CN1297564C - 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法 - Google Patents

4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1297564C
CN1297564C CNB2005100820637A CN200510082063A CN1297564C CN 1297564 C CN1297564 C CN 1297564C CN B2005100820637 A CNB2005100820637 A CN B2005100820637A CN 200510082063 A CN200510082063 A CN 200510082063A CN 1297564 C CN1297564 C CN 1297564C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compounds
compound
salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005100820637A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1715289A (zh
Inventor
康斯坦丁·斯克拉沃诺斯
约翰·L·塔克
魏陆林
小克里·P·马洪
菲利普·D·哈曼
乔安娜·T·内格里
理查德·S·莱纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1715289A publication Critical patent/CN1715289A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1297564C publication Critical patent/CN1297564C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及制备式(3)化合物或其可药用盐的方法，其中R4如说明书所定义，本发明还涉及用于所述方法的中间体。式(3)化合物为合成抗菌剂的中间体。

Description

4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A 衍生物的制备方法
本申请是申请号为02808696.1，申请日为2002年04月11日，发明名称为“4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法”的专利申请的分案申请。
背景技术
本发明涉及9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(homoerythromycin)A的C-4″取代衍生物(下文称“氮杂内酯(类)”(azalide(s)))的制备方法，所述衍生物能够用作哺乳动物(包括人)以及鱼和鸟类的抗菌剂和抗原生动物剂。本发明还涉及主题氮杂内酯类的稳定中间体的制备方法，同时本发明还涉及制备主题氮杂内酯类的方法中中间体的结晶盐。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物含有通过主题方法制备的新化合物；本发明还涉及治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌感染和原生动物感染的方法，所述方法通过对需要所述治疗的哺乳动物、鱼和鸟类施用通过所述主题方法制备的新化合物。
已知大环内酯类抗生素能够用于治疗哺乳动物、鱼和鸟类的广谱细菌感染和原生动物门感染。这样的抗生素包括红霉素A的各种衍生物，例如市售氮红霉素(azithromycin)，其在美国专利4,474,768和4,517,359中提到，这两篇文献的全文在此引入作为参考。与氮红霉素和其它大环内酯类抗生素一样，本发明的大环内酯化合物具有强效的抗各种细菌感染和原生动物感染活性，这一点下面将作描述。
主题物质氮杂内酯类的工业化规模生产具有若干难处，其包括但不限于：产率低，某些合成中间体不稳定，并且存在不需要的杂质。
发明概述
[1]制备下式3化合物三氟乙酸加成盐的方法，
Figure C20051008206300051
包括：用三氟乙酸处理式3的化合物；结晶出所获得的酸加成盐；
其中R4为羟基保护基团。
[2][1]的方法，其中R4为苄氧羰基。
[3][1]的方法，其中所述酸加成盐用异丙醇结晶。
[4][1]的方法，其中所述酸加成盐用二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物结晶。
[5]下式3化合物的三氟乙酸加成盐，
其中R4为苄氧羰基。
[6][5]的盐，其具有下列式3a结构
Figure C20051008206300053
其中R4为苄氧羰基。
[7]下式3化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐，
其中R4为苄氧羰基。
本发明涉及制备式1化合物或其可药用盐的方法，
包括：式2化合物
Figure C20051008206300063
与式HNR8R15的胺在含有异丙醇的有机溶剂中反应，反应温度至少约40℃；
其中：
R3为-CH2NR8R15；
R8为C1-C10烷基；和
R15为H或C1-C10烷基。
在该方法的优选实施方案中，R8为丙基，R15为H。在特别优选的实施方案中，R8为正丙基，R15为H。
在一个特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式1a化合物或其可药用盐的制备方法：
Figure C20051008206300071
该方法通过式2化合物与正丙胺在含有异丙醇的有机溶剂中反应，反应温度至少约40℃。在一个特别优选的实施方案中，所述有机溶剂为异丙醇。
应该注意的是：除非另有说明，此处所用的术语“溶液”和“混合物”能够交互使用，并不考虑其中成分的分散状态。除非另有说明，此处所用的短语“含有异丙醇的有机溶剂”指非水溶剂或非水溶剂混合物，其中至少一种溶剂为异丙醇。在本申请中，“式1化合物”包括式1化合物和式1a化合物。式1a化合物是式1化合物的特别优选实施方案，这一点适用于此处所述方法的所有实施方案和优选实施方案。
在此处所述方法的实施方案中，反应温度低于约95℃；在其优选的实施方案中，反应温度低于约80℃；在其更优选的实施方案中，反应温度为约50-约76℃。在其特别优选的实施方案中，反应温度为约50℃-约55℃。
在此处所述方法的优选实施方案中，反应在接近常压下进行。在本申请中，术语“常压”指一定海拔高度的气象学大气压的正常范围的压力，而术语“加压”指高于大气压的压力。在此处所述方法的另一个实施方案中，反应在加压下进行。在本发明的另一个实施方案中，可以在异丙醇中加入三乙胺。
除了本申请的优选实施方案外，式2化合物与胺在不含异丙醇的溶剂中反应已经成功地生成式1化合物。因此，本发明还涉及式1化合物的制备方法，通过式2化合物与HNR8R15在有机溶剂中反应，所述有机溶剂选自：苄醇、丙酮、甲基异丁基酮、DMSO、叔丁醇、正丁醇、二异丙基醚、MTBE和DMF的混合物、以及这些溶剂的组合，其中反应温度至少约40℃。反应可以在加压下进行，但优选在约常压下进行。在另一个实施方案中，可以加入催化量的路易斯酸加速反应。在其中一个实施方案中，路易斯酸的例子包括：溴化镁、碘化钾、高氯酸锂、高氯酸镁、四氟硼酸锂、盐酸吡啶或碘化四丁基铵。优选地，路易斯酸为溴化镁。
在此处所述方法的实施方案中，胺的摩尔量至少为式2化合物摩尔量的5倍。在此处所述方法的另一个实施方案中，胺在异丙醇中的浓度至少约5重量摩尔。在一个特别优选的实施方案中，正丙胺在异丙醇中的浓度为约6-7重量摩尔。
在上述方法的一个实施方案中，式2化合物与胺反应至少约24小时。在其一个优选的实施方案中，胺的摩尔量至少为式2化合物摩尔量的5倍，式2化合物与胺反应至少约24小时。在其一个更优选的实施方案中，反应温度约50℃至约80℃。在其更优选的实施方案中，胺的摩尔量约为式2化合物摩尔量的20倍，胺在异丙醇中的浓度约为6重量摩尔，式2化合物与胺反应至少约24小时，反应温度约50℃至约55℃。
此处所述方法的另一个实施方案还包括结晶式1化合物的游离碱。在一个实施方案中，从含水溶剂混合物中结晶式1化合物的游离碱。在其优选的实施方案中，含水溶剂混合物含有水和非水溶剂，其中非水溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮。在另一个实施方案中，式1化合物的游离碱从有机(C6-C10)烷溶剂中结晶，或者从所述有机烷溶剂的混合物中结晶。在其优选的实施方案中，式1化合物的结晶方法为：先把该化合物与烷类溶剂加热，然后冷却至形成结晶。在其优选的实施方案中，有机(C6-C10)烷溶剂选自庚烷或辛烷，最优选庚烷。在如下所述的另一个实施方案中，游离碱从式1化合物的酸加成盐制备得到。应该理解：除非另有说明，此处所用的“烷”包括直链、支链或环状的饱和单价烃或其混合物。
在此处所述方法的另一个实施方案中，式1化合物的酸加成盐的制备方法为：用含有在水溶性溶剂中的酸的溶液处理式1化合物。在其优选的实施方案中，把所述酸溶液加入到含有式1化合物和水的溶液中。在其一个优选的实施方案中，所述酸为磷酸、L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。在其特别优选的实施方案中，所述酸为磷酸。在其另一个更优选的实施方案中，所述溶剂含有乙醇。在其另一个优选的实施方案中，上述方法还包括分离式1化合物的酸加成盐。
在一个实施方案中，所述方法制备出的式1化合物具有至少90％的纯度、更优选至少95％的纯度、最优选至少98％的纯度。具体地说，本发明的方法制备的式1化合物的纯度可以使式1化合物用于配制胃肠外给药制剂。胃肠外给药制剂的要求在本领域中是公知的，例如：特别高的纯度，在溶液中粒子小，无菌配制和除去热原(参见，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，18th Edition，Gennaro编(1990)，第1545-1580页)。
在其另一个优选的实施方案中，上述方法还包括：在水和非极性溶剂的混合物中用碱处理式1化合物的酸加成盐得到式1化合物的游离碱。在其一个更优选的实施方案中，所述碱为二碱式碳酸盐；在特别优选的实施方案中，所述二碱式碳酸盐为碳酸钾。在其另一个更优选的实施方案中，非极性溶剂为二氯甲烷。在另一个实施方案中，所述方法还包括如上所述的结晶式1化合物的游离碱，并且还包括如上所述的有关其它实施方案。
本发明还涉及制备式2化合物的方法，包括：
(a)式3化合物的游离碱
与亚甲基化锍(sulfonium methylide)离子反应；
(b)用弱酸水溶液终止步骤(a)的反应，并把产品分配至非水溶液中；和
(c)把步骤(b)的产品脱保护得到式2化合物；
其中R4为羟基保护基团。
在一个实施方案中，上述方法还包括分离式2化合物。在其优选的实施方案中，式2化合物以水合物形式分离，更优选以一水合物形式分离。在其一个实施方案中，水含量由Karl-Fischer方法确定。在其一个实施方案中，从含有式2化合物和溶剂或溶剂混合物的混合物中获得水合物，其中所述溶剂或溶剂混合物选自：丙酮、丙酮/水、丙酮/庚烷和MTBE/庚烷。在其它实施方案中，式2化合物以乙酸盐、L-酒石酸盐或二苯甲酰基-D-酒石酸盐的形式分离。
本发明涉及式2化合物的一水合物。在上述方法的优选实施方案中，R4为苄氧羰基。
在上述方法的另一个优选实施方案中，步骤(a)的反应温度为约-80℃至约-45℃。
在上述方法的另一个实施方案中，式3化合物的游离碱从式3化合物的酸加成盐制备。在其优选的实施方案中，酸加成盐为三氟乙酸加成盐。在上述方法的另一个实施方案中，式3化合物的酸加成盐选自：二苯甲酰基-D-酒石酸盐、L-酒石酸盐或磷酸盐。此处所公开的化合物的酸加成盐容易以常规方式制备。
在上述方法的实施方案中，亚甲基化锍为二甲基亚甲基化锍。在其优选的实施方案中，二甲基亚甲基化锍通过三甲基锍的卤化物或磺酸盐与强碱制备。在其一个更优选的实施方案中，应用三甲基锍的卤化物，优选溴化三甲基锍。在其另一个更优选的实施方案中，三甲基锍的卤化物在惰性有机溶剂或其混合物中与强碱反应。在其特别优选的实施方案中，惰性有机溶剂为醚类溶剂，最优选四氢呋喃或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物。
在一个实施方案中，步骤(c)包括催化氢化，其中R4为苄氧基羰基。在其优选的实施方案中，氢化反应的催化剂为钯/碳催化剂。在特别优选的实施方案中，钯/碳催化剂为10％Pd/C(Johnson-Matthey型A402028-10)。在步骤(c)的另一个实施方案中，步骤(b)的产物通过催化转移氢化脱保护，优选用甲酸铵、Pd/C在甲醇中脱保护。在另一个实施方案中，在氢化之前用漂白土(Fuller’s earth)来处理步骤(b)的产物。用于氢化反应的合适溶剂为丙酮、乙酸乙酯、THF、MTBE、异丙醇、乙醇和甲醇。优选的溶剂为丙酮。
本发明还涉及2′-苄氧羰基保护的式II化合物：
其通过上述方法省略步骤(c)获得。
本发明涉及通过氧化式4化合物的C-4″羟基制备式3化合物的方法，
Figure C20051008206300112
其中R4为羟基保护基团。
在一个实施方案中，氧化反应如下进行：把二甲亚砜(“DMSO”)加入到含有式4化合物与溶剂的溶液中，冷却该混合物至约-70℃，再加入三氟乙酸酐，然后加入三乙胺。在另一个实施方案中，用草酰氯(应用或不应用三甲基硅烷基乙酰胺)、多磷酸、吡啶-SO3或乙酸酐活化DMSO。在其另一个实施方案中，在添加三氟乙酸酐期间维持反应温度在-70℃至-60℃。在其另一个实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷。上述方法的一个特别优点在于：在反应性醇的存在下原位活化DMSO，这样在活化DMSO的氧化反应过程中能够避免通常杂质的形成，其中活化DMSO的氧化反应通常涉及把所述醇引入到含有活化DMSO的溶液中。
在一个实施方案中，上述方法还包括分离式3化合物的酸加成盐。在优选的实施方案中，所述酸加成盐为二苯甲酰基-D-酒石酸盐或磷酸盐。在特别优选的实施方案中，本发明涉及式3化合物的三氟乙酸加成盐的制备方法，包括：用三氟乙酸处理式3化合物，结晶所得的酸加成盐；
其中R4为羟基保护基团。
在上述方法的优选实施方案中，R4为苄氧羰基。
在上述方法的另一个优选实施方案中，酸加成盐从异丙醇中结晶。
在上述方法的另一个优选实施方案中，酸加成盐从二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物中结晶。
以本发明方法制备的三氟乙酸加成盐不是可药用盐，但其纯度特别高，并且非常稳定，从而在式1化合物的工业化生产中使合适的起始原料能够储存和运输。
在上述方法的一个实施方案中，通过保护式5化合物的2′-羟基制备式4化合物。
Figure C20051008206300121
在优选的实施方案中，所述2′-羟基用苄氧羰基保护。在另一个优选的实施方案中，式5化合物与至少2摩尔当量的苄氯甲酸酯反应。在更优选的实施方案中，反应在二氯甲烷中进行。在更优选的实施方案中，相对于起始原料的体积，二氯甲烷的体积至少为1。5倍过量体积。本发明还涉及式3化合物的三氟乙酸加成盐，其中R4为苄氧羰基：
在其优选的实施方案中，所述盐具有式3a所示的结构
其中R4为苄氧羰基。
本发明还涉及式3化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐，其中R4为苄氧羰基。
除非另有说明，此处所述的术语“羟基保护基团”包括：乙酰基、苄氧羰基和本领域技术人员熟悉的各种羟基保护基团，这些基团可以参见T.W.Greene、P.G.M.Wuts，″Protective Groups In Organic Synthesis，″(J.Wiley &Sons，1991)。优选地，羟基保护基团R4为苄氧羰基(″CBZ″)。
除非另有说明，此处所述的术语“卤素”包括氟、氯或溴；术语“卤化物”分别指氟、氯或溴的相应阴离子。
除非另有说明，此处所述的术语“烷基”包括直链、支链或环状的饱和单价烃基或它们的混合物。
除非另有说明，此处所述的术语“可药用盐”包括可以存在于本发明化合物中的酸基或碱基盐。以本发明方法制备的化合物本身是碱性化合物，具体例如式1化合物的游离碱，这些化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可以用于制备本发明上述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成非毒性酸加成盐的酸，所述盐的例子为含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。除了上述提到的酸之外，以本发明方法制备的含有氨基的化合物还可以与各种氨基酸形成可药用盐。
除非另有说明，此处所用的术语“治疗”包括在本发明方法中提供的治疗或预防细菌感染或原生动物感染。
本发明包括本发明化合物、其可药用盐，其中1个或多个氢、碳、氮或其它原子被其同位素取代。这样的化合物可以在代谢药动学研究和结合测试中用作研究和诊断工具。
发明内容
可以按照下列方案1-4以及后面的描述进行本发明的方法，除非另有说明，下列方案中取代基R3、R4、R8和R15如上定义。
                           方案1
Figure C20051008206300151
                             方案2
                           方案3
Figure C20051008206300171
用作本发明方法起始原料的式4化合物容易从式5化合物(即R4为氢的化合物)制备，参见WO 98/56802和US4,328,334、4,474,768和4,517,359，所有这些文献的全文在此引入作为参考。
上述给出的方案仅仅是为了举例说明，并在下面将作进一步详细的描述，并将在实施例中作更详细的描述。在方案1中，式2的环氧化物转变成式1的胺，其中R3为-CH2NR15R8，其中R15和R8如上所述。在本发明最优选的实施方案中，所述胺为正丙胺，即R8为正丙基，R15为氢。
为了制备式1化合物，优选地，在合适的溶剂(例如异丙醇或者含有异丙醇的有机溶剂混合物)中用式HNR15R8化合物处理式2化合物，其中R15和R8如上定义，优选地在约40℃至约95℃进行反应。最优选的反应温度为约50℃至约55℃，但也可以应用更高的温度，例如76℃。进行反应最优选的压力为接近常压，然而也可以加压进行反应。
在式2环氧化物的开环的一个上述方法(参见WO 98/56802，实施例48，50，51和70)中，2′-羟基受到保护，制备式1化合物(或者式1a化合物)需要环氧化物的氨基化和保护基团的水解同时进行。这种方法并不是优选的方法，因为在环氧化物开环步骤期间进行水解是无效的，并且由于未水解保护基团以及其它杂质的存在，分离式1化合物变得更困难。在另一个前述方法中，式2化合物(其中2′-羟基未被保护)与纯烷基胺反应，即不用有机溶剂进行反应。在这种情况下，反应在正丙胺的正常沸点温度(约48℃)缓缓进行。因此，为了在高温下产生，反应在加压下进行，对工业生产而言是不利的(参见，WO 98/56802，实施例8(制备2)，产率11％)。另外，反应中需要应用催化剂。申请人发现：正丙胺和异丙醇的混合物在常压下的沸点为约76℃，使反应具有高的产率(大于85％)，反应温度为约50-55℃，不需要应用加压反应器或催化剂。申请人的方法提供了高产率(85％)，比现有方法得到的产品纯度更高，并且式1化合物的游离碱形式和酸盐均有多种结晶方法，得到了高纯度的式1化合物，其纯度可以用于配制胃肠外制剂。
在实施方案2中，式2化合物可以如下制备：在约-80至约-45℃的温度用亚甲基化硫(sulfur methylide)处理式3化合物，然后用常规方法除去2′-保护基团，得到式2化合物。优选地，实施方案2方法的起始原料为式3化合物的三氟乙酸加成盐，首先将其转变成游离碱形式，然后冷却至约-70℃的低温，然后与亚甲基化硫的低温溶液反应。优选地，亚甲基化硫为二甲基亚甲基化锍，例如(CH3)2S+CH2 -，其可以用常规方法制备，例如：在醚溶剂例如THF或在CH2C12、DMF或DMSO或者在上述两种或多种溶剂的混合物中，用活化剂(例如氢氧化钾、叔丁氧基钾、叔丁氧基钠、乙氧基钾、乙氧基钠、六甲基二硅烷化钾(potassium hexamethyldisilazide，KHMDS)或甲氧基钠，其中优选叔丁氧基钾)处理三甲基锍盐，例如(CH3)3SX，其中X为卤素(优选溴)或磺酸根，更优选溴化三甲基锍。用常规方式除去保护基团，例如应用催化氢化方式，其中R4为CBZ。
在实施方案3中，可以在单个容器中以连续方法制备4″-酮。在该方法的第一步，2′-羟基以常规方式选择性保护，优选在二氯甲烷中用氯甲酸苄酯处理R4为氢的式5化合物的2′-羟基，得到R4为苄氧羰基(“CBZ”)的式4化合物。优选地，应用至少2摩尔当量的氯甲酸苄酯，以便确保2′-羟基变成完全的保护形式。优选用二氯甲烷为溶剂。其中进行反应时，二氯甲烷的体积至少为起始原料体积的15倍，因此减少了双-CBZ杂质的形成。其中R4为CBZ的式4化合物可以其二苯甲酰基-D-酒石酸盐的形式分离，这样去除了潜在的双-CBZ杂质。然而，式4化合物的水萃取处理方法不是优选的，由于存在由苄氯(由氯甲酸苄酯分解形成)氨烷基化式4化合物得到的苄胺，因此分离的产品是不稳定的。于是，在保护步骤后，优选使反应混合物直接进入第二步骤，而不需分离式4化合物。所述第二步骤可以在与第一个步骤同样的容器中进行，其包括氧化4″-羟基得到式3化合物的4″-酮基。优选地，氧化反应是如上所述的活化DMSO的氧化，即在低温下进行，例如在-60至-70℃下进行，其包括原位进行DMSO的活化：把三氟乙酸酐加入到所述化合物在DMSO中的冷却溶液中，然后加入三乙胺。然后把反应混合物加入到水中，逐渐温热至室温。优选地，用水洗涤混合物得到式3化合物的溶液。
式3化合物的三氟乙酸盐可以这样制备：用水洗涤氧化步骤的反应混合物，随后加入三氟乙酸，然后加入适合盐结晶的溶剂，例如异丙醇或者由二氯甲烷与甲基叔丁基醚(“MTBE”)组成的混合物。也可以按常规方式制备其它酸加成盐，例如二苯甲酰基-D-酒石酸盐和磷酸盐。所述二苯甲酰基-D-酒石酸盐和磷酸盐对本发明的方法是有用的，但与三氟乙酸相比要差一些。
如实施方案4所示，总而言之，本发明涉及两阶段制备式1化合物的方法，在第一阶段，式3化合物通过单容器方法制备，包括：式5化合物进行2′-羟基的苄氧羰基保护得到式4化合物，然后直接氧化式4化合物的4″-羟基得到式3化合物的酮，优选分离成其三氟乙酸加成盐形式；在第二阶段，把式3化合物的游离碱(优选从其三氟乙酸盐制备)转变成4″-环氧化物的式2化合物，除去2′-保护基团还原成2′-羟基，在含有异丙醇的混合物中用胺打开环氧化物得到式1化合物。
                          方案4
以本发明方法制备的化合物本身是碱性，其能够与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。虽然为了施用于哺乳动物这些盐必须是可药用的，但实际上常常需要从反应混合物中分离出由本发明方法制备的非药用盐形式的化合物，然后简单地用碱性试剂处理使其转变成游离碱化合物，以便用于随后的反应，或者用于制备可药用酸加成盐。可以在水溶剂介质或者在合适的有机溶剂中，用基本上等当量的所选择的无机酸或有机酸处理该碱化合物，容易制备得到由本发明方法制备的碱化合物的酸加成盐。小心把溶剂蒸发后，容易获得所需要的固体盐。也可以把合适的无机酸或有机酸加入到该游离碱的有机溶剂溶液中沉淀得到所需要的盐。用本发明方法制备的式1化合物及其可药用盐(此后称“活性化合物”)可以经口服、胃肠外、局部或直肠途径给药用于治疗细菌感染或原生动物感染。
一般来说，活性化合物的最佳给药剂量为约0.2-约200mg/kg体重/天(mg/kg/天)，分单次或多次给药(即1-4次/天)，虽然根据所选择的给药途径和所治疗的患者的种类、体重和健康状况不同，需要对剂量作必要的调整；然而，最优选应用约4mg/kg/天-约50mg/kg/天的剂量水平。根据所治疗的哺乳动物、鱼类或鸟类的种类、这些动物对所述药物的个体反应以及所选择的药物制剂类型、给药时间和间隔，可以对剂量作出调整。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能比合适剂量还高，而在另一些情况下，可以应用比上述范围更高的剂量也不会产生任何毒副作用，条件是首先把如此大的剂量分成若干小剂量全天给药。
这些活性化合物可以按照上述途径单独给药，也可以与可药用载体或稀释剂按照上述途径组合给药，这样的给药可以单次给药，也可以多次给药。更特别地，所述活性化合物可以以多种不同的剂型给药，即它们可以与各种可药用载体组合以片剂、胶囊、锭剂(lozenges)、锭剂(troches)、硬糖果hard candies、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏(salves)、栓剂、凝胶(jellies)、凝胶(gels)、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、注射用溶液、酏剂和糖浆剂等剂型给药。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种非毒性有机溶剂等。而且，口服药物组合物可以进行合适地加甜和/或矫味。通常来说，在这些剂型中，活性化合物的含量为约5.0％至约70％重量。
就口服来说，可以把含有各种赋形剂(例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)的片剂与各种崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起应用，并联合应用制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)常常对压片是有用的。类似类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊的填充剂；在这方面优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服需要用水悬浮剂和/或酏剂时，可以把活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料混合，如果需要，还可以联合应用乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合。
就胃肠外给药来说，可以应用活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要，可以对所述水溶液进行合适地缓冲，并首先把液体稀释剂调节至等渗状态。这些水溶液适合用于静脉注射。油性溶液适合用于关节内注射、肌肉注射和皮下注射。所有这些无菌溶液的制备容易通过本领域技术人员已知的标准制药技术完成。
另外，也可以把本发明化合物局部给药，这可以按照标准药物规范以乳膏、凝胶(jellies)、凝胶(gels)、糊剂、贴剂和软膏等剂型进行。
为了给药于人以外的动物，例如家禽或家畜，可以把活性化合物以动物饲料形式给药，或者以兽用顿服药组合物(drench composition)形式给药。
该活性化合物也可以脂质体释放系统给药，例如小单层囊泡(vesicles)、大单层囊泡或多层囊泡形式。可以从各种磷脂类制备脂质体，例如从胆固醇、硬脂胺或卵磷脂制备。
该活性化合物还可以与可溶性聚合物例如靶向药物载体偶联。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基门冬酰氨-苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-多熔素。并且，该活性化合物可以偶联至一类用于控释药物的生物降解性聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
下列实施例进一步举例说明本发明的方法和中间体，应该理解：本发明不限于下列实施例的具体细节。
                                        实施例1
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
往冷却至0-5℃、25kg(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的二氯甲烷(425L)溶液中加入13.7kg氯甲酸苄酯的二氯甲烷(25L)溶液，控制滴加速度以维持温度在5℃以下。在此温度下搅拌所得混合物3小时，然后浓缩至148L，得到含有约26.6kg(90％)产物的干燥溶液(应用HPLC-Waters Symmetry C8，15cm×3.9mm I.D.柱，以25mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)∶乙腈∶甲醇(35∶50∶15)为流动相，流速2.0ml/min，电化学检测，保留时间＝8.2分钟)。该混合物直接用于实施例2中。
                                 实施例2
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐的制备
往实施例1所得的溶液中添加58.6kg二甲亚砜(″DMSO″)，然后冷却至-70℃。在维持-70至-60℃的期间，加入16kg三氟乙酸酐，把混合物搅拌30分钟，然后加入17.2kg三乙胺，把所得混合物再搅拌30分钟。把反应混合物加入到175L水中，逐渐温热至室温，分层。有机层用170L水洗涤两次，浓缩至约100L。然后，加入7.8kg三氟乙酸，再加入236L异丙醇，浓缩混合物结晶出29.5kg(87.9％)产物，用HPLC测定纯度为98％。
分析数据：mp＝187-192℃
元素分析(C49H76F6N2O18计算值：C，53.74；H，6.99；F，10.41；N，2.56；实测值：C，53.87；H，6.99；F，10.12；N，2.59。
HPLC系统：与实施例1相同；保留时间＝9.5分钟。
X-光粉末衍射(d间距)：6.3，8.3，8.8，9.4，10.8，11.8，12.6，13.0，14.3，15.4，15.9，16.4，17.1，17.4，17.8，18.1，19.1，19.8，20.4，21.1，21.5，21.7，22.8，23.4，24.0。
                                      实施例3
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-[[(3S，4S，6R，8R)-8-甲氧基-4，8-二甲基-1，5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基]氧]3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
(a)用27.5kg碳酸钾在327L水中的溶液处理109kg实施例2的产物在327升二氯甲烷中的溶液。分层，用327升二氯甲烷洗涤水层，合并有机层，干燥，蒸发至约327L，冷却至-70℃。
(b)在一个独立的容器中，把29.7g溴化三甲基锍在436L四氢呋喃(“THF”)中的悬浮液蒸发至约170L，冷却至-12℃，用36.8kg叔丁氧基钾在-10至-15℃的温度处理75分钟。然后以约30分钟的时间把该混合物加入到步骤(a)的二氯甲烷溶液中，同时维持温度在-70至-80℃，把得到的混合物温热至-65℃，搅拌至少1小时。然后把该混合物加入到55.4kg氯化铵在469升水的溶液中。在15-25℃的温度搅拌该混合物15分钟，分层，用360L二氯甲烷洗涤水层，合并有机层，蒸发至约227L。往所得混合物中加入750L丙酮。然后，把混合物蒸发至227升，该溶液含有约70.1kg(80％)标题产物(HPLC-HPLC系统：MetaSil AQ C18柱(来自MetaChem，零件号码0520-250X046)，50mM磷酸钾缓冲液(pH 8.0)∶乙腈∶甲醇(30∶60∶10)为移动相，1.0ml/min流速，电化学检测.保留时间＝31.1分钟)。该混合物直接应用于
实施例4。
                                   实施例4
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-[[(3S，4S，6R，8R)-8-甲氧基-4，8-二甲基-1，5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基]氧]-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-α-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
把含有实施例3产物的溶液与11kg活性碳、17.5kg 10％钯-碳(Johnson-Matthey type A402028-10)和637L丙酮混合，在20-25℃和50psi压力下用氢气处理所得混合物直至反应完成，然后过滤。把滤液浓缩至约350L，然后以90分钟的时间加入1055L水。过滤收集结晶产物，用132升水和45升丙酮的混合物洗涤，干燥后获得57.5kg(94.4％)一水合物形式的标题环氧化物(用Karl-Fischer方法测定含水量)。
分析数据：HPLC系统：与实施例3一样；保留时间＝13.3分钟。
X-光粉末衍射(d间距)：6.0，8.5，9.4，11.9，12.7，13.4，15.2，16.9，17.5，18.0，18.9，19.4，19.9，20./，21.2，21.6，22.88。
                                     实施例5
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-己吡喃糖基)氧-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-α-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双磷酸盐的制备
把56kg实施例4的环氧化物单水合物与280L异丙醇和108.2kg正丙胺合并。在50-55℃下加热该混合物30小时。然后真空浓缩至约112升。往该浓缩物中添加560L乙醇和44.8L水。以约2小时的时间往该混合物中滴加16.8kg磷酸在252升乙醇的溶液中以结晶产物。搅拌得到的悬浮液18小时，过滤混合物，用28升乙醇洗涤固体，干燥产物得到64.6kg(88％)标题化合物(HPLC-HPLC系统：YMC-Pack Pro C18(YMC Inc.Part#AS-12S03-1546WT)，用50mM磷酸氢二钾缓冲液(pH 8.0)∶乙腈∶甲醇(61∶21∶18)作移动相，流速1.0ml/min，电化学检测器。保留时间＝26.4分钟)。
                                   实施例6
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙氨基)甲基]-α-L-核-己吡喃糖基)氧-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮游离碱的制备
把64.6kg实施例5的产物与433L二氯甲烷、433L水和27.6kg碳酸钾混合，搅拌该混合物30分钟，分离出有机层，把水层用32L二氯甲烷洗涤。合并有机层，过滤使之澄清，蒸发至约155L。往该浓缩物中添加386L庚烷，蒸发溶液至约155L，冷却至20-25℃以产生结晶。搅拌该混合物6小时，过滤收集固体，用110L庚烷洗涤，干燥得到40.3kg(77％)标题化合物(HPLC；用与实施例5同样的系统；保留时间＝26.4分钟)。

Claims (6)

1.制备下式3化合物三氟乙酸加成盐的方法，
包括：用三氟乙酸处理式3的化合物；结晶出所获得的酸加成盐；
其中R4为羟基保护基团。
2.权利要求1的方法，其中R4为苄氧羰基。
3.权利要求1的方法，其中所述酸加成盐用异丙醇结晶。
4.权利要求1的方法，其中所述酸加成盐用二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物结晶。
5.下式3化合物的三氟乙酸加成盐，
Figure C2005100820630002C2
其中R4为苄氧羰基。
6.权利要求5的盐，其具有下列式3a结构
Figure C2005100820630003C1
其中R4为苄氧羰基。
CNB2005100820637A 2001-04-27 2002-04-11 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1297564C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28720301P 2001-04-27 2001-04-27
US60/287,203 2001-04-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028086961A Division CN100413879C (zh) 2001-04-27 2002-04-11 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1715289A CN1715289A (zh) 2006-01-04
CN1297564C true CN1297564C (zh) 2007-01-31

Family

ID=23101880

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100820637A Expired - Fee Related CN1297564C (zh) 2001-04-27 2002-04-11 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法
CNB028086961A Expired - Fee Related CN100413879C (zh) 2001-04-27 2002-04-11 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法
CNB2004100396880A Expired - Lifetime CN1295240C (zh) 2001-04-27 2002-04-25 一种用于制备4”－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的中间体及其制备方法
CNB021184356A Expired - Lifetime CN1167708C (zh) 2001-04-27 2002-04-25 一种制备4"-取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物的方法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028086961A Expired - Fee Related CN100413879C (zh) 2001-04-27 2002-04-11 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法
CNB2004100396880A Expired - Lifetime CN1295240C (zh) 2001-04-27 2002-04-25 一种用于制备4”－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的中间体及其制备方法
CNB021184356A Expired - Lifetime CN1167708C (zh) 2001-04-27 2002-04-25 一种制备4"-取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物的方法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6825327B2 (zh)
EP (2) EP1383780A1 (zh)
JP (3) JP4104463B2 (zh)
KR (1) KR100474225B1 (zh)
CN (4) CN1297564C (zh)
AR (1) AR035871A1 (zh)
AU (1) AU784362B2 (zh)
BR (2) BR0209241A (zh)
CA (2) CA2445306C (zh)
CZ (1) CZ303716B6 (zh)
DK (1) DK1253153T3 (zh)
ES (1) ES2608848T3 (zh)
HK (2) HK1050370A1 (zh)
HU (1) HU230717B1 (zh)
IL (3) IL158059A0 (zh)
MX (2) MXPA03009786A (zh)
PL (2) PL371766A1 (zh)
PT (1) PT1253153T (zh)
RU (2) RU2263117C2 (zh)
SG (1) SG100789A1 (zh)
WO (1) WO2002088158A1 (zh)
YU (1) YU29502A (zh)
ZA (2) ZA200203252B (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA82359C2 (uk) * 2003-04-03 2008-04-10 Schering Plough Ltd Композиція (варіанти) і спосіб лікування мікробних і паразитних інфекцій у великої рогатої худоби і інших тварин
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
CN102499928A (zh) * 2004-08-13 2012-06-20 先灵-普劳有限公司 包含抗菌素、三唑和皮质类固醇的药物制剂
JP4644254B2 (ja) 2004-09-23 2011-03-02 シェーリング−プラウ・リミテッド 新規トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御
DE602005017419D1 (de) 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
DE602006006546D1 (de) * 2005-01-14 2009-06-10 Glaxosmithkline Zagreb 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung
PE20070108A1 (es) * 2005-06-09 2007-02-09 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CA2672586A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs
US8044230B2 (en) * 2006-12-13 2011-10-25 Intervet Inc. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
RU2508102C2 (ru) 2007-06-27 2014-02-27 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Способ борьбы с вредителями животных
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
CN102131772B (zh) * 2008-07-30 2015-03-11 英特威国际有限公司 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法
WO2010086351A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 3'-n-substituted 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin having antimalarial activity
JP2013501059A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー メソイオン性殺虫剤
BR112012002524A2 (pt) 2009-08-05 2019-09-24 Du Pont "composto de fórmula, composição, composição para proteger um animal de uma praga parasítica de invertebrados, métodos para controlar uma praga invertebrada e semente tratada"
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
NZ603584A (en) 2010-05-27 2015-02-27 Du Pont Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide
EP4324524A2 (en) * 2010-07-01 2024-02-21 Elanco Tiergesundheit AG Antibiotic compositions
US8940880B2 (en) 2010-09-20 2015-01-27 Novartis Ag Process for the preparation of 9-deoxo-9a-homoerythromycin A, modified in the C-4″ of the cladinose ring by an epoxide group
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
CN102295672B (zh) * 2011-07-13 2014-06-04 武汉回盛生物科技有限公司 一种泰拉菌素的合成方法
CN102260306B (zh) * 2011-07-22 2012-07-18 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种制备泰拉霉素的方法
EP2736915A1 (en) * 2011-07-27 2014-06-04 Farma GRS, d.o.o. New crystalline forms of tulathromycin
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN103497227B (zh) * 2013-09-13 2015-09-30 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
ES2858585T3 (es) * 2016-01-18 2021-09-30 Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd Método y producto intermedio para preparar tulatromicina
CN106046077B (zh) * 2016-08-04 2019-07-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN106434797A (zh) * 2016-08-25 2017-02-22 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种酶法合成泰拉霉素的工艺
CN106939029B (zh) * 2017-04-28 2020-10-13 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种泰拉霉素的制备方法
CN107400152B (zh) * 2017-08-29 2019-10-15 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 泰拉菌素草酸盐
CN107556351B (zh) * 2017-08-29 2019-10-18 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
CN109535210A (zh) * 2018-12-19 2019-03-29 江苏威凌生化科技有限公司 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法
WO2020212760A2 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Azura Ophthalmics Ltd. Compounds and methods for the treatment of ocular disorders
CN111072730B (zh) * 2019-12-16 2021-01-12 浙江国邦药业有限公司 一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用
CN112225769A (zh) * 2020-09-21 2021-01-15 江苏威凌生化科技有限公司 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法
CN113493483A (zh) * 2021-07-05 2021-10-12 上海应用技术大学 一种泰拉霉素的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056802A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Pfizer Products Inc. 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
WO2000031097A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Pfizer Products Inc. 13-membered azalides and their use as antibiotic agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43116B (en) 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4512982A (en) 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
US4518590A (en) 1984-04-13 1985-05-21 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
CA2064634C (en) 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
EP0549040A1 (en) 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
US5441939A (en) 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
HN1998000074A (es) * 1997-06-11 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Derivados de macrolidos c-4 sustituidos
KR100474229B1 (ko) * 1999-05-18 2005-03-08 화이자 프로덕츠 인크. 마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998056802A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Pfizer Products Inc. 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
WO2000031097A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Pfizer Products Inc. 13-membered azalides and their use as antibiotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2445306C (en) 2008-02-12
IL149226A (en) 2008-06-05
CN1167708C (zh) 2004-09-22
RU2263117C2 (ru) 2005-10-27
MXPA02004231A (es) 2002-11-13
BR0209241A (pt) 2004-06-15
AR035871A1 (es) 2004-07-21
CZ20021417A3 (cs) 2003-05-14
IL149226A0 (en) 2002-11-10
EP1253153A1 (en) 2002-10-30
CN1295240C (zh) 2007-01-17
IL158059A0 (en) 2004-03-28
BRPI0201437B8 (pt) 2021-05-25
CN1715289A (zh) 2006-01-04
CN1530370A (zh) 2004-09-22
JP2002326998A (ja) 2002-11-15
US6825327B2 (en) 2004-11-30
KR100474225B1 (ko) 2005-03-08
HUP0201385A2 (hu) 2003-12-29
CN1384108A (zh) 2002-12-11
PL353633A1 (en) 2002-11-04
EP1253153B1 (en) 2016-11-02
CA2383409A1 (en) 2002-10-27
SG100789A1 (en) 2003-12-26
PL213731B1 (pl) 2013-04-30
AU784362B2 (en) 2006-03-16
AU3563002A (en) 2002-10-31
CN100413879C (zh) 2008-08-27
IL182418A0 (en) 2008-01-06
HU0201385D0 (zh) 2002-06-29
DK1253153T3 (da) 2017-01-02
KR20020083474A (ko) 2002-11-02
ES2608848T3 (es) 2017-04-17
CA2445306A1 (en) 2002-11-07
IL182418A (en) 2012-07-31
JP4100955B2 (ja) 2008-06-11
ZA200203252B (en) 2003-10-24
JP2007091754A (ja) 2007-04-12
CZ303716B6 (cs) 2013-04-03
ZA200307506B (en) 2005-01-26
HK1065803A1 (en) 2005-03-04
PL371766A1 (en) 2005-06-27
US20030064939A1 (en) 2003-04-03
CA2383409C (en) 2007-01-02
WO2002088158A1 (en) 2002-11-07
BRPI0201437B1 (pt) 2017-11-28
RU2233287C2 (ru) 2004-07-27
CN1503804A (zh) 2004-06-09
EP1383780A1 (en) 2004-01-28
PT1253153T (pt) 2016-12-29
YU29502A (sh) 2005-03-15
RU2003131351A (ru) 2005-02-27
HU230717B1 (hu) 2017-11-28
JP2004528353A (ja) 2004-09-16
JP4104463B2 (ja) 2008-06-18
BR0201437A (pt) 2003-06-10
HK1050370A1 (en) 2003-06-20
MXPA03009786A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1297564C (zh) 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法
CN1216892C (zh) 甲红霉素的晶形i
CN1145636C (zh) C-4"-取代的大环内酯衍生物
CA2676061C (en) Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof
CN1023017C (zh) 制备大环内酯化合物的方法
CA2309963C (en) 6-o-alkyl erythromycin b oxime
CN1217951C (zh) 克拉霉素多晶型物的制备方法和新的多晶型物iv
ES2561332T3 (es) Compuestos cetólidos que tienen actividad antimicrobiana
EP2330100A1 (en) An improved process for preparation of taxane derivatives
CN1326460A (zh) 十三元氮杂大环内酯类化合物及其作为抗生剂的应用
CN1269803A (zh) 6,9－桥红霉素衍生物
TW200848062A (en) Semi-synthetic glycopeptides with antibacterial activity
CN1246327C (zh) 新型8a－和9a－15－元内酰胺
RU2270836C2 (ru) 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2003507487A (ja) 抗菌活性を有する９ａ−アザライド類
US20200354396A1 (en) Method for preparing tulathromycin
CN101029034A (zh) 多烯紫杉醇水溶性衍生物及制备方法和用途
WO1997013776A2 (fr) Nouveaux derives amines de 2', 3' didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
JPS6391398A (ja) ２０−修飾タイロシンおよびデスマイコシン化合物の新規なアシル誘導体
CN104513237A (zh) 一种制备n-甲基莫西沙星的新方法
CN1060847A (zh) 泰乐菌素衍生物及其制备方法
CN1505634A (zh) 在合成红霉素衍生物中使用芳基硫代亚胺的方法
CN101045725A (zh) 某些喹诺酮化合物的苹果酸盐和多晶型物
CN1544451A (zh) 新型大环内酯类药物－9－or－红霉素a肟，合成方法及用途
AU2012244278A1 (en) Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1087414

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070131