）、約１３００ｍｇ（１日３回）、約１４００ｍｇ（１日３回）、約１５００ｍｇ（１日３回）、約１６００ｍｇ（１日３回）、約１７００ｍｇ（１日３回）、約１８００ｍｇ（１日３回）、約１９００ｍｇ（１日３回）、約２０００ｍｇ（１日３回）、約２１００ｍｇ（１日３回）、約２２００ｍｇ（１日３回）、約２３００ｍｇ（１日３回）、約２４００ｍｇ（１日３回）、約２５００ｍｇ（１日３回）、約２６００ｍｇ（１日３回）、約２７００ｍｇ（１日３回）、約２８００ｍｇ（１日３回）、約２９００ｍｇ（１日３回）、または約３０００ｍｇ（１日３回）の用量で投与することができる。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態、またはカプセルで投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、徐放性製剤で投与することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、固体分散体として投与される。例えば、リファキシミンは、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１０〜１００ｍｇのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。リファキシミンの例となる固体分散体は、ＷＯ２０１２／００９３８８に記載され、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与の約１２時間〜２週間前から対象に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与前の約２４時間〜１０日間にわたって投与される。例えば、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与の約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日前に投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与前に約２４時間〜７日間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与前に約４８時間〜５日間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの投与前に約２４時間〜７２時間にわたって投与される。リファキシミンは、治療中に、または本明細書に記載の投与計画として、断続的にまたは連続的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与の約１２時間〜２週間前から対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与前の約２４時間〜１０日間にわたって投与される。例えば、リファキシミンは、基質の投与の約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日前に投与することができる。リファキシミンは、治療中に、または本明細書に記載の投与計画として、断続的にまたは連続的に投与することができる。
本明細書で開示される方法のための他の適切な用量を、医療専門家によって、または対象によって、決定することができる。毎日投与されるリファキシミンの量は、対象の体重、年令、健康状態、性別、または医学的状態に基づいて、増加または減少することができる。当業者は、本開示に基づいて、対象の適切な用量を決定することができるであろう。
実施形態はまた、本明細書に記載のリファキシミンの有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リファキシミンまたはそれらの任意の多形形態及び薬学的に許容される担体を含む。すなわち、製剤は、１つのみの多形を含むことができ、または１つの多形を超える混合物を含むことができる。多形は、このコンテキストでは、リファキシミンの任意の物理的形態、水和物、酸、塩などを指す。混合物は、例えば、全身吸着の所望の量、溶解プロファイル、処置される消化管内の所望の位置などに基づいて、選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料剤、または甘味剤のうちの１つ以上を更に含む。組成物は、選択された被覆及び非被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、トローチ、ウェハシート、ペレット、及び密閉されたパケット内の粉末に製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤を対象に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、９６時間、１週間、または２週間にわたって対象にリファキシミンの持続的送達を提供する薬学的に許容される製剤を使用して対象に投与される。
いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物は、対象への外用または経口投与に適している。他の実施形態では、以下で詳細に説明されるように、本明細書に記載の医薬組成物は、以下のために適合化されたものを含めて固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる、（１）経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト、（２）例えば減菌溶液または懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与、（３）例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとしての直腸内投与、または（４）例えば、化合物を含む水性エアゾール、リポソーム製剤、または固体粒子としてのエアゾール。
「薬学的に許容される」という表現は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、確かな医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合っているそのような化合物を含むそれらのリファキシミン組成物、及び／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という表現は、主題化学物質を身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に搬送または輸送することに関与する液体もしくは固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビークルを含む。各々の担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの実施例は、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質、を含む。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤、及びk滑沢剤、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味、香味、及び香料剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の実施例は、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤を含む。
リファキシミンを含有する組成物は、経口、経直腸、エアゾール及び／または非経口投与に適したものを含む。組成物は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、されるホスト、投与の特定の様式に依存して変わる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して治療作用を生成する化合物の量となる。概して、１００パーセントのうち、この量は、活性成分が約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
リファキシミンの経口または経直腸投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味、香味、着色、香料、及び保存剤などのアジュバンドを含む。
リファキシミンに加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
経直腸投与のための医薬組成物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体とリファキシミンを混合することによって作成することができ、また室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔で融解して活性剤を放出する坐剤として提供することができる。
医薬組成物で用いることができる適切な水性及び非水性担体の実施例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、を含むことができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合では必要される粒子サイズの維持により、及び表面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、を含めることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含有させることもまた、望ましいことであり得る。更に、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらすことができる。
いくつかの場合では、薬物の作用を持続するために、薬物の吸収を改変することが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶、塩、または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存することができ、それは、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することができる。あるいは、薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビークルに溶解または懸濁させることによって達成される。
リファキシミンが医薬品としてヒト及び動物に投与されるとき、それらは、それ自体で、または例えば薬学的に許容される担体と組み合わせられた０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として、与えることができる。
選択される投与の経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができるリファキシミン、及び／または医薬組成物は、当業者に公知である従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
医薬組成物の活性成分の投与の実際の用量レベル及び時間経過は、患者に対して毒性とならずに、特定の患者に対して所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量、組成、及び投与のモードを得るために、変えることができる。典型的な用量範囲は、２５〜３０００ｍｇ／日である。
併用療法治療では、化合物及び他の薬物剤（複数可）の両方が、従来の方法によって、哺乳動物（例えば、ヒト、男性、または女性）に投与される。薬剤は、単一剤形または別個の剤形で投与することができる。他の薬剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の範疇にある。別の治療剤が動物に投与される一実施例では、化合物の有効量は、他の治療剤が投与されていない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、化合物が投与されていない場合のその有効量よりも少ない。このように、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の可能性のある利点（限定するものではないが、改善された投与計画及び／または削減される薬物コストを含む）は、当業者には明らかであろう。
いくつかの実施形態では、リファキシミン及び他の薬剤は、５分間隔未満、３０分間隔未満、１時間間隔、約１時間間隔、約１〜２時間間隔、約２時間〜３時間間隔、約３時間〜約４時間間隔、約４時間〜約５時間間隔、約５時間〜約６時間間隔、約６時間〜約７時間間隔、約７時間〜約８時間間隔、約８時間〜約９時間間隔、約９時間〜約１０時間間隔、約１０時間〜約１１時間間隔、約１１時間〜約１２時間間隔、約１２時間〜１８時間間隔、１８時間〜２４時間間隔、２４時間〜３６時間間隔、３６時間〜４８時間間隔、４８時間〜５２時間間隔、５２時間〜６０時間間隔、６０時間〜７２時間間隔、７２時間〜８４時間間隔、８４時間〜９６時間間隔、または９６時間〜１２０時間間隔、で投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミン及び他の薬剤は、同じ患者の来院内で投与される。
キット、例えば非転移性細胞による基質の取り込みを低減、防止、または阻害するためのキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
キット、例えば対象のＰＥＴスキャンのバックグランド撮像ノイズを低減するためのキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
キット、例えばＰＥＴスキャンを受ける対象における偽陽性診断の危険性を低減するキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ラベルは、感染症及び寄生虫症、胃腸障害、神経系障害、並びに筋骨格及び結合組織障害のうちの１つ以上を含む有害事象を記述する。
ラベルの説明は、例えば、基質の投与またはＰＥＴスキャン前の約１２時間〜２週間にわたってリファキシミンを摂取するための使用説明を含むことができる。使用説明はまた、例えば、基質の投与またはＰＥＴスキャン前に約１２時間〜２週間にわたって約１１００ｍｇ／日または１６５０ｍｇ／日のリファキシミンを摂取することが書かれ得る。
パッケージ化組成物もまた、提供され、リファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミューから、オミクロンから、パイ型、シータ型、ｘｉ型、メシル酸塩形態、または非晶質形態のうちの１つ以上の治療的有効量、及び薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの１つ以上を含むことができ、組成物は、ＰＥＴスキャンを受ける対象への投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、パッケージ化組成物は、リファキシミンを固体分散体として含むことができる。例えば、リファキシミンは、約５〜５５０ｍｇのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約１０〜１００ｍｇのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。リファキシミンの固体分散体は、例えば、ＷＯ２０１２／００９３８８に記載され、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施形態は、これから説明される実施例に限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、実施形態は、本明細書に提供された任意の及び全ての適用、並びに当業者の技術の範囲内の全ての等価な変形を含むように解釈されるべきであることを理解されたい。
実施例１
この実施例は、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前に投与される経口抗生物質のリファキシミンが、腸管内の生理的なＦＤＧの取り込みを低減することができるかどうか決定するための研究に関連する。臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された３０人の患者は、それらのスキャンの前にリファキシミン５５０ｍｇを２日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）受けるように登録された。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有した、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価された。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された９０人の患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンもまた、対照（独立した対照）として使用された。全ての画像は、識別データが除去され、全てのスキャンについてのＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）が、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化された。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価した。統計的分析が、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われた。
この実施例は、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前に投与される経口抗生物質のリファキシミンが、腸管内の生理的なＦＤＧの取り込みを低減することができるかどうか決定するための研究に関連する。臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された３０人の患者は、それらのスキャンの前にリファキシミン５５０ｍｇを２日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）受けるように登録された。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有した、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価された。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された９０人の患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンもまた、対照（独立した対照）として使用された。全ての画像は、識別データが除去され、全てのスキャンについてのＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）が、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化された。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価した。統計的分析が、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われた。
平均盲腸ＳＵＶＭａｘは、リファキシミンを使用しない場合は４．６（ＳＤ＝２．３）、リファキシミンを使用した場合は３．５（ＳＤ＝１．６）であった（対合ｔ検定によりｐ＝０．００２、図１）。これは、リファキシミン前画像とリファキシミン後画像との間で盲腸ＳＵＶｍａｘの２６％の差に対応した。以前のスキャンの際にＳＵＶＭａｘが２超であったこれらの患者において、それらの平均盲腸ＳＵＶＭａｘは、リファキシミンを使用しない場合は５．０、リファキシミンを使用した場合は３．４であった（対合ｔ検定によりｐ＝０．００２、図２）。正規化盲腸ＳＵＶＭａｘは、リファキシミンを使用しない場合は２．０（ＳＤ＝１）、リファキシミンを使用した場合は１．６（ＳＤ＝１）であった（対合ｔ検定によりｐ＝０．００２、図３）。
２つの連続的なスキャンを非リファキシミン患者（図５）から無作為に選択したコホートと比較したとき、これらの差は見られず、３０人の非リファキシミン患者における連続的なスキャンにも見られなかった（表１）。各々のスキャンを独立して読み取った二つの盲検化読み取り者間のＳＵＶＭａｘの解釈に良好な相関が存在した（ｒ２＝０．８）。リファキシミン処置患者（平均３．４）と無作為対照スキャン（平均４．２、非対合ｔ検定によりｐ＝０．２、図６）との間の盲腸ＳＵＶＭａｘにおいて有意差は存在しなかった。
高いＳＵＶ信号を有する画像は「偽陽性」の結果をもたらす可能性が高いので、リファキシミンの作用はまた、それらのリファキシミン前のスキャンで、２超の盲腸ＳＵＶｍａｘ／肝臓比を有した患者（ｎ＝２７）において分析された。このグループでは、２１／２７（７８％）がリファキシミン後により低い盲腸ＳＵＶｍａｘ／肝臓比を呈し、４／２７（１４％）が大きな変化がなく、２／２７（７％）がリファキシミン後のより高い比を有した（絶対レベルの対合ｔ検定によりｐ＝０．０００５）。対照グループでは、９／２５（３６％）のみがより低いレベルを有し、５／２７（２０％）が不変であり、１１／２５（４４％）が連続的なスキャンにおいてより高い盲腸ＳＵＶｍａｘ／肝臓比を有した（対合ｔ検定によりｐ＝０．２）。
盲腸は最も高い細菌濃度を有する結腸の領域であるが、我々はまた、結腸ＳＵＶの包括的な測定値でリファキシミンの作用を調べた。各々のスキャンは、盲検化リーダーによって全体的な結腸ＳＵＶに０〜４のスコアが与えられた。図４に示されるように、患者のリファキシミン後のスキャンにおいて、より高い方からより低い方のグレードに結腸ＳＵＶの分布の左シフトが存在した。スコアが二分された場合（１以下または１超）、リファキシミンで処置された患者におけるスキャンの５３％は、リファキシミンを使用しないスキャンの２３％と比較して、１以下のスコアを有した（または、スコア＜１について３．８、９５％Ｃｌ １．２ １１．４、χ２検定によりｐ＝０．０２）。対照的に、連続的な対照スキャン間の１以下スコアを有するスキャンの部分には有意差が存在しなかった（４８％対３０％、χ２検定によりｐ＝０．１）。１超の結腸ＦＤＧ強度のグレードを有する患者の全体的な％は、リファキシミンを使用しない場合よりもリファキシミンを使用する場合が低かった（図４）。
全体的な結腸グレードが盲腸ＳＵＶｍａｘスコアに相関したかを決定するために、各々スキャンの全体的な結腸グレードを、その対応する盲腸ＳＵＶｍａｘスコアに対してプロットした。図７からわかるように、これらのスコア間に良好な相関が存在し、ＳＵＶの包括的解釈における全体的な変化が盲腸ＳＵＶｍａｘのより正確な測定を反映したことを示唆した（スピアマンｒ２＝０．８）。
結果は、未処置のリファキシミン前のスキャンと比較すると、リファキシミンで処置された患者の盲腸においてＦＤＧ活動の２６％の減少を示す（ＳＵＶｍａｘ、ｐ＝０．００２）。対照は、連続的なスキャンに適用された同じ測定値に有意差を示さなかった（−６％、ｐ＝０．２３）。結腸取り込み全体の定性的スコアもまた、２．３の平均から１．８にリファキシミンで前処置されたグループにおいて低減した（ｐ＝０．０７）。リファキシミン処置されたグループにおいて有害な事象は報告されなかった。表１は、結果の概要を提供する。
結論として、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に２日間にわたってリファキシミンを受けた患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示した。具体的には、高いベースラインの盲腸ＳＵＶｍａｘレベルを有する患者は、リファキシミンでの前治療の２日間後に有意により低いレベルを示した。全体的な結腸ＳＵＶ信号の優勢な作用は、ＦＤＧ信号強度の「格下げ」であるように見え（図４）、それは、初期の高い盲腸ＳＵＶｍａｘを有した患者のほぼ全て（８０％）で起こった。この作用は、対照患者の連続的なスキャンでは見られなかった。
したがって、リファキシミンでの前処置は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。リファキシミンは、ＰＥＴ−ＣＴスキャンの際の結腸セグメント内の偽陽性ＦＤＧ取り込みを低減することにおいて、臨床的有用性を有する。治療のより長い期間は、結腸ＦＤＧ取り込みへの作用を促進するのに有用であることができ、更なる研究は、正常な腸管内腔の偽陽性ＦＤＧ活動を最小限にするための抗生物質レジメンを最適化するために遂行することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約４８時間前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約４８時間前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
実施例２
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に５日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者のから無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処置済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に５日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者のから無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処置済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に５日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前の５日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約５日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約５日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約５日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約５日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１５％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
実施例３
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に７日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に７日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に７日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前の７日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約７日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約７日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約７日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約７日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１５％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
実施例４
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜５日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜５日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）リファキシミン５５０ｍｇが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に４８時間〜５日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前の４８時間〜５日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜５日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇのリファキシミンが１日１回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、５５０ｍｇのリファキシミンが１日２回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜５日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１５％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
実施例５
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜７日間にわたって１１００ｍｇ／日のリファキシミンが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、治療／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜７日間にわたって１１００ｍｇ／日のリファキシミンが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、治療／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に４８時間〜７日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前の４８時間〜７日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇ／日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜７日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇ／日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜７日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１５％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
実施例６
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜７日間にわたって、ＷＯ２０１２／００９３８８に記載された実施形態、固体分散体としてリファキシミンが投与される。固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間のリファキシミンを含有し、それは、約１日１回〜約１日３回（ＴＩＤ）投与される。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に４８時間〜７日間にわたって、ＷＯ２０１２／００９３８８に記載された実施形態、固体分散体としてリファキシミンが投与される。固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間のリファキシミンを含有し、それは、約１日１回〜約１日３回（ＴＩＤ）投与される。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたＰＥＴ−ＣＴを有する、すなわち、それらの以前のＰＥＴ−ＣＴスキャンは、腸のＦＤＧ取り込みのための処置前ベースライン（対の対照）として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたＰＥＴ−ＣＴがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのＰＥＴ−ＣＴスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸ＳＵＶＭａｘ（最大画素値正規化取り込み値）及びＳＵＶＡｖｇ（平均正規化取り込み値）は、処置／対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のＳＵＶに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア（０〜４）も評価する。統計的分析は、対合ｔ検定（前及び後）または非対合ｔ検定（処理済及び対照）によって平均ＳＵＶ盲腸／肝臓を比較することにより、行われる。結腸ＳＵＶの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
ＰＥＴ−ＣＴスキャンの前に４８時間〜７日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、ＦＤＧの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、ＰＥＴ−ＣＴスキャン前の４８時間〜７日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的Ｆ−１８取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、固体分散体として投与され、固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのリファキシミンを含む。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜７日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、約１日１回〜約１日３回（ＴＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、基質はＦＤＧである。
実施形態は、対象のＰＥＴスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、１１００ｍｇ／日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体分散体として投与され、固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのリファキシミンを含む。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約４８時間〜７日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、約１日１回〜約１日３回（ＴＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１０％〜５０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約１５％〜４０％低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約２０％〜３５％低減される。
参照による援用
本出願を通して引用される全ての参照、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に援用される。
本出願を通して引用される全ての参照、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に援用される。
均等物
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (23)
- 対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みを低減する方法であって、前記基質の投与前にリファキシミンを含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約１０％〜５０％低減される、請求項１に記載の方法。
- 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約２０％〜３５％低減される、請求項２に記載の方法。
- 前記対象がポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを受けることになる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを受けている対象における偽陽性診断の危険性を低減する方法であって、前記ＰＥＴスキャンの前に前記対象にリファキシミンを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物の投与が、前記対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みの低減をもたらす、請求項５に記載の方法。
- 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約１０％〜５０％低減される、請求項６に記載の方法。
- 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約２０％〜３５％低減される、請求項７に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、ＰＥＴスキャンの前にリファキシミンが投与されていない対象の偽陽性診断の危険性と比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記基質が放射標識された糖アナログである、請求項１または請求項６に記載の方法。
- 前記基質が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、８２Ｒｂ、またはそれらの組み合わせで放射標識される、請求項１０に記載の方法。
- 前記基質が、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）である、請求項１０に記載の方法。
- 前記対象に、約１０ｍｇ〜約６０００ｍｇ／日の用量でリファキシミンが投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象に、約１０ｍｇ〜約６０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５００ｍｇ（１日２回）、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ（１日３回）、２００ｍｇ（１日３回）、２００ｍｇ（１日２回）、または２００ｍｇ（１日１回）の用量でリファキシミンが投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、約５５０ｍｇ、６００ｍｇ、または１６５０ｍｇ（１日３回）、（１日１回）、または（１日２回）の用量でリファキシミンが投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、約５５０ｍｇ（１日２回）の用量でリファキシミンが投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、約５５０ｍｇ（１日２回）の用量でリファキシミンが投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、約１１００ｍｇ／日の用量でリファキシミンが投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、固体分散体としてリファキシミンが投与され、前記固体分散体は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのリファキシミンを含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記対象に、前記基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約２４時間〜７日以上前に前記組成物が投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象に、前記基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約４８時間〜５日前に前記組成物が投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記対象に、前記基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの約４８時間前に前記組成物が投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記対象に、前記基質の投与及び／またはＰＥＴスキャンの少なくとも約５日前に前記組成物が投与される、請求項２０に記載の前記方法。
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