JP2007091754A - 4”−置換−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンa誘導体類の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類における抗菌薬及び抗原虫薬として有用な、9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのC−4”置換誘導体類(以後“アザリド(類)”)の製造法に関する。本発明はまた、本発明のアザリド類の安定な中間体の製造法、並びに本発明のアザリド類の製造法における中間体の結晶塩にも関する。本発明はまた、本発明の製造法によって製造された新規化合物を含有する医薬組成物、並びに、哺乳類、魚類及び鳥類における細菌感染及び原虫感染の処置法にも関する。該処置法は、本発明の製造法によって製造された新規化合物を、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類及び鳥類に投与することによる。
該反応は最低約40℃の温度で実施され、
式中、
R3は、−CH2NR8R15であり;
R8は、C1−C10アルキルであり;そして
R15は、H又はC1−C10アルキルである。
別の好適な実施の形態において、本発明は、式1a:
(a)式3:
(b)ステップ(a)の反応を弱酸水溶液で停止させ、生成物を非水性溶液中に分配し;そして
(c)ステップ(b)の生成物を脱保護して式2の化合物を得る;
ことを含み、式中、R4はヒドロキシ保護基である。
前記製造法の別の好適な実施の形態において、ステップ(a)は約−80℃〜約−45℃の温度で実施される。
前記製造法の別の好適な実施の形態において、酸付加塩はイソプロパノールから結晶化させる。
本発明の製造法によって製造されるトリフルオロ酢酸付加塩は、医薬上許容しうるものではないが、優れた純度と安定性を有し、式1の化合物の商業的製造における適切な出発物質として、保管と輸送が可能である。
本明細書中で使用している“ヒドロキシ保護基”という用語は、別途記載のない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びT.W.Greene,P.G.M.Wuts,“Protective Groups In Organic Synthesis(有機合成における保護基)”(J.Wiley & Sons,1991)に引用されている基など、当業者に周知の種々のヒドロキシ保護基を含む。好ましくは、ヒドロキシ保護基のR4は、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)である。
本発明は、1個以上の水素、炭素、窒素、又はその他の原子がそれらの同位体と置換している本発明の化合物及びその医薬上許容しうる塩も含む。そのような化合物は、代謝の薬物動態研究及び結合検定における研究用及び診断用ツールとして有用であり得る。
活性化合物は、リポソーム送達システム、例えば大小の単層状小胞及び多層状小胞などの形態で投与することもできる。リポソームは各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類などから製造できる。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ]−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
0〜5℃に冷却した、25kgの(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ]−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの塩化メチレン425L中溶液に、13.7kgのベンジルクロロホルメートの塩化メチレン25L中溶液を、5℃未満の温度を維持するような速度で加えた。得られた混合物をこの温度で3時間攪拌し、次いで148Lに濃縮して、約26.6kg(90%)の生成物を含有する乾燥溶液を得た(HPLCによる−Waters Symmetry C8,15cm×3.9mm内径のカラム、移動相:25mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.5):アセトニトリル:メタノール(35:50:15)、流速:2.0ml/分、電気化学検出、リテンションタイム=8.2分)。この混合物を実施例2に直接使用した。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノース−4−ウロス−1−イル)オキシ]−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン、ビストリフルオロ酢酸塩の製造
実施例1で得られた溶液に、58.6kgのジメチルスルホキシド(“DMSO”)を加え、次いで−70℃に冷却した。温度を−70〜−60℃に維持しながら、16kgの無水トリフルオロ酢酸を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで17.2kgのトリエチルアミンを加え、得られた混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物を175Lの水に加え、徐々に周囲温度に温めた後、層が分離した。有機層を170Lの水で2回洗浄し、約100Lに濃縮した。次に、7.8kgのトリフルオロ酢酸を加え、次いで236Lのイソプロパノールを加えた。混合物を濃縮して29.5kg(87.9%)の生成物を晶出させた。これをHPLCで調べたところ、純度98%であった。
分析データ:mp=187〜192℃、元素分析(C49H76F6N2O18の計算値:C,53.74;H,6.99;F,10.41;N,2.56;実測値:C,53.87;H,6.99;F,10.12;N,2.59)、HPLC系:実施例1と同じ;リテンションタイム=9.5分、X線粉末回折(d間隔):
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−[[(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[2.5]オクト−6−イル]オキシ]3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
(a)実施例2の生成物109kgの塩化メチレン327L中の溶液を、炭酸カリウム27.5kgの水327L中溶液で処理した。層が分離し、水性層を327Lの塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を乾燥及び蒸発させて約327Lにし、−70℃に冷却した。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−[[(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[2.5]オクト−6−イル]オキシ]−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
実施例3の生成物を含有する溶液を、11kgの活性炭、17.5kgの10%パラジウム担持炭素(Johnson−Matthey型A402028−10)、及び637Lのアセトンと合わせた。得られた混合物を20〜25℃で反応が完了するまで50psiの水素で処理し、ろ過した。ろ液を濃縮して約350Lにし、次いで1055Lの水を90分間かけて加えた。結晶化した生成物をろ過により回収し、132Lの水と45Lのアセトンの混合物で洗浄し、乾燥させて、57.5kg(94.4%)の標記エポキシドを一水和物として得た(水含有量はカール−フィッシャー法による)。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−[(プロピルアミノ)メチル]−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン、ビスリン酸塩の製造
実施例4のエポキシド一水和物56kgを、280Lのイソプロパノール及び108.2kgのn−プロピルアミンと合わせた。この混合物を50〜55℃で30時間加熱し、次いで減圧濃縮して約112Lにした。この濃縮液に560Lのエタノールと44.8Lの水を加えた。得られた混合物に、約2時間かけて、リン酸16.8kgのエタノール252L中溶液を加え、生成物を結晶化させた。得られた懸濁液を18時間攪拌した後、混合物をろ過し、固体を28Lのエタノールで洗浄し、生成物を乾燥させて64.6kg(88%)の標記化合物を得た(HPLCによる−HPLC系:YMC−Pack Pro C18(YMC Inc.社製、部品#AS−12S03−1546WT)、移動相:50mMのリン酸カリウム二塩基性緩衝液(pH8.0):アセトニトリル:メタノール 61:21:18、流速:1.0ml/分、電気化学検出、リテンションタイム=26.4分)。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−[(プロピルアミノ)メチル]−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン、遊離塩基の製造
実施例5の生成物64.6kgを、433Lの塩化メチレン、433Lの水、及び27.6kgの炭酸カリウムと合わせた。この混合物を30分間攪拌後、層が分離し、水性層を32Lの塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層をろ過して清澄にし、蒸発させて約155Lにした。この濃縮液に386Lのヘプタン類を加え、溶液を蒸発させて約155Lにし、20〜25℃に冷却して結晶化させた。混合物を6時間攪拌後、固体をろ過により回収し、110Lのヘプタン類で洗浄し、乾燥させて40.3kg(77%)の標記化合物を得た(HPLCによる;実施例5と同じ系;リテンションタイム26.4分)。
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