CN1712408A - 双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药学和有机化学。本发明公开了可用于医药的新化合物双环醇糖苷类化合物及其制备方法。该方法包括双环醇和酰化糖的三氯亚胺酯在常规溶剂中的糖苷化以及酰化糖苷用醇钠处理脱保护制备双环醇糖苷的反应过程。按本发明方法制备的双环醇糖苷类化合物可用于肝病的临床治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药学和有机化学，特别是本发明涉及双环醇糖苷类化合物及其制备方法，以及在临床上的应用。
背景技术
双环醇为已知化合物，为人工合成的抗慢性病毒性肝炎药物，具有显著的保肝作用和一定抗肝炎病毒活性，对该药作用的机制进行多方面研究的结果表明，双环醇不是转氨酶抑制剂，而是有清除自由基作用以保护细胞膜，并且能保护细胞核DNA免受损伤和减少细胞凋亡的发生。它的结构可以用(II)式表示
欧洲专利EP0353358公开了其制备方法，反应路线如路线1所示。
在反应路线中，以已知化合物联苯双酯(II-1)(制备方法在日本专利JP60209582中公开)为原料，按照酯水解的一般方法碱水解得到二羧酸(II-2)，然后二羧酸与乙酸酐一起加热反应得酸酐(II-3)，酸酐用硼氢化钠还原后与对-甲苯磺酸一起加热反应得内酯(II-4)，内酯再与甲醇在羧酸盐(乙酸钠)的存在下反应，然后经常规分离纯化得双环醇(II)。
路线1.双环醇的制备：
发明内容
本发明涉及一种可应用于肝病治疗的一种新的双环醇糖苷类化合物及其生产方法和临床应用。
具体而言，本发明涉及一种双环醇糖苷类化合物，其特征在于具有下列结构式：
其中，R1和R2分别代表H、OH或半乳糖基。
在上述的化合物(I)中，其中R1可代表结构如下式的半乳糖基，R2代表H。
本发明还涉及一种制备具有式(I)的双环醇糖苷类化合物的方法，所述方法的特征在于：
使化合物(II)
与化合物(III)
反应，得到化合物(IV)，
然后，脱去保护基得到具有式(I)的化合物。
其中，取代基R1和R2分别代表H、OH或半乳糖基。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的所述的化合物(I)和药学上可接受的载体的药物组合物。以及所述的化合物(I)在制备治疗肝病的药物制剂中的应用。
换言之，本发明的目的化合物双环醇糖苷类化合物是新颖的，它可以用(I)式表示
式中R1，R2代表下列结构的基团：
Ib.R1＝H，R2＝OH
Ic.R1＝OH，R2＝H
本发明目的化合物的制备路线如路线2表示。
本发明目的化合物的制备方法详述如下：
在反应路线中，以已知糖类化合物(III-1)为原料；当R1＝半乳糖基，R2＝H时，化合物III-1为乳糖(III-1a)；当R1＝H，R2＝OH时，化合物III-1为半乳糖(III-1b)；当R1＝OH，R2＝H时，化合物III-1为葡萄糖(III-1c)。按照糖类酰化反应的一般方法，用苯甲酰氯酰化得全苯甲酰化乳糖(III-2)，然后在醋酸肼的存在下选择性地脱去全酰化糖1-位保护基得化合物III-2，再和三氯乙腈反应得酰化糖的三氯亚胺酯(III-3)；三氯亚胺酯(III-3)和双环醇糖苷化偶合反应得双环醇苯甲酰化糖苷(IV)，酰化糖苷(IV)用醇钠处理脱保护得双环醇糖苷(I)。
路线2：双环醇糖苷类化合物的制备
III-1a.R1＝gal，R2＝H III-2a.R1＝Bz-gal，R2＝H
III-1b.R1＝H，R2＝OH III-2b.R1＝H，R2＝OBz
III-1c.R1＝OH，R2＝H III-2c.R1＝OBz，R2＝H
III-3a.R1＝Bz-gal，R2＝H III-4a.R1＝Bz-gal，R2＝H
III-3b.R1＝H，R2＝OBz III-4b.R1＝H，R2＝OBz
III-3c.R1＝OBz，R2＝H III-4c.R1＝OBz，R2＝H
IVa.R1＝Bz-gal，R2＝H Ia.R1＝gal，R2＝H
IVb.R1＝H，R2＝OBz Ib.R1＝H，R2＝OH
IVc.R1＝OBz，R2＝H Ic.R1＝OH，R2＝H
糖的全酰化反应，制备活性亚胺酯的反应以及糖苷化反应均需在非活性溶剂中进行，非活性溶剂有四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等醚类、酮类，酯类，卤代烃类、烃类溶剂；这些溶剂可单独使用，也可混合使用，优选卤代烃类，如氯仿、二氯甲烷等。脱保护基反应通常在常规溶剂中进行，所用溶剂的例子有乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。为了加快反应速度或提高收率，在一些反应步骤加入合适的催化剂是必要的。糖的全酰化反应可加入合适量的有机碱，如吡啶，三乙胺等，制备三氯亚胺酯可加入合适量的碱催化剂如DBU等，糖苷化反应可加入合适量的路易斯酸如三氟甲磺酸三甲硅烷酯等。反应通常是在常温的情况下进行的，温度范围约-20～60℃，优选-10-40℃，最好在0℃～35℃范围内进行反应。反应时间由反应的种类，溶剂的种类，反应温度等因素决定，反应时间从0.5-72小时不等；具体地说，酰化反应约6-12小时，1-位脱保护约36-72小时，制备活性亚胺酯以及糖苷化反应约0.5-2小时，酰化糖苷脱保护约2-6小时。反应的后处理可按常规方法进行。一般需采用提取、浓缩、冲析、大孔树脂层析、硅胶层析、结晶或冷冻干燥等方法得到产物。
本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的上述双环醇糖苷类化合物和药学上可接受的载体，例如赋形剂、或稀释剂等药物辅助剂。
所述的药物组合物是通过将上述方法制备得到的双环醇糖苷类化合物与药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照制剂的常规制备方法以制备得到所需的制剂形式。该组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂，或口服液或无菌胃肠外溶液等液体制剂形式；其给药途径、剂量、和给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。
该组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可将活性组分溶于无菌载体制备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。或在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂，以利于该化合物的均匀分布。
本发明的另一目的在于提供双环醇糖苷类化合物(I)及其组合物用于制备治疗肝病的药物中的应用。、
本发明通过研究发现，双环醇与糖类化合物糖苷化制得的双环醇糖苷类新化合物，具有很强的肝损伤保护作用，因此构成了本发明。本发明的目的在于制备疗效更好的用于肝病治疗的药物，克服现有制剂临床疗效及治疗范围的不足。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实验部分
参考例1.联苯二羧酸(II-2)的制备：
在3000ml的反应瓶中，投入联苯双酯(II-1)100g(239mmol)，丙酮1200ml，以及氢氧化钠50g溶于水800ml中所得的的溶液，搅拌加热回流6小时。减压浓缩除去丙酮后，碱性溶液用浓盐酸酸化析出固体。过滤得白色固体沉淀，用水洗涤，真空干燥，得联苯二羧酸(II-2)88.2g，m.p.＞280℃，收率94.6％。
参考例2.联苯二羧酸酐(II-3)的制备：
在1000ml的反应瓶中，投入联苯二羧酸(II-2)88g(225.5mmol)，乙酸酐600ml，搅拌回流4小时。蒸去溶剂后，在残余物中加入甲苯500ml，将混合物过滤得黄色固体状标题化合物联苯二羧酸酐(II-3)78g，m.p.267～270℃，收率92.9％。
参考例3.联苯羧酸内酯(II-4)的制备：
在3000ml的反应瓶中，投入联苯二羧酸酐78g(209.5mmol)，四氢呋喃2200ml，搅拌加热溶解，冰浴冷却下，分次加入硼氢化钠32g，搅拌1小时。然后，再将反应混合液加热回流4小时，过滤除去白色固体。在反应混合物中滴加6N盐酸，再过滤，减压浓缩除去溶剂后，在残余物中加入氯仿。所得氯仿溶液用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体84g。
取以上所得的固体40g和对-甲苯磺酸20g在2000ml苯中的溶液回流4小时。所得溶液用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体化合物26.3g，m.p.218-220℃，收率73.5％。
参考例4.双环醇(II)的制备
在3000ml的反应瓶中，投入联苯羧酸内酯(II-4)26g(72.6mmol)，无水乙酸钠42g和甲醇2500ml混合物搅拌加热回流7小时。放冷，除去不溶固体(回收联苯羧酸内酯)，将滤液蒸发至干，所得的白色固体物溶于水，用氯仿提取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩，上硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶氯仿/甲醇＝96∶4)，收集正组分，浓缩除去溶剂，以乙酸乙酯/石油醚结晶得白色结晶状标题化合物10.3g，m.p.137-139℃，收率36.3％。
实施例1.全苯甲酰化乳糖(III-2a)的制备
在500ml的反应瓶中，投入乳糖18.2g(53.2mmol)，无水吡啶50ml和二氯甲烷100ml，搅拌，然后加DMAP100mg到反应液中，冰浴冷却到0℃。慢慢滴入苯甲酰氯65ml，滴加时控制反应液的温度不超过10℃。冰浴搅拌反应3小时，室温反应10小时。TLC检测(高效薄层板MerckGF254；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色)，反应结束后，用二氯甲烷稀释残留物，转移到分液漏斗中，然后依次用5％稀盐酸(150ml×3)，饱和碳酸氢钠溶液(150ml×3)，水(150ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得淡黄色浆状物。利用二氯甲烷/甲醇重结晶得白色晶体52.2g，收率83.5％。
实施例2. 1-位脱保护酰化乳糖(III-3a)的制备
在100ml的反应瓶中，投入全苯甲酰化乳糖9.4g(8mmol)和醋酸肼0.883g(9.6mmol)，二甲基甲酰胺20ml，磁力搅拌溶解，反应过程用TLC检测(高效薄层板MerckGF254；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色)。反应结束后(一般需要反应两天)，旋蒸除去DMF得橙色浆状物。硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3∶1-1∶1)，收集正组分，浓缩除去溶剂，得白色固体6.74g，收率78.6％。
实施例3.酰化乳糖三氯亚胺酯(III-4a)的制备
在100ml的反应瓶中，投入1-OH苯甲酰化乳糖6.74g(6.29mmol)，二氯甲烷100ml，搅拌溶解。随后加入三氯乙腈3.8ml(37.8mmol)和DBU 473μl(3.145mmol)，反应液马上变成橙色，随后颜色逐渐加深直至黑色。反应过程用TLC检测(高效薄层板MerckGF254；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色)。反应结束后(一般40分钟内反应结束)低温旋转浓缩蒸去溶剂。上硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5∶1-2∶1)，收集正组分，浓缩除去溶剂，得白色固体6.80g，收率88.9％。
实施例4.全苯甲酰化半乳糖(III-2b)的制备
按照实施例1进行制备，不同的是以半乳糖(III-1b)10g(55.5mmol)代替乳糖(III-1a)，得白色固体(III-2b)31.2g，收率80.2％。
实施例5. 1-位脱保护酰化半乳糖(III-3b)的制备
按照实施例2进行制备，不同得是以全苯甲酰化半乳糖(III-2b)31.2g(44.5mmol)代替全苯甲酰化乳糖(III-2a)，得白色固体1-位羟基酰化半乳糖(III-3b)20.1g，收率75.6％。
实施例6.酰化半乳糖三氯亚胺酯(III-4b)的制备
按照实施例3进行制备，不同的是以1-位羟基酰化半乳糖(III-3b)20g(33.5mmol)代替1-位羟基酰化乳糖(III-3a)，得白色固体(III-4b)18.8g，收率75.9％。
实施例7.全苯甲酰化葡萄糖(III-2c)的制备
按照实施例1进行制备，不同的是以葡萄糖(III-1c)10g(55.5mmol)代替乳糖(III-1a)，得白色固体(III-2c)31.9g，收率82％。
实施例8. 1-位脱保护酰化葡萄糖(III-3c)的制备
按照实施例2进行制备，不同的是以全苯甲酰化葡萄糖(III-2c)31.9g(45.5mmol)代替全苯甲酰化乳糖(III-2a)，得白色固体1-位羟基酰化葡萄糖(III-3c)19.1g，收率70.3％。
实施例9.酰化葡萄糖三氯亚胺酯(III-4c)的制备
按照实施例3的进行制备，不同得是以1-位羟基酰化葡萄糖(III-3c)19g(31.8mmol)代替1-位羟基酰化乳糖(III-3a)，得白色固体(III-4c)19g，收率81.8％。
实施例10.双环醇的酰化乳糖苷(IVa)的制备
在100ml的反应瓶中，投入双环醇1.56g(4mmol)，乳糖三氯亚胺酯6.3g(5.18mmol)，4A分子筛2g，充入氮气保护，冰盐浴冷却，然后加入二氯甲烷50ml，搅拌溶解。冰浴下搅拌10分钟，加入TMSOTf34.5μL(0.2mmol)，冰浴下搅拌30分钟，反应过程用TLC检测(高效薄层板MerckGF254；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色)。反应结束后(一般40分钟内反应结束)减压旋转浓缩蒸去溶剂。上硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5∶1-5∶4)，收集正组分，浓缩除去溶剂，得白色固体5.47g。收率94.9％。
1HNMR(600MHz，CDCl3)(非对映异构体).：δ8.02-7.15(m，70H，Bz-PhH，two-set)，7.20(s，1H，3′-H)，7.09(s，1H，3′-H)，6.56(s，1H，3-H)，6.50(s，1H，3-H)，5.95(d，1H，J＝1.1Hz，7′-CH2-1)，5.91(d，1h，J＝1.1Hz，7′-CH2-2).5.89-5.86(m，4H，7′-CH2-1，7′-CH2-2，7-CH2-1，7′-CH2-2)，5.78(d，1H，J＝1Hz，7-CH2-2)，5.73-5.65(m，6-H，glu3-H，gal4-H，gal2，two-test)，5.46(dd，1H，J＝8.0，10.3Hz，glu2-H)，5.46(dd，1H，J＝8.0，9.8Hz，glu2-H)，5.33(dd，1H，J＝3.3，10.3Hz，gal3-H)，5.29(dd，1H，J＝3.3，10.3Hz，glal3-H)，4.81(d，1H，j＝8.0Hz，gal1-H)，4.76(d，1H，J＝8.0Hz，gal1-H)，4.70(d，1H，J＝8.0Hz，glu1-H)，4.66(d，1H，J＝8.0Hz，glu1-H)，4.61(d，1H，J＝12.8Hz，2-CH2-1)，4.45-4.31(m，5H，2-CH2-2，2-CH2-1，glu6-CH2-2，glu6-CH2-2，gal6-CH2-1)，4.27-4.19(m，3H，glu4-H，glu6-CH2-1，glu6-CH2-1)，3.83-3.78(m，2H，gal5-H，gal5-H)，3.82(s，3H，4′-OCH3)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.70-3.62(m，4H，glu5-H，gal6-CH2-1，gal6-CH2-2，gal6-CH2-2)，3.61(s，3H，4-OCH3)，3.57(s，3H，4-OCH3)，3.53-3.51(m，1H，glu5-H)，3.46(s，3H，COOCH3)，3.35(s，3H，COOCH3).
实施例11.乳糖双环醇(Ia)的制备
在100ml的反应瓶中，投入双环醇酰化乳糖苷5.05g(3.5mmol)，无水甲醇100ml，磁力搅拌溶解，加入甲醇/甲醇钠1.5g(含甲醇钠≥50％g)，室温搅拌反应，反应过程用TLC检测(高效薄层板MerckGF254；展开剂：氯仿/甲醇＝3∶1；硫酸乙醇溶液喷洒后灼烧显色)。反应结束后(一般2小时左右结束)加入强酸性阳离子交换树酯(氢型)中和至中性。过滤，减压旋转蒸发除去溶剂，上硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝5∶1)，收集正组分，浓缩除去溶剂，得白色固体2.45g，收率98.0％。
1HNMR(600MHz，DMSO-D6)(非对映异构体)：7.27(s，1H，3′-H)，7.26(s，1H，3′-H)，7.01(s，1H，3-H)，7.00(s，1H，3-H)，6.08(bs，3H，7′-CH2-1，7′-CH2-1，7′-CH2-2，)，6.05(d，1H，J＝1.1Hz，7′-CH2-2)，5.90(d，1H，J＝0.7Hz，7-CH2-1)，5.86(d，1H，J＝1.2Hz，7-CH2-1)，5.89(d，1H，J＝0.7Hz，7-CH2-2)，5.86(d，H，J＝1.1Hz，7-CH2-1)，5.29(d，1H，J＝5.1HzOH)，5.25(d，1H，J＝4.7HzOH)；5.10(d，1H，J＝4.4HzOH)，5.10(d，1H，J＝4.4HzOH)；4.80(t，2H，J＝5.5Hz，two set)，4.69-4.65(m，4H，2*OH，two set)，4.59(t，1H，J＝5.9Hz，OH)，4.53(dd，2H，OHtwo set)，4.50(d，1H，J＝13.5Hz，2-CH2-1)，4.31(d，1H，J＝13.6Hz，2-CH2-1)，4.47(t，1H，J＝5.9Hz，OH)，4.4(bs，2H，2-CH2-2，2-CH2-2)，4.19-4.11(m，4H，gal1-H，glu1-H，two set)，3.90(s，6H，4′-OCH3，two set)，3.90(s，6H，4-OCH3，twoset)，3.72-3.68(m，1H，g6-H)，3.59(s，3H，COOCH3)，3.59(s，3H，COOCH3)。
13CNMR(150MHz，DMSO-D6)：δ165.7(C＝O)，166.0(C＝O)，147.4(6′-C)，147.2(6′-C)，146.1(6-C)，146.0(6-C)，142.2(4-C)，142.5(4-C)，142.2(4′-C)，142.2(4′-C)，137.9(5′-C)，137.8(5′-C)，133.1(2-C)，133.1(2-C)，130.7(5-C)，130.6(5-C)，124.1(2′-C)，123.9(2′-C)，110.8(3′-C)，110.7(3′-C)，109.7(1′-C)，109.7(1′-C)，108.6(1-C)，108.2(1-C)，106.8(3-C)，106.5(3-C)，103.8(glu1-C)，102.4(7′-CH2)，102.4(7′-CH2)，101.5(gal1-C)，100.8(gal1-C)，101.1(7-CH2)，80.7，80.5，75.5，74.8，74.8，74.6，73.2(glu2-C)，73.2(gal2-C)，70.5(glu-4C)，68.1(gal4-C)，66.7(2-CH2)，66.1(2-CH2)，60.4(gal6-C)，60.2(glu6-C)，56.4(4′-OCH3)，56.1(4-OCH3)，51.9(COOCH3)。
由于采用DMSO做溶剂，所有羟基峰都出现，并且与糖上的峰相互耦合，再加上两套峰的存在，使谱图较为复杂。
实施例12.双环醇的酰化半乳糖苷(IVb)的制备
按照实施例10的制备过程，不同的是以酰化半乳糖三氯亚胺酯(III-4b)3.84g(5.18mmol)，代替乳糖三氯亚胺酯(III-4a)，得双环醇的酰化半乳糖苷(IVb)3.52g，收率90.9％。
1HNMR(600MHz，CDCl3)(非对映异构体)：δ8.10-7.74(m，16H，ph-H，twoset)，7.63-7.21(m，26H，ph-H，3′-H，two set)，6.66(s，1H，3-H)，6.56(s，3-H)，6.06(d，1H，J＝1.4Hz，7′-CH2-1)，6.04(d，1H，J＝1.41Hz，7′-CH2-1)，5.99(d，1H，J＝1.4Hz，7′-CH2-2)，5.97(d，1H，J＝1.1Hz，7′-CH2-2)，5.95(dd，1H，g4-H)，5.91(dd，1H，g4-H)，5.93-5.89(m，4H，7-CH2，two set)，5.79(dd，1H，J＝8.0，10.6Hz，g2-H)，5.75(dd，1H，J＝8.0，10.63Hz，g2-H)，5.55(dd，1H，J＝3.7，10.3Hz，g3-H)，5.50(t，1H，J＝3.7，10.6Hz，g3-H)，4.82(d，1H，J＝8.0Hz，g1-H)，4.86(d，1H，J＝8.1Hz，g1-H)，4.72(d，1H，J＝12.8Hz，2-CH2-1)，4.23(d，1H，J＝12.1Hz，2-CH2-1)，4.62(d，1H，J＝12.5Hz，2-CH2-2)，4.52(d，1H，J＝12.4Hz，2-CH2-2)，4.56(dd，1H，J＝6.2，11.3Hz，g6-CH2-1)，4.39(dd，1H，J＝12.4Hz，2-CH2-1)，4.32(dd，1H，J-7.7，11.4Hz，g6-CH2-2)，4.14(dd，1H，J＝8.0，11.4Hz，g6-CH2-2)，4.20-4.18(m，1H，g5-H)，4.04-4.02(m，1H，g5-H)，3.95(s，3H，4′-OCH3)，3.86(s，3H，4′-OCH3)，3.74(s，3H，4-4-OCH3)，3.67(s，3H，4-OCH3)，3.55(s，3H，COO CH3)，3.37(s，3H，COOCH3).
实施例13.半乳糖双环醇(Ib)的制备
按照实施例11的制备过程，不同的是以双环醇酰化半乳糖苷(IVb)3.5g(3.61mmol)代替双环醇酰化乳糖苷(IVa)，得半乳糖双环醇(Ib)1.87g，收率94.6％。
1HNMR(600MHz，DMSO-D6)(非对映异构体)：7.26(s，1H，3′-H)，7.26(s，1H，3′-H)，7.04(s，1H，3-H)，7.01(s，1H，3-H)，6.09(s，2H，7′-CH2)，6.07(dd，2H，J＝1.1Hz，7′-CH2)，5.89(dd，2H，J＝0.7Hz，7′-CH2)，5.85(s，2H，7-CH2)，5.02(d，1H，J＝5.2Hz，g3-OH)，4.98(d，1H，J＝4.7Hz，g2-OH)；4.74(d，1H，J＝5.5Hz，g3-OH)，4.72(d，1H，J＝5.5Hz，g3-OH)；4.60(t，1H，J＝5.5Hz，g6-OH)，4.49(t，1H，J＝5.5Hz，g6-OH)，4.49(d，1H，J＝13.2Hz，2-CH2-1)，4.26(d，1H，J＝13.2Hz，2-CH2-1)，4.38(s，2H，2-CH2-2，2-CH2-2)，4.35(t，2H，g4-OH，g4-OH)，4.05(d，1H，J＝7.7Hz，g1-H)，4.02(d，1H，J＝7.7Hz，g1-H)，3.90(s，3H，4′-OCH3)，3.90(s，3H，4′-OCH3)，3.85(s，3H，4-OCH3)，3.85(s，3H，4-OCH3)，3.59(s，3H，COOCH3)，3.58(s，3H，COOCH3)，3.61-3.57(m，2H，g4-H，g4-H)，3.50-3.40(m，3H，g6-CH2-1，g6-CH2-1，g6-CH2-2)，3.37-3.27(m，3H，g2-H，g2-H，g6-CH2-2)，3.26-3.20(m，2H，g3-H，g3-H)，3.18-3.15(m，2H，g5-H，g5-H)。
13CNMR(150MHz，DMSO-D6)：δ165.7(C＝O)，147.5(6′-C)，147.2(6′-C)，146.0(6-C)，146.0(6-C)，142.6(4-C)，142.2(6′-C)，137.9(5′-C)，137.9(5′-C)，133.1(2-C)，133.0(2-C)，131.0(5-C)，130.8(5-C)，124.0(2′-C)，123.9(2′-C)，110.8(3′-C)，110.7(3′-C)，109.8(1′-C)，108.5(1-C)，108.2(1-C)，106.8(3-C)，106.3(3-C)，102.4(7′-CH2)，102.4(g1-C)，102.0(g1-C)，101.1(7-CH2)，75.3(g3-C)，73.3(g3-3)，74.9(g5-C)，73.3(g5-C)，70.7(g2-C)，68.3(g4-C)，67.9(g4-C)，66.4(2-CH2)，66.2(2-CH2)，60.5(g6-C)，60.1(g6-C)，56.4(4′-OCH3)，56.1(4-OCH3)，51.9(COOCH3)。
实施例14.双环醇的酰化葡萄糖苷(IVc)的制备
按照实施例10的制备过程，不同的是以酰化葡萄糖三氯亚胺酯(III-4c)3.84g(5.18mmol)，代替乳糖三氯亚胺酯(III-4a)，得双环醇的酰化葡萄糖苷(IVc)3.58g，收率92.4％。
1HNMR(600MHz，CDCl3)(非对映异构体)：δ7.98-7.79(m，16H，ph-H，two set)，6.55(s，1H，3-H)，6.04(d，1H，J＝1.1Hz，7′-CH2-1)，6.01(d，1H，J＝1.1Hz，7′-CH2-2)，5.96(bs，2H，7′-CH2)，5.92(d，1H，J＝1.5Hz，7-CH2-1)，5.91(d，1H，J＝1.5Hz，7-CH2-2)，5.90(d，1H，J＝1.5Hz，7-CH2-1)，5.89(d，1H，J＝1.4Hz，7-CH2-2)，5.83(t，1H，J＝9.5Hz，g3-H)，5.80(t，1H，J＝9.9Hz，g3-H)，5.66(t，1H，J＝9.5Hz，g4-H)，5.65(t，1H，J＝9.9Hz，g4-H)，5.52(dd，1H，J＝6.6，8.0Hz，g2-H)，5.51(dd，1H，J＝6.6，7.7Hz，g2-H)，4.85(d，1H，J＝8.0Hz，g1-H)，4.84(d，1H，J＝8.0Hz，g1-H)，4.70(d，1H，J＝12.5Hz，2-CH2-1)，4.70(d，1H，J＝12.5Hz，2-CH2-1)，4.55(d，1H，J＝12.5Hz，2-CH2-2)，4.51(d，1H，J＝12.5Hz，2-CH2-2)，4.53(dd，1H，J＝2.9，12.1Hz，g6-CH2-1)，4.41(dd，1H，J＝4.7，12.1Hzg6-CH2-2)，4.35-4.29(m，2H，g-6-CH2)，4.01-3.96(m，1H，g5-H)，3.89-3.85(m，1H，g5-H)，3.93(s，3H，4′-OCH3)，3.85(s，3H，4′-OCH3)，3.75(s，3H，4-OCH3)，3.68(s，3H，4-OCH3)，3.56(s，3H，COOCH3)，3.37(s，3H，COOCH3)。
13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ166.5-165.0(m，C＝O)，147.7(6′-C)，147.3(6′-C)，146.2(6-C)，146.1(6-C)，143.6(4-C)，142.7(4′-C)，138.3(5′-C)，138.1(5′-C)，134.2(2-C)，134.1(2-C)，133.3-133.0(m，ph-C)，129.7-128.2(m，ph-C)，124.4(2′-C)，124.0(2′-C)，111.5(3′-C)，111.3(3′-C)，110.3(1′-C)，110.1(1′-C)，110.0(1-C)，1.9.4(1-C)，1.7.5(3-C)，107.2(3-C)，102.3(7′-CH2)，102.2(7′-CH2)，101.6(7′-CH2)，99.1(g1-C)，98.3(g1-C)，72.9(g3-C)，72.8(g3-C)，71.9(g2-C)，71.7(g2-C)，71.7(g5-C)，71.6(g5-C)，69.7(g4-C)，68.1(2-CH2)，66.9(2-CH2)，63.0(g6-C)，56.5(4′-OCH3)，56.4(4′-OCH3)，55.8(COOCH3)，55.6(COOCH3)，52.1(4-OCH3)，52.0(4-OCH3)。
实施例15.葡萄糖双环醇(Ic)的制备
按照实施例11的制备过程，以双环醇酰化葡萄糖苷(IVc)3.5g(3.61mmol)代替双环醇酰化乳糖苷(IVa)，得葡萄糖双环醇(Ic)1.88g，收率94.2％。
1HNMR(600MHz，DMSO-D6)(非对映异构体)：7.26(s，1H，3′-H)，7.26(s，1H，3′-H)，7.03(s，1H，3-H)，7.01(s，1H，3-H)，6.09(d，1H，J＝0.7Hz，7′-CH2-1)，6.09(d，1H，J＝0.7Hz，7′-CH2-1)，6.08(d，1H，J＝0.8Hz，7′-CH2-2)，6.06(d，1H，7′-CH2-2)，5.89(d，1H，J＝0.7Hz，7-CH2-1)，5.89(d，1H，J＝0.7Hz，7-CH2-1)，5.85(d，1H，J＝0.7Hz，7-CH2-2)，5.85(d，1H，J＝1.1Hz，7-CH2-2)，5.16(d，1H，J＝4.7Hz，g2-OH)，5.12(d，1H，J＝4.78Hz，g2-OH)；4.97(d，1H，J＝4.8Hz，g3-OH)，4.94(d，1H，J＝4.8Hz，g3-OH)；4.90(d，1H，J＝5.2Hz，g4-OH)，4.86(d，1H，J＝5.2Hz，g4-OH)，4.54(t，1H，J＝5.5Hz，g6-OH)，4.51(d，1H，J＝13.6Hz，2-CH2-1)，4.40-4.38(m，3H，g6-OH，2-CH2-1，2-CH2-2)，4.30(d，1H，J＝13.6Hz，2-CH2-2)，4.09(d，1H，J＝7.7Hz，g1-H)，4.06(d，1H，J＝7.7Hz，g1-H)，3.90(s，3H，4′-OCH3)，3.85(s，3H，4′-OCH3)，3.63-3.60(m，1H，g6-CH2-1)，3.59(s，3H，4-OCH3)，3.58(s，3H，4-OCH3)，3.51-3.48(m，1H，g6-CH2-2)，3.41-3.36(m，2H，g6-CH2-1，g6-CH2-2)，3.34(s，6H，COOCH3，COOCH3)，3.15-2.97(m，7H，g2-H，g2-H，g4-H，g4-H，g3-H，g3-H，g5-H)，2.90-2.88(m，g5-H)，13CNMR(150MHz，DMSO-D6)：δ165.6(m，C＝O)，147.4(6′-C)，147.2(6′-C)，146.0(6-C)，145.9(6-C)，142.6(4-C)，142.5(4-C)，142.2(4′-C)，137.9(5′-C)，137.8(5′-C)，133.0(2-C)，130.8(5-C)，130.7(5-C)，124.1(2′-C)，123.90(2′-C)，110.8(3′-C)，109.7(1′-C)，108.5(1-C)，108.2(1-C)，106.7(3-C)，106.4(3-C)，102.7(7′-CH2)，102.3(7′-CH2)，101.7(g1-C)，101.2(g1-C)，101.1(7-CH2)，77.0(g3-C)，76.6(g3-C，g5-C)，73.5(g3-C)，70.1(g4-C)，69.8(g4-C)，66.5(2-CH2)，66.1(2-CH2)，61.0(g6-C)，60.7(g6-C)，56.4(4′-OCH3)，56.1(4-OCH3)，51.9(COOCH3).
实施例16：乳糖双环醇注射剂的制备
乳糖双环醇 60g
氯化钠 900g
注射用水 加至10L
称取处方量的乳糖双环醇，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，加入氯化钠，搅拌使之溶解，加注射用水至总量，搅匀后，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，充氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。
实施例17：乳糖双环醇片剂的制备
乳糖双环醇 60g
预胶化淀粉 2g
羟丙纤维素 4g
羧甲基淀粉钠 3.5g
微晶纤维素 1g
硬脂酸镁 0.4g
将乳糖双环醇上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50-60℃干燥，14目筛整粒，混匀，压片。
实施例18：半乳糖双环醇胶囊剂的制备
半乳糖双环醇 50g
微晶纤维素 2g
淀粉 5g
硬脂酸镁 1g
乳糖双环醇，微晶纤维素，乳糖，硬脂酸镁分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。
实施例19：葡萄糖双环醇颗粒剂的制备
葡萄糖双环醇 50g
甜蜜素 8g
乳糖 8g
香精 适量
将葡萄糖双环醇50g，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实验例1
为了表明目的化合物(I)的实用性，下面给出了本发明化合物(I)用于肝损伤治疗的药效研究试验数据。
双环醇糖苷类化合物对小鼠CCl4损伤引起小鼠肝损伤致死的防治作用
受试药物名称：乳糖双环醇：分子量714.61，白色粉末；半乳糖双环醇：分子量552.47，白色粉末；葡糖双环醇：分子量552.47，白色粉末；阳性对照品D：双环醇，分子量390.33，类白色颗粒。
剂量设计：根据阳性对照药双环醇对CCl4损伤模型的药效学研究结果(有效剂量为100mg·kg-1)，拟设定受试药物A、B、C对小鼠CCl4损伤模型给药剂量分别为183.1、141.5和145.5mg·kg-1，即受试药与双环醇的给药剂量均为0.256mg·kg-1。给药容积：20ml·kg-1。结果见表1。
表1
| 组别 | 给药剂量(mg·kg-1) |
| 正常对照组 | 等体积NS |
| 模型对照组 | 等体积NS |
| 阳性药物对照组 | 100.0 |
| 乳糖双环醇 | 183.1 |
| 半乳糖双环醇 | 141.5 |
| 葡糖双环醇 | 141.5 |
实验方法
小鼠分组：将小鼠随机分为6组，每组10只，雌雄各半，体重为25±2g。分别设为正常对照组、CCl4损伤模型对照组、阳性对照药双环醇组、受试药乳糖双环醇组、受试药半乳糖双环醇组、受试药葡糖双环醇组。
治疗方法：小鼠于ip 0.1％CCl4(10ml·kg-1)24h前，除正常对照组和模型对照组外，其余各组分别ig双环醇、受试药乳糖双环醇组、受试药半乳糖双环醇组和受试药葡糖双环醇组2次，前后间隔6h，剂量分别为100、183.1、141.5和141.5mg·kg-1，正常对照组和模型对照组ig生理盐水(N.S)，给药体积均为20ml·kg-1。
指标观察：于腹腔注射CCl416h后，眼眶取血，分离血清，用血液生化分析仪(BioSystems BTS-370PlusAUTOMATIC ANALYZER，西班牙生产)测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。每日记录动物死亡情况，共记录96小时。实验记录完成后用颈总动脉放血及气管切断法处死小鼠，肝脏取材，做病理形态学检查。统计处理方法：组间比较用t检验。
实验结果
实验过程中所有受试动物均无任何异常反应，更无一只动物死亡。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)测定结果如下表2：
表2
| 组别 | ALT | AST |
| 正常对照组 | 1342.96±277.92 | 2906.84±1450.80 |
| 模型对照组 | 10364.54±4143.39* | 7733.77±1343.98* |
| 阳性药物对照组 | 2248.22±1076.22# | 3485.11±1457.01 |
| 乳糖双环醇组 | 2097.46±901.03*# | 4014.75±904.37 |
| 半乳糖双环醇组 | 2931.90±1607.82# | 4040.28±3468.21 |
| 葡糖双环醇组 | 2127.08±753.75**# | 4176.51±1399.57* |
注：*为与正常对照组相比p＜0.05，**为与正常对照组相比p＜0.01；#为与模型对照组相比p＜0.05
结论
参见下表3，生化指标检测结果显示模型对照组ALT、AST显著高于正常对照组，结合病理形态学检查所见肝细胞产生的病理变化，表明本次实验造模成功。根据生化指标，受试药及阳性对照组的ALT值与模型对照组相比有较明显降低，且该四组间无显著差异；同时病理形态学检查结果显示，受试药及阳性对照组肝细胞损伤程度普遍轻于模型对照组。表3。
| 组别 | 剂量 | ALT(u/L) | AST(u/L) | TBIL(mg/dl) | A/G | PIIIP(ng/mL) |
| 正常对照 | / | 34.3±9.8** | 72.3±7.6** | ND | 1.06±0.16* | 11.43±2.83** |
| CCl4模型 | / | 496.8±57.7 | 479.6±69.0 | 0.36±0.21 | 0.88±0.09 | 28.50±6.45 |
| 双环醇 | 200mg/kg | 135.4±19.0** | 360.4±38.2* | 0.10±0.07** | 1.24±0.13** | 11.57±6.51** |
| 100mg/kg | 124.0±20.0** | 324.6±30.1** | 0.06±0.06** | 1.18±0.11** | 12.69±12.17** | |
| 50mg/kg | 184.6±33.2** | 406.9±44.6 | 0.12±0.16** | 1.15±0.12** | 18.68±3.02** | |
| 乳糖双环醇 | 93mg/kg | 119.2±15.5** | 294.2±33.1** | 0.02±0.03** | 1.16±0.08** | 15.06±2.70** |
| 47mg/kg | 233.5±31.2** | 418.08±66.5 | 0.03±0.05** | 1.13±0.16** | 17.60±6.69** | |
| 24mg/kg | 349.2±48.4** | 477.7±60.1 | 0.17±0.09* | 1.09±0.17** | 21.50±5.53* |
实验例2观察乳糖双环醇对小鼠肝损伤模型的保护作用
实验方法：乳糖双环醇采用口服给药(O.P)、腹腔给药(i.P)两种途径，选用两个剂量观察在刀豆蛋白A(ConA)免疫性肝损伤和扑热息痛肝损伤两种模型上的药效作用。
实验结果：
1.乳糖双环醇对刀豆蛋白A(Con-A)免疫性肝损伤模型的作用特别是乳糖双环醇对ConA引起小鼠肝损伤的保护作用。参见表4，与ConA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表4
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 正常对照 | 24.5±6.8** | 79.0±13.2** |
| ConA 25mg/kg | 1039.6±390.5 | 808.1±325.1 |
| 双环醇255umol/kg(O.P) | 790.4±374.09* | 834.6±302.6 |
| 双环醇510umol/kg(O.P) | 212.5±83.1** | 727.6±207.5 |
| 乳糖双环醇255umol/kg(OP) | 521.5±425.1* | 728.7±363.1 |
| 乳糖双环醇510umol/kg(OP) | 113.8±109.3** | 452.7±252.1* |
| 乳糖双环醇255umol/kg(ip) | 363.0±242.1** | 604.9±193.8 |
| 乳糖双环醇510umol/kg(ip) | 250.8±205.8** | 619.5±279.8 |
结果：
ConA 25mg/kg能明显升高血清ALT，AST水平，而双环醇、乳糖双环醇口服(O.P)、腹腔(ip)给药均能显著降低血清ALT水平，对ConA引起的肝损伤有明显的保护作用。
实验例3
乳糖双环醇对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤的保护作用。参见表5，乳糖双环醇对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤的保护作用。可见与PHAA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；
表5
| 组别 | ALT(U/L) | GOT(U/L) |
| 正常对照 | 30.7±4.4** | 31.6±7.3 |
| PHAA 230mg/kg | 468.8±217.5 | 346.1±131.3 |
| 双环醇255umol/kg(O.P) | 138.1±89.08** | 290.4±142.25 |
| 双环醇510umol/kg(O.P) | 76.5±12.0** | 196.1±114.0* |
| 乳糖双环醇255umol/kg(OP) | 110.9±68.9* | 203.4±122.4* |
| 乳糖双环醇510umol/kg(OP) | 78.8±16.9** | 194.7±109.9* |
| 乳糖双环醇255umol/kg(ip) | 332.2±236.8** | 379.2±183.610 |
| 乳糖双环醇510umol/kg(ip) | 113.423.1** | 229.7±111.5 |
结果：腹腔注射扑热息痛(PHAA)230mg/kg能明显升高血清ALT，AST水平，而07、乳糖双环醇口服(O.P)、腹腔(ip)给药均能明显降低血清ALT水平，对PHAA引起的肝损伤均有明显的保护作用。
实验例4
(1)乳糖双环醇在鸭体内抗鸭肝炎病毒作用结果：见表6，表7
表6 乳糖双环醇口服在鸭体内抗鸭肝炎病毒DHBV-DNA作用
| 实验组别批次 | 剂量mg/kg bidx10 | 鸭数(只) | 鸭血清DHBV-DNA OD490值(X±SD) | |||
| T0 | T5 | T10 | P3 | |||
| 空白制剂乳糖双环醇 | 183(0.26mM)366(0.51mM)732(1.02mM)3TC 50 | 66666 | 0.91±0.11.067±0.191.336±0.071.114±0.101.013±0.11 | 1.021±0.161.115±0.251.244±0.10*0.869±0.11**0.621±0.04** | 0.977±0.241.024±0.161.155±0.15*0.85±0.14**0.609±0.06** | 0.967±0.150.872±0.13**1.023±0.09**0.895±0.11**0.976±0.12 |
统计处理：给药组不同时间(T5、T10，P3)鸭血清DHBV-DNA OD值与感染前(T0)OD值比较(配对t检验)。*p1＜0.05，**p1＜0.01。
表7.在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内口服乳糖双环醇治疗组与空白制剂
对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率的比较
| 实验批次 | 药物 | 剂量mg/Kg bidx10 | 鸭数(只) | 抑制率(％) | ||
| T5 | T10 | P3 | ||||
| 空白制剂乳糖双环醇 | 183(0.26mM)366(0.51mM)732(1.02mM)3TC 50 | 66666 | -11.97±8.64-3.85±7.696.86±6.21**21.57±11.44**38.43±3.64** | -6.54±16.323.36±8.6513.59±10.17*23.55±10.04**29.46±7.41** | -6.24±9.2917.60±6.39**23.29±7.05**19.65±6.48**2.95±14.98 | |
统计处理：给药组不同时间(T5、T10，P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前(T0)比较的抑制％与病毒对照组抑制％比较(成组t检验)。*p1＜0.05，**p2＜0.01。
Claims (7)
1.一种双环醇糖苷类化合物，其特征在于具有下列结构式：
其中，R1和R2分别代表H、OH或半乳糖基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1代表结构如下式的半乳糖基，R2代表H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表H，R2代表OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表OH，R2代表H。
5.一种制备具有(I)式的双环醇糖苷类化合物的方法，所述方法的特征在于：
使化合物(II)
与化合物(III)
反应，得到化合物(IV)，
然后，脱去保护基得到具有(I)式的化合物，
其中，取代基R1和R2的定义分别代表H、OH或半乳糖基。
6.一种含有药物有效剂量的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
7.根据权利要求1-4任一所述的化合物在制备治疗肝病的药物制剂中的应用。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102617544A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-08-01 | 南京工业大学 | 一种制备双环醇的新方法 |
| CN101524349B (zh) * | 2007-09-20 | 2014-01-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 双环醇的磷脂复合物及其制备方法 |
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-
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- 2005-06-21 CN CN 200510077441 patent/CN1712408A/zh active Pending
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