KR102512899B1 - 고형 종양의 치료를 위한 투약 요법 - Google Patents
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Abstract
정의된 투약 기간 동안 명시된 부하 용량으로, 이어서, 유지 용량으로 고형 종양 암 치료용 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하고, 임의로 부하 용량의 투여 동안 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 투약 요법을 제공한다.
Description
Notch 신호전달은 발생 및 조직 항상성 동안 중요한 역할을 한다. 리간드 및/또는 수용체의 돌연변이, 증폭, 또는 과다발현에 기인한 Notch 신호전달의 조절장애가 다수의 악성 종양과 연루되어 있다. Notch 신호전달 경로의 감마 세크레타제 절단의 억제를 통한 Notch 신호전달 억제가 암 치료제 개발을 위한 잠재적인 표적이 된다. T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 적백혈병, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 편평 세포 암종 (구강), 피부암 및 수모세포종 치료를 위한 것을 비롯한, 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 상기 화합물을 제조 및 사용하는 방법은 WO 2013/016081에 개시되어 있다. 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은 1상 임상 시험 및 정의된 분자 경로 변경, 또는 조직 기반 악성 종양을 가지는 확대 코호트에서, 및 언급된 종양 유형에 대한 구체적으로 확인된 다른 항암제와 조합하여, 및 T 세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 T 세포 림프모구성 림프종 (T-ALL/T-LBL) 환자에서의 임상 시험에서 연구되고 있다.
암 치료를 위해 Notch 경로를 표적화하는 감마 세크레타제 억제제와 연관된 가장 심각한 독성은 위장 독성, 예컨대, 점액성 장병증 또는 점액성 위장병증을 포함하는 설사이다. 감마 세크레타제 억제제 투여 이후에 전구 세포의 장음와 내의 배상 세포로의 신속화 분화가 일어난다. Notch 신호전달은 장 상피의 정상적인 구조를 유지하는데 요구된다. 간헐적 투약 및 감마 세크레타제 억제제의 공동 투여로 진행된 감마 세크레타제 억제제의 투여에 의해 위장 독성을 호전시키는 방법을 평가하는데 생체내 모델이 사용되어 왔다 (문헌 [Bender et al., Cancer Res., 2013, 73(8) Supplement, Abstract 1131]). 일부는 성공했지만, 허용가능한 위장 독성을 나타내며, 고형 종양 암에 대해 적합한 효능을 보이는 것은 여전히 찾기 힘든 상태이다 (Takebe et al., Pharmacology & Therapeutics, 2014, 141: 140-149).
통상의 기술자는 약물의 "부하 용량"이란, 더 낮은 "유지 용량"으로 감량시키기 이전의 치료 과정 처음에 제공되는, 약물의 초기의 더 높은 용량이라는 것을 이해할 것이다. 부하 용량은 전형적으로 약물이 비교적 천천히 그의 치료적 임계 수준을 달성하는데 유용하다. 초기의 부하 용량 또는 용량들은 약물이 오직 더 낮은 고정 용량으로만 투여되었을 때보다 더욱 빠르게 적절한 치료 수준에 도달하도록 하기 위해 투여된다.
본 발명은 위장 독성을 완화시키면서, 고형 종양 암 치료에서 활성 (효능)을 보이는 치료제 투약 요법에 대한 요구가 균형을 이루게 한다. 효능에는 부정적인 영향을 미치지 않으면서, 또는 용량 제한, 또는 투약 스케줄 제한 위장 독성을 유발하지 않으면서, 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 고형 종양 암 환자에서 치료 효능 및 지속가능한 반응을 보이는 투약 요법 또한 요구되고 있다.
본 발명의 한 측면은 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 환자에게 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량이 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량이 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
고형 종양 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서, 여기서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 고형 종양 암 치료용 의약의 제조를 위한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도로서, 여기서 상기 의약은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 환자에게 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며,
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량이 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량이 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 고형 종양 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서, 여기서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료용 의약의 제조를 위한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도로서, 여기서 상기 의약은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 12회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 상기 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 환자에게 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 6회 용량의 부하 용량이 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량이 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 고형 종양 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서, 여기서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 6회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료용 의약의 제조를 위한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도로서, 여기서 상기 의약은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 6회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 환자에게 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며,
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량이 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량이 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 고형 종양 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서, 여기서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양 암 치료용 의약의 제조를 위한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도로서, 여기서 상기 의약은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되며;
여기서 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 추가 측면은 평활근육종 치료를 필요로 하는 환자에게 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며,
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량이 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량이 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
평활근육종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 평활근육종 치료에서 사용하기 위한 화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로서, 여기서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량으로 28일 사이클 동안 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 평활근육종 치료용 의약의 제조를 위한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도로서, 여기서 상기 의약은
a) 75-150 mg/용량으로 적어도 1회 용량 내지 최대 3회 용량의 부하 용량으로 1주에 2회 또는 3회 투여되고; 이어서
b) 50 mg/용량의 유지 용량으로 1주에 3회 투여되고; 임의로
c) 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여되는 것인
용도를 제공한다.
화합물 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 ("화합물 1"), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은 WO 2013/016081에 Notch 억제제로 교시되어 있다.
"유효량"이란, 고형 종양 암 환자에서 Notch 신호전달을 억제시키고, 환자에서 표적 암 세포를 파괴시키거나, 또는 암의 진행을 저속화시키거나, 정지시키는데 필요한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 또는 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물의 용량을 의미한다. 유효량은 고형 종양 암 환자에서 Notch 신호전달을 억제시키고, 환자에서 표적 암 세포를 파괴시키거나, 또는 암의 진행을 저속화시키거나, 정지시키는데 필요한, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 또는 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물의 부하 또는 제1 용량 및 유지 또는 제2 용량, 둘 다를 포함한다. 성인 환자에서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 부하 용량은 7일 주간에 2회 (2일) 또는 7일 주간에 3회 (3일) (TIW) 투여되는 75 내지 150 mg/용량 범위이다. 적어도 1회의 부하 용량이 투여되고, 1회의 28일 사이클 동안에 걸쳐 많게는 12회의 부하 용량이 투여된다. 바람직하게, 1 내지 6회의 부하 용량이 28일 사이클 중 14일 동안에 걸쳐 투여된다. 또한 바람직하게, 적어도 1회의 부하 용량 내지 최대 3회의 부하 용량이 28일 사이클 중 7일 동안에 걸쳐 투여된다. 부하 용량의 수는 투여 요법이 1주에 2회인지 또는 1주에 3회인지 그에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 부하 용량 또는 용량들 이후에 TIW로 50 mg/용량의 유지 또는 제2 용량이 투여된다. 바람직하게, 유지 용량은 제1의 28일 사이클 중 임의의 남은 일수에서 1회 이상의 28일 사이클까지에 걸쳐 투여된다. 임의로, 부하 용량의 투여 동안 1-50 mg/일의 코르티코스테로이드가 투여된다.
"치료", "치료하다" 및 "치료하는"이라는 용어는 증상 중 하나 이상의 것을 경감시키거나, 저속화시키거나, 또는 역저시키기 위해, 및 비록 암이 실제로 제거되지는 않더라도 암의 진행을 지연시키기 위해, 예컨대, 활성 화합물을 투여하는 것과 같은, 고형 종양 암에 대한 전 범위의 개입을 포함하는 것으로 의미된다.
본 투약 요법 (부하 용량 투여 후, 이어서, 유지 용량 투여, 및 코르티코스테로이드의 임의적 투여)이 호전시키거나, 또는 경감시킬 수 있는 "위장 독성"으로는 설사, 구역, 구토, 점액성 장병증 및/또는 결장염을 포함한다. 더 높은 고용량, 더 빈번한 투약, 및 더욱 치료 주수, 또는 치료 사이클이 환자에서 더 높은 등급의 위장 독성을 유발하는 경향이 있다. 이러한 독성을 경감시키거나, 또는 호전시키는 것은 환자가 그의 암에 대해 추가 투약, 및/또는 치료 주수 또는 치료 사이클을 수월하게 받을 수 있게 할 수 있다.
"코르티코스테로이드"는 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니손, 바람직하게 프레드니손을 의미한다. 비록 1-50 mg/일인 용량이 고려되기는 하지만, 최대 80 mg/일까지 용량을 증가시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "환자"라는 용어는 포유동물을 의미하고; "포유동물"은 고등 척추동물 중 포유강을 의미하고; "포유동물"이라는 용어는 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 투약 요법이 위장 독성을 경감시키면서, 효력을 발하게 되는 대상인 고형 종양 암으로는 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종을 포함한다.
본 발명에서, 28일 사이클 동안 7일 주간에 2회 (2일) 또는 7일 주간에 3회 (3일) (TIW) 75 내지 150 mg/용량으로 적어도 1회 최대 12회 용량인 부하 용량 (제1 용량) 투여가 사용된다. 환자가 받게 되는 용량 횟수는 환자에 더욱 최적인 치료 이익을 제공하기 위해 및/또는 종양 용해 증후군과 관련하여 관찰되는 독성 또는 증후군을 경감시키거나, 또는 호전시키기 위해 조정될 수 있다. TIW로 50 mg/용량의 유지 용량 (제2 용량) 투여가 제1의 28일 사이클 중 만약 남아있다면, 그 남은 일수 동안 진행되는 것이 바람직하고, 이는 1회 이상의 추가 28일 사이클로 연장될 수 있다. 유지 용량, 또는 제2 용량은 의사 재량으로 1회 이상의 부분 또는 전체 28일 사이클 동안에 걸쳐 투여된다. 임의로, 및 바람직하게, 위장 독성을 경감시키거나, 또는 호전시키기 위해, 화합물 1의 부하 용량의 투여 동안, 코르티코스테로이드, 및 가장 바람직하게 프레드니손의 투여 (화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 투여 이전의 투여, 그와의 동시 투여, 또는 그의 투여 이후의 투여)가 고려된다.
본 발명의 투약 요법은 위장 독성은 호전시키거나, 또는 경감시키면서, 더욱 최적인 치료 효능을 발휘할 수 있도록 하기 위해 제공된다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 본 요법은 의사에 의해 및 그의 재량으로 예컨대, 신장 또는 간 손상을 보이는 환자에 대하여 공지되고, 통상적으로 사용되는 용량 또는 투여 조정을 수행하면서 고정 용량을 투여하는 것, 또는 개별 환자 변동성 및 활성 제약 제제에 대한 반응에 기초하여 독성을 경감시키는 것과는 대조를 이룬다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제약 조성물로서 제제화되고, 다양한 경로에 의해 투여된다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 상기 제약 조성물 및 그를 제조하는 프로세스는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L. V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조). 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤조아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다수의 무기산 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하는 일반 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 뿐만 아니라, WO 2013/016081에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 합성 단계는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 제조를 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다.
화합물 1은 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드로 명명되고; 이는 또한 N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-디히드로-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-5H-피리도[3,2-a][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-4,4,4-트리플루오로부탄아미드로도 명명될 수 있고; 화합물 1의 명확한 확인을 위해 다른 명칭이 사용될 수도 있다.
화합물 1은 단일 입체이성질체로서 명명된다. 2개의 키랄 중심이 존재하며, 이로써, 4개의 입체이성질체가 생성된다. 본원에서 사용되는 바, 화합물 1에 대한 언급은 화합물 1을 포함하는 입체이성질체 혼합물을 포함한다는 것으로도 의미된다. 본원에서, (R)- 및 (S)-의 칸-인골드-프렐로그 지정은 특정 이성질체를 지칭하는데 사용된다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 풍부한 출발 물질을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1을 포함하는 출발 물질, 중간체 또는 라세미 혼합물의 특정 입체이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대, 해당 목적을 위하여 형성된 부분입체이성질체, 예컨대, 부분입체이성질체 염에 대한 키랄 정지상에서의 크로마토그래피, 효소 분해 또는 분별 결정화 또는 크로마토그래피를 비롯한, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994)] 및 [Enantiomers , Racemates , and Resolutions, J., Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991)]에 기재된 기술에 의해 분할될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 모든 혼합물이 본 발명 내에서 고려되지만, 바람직한 실시양태는 화합물 1이다.
또한, 화합물 1은 회전장애이성질체 또는 특정 이형태체로서 존재하는 것으로 밝혀졌다. 수용액 중에서, 8-9%의 회전장애이성질체 2 (소수의 회전장애이성질체)는 주변 온도에서 24 시간 후에 1H NMR 및 LC-MS에 의해 회전장애이성질체 1 (주요 회전장애이성질체)과 평형 상태로 검출된다. 유기 용매 중에서, 주변 온도에서 24 시간 후, 대략 1-2%의 회전장애이성질체 2가 1H NMR 및 LC-MS에 의해 회전장애이성질체 1과 평형 상태로 검출된다. 1H NMR 및 LC-MS 분석에 의해 검출이 가능하기는 하지만, 회전장애이성질체 2는 분리가 불가능하다.
본 발명의 화합물의 합성에서 초기 출발 물질로서 사용된 화합물은 널리 공지되어 있으며, 상업적으로 이용가능하지 않은 정도로, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 사용하는 표준 절차에 의해, 제공된 특정 문헌을 사용하여 용이하게 합성되거나, 또는 일반 참고 교재에서 살펴볼 수 있다.
공지된 절차 및 방법의 예로는 일반 참고 교재, 예컨대, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989]; [Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience]; [Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001]; [Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000] 등 및 상기 문헌에서 인용된 참고 문헌에 기술되어 있는 것을 포함한다.
암은 그의 개시 및 진행이, 세포 및 조직 미세환경에서의 DNA 수복, 게놈 안정성, 세포 증식, 세포 사멸, 부착, 혈관신생, 침윤, 및 전이를 조절하는 하나 이상의 유전자의 비정상적인 기능에 의해 유도되는 것인 이종성 질환 집합체인 것으로 점점 더 인식되고 있다. "암" 유전자의 변이체 또는 비정상적인 기능은 자연적으로 발생된 DNA 다형태, (증폭, 결실, 염색체 손실 또는 복제를 통한) 게놈 카피수 변화, (탈조절된 유전자 발현을 초래하는 염색체 전위, 역전 또는 다른 재배열을 통한) 유전자 및 염색체 구조 변화 및 점 돌연변이로부터 발생할 수 있다. 암성 신생물은 하나의 비정상적인 유전자 기능에 의해 유도될 수 있고, 동일한 비정상적인 유전자 기능에 의해 유지될 수 있거나, 또는 유지 및 진행은 추가의 비정상적인 유전자 기능에 의해 악화될 수 있다.
상기 언급된 유전적 염색체 이상 이외에도, 각각의 암은 또한 아세틸화, 메틸화 또는 인산화에 의한 DNA 메틸화, 게놈 각인 및 히스톤 변형을 비롯한 게놈의 후성적 변형을 포함할 수 있다. 후성적 변형은 악성종양의 유도 및/또는 유지에서 중요한 역할을 할 수 있다.
생검, 면역표현형 및 다른 시험에 의한 암성 악성종양 진단은 공지되어 있고, 통상적으로 사용된다. 고해상 염색체 밴딩 및 진보된 염색체 영상화 기술 이외에도, 의심되는 암 사례에서의 염색체 이상은 세포유전학적 분석, 예컨대, 형광 동소 하이브리드화 (FISH), 핵형분석, 스펙트럼 핵형분석 (SKY), 복합 FISH (M-FISH), 비교 게놈 하이브리드화 (CGH), 단일 뉴클레오티드 다형태 어레이 (SNP 칩) 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고, 그에 의해 사용되는 다른 진단 및 분석 시험을 통하여 결정될 수 있다.
조합형 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 X선 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캐너를 이용하는 암의 PET/CT 영상화가 종양화에서 진단 및 병기 결정의 표준 구성요소가 되고 있다. 방사성표지 트레이서 2-데옥시-2-[18F]플루오로-D-글루코스 (FDG) 사용은 대다수의 모든 PET/CT 영상화 절차를 위해 사용된다. PET/CT 영상화의 장점 중 하나는 치료 동안 극초반에 종양 항암제감수성 사정의 대용물로서 글루코스 대사의 유의적인 변화, 또는 심지어는 신생물 세포 대사의 완전한 차단을 검출할 수 있는 그의 능력이다. 암 검출 및 병기 결정 이외에도, PET/CT 영상화는 요법에 대한 개체 반응의 정량적 모니터 및 신규 약물 요법에 대한 평가 도구로서 점점 더 중요시되고 있다. FDG 축적 변화는 요법에 대한 반응을 사정하기 위한 영상화 마커로서 유용한 것으로 나타났다. 요법에 대한 종양의 반응이 전통적으로 CT 영상에서의 종양의 크기/치수 변화 측정에 의해 사정된 RECIST 기준은 요법에 대한 초기의 반응을 입증할 수 없다. 요법의 결과로서 일어나는 종양의 크기 변화는 그가 발생하는데 장기간이 소요될 수 있다. 가장 널리 사용되는 파라미터는 표준화 섭취 계수 (SUV)로서, 관심 부위에서의 최대 SUV 값 (SUV최대)으로 정의되며, SUV최대 감소가 일반적으로 대사 활성 정지에 대한 지표로서 가장 크게 신뢰할 수 있는 것으로 간주된다.
비정상적인 구성적 Notch 신호전달은 유방암, 난소암 (Park et al. Cancer Research, 2006(66):6312-6318), 흑색종 (Gast et al. Genes, Chromosomes & Cancer, 2010(49):733-745), 폐암, 비소세포 폐암 (Westhoff et al. PNAS, 2009(106):22293-22298), 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 편평 세포 암종 (구강), 피부암 및 수모세포종 ([Ranganathan et al., Nature Review Cancer, 2011(11):338-351] 및 보충 자료(Supplementary Information) S1 (표))을 비롯한, 다수의 고형 종양 악성종양 (암)에 연루되어 있다. 비정상적인 Notch 신호전달은 특정의 연부 조직 육종에서 활성화될 수 있다 (문헌 [Guijarro et al. Am J Pathol, 2013(182(6)):2015-2027]).
임상전
평가
2주 동안 1일 1회 0, 1.3, 또는 4.3 mg/kg, 또는 2주 동안 3회/주 1, 3, 10, 또는 30 mg/kg의 경구 위관영양 투약을 제공받은 래트에서 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드의 독성 및 독성동태학적 성질을 사정하는 연구를 수행한다.
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드를 정제수 중 1% 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 0.25% 폴리소르베이트 80 및 0.05% 다우 코닝® 안티폼(Dow Corning® Antifoam) 1510-US를 포함하는 비히클과 조합한다. 찰스 리버 래보러토리즈, 인크(Charles River Laboratories, Inc)로부터의 국제 유전자 표준화(International Genetic Standardization: IGS) 7-9주령 래트인 스프라그 돌리(Sprague Dawley) CD®/IGS 래트 (crl:CD(SD))가 각 군마다 성별당 3마리씩 본 연구를 위해 사용된다. 주변 온도 22.2 ± 8℃ 및 상대 습도 30% 내지 70%하에 12시간 명주기, 12시간 암주기 사이클로 유지되는 환기 장치가 있는 스테인리스-스틸 랙에서 동물을 무제한으로 먹이 공급한다. 시험 화합물을 하기 표 1에 따라 투약한다. 시험 화합물을 10 mL/kg (체중)인 부피로 경구 위관영양에 의해 투여한다. 모든 군에 대한 연구 지속기간은 14일이다.
표 1. 투약 요법
최소한, 군 01, 06 및 07에 대해서는 매일 투약 이전, 투약 후 대략 1시간 경과하였을 때, 및 오후에 관찰 결과를 기록하되, 단, 예외적으로 주말에는 오후 관찰 결과를 기록하지 않는다. 군 02, 03, 04, 및 05에 대해서는 제3일에 시작하여 관찰 결과를 기록한다. 최소한, 관찰 결과는 기술된 바와 같이 투약일에 기록된다. 비투약일에는 매일 투약받은 군과 대략 동일한 시점에 관찰 결과를 기록한다. 제1일, 제3일, 제6일, 제10일, 및 제14일에 동물의 체중을 측정한다. 예정된 부검시 최종 체중을 수집한다. 제1일, 제3일, 제6일, 제10일, 및 제14일에 먹이 섭취량을 기록한다.
독성동태학적 성질 평가를 위해 추가의 동물군, 3마리/성별/군 (08군, 09군, 및 12군) 및 3마리의 암컷/군 (군 10, 11, 및 13)에 투약한다. 군 08, 09, 및 10의 경우, 제3일 및 제14일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 각 동물로부터 혈액을 수집한다: 0 (투약 이전; 오직 제14일), 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 30, 및 48시간 경과하였을 때. 군 11의 경우, 제3일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 각 동물로부터 혈액을 수집한다: 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 30, 및 48시간 경과하였을 때. 군 12의 경우, 제1일 및 제14일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 각 동물로부터 혈액을 수집한다: 0 (투약 이전; 오직 제14일), 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 경과하였을 때. 군 13의 경우, 제1일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 각 동물로부터 혈액을 수집한다: 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 경과하였을 때. 군 08부터 13까지 독성동태학적 성질 평가에 사용된다. 다른 평가들 중에서 혈액 샘플은 흡수, 분포, 대사 및 배설 분석의 약동학적 파라미터를 위해 사용된다.
노출 (AUC0 - 24hr)은 단일 및 다중 투약 둘 다 후에 거의 선형으로 용량에 비례하는 방식으로 증가하였다. 축적 또는 성별간 큰 차이는 확인되지 않는다. 이환율 및 사망률에 기인하여, 다중 투약 후의 노출 데이터는 오직 용량 수준이 매일 1.3 mg/kg 및 3회/주 제공된 10 mg/kg인 제한된 동물 수에 대해서만 이용가능하였고, 용량 수준이 매일 4.3 mg/kg 또는 3회/주 제공된 30 mg/kg인 경우에는 이용불가능하였다. 매일 1.3 및 4.3 mg/kg으로 투여되었을 때의 용량 수준에서 및 3회/주 10 및 30 mg/kg으로 투여되었을 때의 용량 수준에서 체중 및 먹이 섭취 파라미터 변화가 관찰된다. 매일 4.3 mg/kg으로 제공 또는 3회/주 30 mg/kg으로 제공된 용량 수준에서 상당한 체중 손실이 관찰된다. 매일 1.3 mg/kg으로 제공 또는 3회/주 10 mg/kg으로 제공된 용량 수준에서, 평균 체중은 일반적으로 치료 전과 유사하거나, 또는 그보다 크지만, 대조군과 비교하였을 때에는 약간 내지 중간 정도로 감소되었다. 최소 내지 극심한 먹이 섭취 감소 또한 관찰되고, 이는 체중 증가 감소 및/또는 체중 손실과 상관관계를 가진다.
상태가 좋지 않아 제10일에, 독성동태학적 성질을 보이지 않는, 3회/주 30 mg/kg으로 제공받은 동물 모두 안락사시킨다. 독성동태학적 성질을 보이는 (TK), 3회/주 10 mg/kg으로 제공받은 동물 3마리 중 2마리를 상태가 좋지 않아 제10일에 안락사시키고, 남은 TK 동물은 제16일에 48 hr TK 시점 이전에 사망한 것으로 나타났다. 매일 4.3 mg/kg 용량으로 제공받은 TK 동물은 제7일, 제8일, 또는 제10일에 사망한 것으로 나타났고, 매일 4.3 mg/kg 용량으로 제공받은 동물을 상태가 좋지 않아 제10일에 안락사시킨다. 추가로, 매일 1.3 mg/kg 용량으로 제공받은 암컷 TK 동물 3마리 중 2마리를 상태가 좋지 않아 제10일에 안락사시킨다. 매일 1.3 mg/kg 용량으로 제공받은, 비-TK 동물 모두, 수컷 TK 동물, 및 암컷 TK 동물 3마리 중 1마리는 예정된 연구 종료때까지 생존하였다. ≤10 mg/kg 제공받은 비-TK 동물 모두, 및 3회/주 ≤3 mg/kg 제공받은 TK 동물은 예정된 연구 종료때까지 생존하였다. 안락사가 요구될 정도로 상태가 좋지 않은 것은, 비록 염증, 먹이 섭취 감소, 스트레스, 및 탈수 또한 관찰되기는 하지만, 위장 독성 때문이다. 화합물 관련 독성은 3회/주 투여된 10 mg/kg으로 제공받은 성별 둘 다의 비-TK 동물, 3회/주 3 mg/kg으로 제공받은 암컷에서 관찰되고, 3회/주 10 mg/kg으로 제공받은 수컷에서는 다중 수준의 장관 및 최소 내지 경미한 신세뇨관 변성을 비롯한 점액성 장병증으로 제한된다.
동일하게 총 매주 용량 (매일 1.3 mg/kg 또는 3회/주 3 mg/kg; 및 매일 4.3 mg/kg 또는 3회/주 10 mg/kg)을 받은 래트는 본 연구에서 3회/주 투약받은 경우와 비교하였을 때 매일 투약받은 경우에 더욱 중증의 위장 독성을 보였다.
6일 동안 1일 1회 0 또는 1.3 mg/kg, 또는 총 3회 투약을 위해 이틀마다 0.3 또는 3 mg/kg의 경구 위관영양 투약을 제공받은 개에서 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드의 독성 및 독성동태학적 성질을 사정하는 연구를 수행한다.
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드를 정제수 중 1% 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 0.25% 폴리소르베이트 80 및 0.05% 다우 코닝® 안티폼 1510-US를 포함하는 비히클과 조합한다. 코반스 리서치 프로덕츠(Covance Research Products)로부터 입수한 개 (비글)를 각 군마다 성별당 동물 1마리씩으로 하여 매일 (투약 후 바로) 먹이를 공급하고, 예정된 화학 혈액 수집 및 부검 전 밤새도록 금식시킨다. 시험 화합물을 2 mL/kg (체중)의 부피로 경구 위관영양에 의해 투여한다. 모든 군에 대한 연구 지속기간은 6일이다.
표 2. 투약 요법
연구 파라미터
독성동태학적
성질
샘플 수집:
군 01 및 04의 경우, 제1일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 혈액을 수집한다: 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 경과하였을 때.
군 02 및 04: 제2일 및 제6일에 대한 투약 기준으로 하기 시점에 혈액을 수집한다: 0 (투약 이전; 오직 제6일), 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 30, 및 48시간 경과하였을 때.
대사산물
분석
샘플 수집: 제6일에 투약 후 2시간 경과하였을 때, 군 03에서 성별당 동물 1마리씩 그로부터 혈액을 수집한다.
관찰 결과
군 01 및 04: 최소한, 매일 투약 이전, 투약 후 대략 1시간 경과하였을 때, 및 오후에 관찰 결과를 기록하되, 단, 예외적으로 주말에는 오후 임상 관찰 결과를 기록하지 않는다.
군 02 및 03: 최소한, 제2일 및 제6일에 투약 이전, 투약 후 대략 1시간 경과하였을 때, 및 오후에; 제4일에 투약 이전, 및 투약 후 대략 1시간 경과하였을 때; 및 제3일, 제5일, 및 제7일에 군 01 및/또는 04와 거의 동일한 시점에 관찰 결과를 기록한다.
체중:
제1일 및 제7일에 동물의 체중을 측정한다.
먹이 섭취:
먹이 남은 양의 시각적 추정에 의해 (25% 증분으로 기록) 매일 먹이 섭취를 정질적으로 사정한다.
병리학 :
샘플 수집:
군 01 및 04: 제1일 및 제7일에 (제7일에는 투약하지 않음) 투약 이전에 혈액 샘플을 수집한다.
군 02 및 03: 제1일 및 제6일에 투약 이전에 혈액 샘플을 수집한다.
소변 샘플은 예정된 부검시 방광천자에 의해 모든 동물로부터 수집한다.
1.3 mg/kg으로 제공받은 동물은 6일 동안의 매일 투약 후 상태가 좋지 않아 안락사시킨다. 3회/주 (제2일, 제4일, 및 제6일) 0.3 또는 3 mg/kg으로 제공받은 동물은 예정된 종료때까지 생존하였다. 6일 동안 매일 1.3 mg/kg의 용량으로 제공받은 동물로 제한된 화합물 관련 징후로는 제7일에 암컷에서의 측면 횡와위 및 호흡 곤란, 제6일 및 제7일에, 동물 둘 다에 대해 활동 감소, 및 제7일에 동물 둘 다에 대해 탈수 (피부 탄력 감소)를 포함하였다. 상기 용량 수준에서의 다른 증상으로는 적색, 진한 (오직 암컷만), 점액성, 및 물같은 (오직 암컷만) 대변을 포함하였다. 3회/주 3 mg/kg으로 제공받은 동물에 대한 화합물 관련 징후로는 적색 (오직 수컷만), 점액성, 및 물같은 (오직 수컷만) 대변을 포함하였다. 3회/주 0.3 mg/kg으로 제공받은 동물에서, 징후는 암컷으로만 제한되고, 점액성, 및 물같은 대변을 포함하였다.
화합물 치료군 모두에서 체중 손실이 발생하였고, 이는 3회/주 3 mg/kg, 또는 6일 동안 매일 1.3 mg/kg으로 제공받은 동물에서 유해한 것으로 간주된다. 화합물 치료군 모두에서 먹이 섭취 감소 또한 발생하였다.
매주 3회 3 mg/kg 및 매일 1.3 mg/kg으로 제공받은 동물에서 유해한 위장 (GI) 변화가 발생하였고, 그 결과, 1.3 mg/kg으로 제공받은 동물 둘 다 조기에 안락사되었다. 매주 3회 0.3 mg/kg으로 제공받은 수컷은 가능하게는 화합물과 관련이 있을 수 있는 대장의 유해한 염증 변화 및 전심 염증의 증거를 보이지만, 더욱 특징적인 점액성 장병증 징후는 없었다.
위장 변화는 모든 수준의 GI 관에서 발생하였고, 점액성 상피 변화 (점액성 장병증), 미란, 궤양, 및 장벽의 점막하 및 더 깊은 심층부를 침범하는 염증을 포함하였다. 장 변화는 매일 1.3 mg/kg으로 제공받은 동물에서 가장 두드러지고, 적색 체액 장 내용물을 포함하는 뚜렷한 점액성 장병증, 미란, 궤양, 및 대체로 호중구성 혼합형 염증까지 포함하였다. 점액성 장병증은 모든 수준의 점막에서의 배상 세포 개수 증가를 특징으로 하고, 더욱 두드러지게 나타난 경우에는 조직 붕괴, 움 팽창, 및 박리된 장세포 및 세포 파편과 혼합된 다수의 호중구와 점막으로 구성된 내강 내용물과 연관이 있다.
표 3. 0.3 또는
3 mg
/kg의 단일 경구 투약 또는 다중
TIW
경구 투약 (3회 투약/주) 이후, 비글 개 (수컷 1마리, 암컷 1마리, n = 2)에서의 평균 TK 파라미터
단일 경구 투약
다중 경구 투약 (3회 투약/주)
표 4. 1.3 mg/kg의 단일 경구 투약 이후,
비글
개 (수컷 1마리, 암컷 1마리, n = 2)에서의 평균 TK 파라미터
매일 1.3 mg/kg으로 받은 비글 개를 6회 투약 후 안락사시킨다. 3회/주 0.3 또는 3 mg/kg으로 받은 비글 개는 예정된 부검시까지 생존하였다. 본 연구에서 3회/주 투약 받은 개와 비교하였을 때, 매일 투약 받은 개가 더욱 중증의 위장 독성을 보였다 (여기서 매일 투약 받은 개 및 3회/주 투약 받은 개는 동일한 총 매주 용량을 받았다).
임상전 래트 및 개 데이터는 동일한 총 매주 용량에 대해 1일 1회 투여는 내약성을 띠지 않는다는 것을 나타낸다. 요법 둘 다에서, 24시간 약물 농도는 최소 농도이지만, TIW 투약시, 투약과 투약 사이의 24-48시간 동안에는 시스템내 약물이 존재하지 않는다. 상기 데이터는 독성을 최소화하기 위해서는 얼마간의 휴약 기간이 요구된다는 것을 제안한다.
생체내
효능 및 표적 억제 연구 - 동물 연구
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드가 Notch 프로세싱 약력학적 성질 (PD) 억제에 미치는 생체내 효능 및 평가를 평가하기 위하여, 수개의 세포주 및 환자 유래 이종이식편 모델을 사용한다. A2780은 인간 난소 세포주 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 번호 93112519)이고; SW480은 인간 결장직장 세포주 (ATCC 번호 CCL-228)이고; HCT 116은 인간 결장직장 세포주 (ATCC 번호 CCL-247)이고; U-87 MG는 인간 교모세포종 세포주 (ATCC 번호 HTB-14)이고; A375는 인간 악성 흑색종 세포주 (ATCC 번호 CRL-1619)이고; K-562는 Bcr 및 Abl1 유전자로 구성된 융합 전사체의 존재를 특징으로 하는 인간 만성 골수성 백혈병 (CML) 세포주 (ATCC 번호 CCL-243)이고; Jurkat; HEL 92.1.7은 인간 적백혈병 세포주 (ATCC 번호 TIB-180)이다. 각 세포주는 언급된 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: ATCC)으로부터 ATCC 번호에서 수득된 것이고, 예외적으로, A2780 세포주는 시그마-알드리치로부터 언급된 카탈로그 번호에서 수득된 것이다. 세포를 그 각각에 대하여 권장된 배양 배지 중에서 대기하에 습도에서 5% CO2 중 37℃에서 배양한다. 1:1 매트리겔 믹스 (0.2 mL 부피) 중 A2780 (2 x 106), SW480 (6 x 106), HCT 116 (6 x 106), U-87 MG (6 x 106), 및 A-375 (10 x 106) 세포를 6-8주령 무흉선 누드 암컷 마우스 (할란 래보러토리즈(Harlan Laboratories))의 뒷다리에 피하 주사하여 이식한다. 1:1 매트리겔 믹스 (0.2 mL 부피) 중 K-562 (6 x 106) 세포는 6-8주령 CD1 nμ/nμ 암컷 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈)의 뒷다리에 피하 주사하여 이식한다. 1:1 매트리겔 믹스 (0.2 mL 부피) 중 HEL 92.1.7 (7 x 106)은 6-8주령 CB17 중증 복합 면역 결핍 암컷 마우스 (타코닉 팜즈(Taconic Farms))의 뒷다리에 피하 주사하여 이식한다. 환자 유래 종양을 1-2 mm 조각으로 세절하고, 0.2 ml 부피의 매트리겔 (1:1)과 혼합하고, 6-8주령 무흉선 누드 암컷 마우스 (할란 래보러토리즈)의 뒷다리에 피하 주사하여 이식한다. 환자 유래 종양 모델로는 인간 결장 암종 (EL2144), 인간 삼중 음성 유방 침윤성 관상피 암종 (EL1997), 인간 결장 암종 (EL1989, EL 1986), 및 인간 교모세포종 (EL 2056)을 포함하고, 샘플은 환자 동의 및 병원 승인 후에 IU 헬쓰 감리교 병원(IU Health, Methodist Hospital: 미국 인디애나주 46206 인디애나폴리스)으로부터 입수한 것이다. 각 군에 대해 총 7 내지 10마리의 마우스가 사용된다. A2780, SW480, HEL 92.1.7, A-375, K-562, 및 환자 유래 종양 모델의 경우, 이식 직전에, 동물에 방사선을 조사한다 (450 토탈 바디 이라디에이션(450 Total Body Irradiation)). 마우스에 일반 사료를 무제한 공급한다. 종양 크기가 150 ± 50 ㎣에 도달하였을 때, 0.2 mL 부피 중 화합물 또는 비히클 (0.25% 트윈®-80 중 1% Na-CMC)의 경구 투여 (위관영양)로 치료를 개시한다. 치료 후 지정된 시점에 CO2에 의한 질식 및 경추 탈구에 의해 동물을 희생시킨다. 종양을 제거하고, PD 반응 분석을 위해 사용한다. 시간 경과에 따라 종양 성장 및 체중을 모니터링하여 효능 및 독성 징후를 평가한다. 종양의 2차원 측정을 1주 2회 수행하고, 종양 부피는 하기 공식: (종양 부피) = [(L) x (W2) x (Π/6)] (여기서 L은 중간 축 길이고, W는 중간 충 너비임)에 기초하여 계산한다. 종양 부피 데이터를 로그 스케일로 변환시켜 시간 및 치료군 간의 차이를 균등화시킨다. SAS™ 소프트웨어 (버전 8.2) 중의 MIXED™ 절차를 사용하여 시간 및 치료에 의한 2원 반복 측정 분산 분석으로 로그 부피 데이터를 분석한다. 반복 측정에 대한 상관 모델은 공간력이다. 각 시점에 치료군을 대조군과 비교한다. MIXED™ 절차를 각 치료군에 대하여 별개로 사용하여 각 시점에 조정된 평균 및 표준 오차를 계산한다. 분석 둘 다는 각 동물 내의 자기 상관, 및 큰 종양을 가지는 동물을 연구 초반에 제거하였을 때 발생하는 데이터 손실을 설명한다. 조정된 평균 및 표준 오차를 시간 대비 각 치료군에 대하여 플롯팅한다. 항종양 활성은 종양 성장 억제율(%) (TGI %)로서 표현되고, 이는 치료군의 종양 부피를 비히클 치료군의 종양 부피와 비교함으로써 계산된다. 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드에 대한 종양 성장 억제율(%) (%TGI) 및 통계적 유의도 값 (p 값)을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 측정하고, 이는 하기 표 5에 요약되어 있다.
N1ICD
분석
종양내 N1ICD 수준을 평가하기 위해, 냉동된 종양으로부터 대략 75 mg 커팅하고, 균질화 이전에 세절한다 (실제 질량 기록). 냉동된 종양 샘플을 라이징 매트릭스-D™(Lysing Matrix-D™) 관으로 옮겨 놓고, 완충제 1 ml당 75 mg인 질량:부피 비로 1X 컴플리트(Complete) 정제 (로슈 컴플리트(Roche Complete)™ 번호 11697 498 001) 및 1X 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마-알드리치 P8340)을 함유하는 빙냉 XY 용해 완충제 (25 mM 트리스 pH 7.5, 10 ㎍/ml 트립신/키모트립신 억제제, 10 ㎍/ml 아프로티닌(Aprotinin), 60 mM 베타-글리세롤 포스페이트, 1% 트리톤® X-100, 10 mM NaF, 2.5 mM 피로포스페이트, 150 mM NaCl, 15 mM 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 (EDTA) pH 8.0, 5 mM 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라 아세트산 (EGTA) pH 8.0, 1 mM Na 바나데이트, 10 ㎍/ml 류펩틴, 1 mM 디티오트레이톨, 1 μM 마이크로시스틴 LR, 10 ㎍/ml N-p-토실-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 (TPCK), 2 mM Nα-p-토실-L-아르기닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (TAME), 15 mM 4-니트로페닐 포스페이트 디(트리스) 염 (PNPP), 0.1 mM 4-(2-아미노에틸) 벤젠술포닐 플루오라이드 히드로클로라이드 (AEBSF), 5 mM 벤즈아미딘, 1 μM 오카다산) 중에 재현탁시킨다. 조직을 패스트 프렙(Fast Prep) FP120 균질기 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific: 미국 일리노이주 록퍼드))에서 4℃에서 30초 동안 6.0 속도로 균질화시킨 후, 얼음상에서 15분 동안 인큐베이션시킨다. 상기 과정을 균질화가 완료될 때까지 총 2-3 사이클 동안 반복한다. 용해물을 4℃ 에펜도르프(Eppendorf) 원심분리기에서 15분 동안 30,000 rpm으로 회전시켜 파편을 제거한다. 400 ㎕의 상청액을 제거하고, 새 에펜도르프 관으로 옮겨 놓고, 그에 대해 냉동/해동 사이클을 수행한다. 샘플을 4℃ 에펜도르프 원심분리기에서 30분 동안 30,000 rpm으로 다시 회전시키고, 분석을 위해 120 ㎕의 상청액을 수집한다. 써모맥스(Thermomax)™ 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices: 미국 캘리포니아주 서니베일))를 이용하여 피어스 BCA 프로테인 어세이 키트(Pierce BCA Protein Assay Kit)™ (써모 사이언티픽: 미국 일리노이주 록퍼드)를 사용함으로써 총 단백질 농도를 결정한다. 맞춤형 N1ICD ELISA를 사용하여 N1ICD 수준을 측정한다. 피분석물을 절단된 Notch1(Val1744)-특이적 맞춤형 토끼 모노클로날 항체로 포획하고, C-말단 Notch1 SULFO-TAG™ (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: 미국 메릴랜드주 게이더스버그)) 폴리클로날 양 항체 (R&D 시스템즈(R&D Systems: 미국 미네소타주 미니애폴리스))로 검출한다. 1X 컴플리트 정제 (로슈 컴플리트™ 미니 번호 11 836 153 001) 및 1X 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마-알드리치 P8340)을 함유하는 빙냉 ELISA 트리스 용해 완충제 (R6OTX) (메조 스케일 디스커버리: 미국 메릴랜드주 게이더스버그) 중에서 2 ㎍/㎕로 희석시키고, 25 ㎕를 ELISA 플레이트에 첨가한다. 피분석물을 포획하기 위해 및 검출 항체와 함께 각각 1시간 동안 RT에서 50 ㎍ 단백질 용해물의 인큐베이션을 수행한다. 섹터 이미저(Sector Imager) 6000™ (메조 스케일 디스커버리: 미국 메릴랜드주 게이더스버그) 상에서 플레이트를 판독한다. 배경 차감된 N1ICD를 총 단백질로 정규화하고, 비히클 치료군 대비 억제로(%)로서 제시한다. 최종 투약 후 4시간 경과하였을 때 수확된 종양에서 던네트 방법(Dunett's method)에 의해 측정된, 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드에 대한 N1ICD 억제율(%) 및 통계적 유의도 (p 값)를 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 분석하고, 이는 표 5에 요약되어 있다.
표 5.
* 결정되지 않음
표 5의 데이터는 인간 종양의 다양한 이종이식편 모델에서의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드에 의한 종양 성장 억제, 및 N1ICD 절단 억제를 보여준다. 표 5의 데이터는 또한 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드에 의한 대안적 투약 요법이 종양 성장 억제에 미치는 효과를 보여준다. 데이터는 또한 더욱 빈번하게 진행된 투약이 더욱 큰 효능을 제공한다는 것을 보여준다.
유전자 발현의 50% 초과 억제까지의 시간 및 평균 환자 반응에 기반한 휴약 기간을 최대화시키는 것을 목표로 하여, 환자에서의 다양한 투약 요봅을 모의하기 위해 1상 용량 증가 연구에서 환자로부터의 임상전 데이터 및 약동학적/약력학적 데이터를 사용하여, PK/PD 모델을 개발한다.
임상 평가
진행성 또는 전이성 고형 종양 암 환자에서의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물 연구.
연구 디자인
본 연구는 진행성 또는 전이성 고형 종양 암을 앓는 외래 환자에서의 경구 투약된 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의, 코호트 확장으로 이어지는, 다기관, 정규화된, 개방 표지, 용량 증가 연구이다.
연구 목적
본 연구의 1차 목적은 프레드니손 공동 투여시의, 2개의 대안적 투약 스케줄에 따라 환자에게 안전하게 투여될 수 있는 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의 2상 권장 용량을 결정하고, 항종양 활성을 기록하고자 하는 것이다.
본 연구의 2차 목적은 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute: NCI)의 이상 반응 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE) v4.0에 의해 사정되는, 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의 안전성 및 독성 프로파일을 특징화하고; 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의 약동학적 (PK) 파라미터를 추정하고; 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물 사용시 관찰되는 임의의 항종양 활성을 기록하고자 하는 것이다.
탐구 목적은 혈장 및 소변 중 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의 신장 제거 및 PK 대사산물을 탐구하고; 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물과 관련된 예측 바이오마커를 탐구하고; 시토케라틴 18 또는 룰즈 베이스드 메디신(Rules Based Medicine)을 비롯한 Notch 활성을 나타내는 바이오마커 (면역조직화학법 또는 대안적 입증 방법에 의한 Notch 세포내 도메인)에 대하여 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물이 미치는 약력학적 (PD) 효과를 탐구하고; 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물 사용시 치료 효과를 사정하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔 또는 PET/CT의 유용성을 탐구하고; 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물 사용시 치료 효과를 사정하기 위한 동적 조영 증강 자기 공명 영상화 (DCE-MRI)의 유용성을 탐구하고; 동적 조영 증강 초음파 검사 DCE-US의 유용성을 탐구하고자 하는 것이다.
시험 약물
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물을 캡슐제로서, 28일 사이클 동안 1주에 3회 또는 14일 동안 1주에 2회, 이어서, 사이클 1의 제3주 및 제4주 동안 TIW 투약 및 사이클 2 동안 및 28일 사이클 그 이후에 TIW로 경구적으로 제공.
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물은 경구 섭취용 병에 25 및 50 mg 캡슐제로서 공급될 것이다. 상기 캡슐제는 라벨 상에서 언급된 온도 범위 내의 실온에서 보관되어야 한다.
프레드니손은 적절하게 지역에서 제공받거나, 또는 입수하게 될 것이며, 제1일부터 제14일까지 20 mg 용량으로 매일 요구되고, 투여될 것이고, 사이클 1의 제28일까지 연장될 수 있다.
계획된 치료 지속기간
중단 기준 중 하나 이상의 것을 충족시키지 않는다면, 환자는 1 사이클 (28일)의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물을 받게 될 것이다. 환자는 오직 1) 중단 기준 중 어느 것도 충족되지 않았다면, 및 2) 연구원의 판단에 따라 환자가 치료로부터 임상적 이익을 경험하고 있다고 결정되었다면, 그에 한해 1 사이클 초과로 치료를 받을 수 있다.
계획된 지속기간은 고정되어 있지 않고; 환자는 연구 중단 기준 중 하나를 충족시킬 때까지 연구에 그대로 남아있게 될 것이다. 중단 후 추적 기간은 환자 및 연구원이, 환자가 더 이상은 연구 치료를 계속 진행하지 못할 것이라고 동의한 이후 그 당일에 시작되고, 이는 하기 기간에 의해 정의된다: 단기 추적 기간은 연구 치료 중단 후 제1일에 시작되고, 대략 30일 동안 지속된다. 장기 추적 기간은 단기 추적 기간 완료 후 제1일에 시작되고, 사망시까지 또는 생존 데이터 수집을 위해 연구를 종료할 때까지 계속 진행된다. 중단 후, 종양 측정 및 다른 연구 절차가 수행될 것이다.
본 연구는 마지막 환자 등록 당일로부터 대략 12개월째에 종료되는 것으로 간주될 것이다. 치료로부터 이익을 받고 있는 환자는 심지어 연구 종료 후에도 및 계속된 접근 기간에 최종 데이터베이스 잠금이 일어난 경우에도 장기 지속기간 동안 연구 약물을 계속해서 받을 수 있다.
투약
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물은 하기 스케줄 중 하나에 따라 (연구원 재량으로 결정) 경구적으로 투여될 것이다:
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물은 이들 스케줄 중 1개에 따라 (연구원 재량으로 결정) 경구적으로 TIW로 투여될 것이다:
28일 사이클 동안 매주 월요일, 수요일, 금요일
28일 사이클 동안 매주 화요일, 목요일, 토요일
28일 사이클 동안 매주 수요일, 금요일, 일요일
28일 사이클 동안 매주 목요일, 토요일, 월요일.
4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물은 이들 스케줄 중 1개에 따라 (연구원 재량으로 결정) 사이클 1에서 2주 동안 1주에 2회, 이어서, TIW 투약에 의해 경구적으로 투여될 것이다:
사이클 1을 위해: 제1주 및 제2주 동안 월요일 및 금요일, 이어서, 제3주 및 제4주 동안 월요일, 수요일, 금요일. 사이클 2 및 그 이후를 위해: 28일 사이클 동안 매주 월요일, 수요일 및 금요일.
사이클 1을 위해: 제1주 및 제2주 동안 화요일 및 토요일, 이어서, 제3주 및 제4주 동안 화요일, 목요일, 토요일. 사이클 2 및 그 이후를 위해: 28일 사이클 동안 매주 화요일, 목요일, 토요일.
사이클 1을 위해: 제1주 및 제2주 동안 수요일 및 일요일, 이어서, 제3주 및 제4주 동안 수요일, 금요일, 일요일. 사이클 2 및 그 이후를 위해: 28일 사이클 동안 매주 수요일, 금요일, 일요일.
사이클 1을 위해: 제1주 및 제2주 동안 목요일 및 월요일, 이어서, 제3주 및 제4주 동안 목요일, 토요일, 월요일. 사이클 2 및 그 이후를 위해: 28일 사이클 동안 매주 목요일, 토요일, 월요일.
프레드니손은 사이클 1의 제1일부터 제14일까지 20 mg 용량으로 매일 투여될 것이다.
용량 증가 단계
용량 증가는 3+3 방법을 사용하여 안전성에 의해 주도적으로 진행될 것이다.
표 6. 제안된 용량 증가 계획
용량 증가 연구라는 성질에 의해, 데이터는 최대 내약 용량 (MTD)이 결정될 때까지 진행 중인 방식으로 평가될 것이다. 미리 지정된 최고 용량 수준에서 MTD에 도달하지 못하였다면, 연구원과의 논의 후, 안전성 및 이용가능한 PK 데이터 둘 다에 기초하여, 추가의 용량 수준을 조사할 수 있다.
일단 MTD가 정의되고 나면, 코호트 확장 단계가 시작될 것이다.
본 연구는 2개의 대안적 투약 스케줄을 탐구할 것이며, 일단 상기 대안적 스케줄 각각에 대하여 MTD가 정의되고 나면, 예컨대, 미리 스크리닝된 면역조직화학법 (IHC)에 의한 절제불가능한 또는 전이성 평활근육종의 조직학적 증거를 보이거나, Notch 경로의 변경, 예컨대, 돌연변이, 증폭, 또는 Notch 경로와 관련된 유전자 발현을 보이는 대략 15명 정도의 평활근육종 환자에서의 코호트 확장이 각 투약 스케줄에 대하여 시작될 것이다.
평가 기준
안전성: NCI CTCAE, 버전 4.0, 이상 반응 (AE) 및 용량 제한 독성 (DLT); 화학법, 혈액학적 방법, 응고, 및 소변 검사를 비롯한, 표준 실험실 시험을 위한 혈액 및 소변 샘플 수집.
바이오분석 (PK 및 PD 포함): 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물의 혈장 농도.
효능:
효능은 고형 종양에 대한 반응 평가 기준 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST) v1.1을 사용하여 사정될 것이다. 각 환자는 종양 측정을 위해 하기 방사선 검사 중 1개 이상의 검사에 의해 사정될 것이다: X선 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔; 자기 공명 영상화 (MRI); 흉부 X선; 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔; 동적 조영 증강 자기 공명 영상화 (DCE-MRI); PET/CT 영상화 표준화 섭취 계수 (SUV최대); 동적 조영 증강 초음파 검사 (DCE-US).
각 환자의 질환의 전체 범위는 또한 RECIST 1.1([Eisenhauer et al., Eur J Cancer. 2009, 45(2): 228-247)]; 및 [Choi et al., J Clin Oncol. 2007, 25(13): 1753-1759])에 의한 적용가능한 종양 측정; 및 ECOG에 의한 수행능력 상태 평가 (Oken et al., Am J Clin Oncol . 1982, 5: 649-655)에 의해 사정될 것이다. 객관전 반응을 확인하기 위해, 모든 병변은 방사선에 의해 사정되어야 하고, 기준선에서 사용되었던 샘플 방법을 이용하여, 초기 반응 결정을 위한 사용된 것과 동일한 방사선 방법이 객관적 반응에 대한 초기 관찰 후 적어도 4주 동안 반복되어야 한다. PET 스캔에 의한 부분적 대사 반응은 요법 1 사이클 후 종양 [18F]-FDG SUV에서 최소 15±25%, 및 1회 초과의 치료 사이클 후에는 25% 초과인 것으로 정의되고, 이는 유럽 암 연구 및 치료 연구 협회(European Organization for Research and Treatment of Cancer)의 PET 반응 기준 (Young et al., Eur J Cancer, 1999, Dec, 35(13): 1773-82)에 따라 적어도 4주 후에 확인되어야 한다.
통계학적 방법
안전성: 용량 증가는 3+3 방법을 사용하여 안전성에 의해 주도적으로 진행될 것이다. 용량-독성 곡선에 대한 사전 예측을 도입하는 모델 기반 분석은 각 코호트 종료시 데이터로 피팅될 것이며, 이는 연구원 및 릴리(Lilly) 임상 연구 의해 다음 용량 수준을 결정하는데 사용될 것이다. 최대 내약 용량은 사이클 1 동안 DLT를 유발할 확률이 33% 미만인 최고 시험 용량인 것으로 정의된다.
효능: 종양 반응 데이터는 연구 파트에 의해 표로 작성되고, 요약될 것이다.
약동학적 성질: 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드 수화물에 대한 PK 파라미터는 표준 비구획적 분석 방법에 의해 분석될 것이다.
약력학적 성질: 모든 PD 데이터가 사정될 것이다. 노출-바이오마커 반응 관계 확인을 위해 탐구 PK/PD 분석이 수행될 수 있다.
탐구 샘플: 치료 전후로 순환 아밀로이드 베타 (Aβ) 펩티드의 탐구 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 것이다. 잠재적으로는 유전자 발현 프로파일링 뿐만 아니라, 다른 탐구 바이오마커를 비롯한, 다양한 바이오마커 측정을 위해, 앞서 등록일로부터 2년 이내에 수득된 필수 종양 조직 샘플 및 피부 천자 샘플, 또는 보관된 샘플이 없다면, 신선한 샘플이 배정될 수 있다. 투약 전후의 종양 및 피부 생검 또한 분석을 위해 수집될 것이다.
Claims (17)
- 유효량의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물이며,
28일 사이클 중 적어도 1주일 동안 1주에 2회 또는 3회 제약 조성물의 부하 용량을 투여하되, 여기서 부하 용량은 75-150 mg의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고; 이어서
1주에 3회 제약 조성물의 유지 용량을 투여하되, 여기서 유지 용량은 50 mg의 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-히드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 것
에 의해 고형 종양 암을 치료하기 위한 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 부하 용량의 투여 동안 28일 사이클 중 1일 이상 1-80 mg/일의 코르티코스테로이드의 투여와 조합되는 고형 종양 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 췌장암, 교모세포종, 결장직장암, 두경부암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 구강 편평 세포 암종, 피부암, 수모세포종, 간세포성 암종, 간내 및 간외 담관암종, 데스모이드 종양, 연부 조직 육종, 평활근육종, 및 선양 낭성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드가 1-50 mg/일의 용량으로 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드가 20 mg/일의 용량으로 투여되기 위한 것인인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드가 28일 사이클 중 적어도 14일 동안 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 코르티코스테로이드가 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부하 용량이 적어도 2일 내지 최대 12일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부하 용량이 적어도 2일 내지 최대 6일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부하 용량이 2일 또는 3일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 유지 용량이 부하 용량의 투여 후 28일 사이클 중 남은 일수에 걸쳐 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 유지 용량이 1회 이상의 추가 28일 사이클에 걸쳐 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 부하 용량이 적어도 2일 내지 최대 12일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 부하 용량이 적어도 2일 내지 최대 6일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 부하 용량이 2일 또는 3일 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 유지 용량이 부하 용량의 투여 후 28일 사이클 중 남은 일수에 걸쳐 투여되기 위한 것인 제약 조성물.
- 제16항에 있어서, 유지 용량이 1회 이상의 추가 28일 사이클에 걸쳐 투여되는 것인 제약 조성물.
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