JP2016526032A - ポジション(position)放射断層撮影(pet)スキャンでリファキシミンを使用する方法 - Google Patents

ポジション(position)放射断層撮影(pet)スキャンでリファキシミンを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポジション(position)放射断層撮影(PET)スキャンを受けることになる対象の非転移性の代謝的に活性な細胞による基質の取り込みの低減、防止、または阻害のための新規の方法及びキットを提供する。【選択図】図1

Description

関連出願
本出願は、2013年5月17日に出願された米国仮特許出願第61/824,780号の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に援用される。
ポジション(Position)放射断層撮影(PET)は、患者における癌の検出のために使用される核医学画像技術である。米国では、2010年に200万回超のPET−CTスキャンが行われた。試験の基盤は、代謝的に活性な細胞(癌細胞など)による投与された放射性核種トレーサの取り込みに起因した、代謝活性な細胞(癌細胞など)の視覚化である。FDG(2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース)は、静脈内(IV)投与され、腫瘍学で広く使用されている例示のトレーサである。それは、グルコース使用細胞によって取り込まれ、リン酸化後にそこに捕捉されるようになるグルコースアナログである。癌細胞などの急速に増殖する細胞は、FDGを貪欲に取り込むことから、そのような悪性細胞の巣の特定が可能となる。
細菌、脳、肝臓、及び免疫細胞を含む多くの他の代謝的に活性な細胞型もFDGを取り込む。したがって、FDGで得られる現在のPET−CT研究の主な限界は、悪性細胞と脳、心臓、腸、及び尿道に見られる正常な生理学的取り込みとの間の区別である。このような「偽陽性」の結果は、悪性細胞がスクリーニングされるときに、それらの領域内のFDG貪欲病変の解釈を制限する。具体的には、腸管は、FDG取り込みの強力なポケットを呈し得る。この可変の正常な腸内の取り込みは、生理学的FDGの取り込みを癌細胞の異常な取り込みから区別することを困難にする可能性がある。
したがって、PET−CTスキャン画像に基づくより正確な診断、特に腸管の診断を遂行するために、基質取り込みの特定を改善する方法及び/またはバックグランド画像ノイズを低減する方法が必要とされている。
実施形態は、対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みを低減する方法を対象とし、この方法は、基質の投与前にリファキシミンを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約20%〜35%低減される。いくつかの実施形態では、対象がポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンを受けることになる。
実施形態はまた、ポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンを受けている対象における偽陽性診断の危険性を低減する方法を対象とし、この方法は、PETスキャンの前にリファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物の投与が、対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約20%〜35%低減される。
前述の実施形態のいずれにおいても、組成物の投与は、PETスキャンの前にリファキシミンが投与されていない対象の偽陽性診断の危険性と比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、基質は、放射標識された糖アナログである。例えば、基質は、11C、13N、15O、18F、82Rb、またはそれらの組み合わせで放射標識され得る。
いくつかの実施形態では、基質は、2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース(FDG)である。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、約10mg〜約6000mg/日の用量でリファキシミンを投与することができる。
いくつかの実施形態では、対象に、約10mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mg(1日2回)、約50mg〜約2000mg(1日3回)、200mg(1日3回)、200mg(1日2回)、または200mg(1日1回)の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約550mg、600mg、または1650mg(1日3回)、(1日1回)、または(1日2回)の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約550mg(1日2回)の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、約1100mg/日の用量でリファキシミンが投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、固体分散体としてリファキシミンが投与され、固体分散体は、約10mg〜約100mgのリファキシミンを含む。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、基質の投与及び/またはPETスキャンの約24時間〜7日以上前に組成物を投与することができる。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び/またはPETスキャンの約48時間〜5日以上前に組成物が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び/またはPETスキャンの約48時間〜5日以上前に組成物が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、基質の投与及び/またはPETスキャンの約5日以上前に組成物が投与される。
前述の実施形態のいずれにおいても、リファキシミンは、リファキシミンまたはリファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミュー型、オミクロンから、パイ型、シータ型、xi型、メシル酸塩形態または非晶質形態のうちの1つ以上、及び薬学的に許容される担体を含むことができる。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料剤、または甘味剤のうちの1つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、選択された被覆及び非被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、トローチ、ウェハシート、ペレット、及び密閉されたパケット内の粉末に製剤化される。
他の実施形態が以下に開示される。
スキャンの前及び後にリファキシミン処置された患者の盲腸内の最大FDG取り込み(SUVMaX)の結果を示すグラフ(A)及び統計的散布図(B)を例示する。 スキャンの前及び後に、前のスキャンが高いFDG取り込み(SUVMaX>2)を示したリファキシミン処置された患者の盲腸内の最大FDG取込み(SUVMaX)の結果を示すグラフである。 スキャンの前及び後にリファキシミン処置された患者内の正規化平均FDG取り込み(正規化盲腸SUVAvg)を示す統計的散布図のグラフである。 未処置(対照)及びリファキシミン処置された患者における全体的な結腸FDG(SUV)強度グレードの頻度を示す棒グラフである。 スキャンの前及び後に対照患者の盲腸内の最大FDG取り込み(SUVMax)の結果を示すグラフ(A)及び統計的散布図(B)である。 リファキシミン処置された患者のスキャン及び無作為対照スキャンの盲腸内の最大FDG取り込み(SUVMax)を示す散布プロットである。 本明細書に記載の研究でスコア付けされた全てのスキャンについての全体的な結腸SUVグレード対盲腸SUVmaxレベルを示すプロットである(n=120)。
PET−CTスキャンは、診断及び治療の目的のために腫瘍学で使用されている。そのようなスキャンは、腫瘍のように急速な成長のためにグルコースを代謝する組織によって取り込まれる、または吸収される基質であるFDGを投与することにより提供される。腸疾患の評価では、FDG−PETの有用性は、限局性の生理的FDGの取り込みによって制限される。しかしながら、PET−CTスキャンの20%までは、健全な腸管内で高いFDG取り込みを呈する。結腸内のFDGの細胞位置は不明であるが、結腸内のFDG取り込みは、高濃度の共生細菌を含む腸管腔内に位置する。理論に束縛されるものではないが、腸内細菌は管腔FDGを集中させることができ、腸管からの偽陽性のFDG取り込み信号をもたらすということが仮定される。したがって、実施形態は、PET−CTスキャンの施行の前に抗生物質を投与して、偽陽性の基質取り込み活性を低減させ、PET−CT画像の解釈を改善することを対象とする。
いくつかの実施形態では、投与される抗生物質はリファキシミンである。リファキシミン(USAN、INN、メルクインデックス、XIII版、8304、CAS番号80621−81−4を参照)、(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)−5,6,21,23,25ペンタヒドロキシ−27−メトキシ−2,4,11,16,20,22,24,26−オクタメチル−2,7−(エポキシペンタデカ−(1,11,13)トリエンイミノ)ベンゾフロ(4,5−e)のピリド(1,2,−a)ベンゾイミダゾール−1,15(2H)−ジオン,25−アセテート)は、リファマイシンOから製造される半合成抗生物質である。リファキシミンは、抗生物質のリファマイシンクラス、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンに属する分子である。リファキシミンは、例えば感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、及び/または膵機能不全の原因となる局在化胃腸細菌に対して、胃腸管内で広範な抗菌活性を及ぼす。
リファキシミンはまた、イタリア特許IT1154655及びEP0161534に記載されている。欧州特許0161534は、リファマイシンOを出発物質として使用するリファキシミンの製造のためのプロセスを開示している(メルクインデックス、XIII版、8301)。US7,045,620B1は、リファキシミンの多形形態を開示し、USSN11/658,702、USSN61/031,329、USSN12/119,622、USSN12/119,630、USSN12/119,612、USSN12/119,600、USSN11/873,841、公開WO2006/094662、及びUSSN12/393012も同様に開示する。本明細書で言及される出願及び特許は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される「リファキシミン」は、例えば、リファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミューから、オミクロンから、パイ型、シータ型、xi型、メシル酸塩形態、または非晶質形態、を含む溶媒和物及び分子の多形形態を含む。これらの形態は、例えば、2005年3月03日に出願されたEP05004635.2、米国特許第7,045,620号、米国特許第7,612,199号、米国特許第7,709,634号、米国特許第7,915,275号、米国特許第8,067,429号、米国特許第8,193,196号、米国特許第8,227,482号、G.C.Viscomi,et al.,CrystEngComm,2008,10,1074−1081(April2008)、米国特許公開第2010/0174064号、米国特許公開第2009/0028940号、米国特許公開第2005/0272754号、及び米国特許公開第2012/0108620号において、より詳細に記載されている。これらの参考文献の各々は、参照により全体が本明細書に援用される。
医薬製剤は、後述される通常の賦形剤と一緒にリファキシミンを含有することができる。
本明細書で使用される「多形」または「多形形態」は、異なる水和物状態の単一化合物の様々な結晶形態、例えばいくつかの化合物及び複合体の特性、の発生を指す。したがって、多形は、同じ分子式を共有する異なる固体であるが、各々の多形は、異なる物理的特性を有することができる。したがって、単一の化合物は、各々の形態が、溶解特性、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、適合性、及び/またはx線回折ピークなどの別個のかつ異なる物理的特性を有する様々な多形形態を生じることができる。各々の多形の溶解性は異なる場合があり、したがって医薬多形の存在を特定することは、予測可能な溶解特性を有する医薬品を提供することに不可欠である。全ての多形形態を含む薬剤の全ての固体状態形態を調べ、かつ各々の多形形態の安定性、溶解、及び流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、X線回折分光法によって、及び赤外線分光法のような他の方法によって、実験室で区別することができる。多形及び多形の医薬用途の一般的な考察については、G.M.Wall,Pharm Manuf.3,33(1986)、J.K.Haleblian and W.McCrone,J Pharm.Sci.,58,911(1969)、及びJ.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.,64,1269(1975)を参照されたい。それらの全ては参照により本明細書に援用される。本明細書で使用されている、多形という用語は、リファキシミンの形態を参照する一般的な用語として時折使用され、コンテキスト内で、本明細書で開示されたリファキシミンの塩、水和物、多形、及び非晶質の形態を含む。この使用は、状況に依存し、当業者には明らかであろう。本明細書に記載の方法及びキットで有用であるリファキシミンの例となる多形形態は、上述の公開特許出願に記載されている。
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために必要な用量であり、かつ期間にわたる、例えば本明細書に記載のような腸内細菌による基質の取り込みを低減、防止、または阻害するために十分である、有効な量を含む。有効量はまた、リファキシミンの一切の毒性または有害な作用(例えば、副作用)を治療的に有益な作用が上回るものである。
本明細書で使用されているように、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物などの、本明細書に記載のPET−CTスキャンを受けることができる、またはそうでなければ本明細書に記載のリファキシミンの投与から利益から得ることができる生物を含む。好ましいヒト動物は、ヒト対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類、例えば、齧歯類、例えば、マウス、及び非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両性類、爬虫類などの非哺乳類、を含む。
「投与」または「投与すること」という用語は、リファキシミンをその意図された機能を行うために対象に導入する経路を含む。使用することができる投与の経路の実施例は、注射、経口、経直腸、及び経皮を含む。医薬製剤は、各々の投与経路に適する形態によって与えることができる。例えば、これらの製剤は、錠剤またはカプセルの形態で、注射、軟膏、坐薬などにより、投与される。注射または注入による投与、ローションまたは軟膏による外用、および座薬による経直腸。経口投与が好ましい。注射は、ボーラスであってもよく、または持続注入であってもよい。投与の経路に依存して、リファキシミンは、その意図された機能を行う能力に有害な影響を及ぼし得る自然条件からそれを保護するために、選択された材料でコーティングする、またはその中に配置することができる。リファキシミンは、単独で、または上述の別の薬剤または薬剤(複数)のいずれかと共に、または薬学的に許容される担体で、またはその両方で、投与することができる。リファキシミンは、他の薬剤の投与前に、その薬剤と同時に、またはその薬剤の投与後に投与することができる。
1つ以上の更なる治療薬剤と「組み合わせた」投与は、同時(同時期)及び任意の順序の連続した投与を含む。
当業者には容易に明らかとなるように、投与される有用なインビボ用量及び投与の特定のモードは、年令、体重及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及び/またはそれらの化合物が用いられる特定の用途に依存して変わる。所望の結果を達成するのに必要な用量レベルである有効な用量レベルの決定は、日常的な薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。典型的には、製品のヒト臨床適用は、より低い用量レベルで開始され、用量レベルは所望の作用が達成されるまで増加される。
「リファキシミンを取得する」にあるような「取得する」という用語は、リファキシミンを購入する、合成する、またはそれ以外の方法で得ることを含むことを意図する。例えば、リファキシミンを取得することは、リファキシミンを購入する、合成する、またはそれ以外の方法で得ることを含むことができる。
本明細書で使用される「医薬剤組成物」(または薬剤または薬物)は、化学的化合物、組成物、患者に適切に投与されると所望の治療作用を誘導することができる薬剤または薬物を指す。それは、必ずしも1つの種類を超える成分を必要としない。
非転移性再像による基質の取り込みを低減する方法であって、それをそれを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、非転移性細胞による基質の取り込みは、リファキシミンが投与されなかった対象と比べて、この対象において低減される。例えば、基質の取り込みは、約2%〜約65%、またはそれらの間の任意の%に低減され得る。いくつかの実施形態では、基質の取り込みは、約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、または65%低減される。
非転移性細胞による基質の取り込みを防止するまたは阻害する方法であって、それを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、非転移性細胞は、対象の腸管内に配置される。非転移性細胞は、例えば、代謝的に活性な細菌を含む。いくつかの実施形態では、非転移性細胞は腸内細菌である。いくつかの実施形態では、非転移性細胞は結腸細菌である。例えば、代謝的に活性な細菌は、限定されるものではないが、大腸菌を含むことができる。
PET−CTスキャンのバックグランドノイズを低減する方法であって、それを必要とする対象にリファキシミンの有効量を投与することを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、リファキシミンが投与されていない対象と比べて、この対象において低減される。例えば、バックグランドノイズは、約2%〜約65%、またはそれらの間の任意の%に低減され得る。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、または65%低減される。
実施形態は、PET−CTスキャンを受ける対象における偽陽性診断のリスクを低減する方法も対象とし、リファキシミンの有効量を投与することを含み、リファキシミンの投与は、PET−CTスキャンの前にリファキシミンが投与されなかった対象のものと比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、対象は、胃腸管障害に関連する状態、疾患、または症状を診断するためにPET−CTスキャンを受けている。例えば、対象は、胃腸管の癌または胃腸管の炎症を診断するために、PET−CTスキャンを受けることができる。
いくつかの実施形態では、対象は、胃腸管障害に関連する状態、疾患、もしくは症状を監視するために、または胃腸管障害に関連する状態、疾患、もしくは症状を治療するために投与されている治療を監視するために、PET−CTスキャンを受けている。状態、疾患、または症状は、例えば、胃腸管の炎症の胃腸管の癌であることができる。
基質は、代謝的に活性な細胞によって取り込まれる任意の放射標識された糖アナログであることができる。例えば、基質は、放射標識で改変されて放射性糖になるグルコースまたはスクロースであることができる。放射標識は、例えば、11C、13N、15O、18F、82Rb、またはそれらの任意の組み合わせなどの短い半減期を有する同位体であることができる。いくつかの実施形態では、基質は、FDGとしても公知である2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコースである。
リファキシミンは、様々な投与計画で使用することができる。例えば、リファキシミンは、例えば、1日2回、1日3回、または必要に応じて1日4回以上投与することができる。リファキシミンは、例えば、1日1回約10mg〜1日3回約3000mgの用量で投与することができる。例えば、リファキシミンは、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、または約100mgの1日用量で投与することができ、いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、または約500mgの1日用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの1日用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、または約3000mgの1日用量で投与することがでる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約10mg(1日2回)、約15mg(1日2回)、約20mg(1日2回)、約25mg(1日2回)、約30mg(1日2回)、約35mg(1日2回)、約40mg(1日2回)、約45mg(1日2回)、約50mg(1日2回)、約55mg(1日2回)、約60mg(1日2回)、約65mg(1日2回)、約70mg(1日2回)、約75mg(1日2回)、約80mg(1日2回)、約85mg(1日2回)、約90mg(1日2回)、約95mg(1日2回)、または約100mg(1日2回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約125mg(1日2回)、約150mg(1日2回)、約175mg(1日2回)、約200mg(1日2回)、約225mg(1日2回)、約250mg(1日2回)、約275mg(1日2回)、約300mg(1日2回)、約325mg(1日2回)、約350mg(1日2回)、約375mg(1日2回)、約400mg(1日2回)、約425mg(1日2回)、約450mg(1日2回)、約475mg(1日2回)、または約500mg(1日2回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約550mg(1日2回)、約600mg(1日2回)、約650mg(1日2回)、約700mg(1日2回)、約750mg(1日2回)、約800mg(1日2回)、約850mg(1日2回)、約900mg(1日2回)、約950mg(1日2回)、または約1000mg(1日2回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約1100mg(1日2回)、約1200mg(1日2回)、約1300mg(1日2回)、約1400mg(1日2回)、約1500mg(1日2回)、約1600mg(1日2回)、約1700mg(1日2回)、約1800mg(1日2回)、約1900mg(1日2回)、約2000mg(1日2回)、約2100mg(1日2回)、約2200mg(1日2回)、約2300mg(1日2回)、約2400mg(1日2回)、約2500mg(1日2回)、約2600mg(1日2回)、約2700mg(1日2回)、約2800mg(1日2回)、約2900mg(1日2回)または約3000mg(1日2回)の用量で投与することができ、いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約25mg(1日3回)、約30mg(1日3回)、約35mg(1日3回)、約40mg(1日3回)、約45mg(1日3回)、約50mg(1日3回)、約55mg(1日3回)、約60mg(1日3回)、約65mg(1日3回)、約70mg(1日3回)、約75mg(1日3回)、約80mg(1日3回)、約85mg(1日3回)、約90mg(1日3回)、約95mg(1日3回)、または約100mg(1日3回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約125mg(1日3回)、約150mg(1日3回)、約175mg(1日3回)、約200mg(1日3回)、約225mg(1日3回)、約250mg(1日3回)、約275mg(1日3回)、約300mg(1日3回)、約325mg(1日3回)、約350mg(1日3回)、約375mg(1日3回)、約400mg(1日3回)、約425mg(1日3回)、約450mg(1日3回)、約475mg(1日3回)、または約500mg(1日3回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約550mg(1日3回)、約600mg(1日3回)、約650mg(1日3回)、約700mg(1日3回)、約750mg(1日3回)、約800mg(1日3回)、約850mg(1日3回)、約900mg(1日3回)、約950mg(1日3回)、または約1000mg(1日3回)の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約1100mg(1日3回)、約1200mg(1日3回)、約1300mg(1日3回)、約1400mg(1日3回)、約1500mg(1日3回)、約1600mg(1日3回)、約1700mg(1日3回)、約1800mg(1日3回)、約1900mg(1日3回)、約2000mg(1日3回)、約2100mg(1日3回)、約2200mg(1日3回)、約2300mg(1日3回)、約2400mg(1日3回)、約2500mg(1日3回)、約2600mg(1日3回)、約2700mg(1日3回)、約2800mg(1日3回)、約2900mg(1日3回)、または約3000mg(1日3回)の用量で投与することができる。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態、またはカプセルで投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、徐放性製剤で投与することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、固体分散体として投与される。例えば、リファキシミンは、約5〜550mgのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約10〜100mgのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。リファキシミンの例となる固体分散体は、WO2012/009388に記載され、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与の約12時間〜2週間前から対象に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与前の約24時間〜10日間にわたって投与される。例えば、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与の約24時間、48時間、72時間、96時間、5日、6日、7日、8日、9日、または10日前に投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与前に約24時間〜7日間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与前に約48時間〜5日間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、PET−CTスキャンの投与前に約24時間〜72時間にわたって投与される。リファキシミンは、治療中に、または本明細書に記載の投与計画として、断続的にまたは連続的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与の約12時間〜2週間前から対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、基質の投与前の約24時間〜10日間にわたって投与される。例えば、リファキシミンは、基質の投与の約24時間、48時間、72時間、96時間、5日、6日、7日、8日、9日、または10日前に投与することができる。リファキシミンは、治療中に、または本明細書に記載の投与計画として、断続的にまたは連続的に投与することができる。
本明細書で開示される方法のための他の適切な用量を、医療専門家によって、または対象によって、決定することができる。毎日投与されるリファキシミンの量は、対象の体重、年令、健康状態、性別、または医学的状態に基づいて、増加または減少することができる。当業者は、本開示に基づいて、対象の適切な用量を決定することができるであろう。
実施形態はまた、本明細書に記載のリファキシミンの有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リファキシミンまたはそれらの任意の多形形態及び薬学的に許容される担体を含む。すなわち、製剤は、1つのみの多形を含むことができ、または1つの多形を超える混合物を含むことができる。多形は、このコンテキストでは、リファキシミンの任意の物理的形態、水和物、酸、塩などを指す。混合物は、例えば、全身吸着の所望の量、溶解プロファイル、処置される消化管内の所望の位置などに基づいて、選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料剤、または甘味剤のうちの1つ以上を更に含む。組成物は、選択された被覆及び非被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、トローチ、ウェハシート、ペレット、及び密閉されたパケット内の粉末に製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、リファキシミンは、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤を対象に投与した後、少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、96時間、1週間、または2週間にわたって対象にリファキシミンの持続的送達を提供する薬学的に許容される製剤を使用して対象に投与される。
いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物は、対象への外用または経口投与に適している。他の実施形態では、以下で詳細に説明されるように、本明細書に記載の医薬組成物は、以下のために適合化されたものを含めて固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる、(1)経口投与、例えば、水薬(水性もしくは非水性溶液または懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト、(2)例えば減菌溶液または懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与、(3)例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとしての直腸内投与、または(4)例えば、化合物を含む水性エアゾール、リポソーム製剤、または固体粒子としてのエアゾール。
「薬学的に許容される」という表現は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、確かな医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合っているそのような化合物を含むそれらのリファキシミン組成物、及び/または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という表現は、主題化学物質を身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分に搬送または輸送することに関与する液体もしくは固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビークルを含む。各々の担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの実施例は、(1)ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類、(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、(9)落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油、(10)プロピレングリコールのようなグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水、(17)等張生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝溶液、及び(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性の物質、を含む。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤、及びk滑沢剤、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味、香味、及び香料剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の実施例は、(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤を含む。
リファキシミンを含有する組成物は、経口、経直腸、エアゾール及び/または非経口投与に適したものを含む。組成物は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、されるホスト、投与の特定の様式に依存して変わる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して治療作用を生成する化合物の量となる。概して、100パーセントのうち、この量は、活性成分が約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
リファキシミンの経口または経直腸投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味、香味、着色、香料、及び保存剤などのアジュバンドを含む。
リファキシミンに加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
経直腸投与のための医薬組成物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体とリファキシミンを混合することによって作成することができ、また室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔で融解して活性剤を放出する坐剤として提供することができる。
医薬組成物で用いることができる適切な水性及び非水性担体の実施例は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、を含むことができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合では必要される粒子サイズの維持により、及び表面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、を含めることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含有させることもまた、望ましいことであり得る。更に、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらすことができる。
いくつかの場合では、薬物の作用を持続するために、薬物の吸収を改変することが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶、塩、または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存することができ、それは、今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存することができる。あるいは、薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビークルに溶解または懸濁させることによって達成される。
リファキシミンが医薬品としてヒト及び動物に投与されるとき、それらは、それ自体で、または例えば薬学的に許容される担体と組み合わせられた0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を含む医薬組成物として、与えることができる。
選択される投与の経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができるリファキシミン、及び/または医薬組成物は、当業者に公知である従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
医薬組成物の活性成分の投与の実際の用量レベル及び時間経過は、患者に対して毒性とならずに、特定の患者に対して所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量、組成、及び投与のモードを得るために、変えることができる。典型的な用量範囲は、25〜3000mg/日である。
併用療法治療では、化合物及び他の薬物剤(複数可)の両方が、従来の方法によって、哺乳動物(例えば、ヒト、男性、または女性)に投与される。薬剤は、単一剤形または別個の剤形で投与することができる。他の薬剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の範疇にある。別の治療剤が動物に投与される一実施例では、化合物の有効量は、他の治療剤が投与されていない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、化合物が投与されていない場合のその有効量よりも少ない。このように、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の可能性のある利点(限定するものではないが、改善された投与計画及び/または削減される薬物コストを含む)は、当業者には明らかであろう。
いくつかの実施形態では、リファキシミン及び他の薬剤は、5分間隔未満、30分間隔未満、1時間間隔、約1時間間隔、約1〜2時間間隔、約2時間〜3時間間隔、約3時間〜約4時間間隔、約4時間〜約5時間間隔、約5時間〜約6時間間隔、約6時間〜約7時間間隔、約7時間〜約8時間間隔、約8時間〜約9時間間隔、約9時間〜約10時間間隔、約10時間〜約11時間間隔、約11時間〜約12時間間隔、約12時間〜18時間間隔、18時間〜24時間間隔、24時間〜36時間間隔、36時間〜48時間間隔、48時間〜52時間間隔、52時間〜60時間間隔、60時間〜72時間間隔、72時間〜84時間間隔、84時間〜96時間間隔、または96時間〜120時間間隔、で投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミン及び他の薬剤は、同じ患者の来院内で投与される。
キット、例えば非転移性細胞による基質の取り込みを低減、防止、または阻害するためのキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
キット、例えば対象のPETスキャンのバックグランド撮像ノイズを低減するためのキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
キット、例えばPETスキャンを受ける対象における偽陽性診断の危険性を低減するキットも本明細書で提供される。このキットは、例えば、リファキシミンの多形または非晶質形態及び使用説明書を含むことができる。使用説明書は、処方情報、用量情報、保管情報などを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ラベルは、感染症及び寄生虫症、胃腸障害、神経系障害、並びに筋骨格及び結合組織障害のうちの1つ以上を含む有害事象を記述する。
ラベルの説明は、例えば、基質の投与またはPETスキャン前の約12時間〜2週間にわたってリファキシミンを摂取するための使用説明を含むことができる。使用説明はまた、例えば、基質の投与またはPETスキャン前に約12時間〜2週間にわたって約1100mg/日または1650mg/日のリファキシミンを摂取することが書かれ得る。
パッケージ化組成物もまた、提供され、リファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、ラムダ型、ミューから、オミクロンから、パイ型、シータ型、xi型、メシル酸塩形態、または非晶質形態のうちの1つ以上の治療的有効量、及び薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの1つ以上を含むことができ、組成物は、PETスキャンを受ける対象への投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、パッケージ化組成物は、リファキシミンを固体分散体として含むことができる。例えば、リファキシミンは、約5〜550mgのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、約10〜100mgのリファキシミンを含有する固体分散体として投与される。リファキシミンの固体分散体は、例えば、WO2012/009388に記載され、それは、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施形態は、これから説明される実施例に限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、実施形態は、本明細書に提供された任意の及び全ての適用、並びに当業者の技術の範囲内の全ての等価な変形を含むように解釈されるべきであることを理解されたい。
実施例1
この実施例は、PET−CTスキャン前に投与される経口抗生物質のリファキシミンが、腸管内の生理的なFDGの取り込みを低減することができるかどうか決定するための研究に関連する。臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された30人の患者は、それらのスキャンの前にリファキシミン550mgを2日間にわたって1日2回(BID)受けるように登録された。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有した、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価された。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された90人の患者の無作為に選択されたコホートのPET−CTスキャンもまた、対照(独立した対照)として使用された。全ての画像は、識別データが除去され、全てのスキャンについてのSUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)が、処置/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化された。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価した。統計的分析が、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処理済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われた。
平均盲腸SUVMaxは、リファキシミンを使用しない場合は4.6(SD=2.3)、リファキシミンを使用した場合は3.5(SD=1.6)であった(対合t検定によりp=0.002、図1)。これは、リファキシミン前画像とリファキシミン後画像との間で盲腸SUVmaxの26%の差に対応した。以前のスキャンの際にSUVMaxが2超であったこれらの患者において、それらの平均盲腸SUVMaxは、リファキシミンを使用しない場合は5.0、リファキシミンを使用した場合は3.4であった(対合t検定によりp=0.002、図2)。正規化盲腸SUVMaxは、リファキシミンを使用しない場合は2.0(SD=1)、リファキシミンを使用した場合は1.6(SD=1)であった(対合t検定によりp=0.002、図3)。
2つの連続的なスキャンを非リファキシミン患者(図5)から無作為に選択したコホートと比較したとき、これらの差は見られず、30人の非リファキシミン患者における連続的なスキャンにも見られなかった(表1)。各々のスキャンを独立して読み取った二つの盲検化読み取り者間のSUVMaxの解釈に良好な相関が存在した(r=0.8)。リファキシミン処置患者(平均3.4)と無作為対照スキャン(平均4.2、非対合t検定によりp=0.2、図6)との間の盲腸SUVMaxにおいて有意差は存在しなかった。
高いSUV信号を有する画像は「偽陽性」の結果をもたらす可能性が高いので、リファキシミンの作用はまた、それらのリファキシミン前のスキャンで、2超の盲腸SUVmax/肝臓比を有した患者(n=27)において分析された。このグループでは、21/27(78%)がリファキシミン後により低い盲腸SUVmax/肝臓比を呈し、4/27(14%)が大きな変化がなく、2/27(7%)がリファキシミン後のより高い比を有した(絶対レベルの対合t検定によりp=0.0005)。対照グループでは、9/25(36%)のみがより低いレベルを有し、5/27(20%)が不変であり、11/25(44%)が連続的なスキャンにおいてより高い盲腸SUVmax/肝臓比を有した(対合t検定によりp=0.2)。
盲腸は最も高い細菌濃度を有する結腸の領域であるが、我々はまた、結腸SUVの包括的な測定値でリファキシミンの作用を調べた。各々のスキャンは、盲検化リーダーによって全体的な結腸SUVに0〜4のスコアが与えられた。図4に示されるように、患者のリファキシミン後のスキャンにおいて、より高い方からより低い方のグレードに結腸SUVの分布の左シフトが存在した。スコアが二分された場合(1以下または1超)、リファキシミンで処置された患者におけるスキャンの53%は、リファキシミンを使用しないスキャンの23%と比較して、1以下のスコアを有した(または、スコア<1について3.8、95%Cl 1.2 11.4、χ検定によりp=0.02)。対照的に、連続的な対照スキャン間の1以下スコアを有するスキャンの部分には有意差が存在しなかった(48%対30%、χ検定によりp=0.1)。1超の結腸FDG強度のグレードを有する患者の全体的な%は、リファキシミンを使用しない場合よりもリファキシミンを使用する場合が低かった(図4)。
全体的な結腸グレードが盲腸SUVmaxスコアに相関したかを決定するために、各々スキャンの全体的な結腸グレードを、その対応する盲腸SUVmaxスコアに対してプロットした。図7からわかるように、これらのスコア間に良好な相関が存在し、SUVの包括的解釈における全体的な変化が盲腸SUVmaxのより正確な測定を反映したことを示唆した(スピアマンr=0.8)。
結果は、未処置のリファキシミン前のスキャンと比較すると、リファキシミンで処置された患者の盲腸においてFDG活動の26%の減少を示す(SUVmax、p=0.002)。対照は、連続的なスキャンに適用された同じ測定値に有意差を示さなかった(−6%、p=0.23)。結腸取り込み全体の定性的スコアもまた、2.3の平均から1.8にリファキシミンで前処置されたグループにおいて低減した(p=0.07)。リファキシミン処置されたグループにおいて有害な事象は報告されなかった。表1は、結果の概要を提供する。
Figure 2016526032
結論として、PET−CTスキャンの前に2日間にわたってリファキシミンを受けた患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示した。具体的には、高いベースラインの盲腸SUVmaxレベルを有する患者は、リファキシミンでの前治療の2日間後に有意により低いレベルを示した。全体的な結腸SUV信号の優勢な作用は、FDG信号強度の「格下げ」であるように見え(図4)、それは、初期の高い盲腸SUVmaxを有した患者のほぼ全て(80%)で起こった。この作用は、対照患者の連続的なスキャンでは見られなかった。
したがって、リファキシミンでの前処置は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。リファキシミンは、PET−CTスキャンの際の結腸セグメント内の偽陽性FDG取り込みを低減することにおいて、臨床的有用性を有する。治療のより長い期間は、結腸FDG取り込みへの作用を促進するのに有用であることができ、更なる研究は、正常な腸管内腔の偽陽性FDG活動を最小限にするための抗生物質レジメンを最適化するために遂行することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約48時間前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約48時間前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
実施例2
臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に5日間にわたって1日2回(BID)リファキシミン550mgが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有する、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された患者のから無作為に選択したコホートのPET−CTスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸SUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)は、処置/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価する。統計的分析は、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処置済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われる。結腸SUVの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
PET−CTスキャンの前に5日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、PET−CTスキャン前の5日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約5日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約5日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約5日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約5日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約15%〜40%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
実施例3
臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に7日間にわたって1日2回(BID)リファキシミン550mgが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有する、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのPET−CTスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸SUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)は、処置/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価する。統計的分析は、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処理済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われる。結腸SUVの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
PET−CTスキャンの前に7日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、PET−CTスキャン前の7日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約7日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約7日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約7日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の少なくとも約7日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約15%〜40%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
実施例4
臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に48時間〜5日間にわたって1日2回(BID)リファキシミン550mgが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有する、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された患者から無作為に選択したコホートのPET−CTスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸SUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)は、処置/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価する。統計的分析は、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処理済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われる。結腸SUVの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
PET−CTスキャンの前に48時間〜5日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、PET−CTスキャン前の48時間〜5日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜5日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mgのリファキシミンが1日1回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンが1日2回投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜5日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約15%〜40%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
実施例5
臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に48時間〜7日間にわたって1100mg/日のリファキシミンが投与される。各々患者は、対象として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有する、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのPET−CTスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸SUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)は、治療/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価する。統計的分析は、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処理済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われる。結腸SUVの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
PET−CTスキャンの前に48時間〜7日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、PET−CTスキャン前の48時間〜7日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mg/日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜7日前に投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mg/日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜7日前に投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約15%〜40%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
実施例6
臨床的に適応されたPET−CTスキャンが計画された患者に、それらのスキャンの前に48時間〜7日間にわたって、WO2012/009388に記載された実施形態、固体分散体としてリファキシミンが投与される。固体分散体は、約10mg〜約100mgの間のリファキシミンを含有し、それは、約1日1回〜約1日3回(TID)投与される。各々患者は、対照として使用されるそれらの以前の計画されたPET−CTを有する、すなわち、それらの以前のPET−CTスキャンは、腸のFDG取り込みのための処置前ベースライン(対の対照)として評価される。同じ期間中に臨床的に適応されたPET−CTがその他にも計画された患者の無作為に選択されたコホートのPET−CTスキャンが、独立した対照として使用される。全てのスキャンについての盲腸SUVMax(最大画素値正規化取り込み値)及びSUVAvg(平均正規化取り込み値)は、処置/対照状態を知らされていない放射線科医によって測定され、正常な組織活動についての基準として選択された肝臓のSUVに正規化される。結腸の取り込みの定性的なスコア(0〜4)も評価する。統計的分析は、対合t検定(前及び後)または非対合t検定(処理済及び対照)によって平均SUV盲腸/肝臓を比較することにより、行われる。結腸SUVの包括的な尺度でリファキシミンの作用もまた、測定される。
PET−CTスキャンの前に48時間〜7日間にわたってリファキシミンを受ける患者は、それらのリファキシミン前のスキャンと比較すると、FDGの取り込みにおいて有意な低減を示す。したがって、PET−CTスキャン前の48時間〜7日間にわたるリファキシミンでの前治療は、腸管内の生理学的F−18取り込みを低減することができる。
実施形態は、対象における代謝的に活性な細胞による基質の取り込みを低減することを対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、腸内細菌及び結腸細菌などの非転移性細胞である。いくつかの実施形態では、代謝的に活性な細胞は、例えば大腸菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、固体分散体として投与され、固体分散体は、約10mg〜約100mgのリファキシミンを含む。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜7日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、約1日1回〜約1日3回(TID)投与される。いくつかの実施形態では、基質はFDGである。
実施形態は、対象のPETスキャンのバックグランド偽陽性ノイズを低減することも対象とし、リファキシミンを含有する組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象に、1100mg/日のリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体分散体として投与され、固体分散体は、約10mg〜約100mgのリファキシミンを含む。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、基質の投与の約48時間〜7日前に投与される。いくつかの実施形態では、リファキシミンを含有する組成物は、約1日1回〜約1日3回(TID)投与される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約10%〜50%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約15%〜40%低減される。いくつかの実施形態では、バックグランドノイズは、約20%〜35%低減される。
参照による援用
本出願を通して引用される全ての参照、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に援用される。
均等物
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

Claims (23)

  1. 対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みを低減する方法であって、前記基質の投与前にリファキシミンを含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  2. 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約10%〜50%低減される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約20%〜35%低減される、請求項2に記載の方法。
  4. 前記対象がポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンを受けることになる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. ポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンを受けている対象における偽陽性診断の危険性を低減する方法であって、前記PETスキャンの前に前記対象にリファキシミンを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  6. 前記組成物の投与が、前記対象の腸管内の非転移性細胞による基質の取り込みの低減をもたらす、請求項5に記載の方法。
  7. 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約10%〜50%低減される、請求項6に記載の方法。
  8. 前記基質の取り込みが、リファキシミンが投与されていない対象と比べて約20%〜35%低減される、請求項7に記載の方法。
  9. 前記組成物の投与が、PETスキャンの前にリファキシミンが投与されていない対象の偽陽性診断の危険性と比べて、偽陽性診断の危険性の低減をもたらす、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記基質が放射標識された糖アナログである、請求項1または請求項6に記載の方法。
  11. 前記基質が、11C、13N、15O、18F、82Rb、またはそれらの組み合わせで放射標識される、請求項10に記載の方法。
  12. 前記基質が、2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース(FDG)である、請求項10に記載の方法。
  13. 前記対象に、約10mg〜約6000mg/日の用量でリファキシミンが投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
  14. 前記対象に、約10mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mg(1日2回)、約50mg〜約2000mg(1日3回)、200mg(1日3回)、200mg(1日2回)、または200mg(1日1回)の用量でリファキシミンが投与される、請求項13に記載の方法。
  15. 前記対象に、約550mg、600mg、または1650mg(1日3回)、(1日1回)、または(1日2回)の用量でリファキシミンが投与される、請求項13に記載の方法。
  16. 前記対象に、約550mg(1日2回)の用量でリファキシミンが投与される、請求項13に記載の方法。
  17. 前記対象に、約550mg(1日2回)の用量でリファキシミンが投与される、請求項13に記載の方法。
  18. 前記対象に、約1100mg/日の用量でリファキシミンが投与される、請求項13に記載の方法。
  19. 前記対象に、固体分散体としてリファキシミンが投与され、前記固体分散体は、約10mg〜約100mgのリファキシミンを含む、請求項13に記載の方法。
  20. 前記対象に、前記基質の投与及び/またはPETスキャンの約24時間〜7日以上前に前記組成物が投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
  21. 前記対象に、前記基質の投与及び/またはPETスキャンの約48時間〜5日前に前記組成物が投与される、請求項20に記載の方法。
  22. 前記対象に、前記基質の投与及び/またはPETスキャンの約48時間前に前記組成物が投与される、請求項20に記載の方法。
  23. 前記対象に、前記基質の投与及び/またはPETスキャンの少なくとも約5日前に前記組成物が投与される、請求項20に記載の前記方法。
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