CN1060847A - 泰乐菌素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰 乐菌素。该化合物具有优良的抗菌活性并减低了对 动物细胞的抑制活性。本发明还涉及制备该化合物 的方法，含有该化合物的药物组合物，以及服用该化 合物以治疗传染性疾病的方法。

Description

本发明涉及大环内酯抗生素泰乐菌素的一种新的衍生物及其制备方法。
泰乐菌素是大环内酯抗生素，广泛用于治疗动物的传染性疾病并用作饲料添加剂。在专利文件例如日本专利公开公报（下称KOKAI）No.53-137982和54-70291以及日本专利公告公报（下称KOKOKU）No.55-23272中，说明了泰乐菌素的各类衍生物，它们在体内的抗菌活性较高，并改善了用药方法和排出性质。
对大环内酯耐药的细菌有足够抗菌活性的泰乐菌素衍生物，对体内酯酶的水解作用有对抗作用，这些衍生物最近在专利文件例如日本公开公报Nos.60-1198，61-30596和61-137895中已作了说明。
然而，泰乐菌素衍生物除可抑制微生物生长外，还有抑制某些动物细胞生长和集落形成的缺点，所以，从抗生素的选择性毒性角度看，希望去掉这个缺点。
本发明的一个内容是提供一种对各种微生物有强力抗菌活性、但降低了抑制动物细胞生长作用的泰乐菌素衍生物。
本发明的另一内容是关于该泰乐菌素衍生物的制备方法。
本发明的另一些内容是关于含有有效量的泰乐菌素衍生物及药用载体或涂布剂的药物组合物。
本发明的另一内容是关于用有效剂量的泰乐菌素衍生物或药物组合物治疗动物传染性疾病的方法。
本发明者为完成上述内容进行了各种研究，发现该泰乐菌素衍生物可以有效地达到上述目标。该衍生物是在4″位有对-甲氧基扁桃酰基。本发明者还发现，该泰乐菌素衍生物有优良的抗菌活性，并大大降低了对动物细胞的生长或集落形成的抑制作用。
这样，按照上述内容，本发明涉及下式表示的泰乐菌素衍生物
Figure 911099905_IMG2
按照本发明的另一实施方案，本发明提供了泰乐菌素衍生物的制备方法，包括（a）将羟基保护的对-甲氧基扁桃酸与含有一个或多个保护基的泰乐菌素或泰乐菌素衍生物相缩合;（b）除去保护基得到4″-O-对-甲氧基扁桃酰基泰乐菌素等步骤。
按照本发明的另一实施方案，本发明还提供了含有有效量的该泰乐菌素衍生物和药用载体或涂布剂的药物组合物。
按照本发明的另一实施方案，本发明还提供了用有效量的该泰乐菌素衍生物或含有它的药物组合物来治疗动物传染性疾病的方法。
另一些内容，当阅读完后面的实施例以及对优选实施方案的说明后，本发明的特点及优点就很明显了。
本发明的泰乐菌素衍生物是在泰乐菌素的4″-位有对-甲氧基扁桃酰基取代基。本发明的泰乐菌素衍生物包括（-）-对-甲氧基扁桃酰衍生物，（+）-对-甲氧基扁桃酰衍生物、光学活性的对-甲氧基扁桃酰衍生物的混合物和消旋的对-甲氧基扁桃酰衍生物，即（±）-对-甲氧基扁桃酰衍生物，后者含有等量的（-）-对-甲氧基扁桃酰衍生物和（+）-对-甲氧基扁桃酰衍生物。
本发明的泰乐菌素衍生物的制备方法可按制备泰乐菌素衍生物的方法进行，包括以下几步：（a）羟基保护的对-甲氧基扁桃酸与含有一个或多个保护基的泰乐菌素或泰乐菌素衍生物相缩合;（b）除掉保护基，得到4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素。
对-甲氧基扁桃酸可以按照已知方法进行拆分，例如在日本公开公报No.53-115988和本说明书的实施例1中所叙述的拆分方法。后面的方法包括有：消旋的对-甲氧基扁桃酸与（S）-（-）-α-甲基苄基胺制成盐;用物理-化学方法例如重结晶法将生成的差向异构盐分开，以得到光学活性的对-甲氧基扁桃酸。
任何适宜的保护基，例如本领域的普通技术人员所熟知的那些基团都可作为对-甲氧基扁桃酸的羟基保护基使用。羟基保护基的实例包括有：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，溴乙酰基和四氢吡喃基。含有一个或多个保护基的被保护的泰乐菌素的一个实例是在日本公开公报No.1-3174495中所述的2′-O-乙酰基-4″-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素。
缩合反应一般可在温度范围为-30-25℃、在缩合剂例如吡啶一新戊酰氯的存在下，在溶剂例如为二氯甲烷或二氯乙烷中进行反应30-180分钟。上述得到的缩合物除去保护基可按本领域的普通技术人员所熟知的任何一种脱保护基反应进行，以得到本发明的泰乐菌素衍生物。
抗菌活性
本发明的泰乐菌素衍生物的抗菌活性，用缪勒欣吞琼脂培养基（Difco）用琼脂稀释法测定。结果列于表1，活性用最低抑菌浓度（MIC，μg/ml）表示。其中化合物A（实施例3中所述）是4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素，用下式表示：
Figure 911099905_IMG3
式中R的含义同前;
化合物B（实施例2中所述）是4″-O-[（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素，用下式表示：
Figure 911099905_IMG4
式中R的含义同前;
XV代表4″-O-[对-甲氧基苯乙酰]泰乐菌素;
RKM代表罗它霉素;
EM代表红霉素。
Figure 911099905_IMG5
用小鼠肝匀浆进行的稳定性试验
ICR小鼠取肝与5倍体积的0.1M磷酸缓冲溶液（pH7.2）在Potter匀浆器中匀浆，于3000rpm离心均浆10分钟，得到上清液。在上面得到的上清液2ml中加入2ml含有受试化合物500μg/ml的20%甲醇水溶液和1ml0.1M磷酸缓冲溶液的样品溶液。混合物于37℃保温60分钟，然后将1ml混合物于85℃加热3分钟。反应混合物中加入1N  NaOH，调节pH到9.0，用1ml乙酸乙酯萃取。有机层用硅胶薄层层析（展开剂：正己烷/苯/丙酮/乙酸乙酯/甲醇＝150/125/50/100/40），用薄层扫描仪（282nm）测定残留的未水解的物质和被水解的物质之间的比例，用这个数值计算未水解物质的百分比，结果列于表2。
表2 用肝匀浆处理60分钟后存留的未水解物质（％）
化合物 未被水解（％）
ABXV 97.810092.8
对L1210细胞生长的抑制活性
在含有10%马血清（Gifco）和在5%二氧化碳气氛下的RPMI1640培养基中，于37℃培养小鼠白血病L1210细胞，使白血病细胞含量为5×104细胞/ml，并每隔2或3天将细胞传代培养，以维持细胞密度为5×104细胞/ml。向24池的培养板的每个池中加入含有0.9ml的培养的L1210细胞的稀释的样品溶液（0.1ml），在5%二氧化碳气氛下混合物37℃保温48小时。上述的样品溶液的制备是将称定的受试化合物溶于二甲亚砜（DMSO）中，使浓度为100mg/ml，然后用蒸馏水稀释此溶液，使浓度为10mg/ml。得到的水溶液用磷酸缓冲液稀释，得到所希望浓度的样品溶液。保温后，仔细计数每个池中的细胞数，并计算对细胞生长的抑制活性（IC50）。结果列于表3。
表 3 对细胞生长的抑制活性（％）
衍生物的浓度（μg/ml) XV A B
131030100ICSO(μg/ml) 12.2231.1882.8790.4593.685.01 005.6247.7588.7636.62 0013.4841.4387.2232.99
对小鼠骨髓细胞的集落形成的抑制作用
集落形成试验是按Kodama等[Blood，vol.57，1119，（1981）]所述的方法进行的。用的样品溶液的浓度为1μg/ml，集落形成比按下式计算：
集落形成比＝ (药物存在下的集落数)/(无药物时的集落数（对照）) ×100
结果列于表4。
表  4
对小鼠骨髓细胞集落形成的抑制作用
Figure 911099905_IMG6
从上述结果，本领域的普通技术人员会看到，本发明的泰乐菌素衍生物有优良的抗菌活性，减低了对动物细胞的抑制作用，与泰乐菌素或已知的泰乐菌素衍生物相比，本发明的泰乐菌素衍生物具有有利的选择性毒性。也会认识到该泰乐菌素衍生物对治疗动物的传染性疾病是相当有用的。
本发明的泰乐菌素衍生物可给动物口服或胃肠外给药，最好是以药物组合物的形式给药，药物组合物是由有效量的该化合物和药用载体或涂布剂组成。
适于口服的药物组合物，例如有片剂、胶囊剂、粉剂、微细颗粒，颗粒剂、溶液或糖浆剂。适于胃肠外用的药物组合物可以是注射剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂，滴鼻剂，油膏剂或糊剂。用于制备药物组合物的药用载体或涂布剂可以是，例如赋形剂，崩解剂或崩解促进剂，结合剂、润滑剂、涂布剂，色素，稀释剂、基质，增溶剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、喷射剂或粘合剂。
为了制备适于口服、皮肤或粘膜用药的药物组合物，涂布剂或载体可包括：赋形剂例如有葡萄糖，乳糖、D-甘露醇、淀粉或结晶性的纤维素;崩解剂或崩解促进剂，例如有羧甲基纤维素，淀粉或羧甲基纤维素钙;结合剂例如有羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶;润滑剂例如有硬脂酸镁或滑石粉;涂布剂例如有羟丙基甲基纤维素，蔗糖，聚乙二醇或氧化钛;基质例如有凡士林，液体石腊，聚乙二醇，明胶，高岭土，甘油，纯水或硬脂;喷射剂例如有氟利昂，乙醚或压缩空气;粘合剂例如有聚丙烯酸钠，聚乙烯醇，甲基纤维素，聚异丁烯或聚丁烯，或用基质片例如有布料或塑料片。适于作注射用的药物组合物可包括如下：增溶剂例如注射用蒸馏水，生理食盐水或用于水性组合物或在用前制成水性溶液的组合物的丙二醇;等渗剂例如葡萄糖，氯化钠，D-甘露醇或甘油;pH调节剂例如有无机酸或有机酸，无机碱或有机碱。
本发明药物组合物用于成年患者的剂量，口服一般是每日约500-2000mg，这个剂量可根据患者的年龄或病情而增加或减少。
下面的实施例对本发明作进一步说明，这些实施例只供说明，而不是限制本发明。
实施例1：（±）-对-甲氧基扁桃酸的光学拆分
（±）-对-甲氧基扁桃酸（1.04g，5.69mmol）溶于32ml2-丙醇/水（9/1，v/v）中，溶液中加入0.73ml（S）-（-）-α-甲基苄胺（5.72mmol），析出的盐加热使溶解。将溶液冷却至5℃，过滤收集析出的盐。得到的盐加热溶于29ml2-丙醇/水（9/1，v/v）中，然后再冷却至5℃。分出析出的盐，得622mg（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酸·（S）-（-）-α-甲基苄胺盐（产率：76.6%，按所用的（±）-对-甲氧基扁桃酸中含有的（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酸计算）。[α]26 D+60.1°（C1.0，水）。
水（50ml）和1NHCl（1.8ml）加到500mg（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酸（S）-（-）-α-甲基苄胺盐（1.65mmol）中，生成的溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得277mg（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酸（拆解收率：70.9%）。[α]24 D+140.1°（C0.3，水）。
分离出（S）-（-）-α-甲基苄胺盐后的初始母液减压蒸发后，剩余物溶于20ml水中。溶液中加入3ml  1N  HCl水溶液，得到的溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到522mg（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸（光学纯度：84%，HPLC法）。
上面得到的（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸（460mg，2.52mmol）溶解于22.5ml2-丙醇/水（9/1，v/v）中，加入0.325ml（R）-（+）-α-甲基苄胺（2.55mmol），析出的盐加热使溶解。溶液冷却至5℃，滤集析出的盐，得590mg（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸·（R）-（+）-α-甲基苄胺盐（产率：77.7%，按所用的（±）-对-甲氧基扁桃酸中含有的（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸计算）。
将水（20ml）和1N  HCl（1.7ml）加到500mg（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸·（R）-（+）-α-甲基苄胺盐（1.65mmol）中，得到的溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到285mg（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸（拆解收率：74.1%）。[α]-135.2°（C0.3，水）。
实施例2
（a）制备（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸
（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酸（183mg，1.00mmol）溶解于4ml四氢呋喃中，溶液冷却至-20℃。加入0.203ml吡啶（2.51mmol）后，逐渐加入0.168ml氯乙酰氯（2.11mmol）到此溶液中，混合物于-20℃搅拌2小时，甲苯（5ml）和水（5ml）加到反应混合物中。然后将反应混合物升温至室温。用1N  HCl调节反应混合物pH到1.5，分出甲苯层。甲苯层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的剩余物用14g硅胶柱层析（洗脱液∶氯仿/甲醇＝50/1，v/v），得到134mg（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸（产率：51.8%）。本标题化合物的物理性质如下：
[α]25 D+140°（c0.95，丙酮）
IR
Figure 911099905_IMG7
（cm-1）：
1740，1610，1510，1245，1165，1030，830
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
3.81（3H，s，OCH3），4.17（2H，ABq，J＝14.7Hz，COCH2Cl），5.96（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），6.92（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG8
），7.38（2H，d，J＝8.8Hz， ），9.41（1H，brs，COOH）
（b）制备2′-O-乙酰-4″-O-[（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素
（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸（108mg，0.418mmol）溶解于1.5ml  1，2-二氯乙烷中。溶液冷却至-30℃，加入0.034ml吡啶（0.42mmol）和0.053ml新戊酰氯（0.44mmol），混合物于-30℃下搅拌。20分钟后，该混合物中加入108mg2′-O-乙酰-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（0.105mmol）、0.073ml三乙胺（0.52mmol）和4.4mg4-二甲氨基吡啶（0.036mmol），于同样温度下继续搅拌2.5小时。反应混合物中加入少量氯仿和5ml水，然后将混合物温热至室温，分出有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗。无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂，剩余物用10g硅胶柱层析（洗脱液∶甲苯/丙酮＝8/1，然后7/1，v/v），得到29.3mg  2′-O-乙酰-4″-O-[（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（产率：22.2%）。
本标题化合物的物理性质如下：
m.p.114.0-117.0℃
UV λMe oH max（nm）：
281.4（ε  18000），234.1（ε  11400）
Figure 911099905_IMG10
：
3430，2920，1740，1715，1675，1605，1585，1510，1250，1165，1095，875，840
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
0.17（9H，s，（CH3）3Si），0.65（3H，d，J＝6.2Hz，H-6″），1.78（3H，s，12-CH3），2.07（3H，s，2′-OAc），2.32（6H，s，3′-N（CH3）2）.3.50（3H，s，2″′-OCH3），3.60（3H，s，3″′-OCH3），3.81（3H，s，CH3O-C6H4-），5.94（1H，d，J＝10.3Hz，H-13），6.03（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），6.28（1H，d，J＝15.4Hz，H-10），6.90（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG11
），7.32（1H，d，J＝15.4Hz，H-11），7.42（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG12
），9.66（1H，d，J＝1.1Hz，CHO）
（c）制备4″-O-[（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素（化合物B）
2′-O-乙酰-4″-O-[（R）-（-）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（29.3mg，0.0233mmol）溶解于1.5ml甲醇中，然后加入0.15ml水，溶液加热回流9小时。反应混合物冷却至室温后，混合物中加入1.2ml0.025N  HCl，继续搅拌30分钟。少量氯仿和2ml饱和碳酸氢钠水溶液加到混合物中，用氯仿萃取，氯仿层用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的剩余物用制备薄层层析纯化（展开剂∶氯仿/甲醇＝10/1，v/v），得到21.1g4″-O-[（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素（产率：83.3%）。
本标题化合物的物理性质如下：
m.p.121.0-124.5℃
[α]22 D-38.4°（c1.0，甲醇）
UV λMeOH max（nm）：
282.3（ε  24800），232.5（ε  12500）
IR
Figure 911099905_IMG13
（cm-1）：
3470，2920，1720，1675，1590，1510，1165，1080
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
0.58（3H，d，J＝6.2Hz，H-6″），1.80（3H，s，12-CH3），2.41（6H，s，3′-N（CH3）2），3.49（3H，s，2″′-OCH3），3.62（3H，s，3″′-OCH3），3.80（3H，s，CH3O-C6H4-），4.21（1H，d，J＝7.3Hz，H-1′），4.55（1H，d，J＝10.3Hz，H-4″），4.56（1H，d，J＝7.7Hz，H-1″′），5.04（1H，d，J＝3.3Hz，H-1″），5.28（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），5.91（1H，d，J＝10.6Hz，H-13），6.26（1H，d，J＝15.4Hz，H-10），6.87（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG14
），7.32（1H，d，J＝15.4Hz，H-11），7.40（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG15
），9.67（1H，s，CHO）
实施例3
（a）制备（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸
按照实施例1所述方法得到的（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酸（184mg，1.01mmol）溶解于四氢呋喃4ml，将此溶液冷却至-20℃。该溶液中加入0.205ml吡啶（2.53mmol）后，氯乙酰氯0.179ml（2.25mmol）逐渐加到此溶液中，混合物于-20℃搅拌1小时，加入甲苯（5ml）和水5ml后，将反应混合物温热到室温。用1N  HCl调节反应混合物使pH到2，分出甲苯层，甲苯层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得到剩余物用15g硅胶作柱层析（洗脱液∶氯仿/甲醇＝50/1，v/v），得到173mg（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸（产率：66.2%）。
本标题化合物的物理性质如下：
[α]25 D-137°（c1.08，丙酮）
IR
Figure 911099905_IMG16
（cm-1）：
1730，1605，1580，1505，1245，1160，1025，825
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
3.79（3H，s，OCH3），4.15（2H，ABq，J＝15.2Hz，COCH2Cl），5.96（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），6.91（2H，d，J＝8.8Hz， ），7.38（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG18
），9.56（1H，brs，COOH）
（b）制备2′-O-乙酰-4″-O-[（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素
（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酸（102mg，0.394mmol）溶于1.5ml1，2-二氯乙烷。溶液冷却至-30℃后，加入0.032ml吡啶（0.39mmol）和0.050ml新戊酰氯（0.41mmol）到此溶液中，混合物于-30℃搅拌。15分钟后，混合物中加入101mg2′-O-乙酰-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（0.0980mmol），0.068ml三乙胺（0.49mmol）和3.6mg4-二甲氨基吡啶（0.029mmol），在同样温度下继续搅拌2小时。反应混合物中加入少量氯仿和5ml水，温热至室温后，分出有机层。有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。剩余物于10g硅胶作柱层析（洗脱液∶甲苯/丙酮＝8/1，然后7/1，v/v），得到69.5mg2′-O-乙酰-4″-O-[（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（产率：56.4%）。
本标题化合物的物理性质如下：
m.p.115.5-117.0℃
UV λMeOH max（nm）：
281.0（ε  20700），234.9（ε  13200）
IR
Figure 911099905_IMG19
（cm-1）：
3470，2920，1740，1715，1670，1605，1585，1505，1245，1160，1095，875，835
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
0.17（9H，s，（CH3）3Si），0.71（3H，s，3″-CH3），1.79（3H，s，12-CH3），2.08（3H，s，2′-OAc），2.42（6H，s，3′-N（CH3）2）.3.50（3H，s，2″′-OCH3），3.60（3H，s，3″′-OCH3），3.80（3H，s，CH3O-C6H4-），5.93（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），5.94（1H，d，J＝11.0Hz，H-13），6.29（1H，d，J＝15.4Hz，H-10），6.91（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG20
），7.32（1H，d，J＝15.4Hz，H-11），7.43（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG21
），9.66（1H，s，CHO）
（c）制备4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素（化合物A）
将2′-O-乙酰-4″-O-[（S）-（+）-O-氯乙酰-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（69.5mg，0.0554mmol）溶解于3ml甲醇中，然后加入0.3ml水，溶液加热回流8小时。反应混合物冷却至室温后，加入2.5ml0.025N  HCl，再搅拌30分钟。加入少量氯仿和2ml饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取该混合物。氯仿层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用制备型薄层层析纯化（展开剂∶氯仿/甲醇＝10/1，v/v），得到40.7mg4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素（产率：68.0%）。
本标题化合物的物理性质如下：
m.p.112.0-115.0℃
[α]22 D-37.1°（c1.03，methanol）
UV λMeOH max（nm）：
281.7（ε  25300），232.4（ε  12600）
IR （cm-1）：
3450，2910，1715，1670，1585，1505，1160，1070，830
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
0.80（3H，s，3″-CH3），1.79（3H，s，12-CH3），2.51（6H，s，3′-N（CH3）2），3.49（3H，s，2″′-OCH3），3.61（3H，s，3″′-OCH3），3.79（3H，s，CH3O-C6H4-），4.21（1H，d，J＝7.7Hz，H-1′），4.56（1H，d，J＝7.7Hz，H-1″′），4.58（1H，d，J＝10.3Hz，H-4″），5.04（1H，d，J＝3.3Hz，H-1″），5.22（1H，s，-C6H4-CH（OH）-CO），5.91（1H，d，J＝10.3Hz，H-13），6.27（1H，d，J＝15.4Hz，H-10），6.88（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG23
），7.32（1H，d，J＝15.4Hz，H-11），7.41（2H，d，J＝8.8Hz，
Figure 911099905_IMG24
），9.67（1H，s，CHO）
实施例4
（a）制备（S）-O-甲氢吡喃基-对-甲氧基扁桃酸
将（S）-对-甲氧基扁桃酸（8.74g，48mmol）溶解于100ml四氢呋喃中，然后加入5.69ml  3，4-二氢-2H-吡喃（62.4mmol）。在冰冷却下，溶液中加入500mg对-甲苯磺酸，混合物于0℃搅拌2小时，然后于25℃搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和反应液后，减压下蒸除大部分四氢呋喃。浓缩后的反应混合物中加入乙酸乙酯，加入0.3N盐酸水溶液调节反应混合物pH为3.0，然后萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后有机层减压蒸发，得到14.0g糖浆状物。后者用150g硅胶作柱层析（洗脱液∶氯仿/甲醇＝30/1）。含有本标题化合物的组分在硅胶TLC板上（展开剂∶氯仿/甲醇＝10/1）于Rf＝0.54处通过紫外吸收检出，收集并浓缩后，得到10.8g（S）-O-四氢呋喃基-对-甲氧基扁桃酸（产率：85%）。
本标题化合物的物理性质如下：
[α]25 D+61.2°（c1.0，acetone）
IR νKBr max（cm-1）：
3468，1728，1514，1248，1034
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
1.45-1.93（6H，m，CH2-CH2-CH2），3.45-4.05（2H，m，CH2-O），3.80（3H，s，OCH3），4.58（0.5H，t，J＝3.9Hz，O-CH-O），4.86（0.5H，dd，J＝2.9Hz，3.2Hz，O-CH-O），5.20（0.5H，s，O-CH-COO），5.28（0.5H，s，O-CH-COO），6.889（1H，d，J＝8.8Hz，Ar），6.894（1H，d，J＝8.8Hz，Ar），7.35（1H，d，J＝8.8Hz，Ar），7.41（1H，d，J＝8.8Hz，Ar）
（b）制备2′-O-乙酰-4″′-O-[（S）-（+）-O-四氢吡喃基-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素
用上述方法制备的（S）-O-四氢吡喃基-对-甲氧基扁桃酸320mg（1.21mmol）溶解于3ml乙酸乙酯中，溶液中加入146.9mg二环己基碳化二亚胺（0.712mmol），然后于0℃下搅拌该混合物20分钟。混合物中再加入117μl三乙胺（0.846mmol），14.8mg二甲氨基吡啶（0.12mmol）和373mg2′-O-乙酰-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（0.363mmol），室温下搅拌该混合物16小时。过滤后，滤液中加入乙酸乙酯使总体积为20ml，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯溶液。无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用50g硅胶作柱层析，（洗脱剂∶甲苯/丙酮＝7/1），含有本标题化合物的组分在硅胶TLC板上（展开剂∶甲苯/丙酮＝3/1）于Rf＝0.62处通过紫外吸收检出，收集并浓缩，得到140mg2′-O-乙酰-4″′-O-[（S）-（+）-O-四氢吡喃基-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（白色粉末，产率：30%）。
本标题化合物的物理性质如下：
IR νKBr max（cm-1）：
3515，2938，1748，1593，1373，1250，1100，1059
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
0.17（9H，s，（CH3）3Si），0.77（3H，s，H-7″），1.78（3H，s，12-CH3），2.08（3H，s，2′-OAc），2.41（6H，s，（NCH3）2），3.50（3H，s，2″′-OCH3），3.60（3H，s，3″′-OCH3），3.79（3H，s，CH3O-Ar），4.26（1H，d，J＝7.3Hz，1′-H），4.37（1H，m，5″-H），4.61（0.5H，m，THP-anomeric），4.88（0.5H，brs，THP-anomeric），5.20（0.5H，s，O-CH-COO），5.34（0.5H，s，O-CH-COO），5.94（1H，d，J＝10.3Hz，H-13），6.28（1H，d，J＝15.4Hz，H-10），6.87（2H，d，J＝8.8Hz，Ar），7.32（1H，d，J＝15.4Hz，H-11），7.43（1H，d，J＝8.8Hz，Ar），7.47（1H，d，J＝8.8Hz，Ar），9.66（1H，s，CHO）
（c）制备4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素
用上法得到的2′-O-乙酰-4″-O-[（S）-（+）-O-四氢吡喃基-对-甲氧基扁桃酰]-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素（29.5mg，0.0232mmol）溶解于2ml甲醇中，溶液中加入水0.2ml。混合物于80℃加热回流13小时。混合物浓缩后，加入丙酮2ml，水0.5ml和0.1N盐酸水溶液0.8ml，混合物于室温下搅拌3.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和反应混合物，加入乙酸乙酯30ml萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩有机层，剩余物用制备型薄层层析纯化（展开剂∶甲苯/丙酮＝1/1），于Rf＝0.45处通过紫外吸收检测含有本标题化合物的色带，收集浓缩后，得到14mg4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素（产率：56%）。得到的化合物的物理性质与实施例3中得到的化合物是一样的。
本领域的普通技术人员会知道，对方法的改进和修改仍属于本发明的范围内。本发明的范围和精萃只是由权利要求书加以确定。

Claims (10)

1、用下式表示的4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素化合物：
Figure 911099905_IMG1
2、按照权利要求1的化合物，其为4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素。
3、按照权利要求1的化合物，其为4″-O-[（R）-（-）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素。
4、按照权利要求1的化合物，其为4″-O-[（±）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素。
5、一种制备4″-O-对-甲氧基扁桃酸泰乐菌素的方法，该方法包括以下几步：
（a）将有羟基保护基的被保护的对-甲氧基扁桃酰与有一个或多个保护基团的泰乐菌素或泰乐菌素衍生物缩合;
（b）除去保护基，得到4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素。
6、按照权利要求5的制备4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素的方法，其中被保护的对-甲氧基扁桃酸从由被保护的（-）-对-甲氧基扁桃酸、被保护的（+）-对-甲氧基扁桃酸和被保护的（±）-对-甲氧基扁桃酸组成的一组中选定。
7、按照权利要求5的制备4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素的方法，其中被保护的泰乐菌素是2′-O-乙酰-4″′-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素。
8、一种由有效量的4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素和药用载体或涂布剂组成的药物组合物。
9、一种治疗传染性疾病的方法，该方法包括给动物用有效量的化合物4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素。
10、按照权利要求9的方法，所给的药物组合物是由该化合物与药用载体或涂布剂组成。
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