CZ20021417A3 - Způsob výroby 4"-substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu - Google Patents
Způsob výroby 4"-substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021417A3 CZ20021417A3 CZ20021417A CZ20021417A CZ20021417A3 CZ 20021417 A3 CZ20021417 A3 CZ 20021417A3 CZ 20021417 A CZ20021417 A CZ 20021417A CZ 20021417 A CZ20021417 A CZ 20021417A CZ 20021417 A3 CZ20021417 A3 CZ 20021417A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- temperature
- salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 azithromycin Chemical class 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical group CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical class C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby 4-substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby C-4 substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (které jsou dále označovány jako azalidy), které jsou užitečné jako antibakteriální a antiprotozoální činidla u savců, jako lidí, a také u ryb a ptáků. Vynález se také týká způsobů výroby stabilních meziproduktů těchto azalidů a také krystalických soli meziproduktu vznikajícího při výrobě daných azalidů. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic, které obsahují nové sloučeniny vyrobené způsoby podle vynálezu a způsobů léčení bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků, při nichž se savcům, rybám a ptákům podávají nové sloučeniny vyrobené způsoby podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Makrolidová antibiotika jsou známá jako látky užitečné při léčení širokého spektra bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků. K takovým antibiotikům se řadí různé deriváty erythromycinu A, jako je azithromycin, který je dostupný na trhu a vztahují se k němu US patenty 4 474 768 a 4 517 359. Tyto patenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Podobně jako azithromycin a jiná makrolidová antibiotika, makrolidové sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost proti různým bakteriálním a protozoálním infekcím, jak je popsáno dále.
Výroba azalidů v průmyslovém měřítku přináší řadu problémů, jejichž neomezujícími příklady jsou nízké výtěžky • · · · • · · ·· · a nestabilita některých syntetických meziproduktů a také přítomnost nežádoucích nečistot.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce 1 kde
Q 1 C představuje skupinu -CH2NR R ;
(1) představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce 2
O (2) • ··· • ·
4
nechá reagovat s aminem vzorce HNR8R15 v organickém rozpouštědle obsahujícím isopropylalkohol, přičemž reakce se provádí. při teplotě alespoň asi 40°C.
V přednostním provedení tohoto způsobu R8 představu1 5 je propylskupmu a R představuje vodík.
Ve zvláště přednostním provedení je organickým rozpouštědlem isopropylalkohol.
V jiném přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce la
nebo její farmaceuticky vhodné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce 2 nechá reagovat s n-propylaminem v organickém rozpouštědle obsahujícím isopropylalkohol, přičemž reakce se provádí při teplotě alespoň asi 40°C. Ve zvláště přednostním provedení tohoto způsobu je organickým rozpouštědlem isopropylalkohol.
Pojmy roztok a směs jsou v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, vzájemně zaměnitelné bez ohledu na charakter disperse jejich složek. Pod pojmem organické rozpouštědlo obsahující isopropylalkohol se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí nevodné rozpouštědlo nebo směs nevodných rozpouštědel, kde alespoň jedním rozpouštědlem je isopropylalkohoi. Pojem sloučenina vzorce 1 zahrnuje jak sloučeninu vzorce 1, tak i sloučeninu vzorce la. Sloučenina vzorce la je zvláště přednostním provedením sloučeniny vzorce 1, k níž se vztahují všechna provedení a přednostní provedení způsobů popsaných v tomto textu.
Podle jednoho provedení zde popsaných způsobů je teplota méně než asi 95°C, přednostně méně než asi 80°C. Ve výhodnějším provedení je teplota od asi 50°C do asi 76°C.
Ve zvláště přednostním provedení tohoto způsobu je teplota od asi 50 do asi 55°C.
V přednostním provedení způsobů podle vynálezu se reakce provádí přibližně za atmosférického tlaku. Pod pojmem atmosférický tlak se zde rozumí tlak v normálním rozmezí meteorologického atmosférického tlaku pro danou výšku. Pod pojmem zvýšený tlak se rozumí tlak vyšší než atmosférický. V jiném provedení se reakce provádí za zvýšeného tlaku. V jiném provedení tohoto vynálezu může být kromě isopropylalkoholu přítomen také triethylamin.
Kromě provedení, kterým dává přihlašovatel přednost, lze reakci sloučeniny vzorce 2 s aminem za vzniku sloučeniny vzorce 1 úspěšně provádět v jiných rozpouštědlech, než jsou rozpouštědla obsahující isopropylalkohoi. Předmětem vynálezu je tedy také způsob výroby sloučeniny vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina o i c vzorce 2 nechá reagovat s aminem vzorce HNR R v organickém rozpouštědle, přičemž rozpouštědlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z benzylalkoholu, acetonu, methylísobutylketonu, dimethylsulfoxidu, terc-butanolu, n-butanolu, diisopropyletheru, směsi MTBE a dimethylformamidu a vzájemných kombinací těchto látek, přičemž reakce se provádí při teplotě alespoň asi 40°C. Reakci lze provádět za zvýšeného tlaku, • · ·
přednostně se však provádí přibližně za atmosférického tlaku. V dalším provedení tohoto způsobu se reakce urychlí přídavkem katalytického množství Lewisovy kyseliny. V jednom provedení tohoto způsobu je Lewisovou kyselinou činidlo, jako bromid hořečnatý, jodid draselný, chloristan lithný, chloristan hořečnatý, tetrafluorboritan lithný, pyridiniumhydrochlorid nebo tetrabutylamoniumjodid. Přednostně je Lewisovou kyselinou bromid hořečnatý.
V jednom provedení zde popsaných způsobů je molární množství aminu alespoň asi pětinásobkem molárního množství sloučeniny vzorce 2. V jiném provedení zde popsaných způsobů je koncentrace aminu v isopropylakoholu alespoň asi 5M. Ve zvláště přednostním provedení je koncentrace n-propylaminu v isopropylalkoholu asi 6 až 7M.
V jednom provedení výše popsaných způsobů se sloučenina vzorce 2 nechá reagovat s aminem po dobu alespoň asi 24 hodin. V přednostním provedení je molární množství aminu alespoň asi pětinásobkem molárního množství sloučeniny vzorce 2 a sloučenina vzorce 2 se s aminem nechá reagovat po dobu alespoň asi 24 hodin. Ve výhodnějším provedení se tato reakce provádí při teplotě od asi 50 do asi 80°C. V ještě výhodnějším provedení je molární množství aminu asi dvacetinásobkem molárního množství sloučeniny vzorce 2, koncentrace aminu v isopropylalkoholu je asi 6M a sloučenina vzorce 2 se s aminem nechá reagovat po dobu alespoň asi 24 hodin při teplotě od asi 50 do asi 55°C.
Jiné provedení zde popsaných způsobů dále zahrnuje krystalizací sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze. V jednom provedení se sloučenina vzorce 1 ve formě volné báze nechá vykrystalovat z vodné rozpouštědlové směsi. V přednostním provedení vodná rozpouštědlová směs obsahuje vodu a nevodné rozpouštědlo zvolené ze souboru sestávajícího • ·· ·
• · · ·
z methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu a acetonu. V jiném provedení se sloučenina vzorce 1 ve formě volné báze nechá vykrystalovat z organického alkanového rozpouštědla se 6 až 10 atomy uhlíku nebo směsi takových organických alkanových rozpouštědel. V přednostním provedení se sloučenina vzorce 1 vykrystaluje tak, že se zahřívá s alkanovým rozpouštědlem a vzniklá směs se ochladí, aby se vyvolala krystalizace.
V přednostním provedení je organické alkanové rozpouštědlo se 6 až 10 atomy uhlíku zvoleno z heptanu nebo oktanu, a nejvýhodněji jím je heptan. V jiném provedení se, jak je uvedeno dále, volná báze připraví z adiční soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou. Pod pojmem alkan se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíky s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným nebo kombinovaným.
Při dalším provedení zde popsaných způsobů se adiční sůl sloučeniny vzorce 1 s kyselinou připraví tak, že se sloučenina vzorce 1 nechá reagovat s roztokem obsahujícím kyselinu v rozpouštědle mísitelném s vodou. V přednostním provedení se roztok kyseliny přidá k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 1 a vodu. V ještě výhodnějším provedení je kyselinou kyselina fosforečná, kyselina L-vinná nebo kyselina dibenzoyl-D-vinná. Ve zvláště výhodném provedení je kyselinou kyselina fosforečná. V jiném výhodnějším provedení rozpouštědlo obsahuje ethanol. V jiném výhodnějším provedení výše popsané způsoby zahrnují izolaci adiční soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou.
V jednom provedení zde popsaných způsobů se vyrobí sloučenina vzorce 1 o čistotě alespoň 90 %, výhodněji alespoň 95 %, a nejvýhodněji alespoň 98 %. Zejména se způsoby podle vynálezu vyrobí sloučenina vzorce 1 s profilem čistoty, který je vhodný pro použití sloučeniny vzorce 1 při přípravě formulací pro parenterální podávání. Požadavky na •ti·· ·· • titi • · ti ·
parenterální formulace jsou v tomto oboru dobře známy a jsou jimi například mimořádná čistota a malá velikost částic v roztoku, a jsou formulovány z hlediska sterility a eliminace pyrogenů (viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 18. vydání, ed. Gennaro (1990) str. 1545 až 1580.
V jiném přednostním provedení výše uvedené způsoby dále zahrnují reakci adiční soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou s bází ve směsi vody a nepolárního rozpouštědla, při níž se získá sloučenina vzorce 1 ve formě volné báze. V jednom výhodnějším provedení je bází dibázická uhličitanová sůl, zvláště přednostně je dibázickou uhličitanovou solí uhličitan draselný. V jiném výhodnějším provedení je nepolárním rozpouštědlem dichlormethan. V ještě výhodnějším provedení způsob dále zahrnuje krystalizaci sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze, jak je popsána výše, a další výše popsaná provedení, která se jí týkají.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeniny vzorce 2, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina vzorce 3
kde R4 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
• · · · ·· ···· ve formě volné báze nechá reagovat se sulfoniummethylidovým iontem;
(b) reakce podle stupně (a) se zastaví vodnou slabou kyselinou a produkt se vyjme do nevodného roztoku; a (c) produkt ze stupně (b) se podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce 2.
V jednom provedení výše uvedený způsob dále zahrnuje izolaci sloučeniny vzorce 2. V přednostním provedení se sloučenina vzorce 2 izoluje ve formě hydrátu, výhodněji monohydrátu. V jednom provedení tohoto způsobu se obsah vody stanoví Karl-Fisherovým postupem. V jednom provedení se hydrát získá ze směsi obsahující sloučeninu vzorce 2 a rozpouštědlo nebo rozpouštědlovou směs, které jsou zvoleny z acetonu, směsi acetonu a vody, směsi acetonu a heptanu a směsi MTBE a heptanu. V jiném provedení se sloučenina vzorce 2 izoluje ve formě acetátové soli, L-tartrátové soli nebo dibenzoyl-D-tartrátové soli.
Předmětem vynálezu je monohydrát sloučeniny vzorce 2. Při výše popsaném způsobu R4 přednostně představuje benzyloxykarbonylskupinu.
V j iném přednostním provedení výše popsaného způsobu se stupeň (a) provádí při teplotě od asi -80 do asi -45°C.
V jiném přednostním provedení výše popsaného způsobu se sloučenina vzorce 3 ve formě volné báze připraví z adiční soli sloučeniny vzorce 3 s kyselinou. V přednostním provedení tohoto způsobu je adiční solí s kyselinou adiční sůl s trifluoroctovou kyselinou. V jiném provedení výše popsaných způsobů je adiční sůl sloučeniny vzorce 3 s kyše····
·· ·»·· linou zvolena z dibenzoyl-D-tartrátové soli, L-tartrátové soli nebo fosfátové soli. Adiční soli sloučenin s kyselinami uvedené výše se snadno připraví za použití obvyklých způsobů.
V jednom provedení výše popsaného způsobu je sulfoniummethylidem dimethylsulfoniummethylid. V jeho přednostním provedení se dimethylsulfoniummethylid připraví reakcí trimethylsulfoniumhalogenidu nebo sulfonátu se silnou bází. Ve výhodnějším provedení se použije trimethylsulfoniumhalogenidu, přednostně trimethylsulfoniumbromidu. V jiném výhodnějším provedení se trimethylsulfoniumhalogenid nechá reagovat se silnou bází v inertním organickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. Ve zvláště přednostním provedení je inertním organickým rozpouštědlem etherové rozpouštědlo, kterým je přednostně tetrahydrofuran, nebo směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu.
V jednom provedení stupeň (c), když R4 představuje benzyloxykarbonylskupinu, zahrnuje katalytickou hydrogenací. V přednostním provedení je hydrogenačním katalyzátorem palladium na uhlíku. Ve zvláště přednostním provedení je palladiem na uhlíku 10% palladium na uhlíku (Johnson-Matthey typ A402028-10). V dalším provedení stupně (c) se produkt ze stupně (b) podrobí deprotekci katalytickou přenosovou hydrogenací, přednostně za použití mravenčanu amonného, palladia na uhlíku v methanolu. V dalším provedení se produkt ze stupně (b) před hydrogenací uvede do styku s Fullerovou hlinkou. Vhodnými rozpouštědly pro hydrogenací jsou aceton, ethylacetát, tetrahydrofuran, MTBE, isopropylalkohol, ethanol a methanol. Přednostním rozpouštědlem je aceton.
Předmětem vynálezu je sloučenina vzorce II chráněná 2'-benzyloxykarbonylskupinou • ··«
která se získá tak, že se při výše popsaném způsobu vypustí stupeň (c).
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeniny vzorce 3
jehož podstata spočívá v tom, že se oxiduje C-4 hydroxyskupina sloučeniny vzorce 4
OH ·»··
kde R4 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny.
V jednom provedení se oxidace provádí tak, že se k roztoku obsahujícím sloučeninu vzorce 4 a rozpouštědlo přidá dimethylsulfoxid, vzniklá směs se ochladí na asi -70 °C a přidá se k ní anhydrid trifluoroctové kyseliny a poté triethylamin. V jiném provedení se dimethylsulfoxid aktivuje za použití oxalylchloridu (popřípadě za přítomnosti trimethylsilylacetamidu), polyfosforečné kyseliny, pyridin.SO3 nebo acetanhydridu. V dalším provedení tohoto způsobu se teplota během přídavku anhydridu trifluoroctové kyseliny udržuje mezi -70°C a -60“C. V jiném provedení tohoto způsobu je rozpouštědlem dichlormethan. Zvláštní výhodou výše popsaného způsobu je in šitu aktivace dimethylsulfoxidu za přítomnosti reagujícího alkoholu, takže nedochází k tvorbě nečistot, které jsou obvykle přičítány oxidaci aktivovaného dimethylsulfoxidu, což obvykle zahrnuje uvedení alkoholu do roztoku obsahujícího aktivovaný dimethylsulfoxid.
V jednom provedení výše popsaný způsob dále zahrnuje izolaci adiční soli sloučeniny vzorce 3 s kyselinou. V přednostním provedení je adiční solí s kyselinou dibenzoyl-D-tartrátová sůl nebo fosfátová sůl. Ve zvláště přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby adiční soli sloučeniny vzorce 3 s trifluoroctovou kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 3 s trifluoroctovou kyselinou a krystalizací vzniklé adiční soli; přičemž R4 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny
Při výše popsaném způsobu R4 přednostně představuje benzyloxykarbonylskupinu.
V jiném přednostním provedení výše popsaného způsobu se adiční sůl s kyselinou nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu.
• ··· ·· ···· • · · * ··· ···
V dalším přednostním provedení výše popsaného způsobu se adiční sůl s kyselinou nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu a methylterc-butyletheru.
Adiční soli s.trifluoroctovou kyselinou připravené způsoby podle tohoto vynálezu nejsou farmaceuticky vhodné, ale umožňují dosáhnout mimořádné purifikace a stability, takže odpovídající výchozí látky pro výrobu sloučenin vzorce 1 v průmyslovém měřítku lze snadno skladovat a transportovat.
V jednom provedení výše popsaného způsobu se sloučenina vzorce 4 vyrobí tak, že se chrání 2'-hydroxyskupina sloučeniny vzorce 5
V přednostním provedení se 2'-hydroxyskupina chrání benzyloxykarbonylskupinou. V jiném přednostním provedení se sloučenina vzorce 5 nechá reagovat s alespoň dvěma molárními ekvivalenty benzylchlorformiátu. Ve výhodnějším provedení se reakce provádí v dichlormethanu. V ještě výhodnějším převedení je dichlormethan přítomen v alespoň patnáctinásobném objemovém nadbytku vzhledem k objemu výchozí látky.
Předmětem vynálezu je také adiční sůl sloučeniny vzorce 3 ·*»·
4« *
• · ···
» 4 4 <
·« 44
kde R4 představuje benzyloxykarbonylskupinu, s trifluoroctovou kyselinou.
V přednostním provedení tato sůl odpovídá vzorci 3a kde R4
benzyloxykarbonylskupinu.
představuje (3a)
Předmětem vynálezu je také dibenzoyl-D-tartrátová sůl sloučeniny vzorce 3, kde R4 představuje benzyloxykarbonylskupinu.
Do rozsahu pojmu chránící skupina hydroxyskupiny v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, spadají acetylskupina, benzyloxykarbonylskupina a různé chránící skupiny hydroxyskupiny známé odborníkům v tomto oboru, včetně skupin uvedených v T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups • ·«·· ·· · • ··· • * • · ·····»
- 14 Chránící ···· • · to • to • to· • ♦ · ·« ·· in Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, 1991) skupinou hydroxyskupiny R4 je přednostně benzyloxykarbonylskupina (CBZ).
Pod pojmem halogen se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor nebo brom, a pojem halogenid se vztahuje k odpovídajícím monoaniontům F-, Cl nebo Br-.
Pod pojmem alkyl se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným nebo kombinovaným.
Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí soli kyselých nebo bázických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny připravené způsoby podle tohoto vynálezu, které mají bázickou povahu, zejména například sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze, mohou tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Jako kyseliny, kterých lze použít pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí takových bázických sloučenin s kyselinami, je možno uvést kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, isonikotinátové, acetátové, laktátové, salicylátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, pantothenátové, hydrogentartrátové, askorbátové, sukcinátové, maleátové, gentisinátové, fumarátové, glukonátové, glukaronátové, sacharátové, formiátové, benzoátové, glutamátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové [tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoátové] soli. Sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu, které obsahují aminový zbytek mohou kromě výše uvedených solí tvořit farmaceuticky vhodné soli s různými aminokyselinami.
Pod pojmem léčení se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí léčení nebo prevence bakteriálních nebo protozoálních infekcí, kterých se dosáhne způsobem podle tohoto vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli, v nichž je jeden atom nebo větší počet atomů vodíku, uhlíku, dusíku nebo jiného prvku nahrazen jejich isotopy. Takové sloučeniny mohou být užitečné jako výzkumné a diagnostické nástroje při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Způsob podle vynálezu lze provádět podle schémat 1 až 4 uvedených dále a následujícího popisu. V těchto schématech mají substituenty R3 , R4, R8 a R15 výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Schéma
HNR8R15 Isop rop y lalkoh ol 40 - 95 °C
toto··
• · · · • · • · · · »·
·· ··
zavedení ochrany
O
O— • · · ·
Sloučenina vzorce 4, které se používá jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu, se snadno připraví ze sloučeniny vzorce 5, tj. sloučeniny, v níž R4 představuje vodík (viz WO 98/56802 a US patenty č. 4 328 334, 4 474 768 a 4 517 359, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu).
Schémata uvedená výše mají pouze ilustrativní charakter a jsou podrobněji popsána níže a v příkladech provedení.
Při postupu podle schématu 1 se epoxid vzorce 2 převede na amin vzorce 1, kde R3 představuje skupinu -CH2NR15R8, kde R15 a R8 mají výše uvedený význam. V nejvýhodnějším provedení tohoto vynálezu je aminem n-propylamin, tj. R8 představuje n-propylskupinu a R15 představuje vodík.
Za účelem přípravy sloučeniny vzorce 1 se sloučenina vzorce 2 přednostně nechá reagovat se sloučeninou vzorce HNR^^R8, kde R3^ a R8 mají výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, nebo směsi organických rozpouštědel obsahující isopropylalkohol, přednostně při teplotě od asi 40 do asi 95 °C.
Nejvýhodnější teplota pro provádění této reakce leží v rozmezí od asi 50 do asi 55°C, přičemž je však možno použít i teplot vyšších, například teploty 76°C. Nejvýhodnějším tlakem pro provádění reakce je přibližně atmosférický tlak; reakci však lze provádět i za zvýšeného tlaku.
Při jednom z předchozích způsobů otevření epoxidu vzorce 2 (viz WO 98/56802, příklady 48, 50, 51 a 70) se chrání 2'-hydroxyskupina a výroba sloučeniny vzorce 1 (nebo vzorce la) vyžaduje provést hydrolýzu chránící skupiny a aminaci epoxidu současně. Tomuto způsobu se však nedává
4
I · · 4
4» · 9 9 přednost, jelikož provádění hydrolýzy během otevírání epoxidu je neefektivní a izolace sloučeniny vzorce 1 je následkem přítomnosti nehydrolyzované chránící skupiny a jiných nečistot obtížnější. Při jiném z předchozích způsobů se sloučenina vzorce 2 (v níž 2'-hydroxyskupina není chráněna) nechá reagovat s čistým alkylaminem, tj. bez přítomnosti organického rozpouštědla. V tomto případě reakce při normální teplotě varu n-propylaminu (48°C) probíhá pomalu. Aby se tedy dosáhlo vyšší teploty, reakce se provádí za zvýšeného tlaku, což je znak, kterému se při výrobě v průmyslovém měřítku dává menší přednost. (Viz WO 98/56802, příklad 8, (preparativní postup 2) s výtěžkem 11 %). Kromě toho se při reakci používá katalyzátoru. Přihlašovatelé zjistili, že směs n-propylaminu a isopropylalkoholu má za atmosférického tlaku teplotu varu asi 76°C. což umožní provádět reakci s vysokým výtěžkem (nad 85 %) při teplotě od asi 50 do asi 55°C, bez použití tlakové reakční nádoby nebo katalyzátoru. Tímto způsobem se dosáhne vysokého výtěžku (85 %) a lepšího profilu čistoty než u dřívějších způsobů. Tento způsob také umožňuje při krystalizaci sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze nebo soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou uplatňovat různé postupy, kterými lze získat sloučeninu vzorce 1 ve vysoce purifikované formě, jako formě požadované pro použití v parenterálních formulacích.
Při postupu podle schématu 2 je sloučeninu obecného vzorce 2 možno vyrobit tak, že se sloučenina vzorce 3 nechá reagovat se sulfonmethylidem při teplotě od asi -80 do asi -45°C a poté se obvyklými způsoby odstraní 2'-chránící skupina, čímž se získá sloučenina vzorce 2. Výchozí látkou při postupu podle schématu 2 je přednostně adiční sůl sloučeniny vzorce 3 s trifluoroctovou kyselinou, která se nejprve převede na volnou bázi, ochladí na nízkou teplotu, asi -70°C, a poté nechá reagovat s roztokem sulfonmethylidu o nízké teplotě. Sulfonmethylidem je přednostně dimethylsulfonium- 21 « · · · ·· to «· ···· • ·*·« to· to ··· ·· « «to · ·»·· · * · to to • toto to · · · · *·« Μ» ««to «» toto methylid, například (CH3)2S+CH2, který se připravuje obvyklými způsoby, například reakcí trimethylsulfoniové soli, například vzorce (CH3)3SX, kde X představuje halogen, přednostně brom, nebo sulfonátu, výhodněji trimethylsulfoniumbromidu, s aktivačním činidlem, jako hydroxidem draselným, terc-butoxidem draselným, terc-butoxidem sodným, ethoxidem draselným, ethoxidem sodným, hexamethyldisilazidem draselným (KHMDS) nebo methoxidem sodným, přednostně terc-butoxidem draselným, v etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, nebo v dichlormethanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Chrániči skupina se odstraňuje obvyklými způsoby, například když R4 představuje CBZ, katalytickou hydrogenaci.
Při postupu podle schématu 3 se 4-keton připraví ze sloučeniny vzorce 5 kontinuálním způsobem v jedné reakční nádobě. V prvním stupni způsobu se obvyklými způsoby selektivně chrání 2'-hydroxyskupina sloučeniny vzorce 5, přednostně tak, že se 2'-hydroxyskupina ve sloučenině vzorce 5, kde R4 představuje vodík, nechá reagovat s benzylchlorformiátem v dichlormethanu, čímž se získá sloučenina vzorce vzorce 4, kde R4 představuje benzyloxykarbonylskupinu (CBZ). Přednostně se používá alespoň 2 molárních ekvivalentů benzylchlorformiátu, aby se zajistila úplná konverze 2'-hydroxyskupiny na chráněnou formu. Jako rozpouštědla se přednostně používá dichlormethanu, přičemž reakce se provádí za použití alespoň 15 objemů dichlormethanu, vztaženo na objem výchozí látky, takže se minimalizuje tvorba bis-CBZ nečistot. Sloučeninu vzorce 4, kde R4 představuje CBZ, lze izolovat ve formě dibenzoyl-D-tartrátové soli, což umožní odstranit potenciální bis-CBZ nečistotu. Vodnému extrakčnímu zpracování sloučeniny vzorce 4 se však nedává přednost, jelikož izolovaný produkt je nestabilní vlivem přítomnosti benzylaminu vzniklého alkylací aminu sloučeniny vzorce 4 benzylchloridem (vzniklým rozkladem benzylchlorformiátu). Po ••••· ·* · ······ «· · · · « · 9 9 9
999 9 9 9 99 9 stupni zavedení ochrany se reakční směs přednostně převede do druhého stupně bez izolace sloučeniny vzorce 4. Ve druhém stupni, který lze provádět ve stejné reakční nádobě jako první stupeň, se oxiduje 4-hydroxyskupina za vzniku 4-ketonu vzorce 3. Oxidace se přednostně provádí jako oxidace aktivovaným dimethylsulfoxidem popsaná výše, tj. při snížené teplotě, například při -60 až -70°C, a zahrnuje in sítu aktivaci dimethylsulfoxidu přídavkem anhydridu trifluoroctové kyseliny k chlazenému roztoku sloučeniny v dimethylsulfoxidu a následné přidání triethylaminu. Reakční směs se poté přidá k vodě a vodná směs se postupně zahřeje na teplotu okolí. Směs se přednostně promyje vodou, čímž se získá roztok sloučeniny vzorce 3.
Sůl sloučeniny vzorce 3 s trifluoroctovou kyselinou je možno připravit tak, že se reakční směs z oxidačního stupně promyje vodou a poté se k ní přidá trifluoroctová kyselina a následně rozpouštědlo vhodné pro krystalizací soli, například isopropylalkohol nebo směs methylenchloridu a methylterc-butyletheru (MTBE). Za použití obvyklých způsobů lze také připravovat jiné adiční soli s kyselinami, jako dibenzoyl-D-tartrátové a fosfátové soli. Dibenzoyl-D-tartrátové a fosfátové soli jsou užitečné při způsobech podle vynálezu, ale ve srovnání se solí s trifluoroctovou kyselinou se jim dává menší přednost.
Jak je znázorněno ve schématu 4, souhrnně je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1 ve dvou fázích: v první fázi se připraví sloučenina vzorce 3 za použití způsobu v jediné reakční nádobě zahrnujícím ochranu 2'-hydroxyskupiny sloučeniny vzorce 5 benzyloxykarbonylskupinou za vzniku sloučeniny vzorce 4 a následnou přímou oxidaci 4-hydroxyskupiny sloučeniny vzorce 4 za vzniku ketonu vzorce 3, který se přednostně izoluje ve formě adiční soli s trifluoroctovou kyselinou. Ve druhé fázi se sloučeni- 23 • ···· titi ti ·· • » · ti ti ti · titi · ti ti · · ti * ti titi ti • ···« ti Cti ti ti • ti tititi ti ti ti ti tititi tititi titi ti·· titi ·· na vzorce 3 ve formě volné báze (přednostně připravené ze soli sloučeniny vzorce 3 s trifluoroctovou kyselinou) převede na 4-epoxid vzorce 2, 2'-chránící skupina se odstraní, čímž se obnoví 2'-hydroxyskupina, a reakcí aminem za zahřívání ve směsi obsahující isopropylalkohol se otevře epoxid, čímž se získá sloučenina vzorce 1.
• «··· ·* * ·· ···· • · « *' · · · 1 9 9 » · « 9 9 9 V 9 9
19 9 9 9 9 9
9 9 11 9 1 9 9
Schéma 4
První fáze
Druhá fáze
oxidace
aminace
• « ti · ti titi * titi • * · r · « · ti · ti titititi · ♦ ti ·· ti — 25 — · ····<··* * 'd * ti ti ti ti ti · »· • titi ·♦· ·· ti·* ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce 1 připravené způsoby podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli (dále označované také jako účinné sloučeniny) je při léčení bakteriálních a protozoálních infekcí možno podávat perorálně, parenterálně, topicky nebo rektálně.
Obvykle se tyto sloučeniny budou nejvýhodněji podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (například ve formě 1 až 4 dávek za den). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání však bude nezbytně docházet k odchylkám v dávkování. Nejvhodnější jsou přesto denní dávky v rozmezí od asi 4 mg/kg do asi 50 mg/kg. Nicméně, v závislosti na druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a jeho individuální odpovědi na takové léčivo, jakož • •titi ·· frfrfrfr • frfrfrfr ·· fr ·· · ♦ « ·· fr · ' · frfrfr* frfr · frfr fr i na zvoleném typu farmaceutické formulace a době a intervalu v jakém se podávání provádí, může být dávkování odlišné. V některých případech mohou postačovat dávky nižší než je limitní dávka ve výše uvedeném rozmezí. V jiných případech lze použít dávek vyšších než je horní hranice tohoto rozmezí, aniž by to vyvolalo škodlivé vedlejší účinky, přičemž se taková velká dávka nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se podávají v průběhu celého dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se aktivní sloučeniny mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických kompozic v nichž jsou smíšeny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační « ««* 0» «*· ♦
0 0 0 ·
0 < 0 · ·
0* 000« činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná sloučenina mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglýkolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání.
Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny je také možno podávat topicky, což lze přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, transdermálních náplastí, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Jiným živočichům než lidem, jako hovězímu skotu nebo domácím zvířatům, lze účinné sloučeniny podávat v krmivu nebo perorálně ve formě tekutých kompozic pro nucené podávání.
• 9 9 9« 99
9 9 9 99 9 9 9
9999 99« 99 ·
9*99 «999 9
9 999 99 9 9 • 99 999 99 99» 99 99
9999
Účinné sloučeniny je také možno podávat ve formě liposomálních systémů pro dodávku léčiv, jako jsou malá unilamelární vesikula, velká unilamelární vesikula a multilamelární vesikula. Liposomy lze připravovat z různých fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.
Účinné sloučeniny rovněž mohou být navázány na rozpustné polymery, jako nosiče pro cílenou dodávku léčiv. Takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid fenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Účinné sloučeniny mohou být dále navázány na polymer z třídy biodegradovatelných polymerů, pomocí nichž lze dosáhnout řízeného uvolňování léčiv. Takovými polymery jsou například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsílonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesíťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter (slouží pro ilustraci způsobů a meziproduktů podle vynálezu) a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-0-[(fenylmethoxy)- 29 • «toto· ·· ♦ ·· toto·· • «to · ♦ ··< *· · ···· ·· · ·· to to to«·· · · · · « to · · · · tototo· ··· ·♦· ·· ·*» >· ·· karbonyl]-β-D-xylohexopyrazosyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu
K roztoku 25 kg (2R,3S,4R,5R,8R,1OR,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl) oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-p-D-xylohexopyrazosyl]oxy] -l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu ve 425 litrech methylenchloridu ochlazenému na 0 až 5°C se přidá roztok 13,7 kg benzylchlorformiátu ve 25 litrech methylenchloridu takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 5°C. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při této teplotě a poté zkoncentruje na objem 148 litrů. Získá se suchý roztok obsahující asi 26,6 kg (90 %) produktu (podle HPLC - Waters Symmetry C8, sloupec 15 cm x 3,9 mm vnitřní průměr, směs 25mM pufru obsahujícího fosforečnan draselný (pH 7,5), acetonitrilu a methanol v poměru 35 : 50 : 15 jako mobilní fáze, průtok 2,0 ml/min, elektrochemická detekce, retenční doba = 8,2 min). Této směsi se použije přímo pro postup podle příkladu 2.
Příklad 2
Příprava bis(trifluoracetátové) soli (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-0-[(fenylmethoxy)karbonyl]-β-D-xylohexopyrazosyl ]oxy]-1-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu
K roztoku získanému podle příkladu 1 se přidá 58,6 kg dimethylsulfoxidu (DMSO). Výsledná směs se ochladí na -70°C a za udržování teploty mezi -70 a -60°C se k ní přidá 16 kg anhydridu trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 30 minut míchá a poté se k ní přidá 17,2 kg triethylaminu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut a poté přidá ke 175 • ftft ♦ ftft • ft ftftft· ft · ·
4 4 ftft · 4 4 4 4 • W 9 99 4 4 ftft litrům vody. Vodná směs se postupně zahřeje na teplotu okolí a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje dvakrát 170 litry vody, zkoncentruje na objem asi 100 litrů a přidá se k ní 7,8 kg trifluoroctové kyseliny a poté 236 litrů isopropylalkoholu. Výsledná směs se zkoncentruje, aby došlo ke krystalizaci. Získá se 29,5 kg (87,9 %) produktu o 98% čistotě (podle HPLC).
Analytická data:
Teplota tání 187 až 192°C.
Elementární analýza pro C4gH76F6N2O18: vypočteno: C 53,74, H 6,99, F 10,41, N 2,56, nalezeno: C 53,87, H 6,99, F, 10,12,
N 2,59.
HPLC systém: stejný jako v příkladu 1; retenční doba 9,5 min Rentgenová prášková difrakce (vzdálenost d): 6,3, 8,3, 8,8,
9.4, 10,8, 11,8, 12,6, 13,0, 14,3, 15,4, 15,9, 16,4, 17,1,
17.4, 17,8, 18,1, 19,1, 19,8, 20,4, 21,1, 21,5, 21,7, 22,8,
23.4, 24,0
Příklad 3
Příprava (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-methoxy-4,8-dimethyl-1,5-dioxaspiro[2,5]okt-6-ylJoxy]-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-0-[(fenylmethoxy)karbonyl]-β-D-xylohexopyranosyljoxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu (a) Roztok 109 kg produktu z příkladu 2 ve 327 litrech methylenchloridu se smísí s roztokem 27,5 kg uhličitanu draselného ve 327 litrech vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 327 litry methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší, odpaří na objem asi 327 litrů a ochladí na -70°C.
| • • 4 • | ··<« • 4 4 4 | ·· 4 ♦ 4 ·· 4 4 4 | 4· ···· 4 4 4 • 4 # | |
| - 31 - | • | • | • 4 4 ·· ·♦* | 4 4 4 4 M 44 |
(b) V oddělené nádobě se suspenze 29,7 kg trimethylsulfoniumbromidu ve 436 litrech tetrahydrofuranu (THF) odpaří na objem asi 170 litrů, ochladí na -12C a během 75 minut při -10 až -15°C smísí s 36,8 kg terc-butoxidu draselného. Výsledná směs se během asi 30 minut, kdy se teplota udržuje v rozmezí od -70 do -80°C, přidá k methylenchloridovému roztoku ze stupně (a). Vzniklá směs se nechá zahřát až na -65°C, alespoň 1 hodinu míchá a přidá k roztoku 55,4 kg chloridu amonného ve 469 litrech vody. Získaná směs se 15 minut míchá při 15 až 25“C a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se promyje 360 litry methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se odpaří na objem asi 227 litrů a přidá se k nim 750 litrů acetonu. Acetonová směs se odpaří na objem asi 227 litrů. Získaný roztok podle HPLC obsahuje asi 70,1 kg (80 %) titulní sloučeniny (HPLC systém: sloupec MetaSil AQ C18 (Metachem, číslo dílu 0520-250X046), směs 50mM pufru obsahujícího fosforečnan draselný (pH 8,0), acetonitrilu a methanol v poměru 30 : 60 : 10 jako mobilní fáze, průtok 1,0 ml/min, elektrochemická detekce, retenční doba 31,1 min). Získané směsi se použije přímo při postupu podle příkladu 4.
Příklad 4
Příprava (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-methoxy-4,8-dimethyl-1,5-dioxaspiro[2,5]okt-6-yl]oxy]-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylohexopyranosyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu
Roztok obsahující produkt z příkladu 3 se smísí s 11 kg aktivního uhlí, 17,5 kg 10% palladia na uhlíku (Johnson-Matthey, typ A402028-10) a 637 litry acetonu. Vzniklá směs se nechá reagovat s vodíkem za tlaku 343,5 kPa při 20 až 25°C až do skončení reakce a poté přefiltruje. Filtrát se
| • • 4 4 | 4444 4 4 44 | • 4 4 4 4 44 4 4 4 | 44 ♦ · 4 4 | |
| 32 - | 4 4 | • | • 4 4 4-4 4 4· | • 4 ♦ » |
4444 zkoncentruje na objem asi 350 litrů a během 90 minut se k němu přidá 1055 litrů vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje směsí 132 litrů vody a 45 litrů acetonu a vysuší. Získá se 57,5 kg (94,4 %) titulního epoxidu ve formě monohydrátu (obsah vody stanovený Karl-Fischerovým postupem).
Analytická data:
hplc systém stejný jako v příkladu 3, retenční doba 13,3 min Rentgenová prášková difrakce (vzdálenost d): 6,0, 8,5, 9,4, 11,9, 12,7, 13,4, 15,2, 16,9, 17,5, 18,0, 18,9, 19,4, 19,9, 20,7, 21,2, 21,6, 22,8
Příklad 5
Příprava bis(fosforečnanové) soli (2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)k-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-4-C-[(propylamino)methyl]-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10 -trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylohexopyrazosyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu kg monohydrátu epoxidu z příkladu 4 se smísí s 280 litry isopropylalkoholu a 108,2 kg n-propylaminu. Vzniklá směs se 30 hodin zahřívá na 50 až 55°C a poté za sníženého tlaku zkoncentruje na objem asi 112 litrů. Ke koncentrátu se přidá 560 litrů ethanolu a 44,8 litrů vody. K výsledné směsi se během asi 2 hodin přidá 16,8 kg kyseliny fosforečné ve 252 litrech ethanolu, aby vykrystalovat produkt. Získaná suspenze se 18 hodin míchá a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 28 litry ethanolu a vysuší. Získá se 64,6 kg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu (podle HPLC,
HPLC systém: YMC-Pack Pro C18 (YMC lne. díl č. AS-12S03-154WT), směs pufru obsahujícího dibázický fosforečnan draselný, 50mM, pH 8,0, acetonitrilu a methanolu v poměru
: 21 : 18 jako mobilní fáze, průtok 1,0 ml/min, elektrochemická detekce, retenční doba 26,4 min).
Příklad 6
Příprava (2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-4-C-[(propylamino)methyl]-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-ll-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino )-β-D-xylohexopyrazosyl]oxy]-l-oxa-6-azacyklopentadekan-15-onu ve formě volné báze
64,6 kg produktu z příkladu 5 se smísí se 433 litry methylenchloridu, 433 litry vody a 27,6 kg uhličitanu draselného. Vzniklá směs se 30 minut míchá. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se promyje 32 litry methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vyčiří filtrací a odpaří na objem asi 155 litrů. Ke koncentrátu se přidá 386 litrů heptanů. Heptanový roztok se odpaří na objem asi 155 litrů a ochladí na 20 až 25°C, aby došlo ke krystalizací. Tato směs se 6 hodin míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje 110 litry heptanů a vysuší. Získá se 40,3 kg (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu (HPLC systém: stejný systém jako v příkladu 5, retenční doba 26,4 min).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučenin vzorce 144 44444 4 4 • 4 4 kde (1) představuje skupinu -CH2NR8R15;představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačuj ící se t í m , že se sloučenina vzorce 2 ohho (2)Q 1 C nechá reagovat s aminem vzorce HNR R , v organickém rozpouštědle obsahujícím isopropylalkohol, přičemž reakce se provádí při teplotě alespoň asi 40°C.ti tititi· titi • titi ti · titi titi ti • tititi tititi tititi • ti ti ti ti titi·· ti ·· *1 ti ti ti
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že organickým rozpouštědlem je isopropylalkohol .
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že R7 8 * předtavuje propylskupinu a R15 představuje vodík.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce la nebo její farmaceuticky vhodná sůl vyrobí reakcí sloučeniny vzorce 2 s n-propylaminem v organickém rozpouštědle obsahujícím isopropylalkohol, přičemž reakce se provádí při teplotě alespoň asi 40°C.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že teplota je nižší než asi 95°C.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že teplota je v rozmezí od asi 50 do asi 76°C.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se reakce provádí přibližně za atmosférického tlaku.• ·*·♦ ·· ·- 36 99 9 • 9 999 19 «99« 999 ·· ··*·
- 8. Způsob podle nároku 1, setím, že molární množství aminu je alespoň asi pětinásobkem moiárního množství sloučeniny vzorce l.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje krystalizací sloučeniny vzorce 1 ve formě volné báze.vyznacug ici
- 10. Způsob výroby sloučeniny vzorce 2 vyznačující se tím, že se (a) sloučenina vzorce 3 ve formě volné báze kde R4 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;nechá reagovat se sulfoniummethylidovým iontem;- 37 99999··99 ···· (b) reakce podle stupně (a) se zastaví vodnou slabou kyselinou a produkt se vyjme do nevodného roztoku; a (c) produkt ze stupně (b) se podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny vzorce 2.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že R4 představuje benzyloxykarbonylskupinu.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce 3 ve formě volné báze připraví z adiční soli sloučeniny vzorce 3 s kyselinou.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že adiční solí sloučeniny vzorce 3 s kyselinou je adiční sůl s trifluoroctovou kyselinou.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující setím, že stupeň (c) zahrnuje katalytickou hydrogenací.
- 15. Sloučenina vzorce 2 (2) která je monohydrátem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28720301P | 2001-04-27 | 2001-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021417A3 true CZ20021417A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ303716B6 CZ303716B6 (cs) | 2013-04-03 |
Family
ID=23101880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021417A CZ303716B6 (cs) | 2001-04-27 | 2002-04-23 | Zpusob výroby 4"-substituovaných derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6825327B2 (cs) |
| EP (2) | EP1383780A1 (cs) |
| JP (3) | JP4104463B2 (cs) |
| KR (1) | KR100474225B1 (cs) |
| CN (4) | CN1297564C (cs) |
| AR (1) | AR035871A1 (cs) |
| AU (1) | AU784362B2 (cs) |
| BR (2) | BR0209241A (cs) |
| CA (2) | CA2445306C (cs) |
| CZ (1) | CZ303716B6 (cs) |
| DK (1) | DK1253153T3 (cs) |
| ES (1) | ES2608848T3 (cs) |
| HU (1) | HU230717B1 (cs) |
| IL (3) | IL158059A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA03009786A (cs) |
| PL (2) | PL371766A1 (cs) |
| PT (1) | PT1253153T (cs) |
| RU (2) | RU2263117C2 (cs) |
| SG (1) | SG100789A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002088158A1 (cs) |
| YU (1) | YU29502A (cs) |
| ZA (2) | ZA200203252B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA82359C2 (uk) * | 2003-04-03 | 2008-04-10 | Schering Plough Ltd | Композиція (варіанти) і спосіб лікування мікробних і паразитних інфекцій у великої рогатої худоби і інших тварин |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| JP4792032B2 (ja) | 2004-08-13 | 2011-10-12 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 抗生物質、トリアゾールおよびコルチコステロイドを含む薬学的処方物 |
| MX2007003378A (es) | 2004-09-23 | 2007-05-10 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter. |
| WO2006055565A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| EP1841437B1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-04-29 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity |
| PE20070108A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-02-09 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| WO2008076259A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| US8044230B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-10-25 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| JP6006471B2 (ja) | 2007-06-27 | 2016-10-12 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | 動物有害生物の防除方法 |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| KR20110038723A (ko) * | 2008-07-30 | 2011-04-14 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조 방법 |
| WO2010086351A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 3'-n-substituted 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin having antimalarial activity |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BR112012002519A2 (pt) | 2009-08-05 | 2019-09-24 | Du Pont | "pesticidas mesoiônicos" |
| EP2462125A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| UA108881C2 (xx) | 2010-05-27 | 2015-06-25 | Кристалічна форма 4-$5-$3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл]-n-$2-оксо-2-$(2,2,2-трифторетил)аміно]етил]-1-нафталінкарбоксаміду | |
| EP4324524A2 (en) * | 2010-07-01 | 2024-02-21 | Elanco Tiergesundheit AG | Antibiotic compositions |
| WO2012038372A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza- 9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| EP2736915A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN103965273B (zh) | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN103497227B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-09-30 | 青岛科技大学 | 一种泰拉菌素中间体的制备方法 |
| US10414746B2 (en) | 2016-01-18 | 2019-09-17 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Method and intermediate for preparing tulathromycin |
| CN106046077B (zh) * | 2016-08-04 | 2019-07-26 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素a的合成方法 |
| CN106434797A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种酶法合成泰拉霉素的工艺 |
| CN106939029B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-10-13 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种泰拉霉素的制备方法 |
| CN107556351B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-18 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种泰拉菌素的制备方法 |
| CN107400152B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-15 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 泰拉菌素草酸盐 |
| CN109535210A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-29 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| KR20210154214A (ko) | 2019-04-18 | 2021-12-20 | 아주라 오프탈믹스 엘티디 | 안구 질병의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
| CN111072730B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-01-12 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用 |
| CN112225769A (zh) * | 2020-09-21 | 2021-01-15 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| CN113493483A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-12 | 上海应用技术大学 | 一种泰拉霉素的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4518590A (en) | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4512982A (en) | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| EP0549040A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5441939A (en) | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| AP2001002325A0 (en) * | 1999-05-18 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
-
2002
- 2002-04-11 MX MXPA03009786A patent/MXPA03009786A/es active IP Right Grant
- 2002-04-11 JP JP2002585456A patent/JP4104463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 WO PCT/IB2002/001252 patent/WO2002088158A1/en active Search and Examination
- 2002-04-11 CA CA002445306A patent/CA2445306C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 IL IL15805902A patent/IL158059A0/xx unknown
- 2002-04-11 CN CNB2005100820637A patent/CN1297564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 BR BR0209241-7A patent/BR0209241A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 EP EP02722578A patent/EP1383780A1/en not_active Withdrawn
- 2002-04-11 CN CNB028086961A patent/CN100413879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 RU RU2003131351/04A patent/RU2263117C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 PL PL02371766A patent/PL371766A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-17 PT PT2252730T patent/PT1253153T/pt unknown
- 2002-04-17 EP EP02252730.3A patent/EP1253153B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 ES ES02252730.3T patent/ES2608848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 DK DK02252730.3T patent/DK1253153T3/da active
- 2002-04-19 YU YU29502A patent/YU29502A/sh unknown
- 2002-04-19 IL IL149226A patent/IL149226A/en active IP Right Grant
- 2002-04-19 IL IL182418A patent/IL182418A/en active IP Right Grant
- 2002-04-23 CZ CZ20021417A patent/CZ303716B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 SG SG200202485A patent/SG100789A1/en unknown
- 2002-04-24 ZA ZA200203252A patent/ZA200203252B/xx unknown
- 2002-04-24 JP JP2002122346A patent/JP4100955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 AU AU35630/02A patent/AU784362B2/en not_active Expired
- 2002-04-25 CN CNB021184356A patent/CN1167708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 US US10/133,472 patent/US6825327B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CN CNB2004100396880A patent/CN1295240C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CA CA002383409A patent/CA2383409C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 PL PL353633A patent/PL213731B1/pl unknown
- 2002-04-26 MX MXPA02004231A patent/MXPA02004231A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 AR ARP020101536A patent/AR035871A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 BR BR0201437-8 patent/BRPI0201437B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 RU RU2002111333/04A patent/RU2233287C2/ru active
- 2002-04-26 KR KR10-2002-0022902A patent/KR100474225B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 HU HU0201385A patent/HU230717B1/hu unknown
-
2003
- 2003-09-26 ZA ZA200307506A patent/ZA200307506B/xx unknown
-
2007
- 2007-01-09 JP JP2007001229A patent/JP2007091754A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1253153B1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives | |
| US6900183B2 (en) | Macrolide antibiotics | |
| KR100499595B1 (ko) | 4″-치환된 9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 ａ유도체의 제조 방법 | |
| AU2002253457A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP1633764B1 (en) | Regioselective process for the preparation of o-alkyl macrolide and azalide derivatives | |
| US20050159371A1 (en) | Process for producing erythromycin a derivative | |
| HK1062018A (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1087414A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1087414B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1065803B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1050370B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220423 |