CN104513237A - 一种制备n-甲基莫西沙星的新方法 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
本发明涉及一种N-甲基莫西沙星Ⅰ的新的制备方法。该方法是将盐酸莫西沙星Ⅱ直接甲基化制备而得。该方法起始物料廉价易得，反应条件温和，整个路线只需要一步反应即可获得目标产物。将该方法应用于盐酸莫西沙星的杂质对照品的制备中，可以更有效地定量控制该药的杂质，有利于提高盐酸莫西沙星原料药和制剂的质量。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种广谱抗菌药物盐酸莫西沙星的N-甲基杂质的合成方法。
背景技术
盐酸莫西沙星由Bayer开发，于1999年9月在德国首次上市，随后在欧洲其他国家和美国、日本(2005年)、韩国(2006年)上市。由于喹诺酮类抗菌素近年来在临床上的广泛应用，细菌对喹诺酮类的耐药问题日益严重，市场急切期盼能不断开发出新的疗效更好的抗菌药物。莫西沙星的上市满足了这一需求，莫西沙星位新一代的氟喹诺酮抗菌药，具有对革兰氏阳性菌高活性和耐药突变的低选择性，其耐药率低，且对其他喹诺酮类耐药的革兰氏阳性菌和厌氧菌敏感。主要用于急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染。而且本品几乎没有光敏反应，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。因此莫西沙星上市后便受到市场青睐，销售额稳步上升，市场潜力巨大。
在对盐酸莫西沙星进行了深入的研究的过程中，本发明人通过现有的高效液相和核磁等技术手段确认了制备的盐酸莫西沙星产品中含有一个固定杂质N-甲基莫西沙星(结构如式Ⅰ)，其含量高于其他杂质。
为保证该产品临床应用的安全有效，有必要对该杂质进行严格控制。
收录于欧洲药典的盐酸莫西沙星的质量标准中，包含杂质A、B、C、D、E未提及杂质N-甲基莫西沙星Ⅰ。2004年Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2004,34:1125-1129首次公开报道了在工业化生产的盐酸莫西沙星中含有超过0.1%的N-甲基莫西沙星杂质，2009年CHROMATOGRAPHIA，2009,69:993-999又报道了这一工艺过程杂质。
中国专利CN102584819A提供了一种合成N-甲基莫西沙星杂质的方法，先将用于制备盐酸莫西沙星的侧链8位上的一个N上保护，再将余下的2位上面的N上一个甲基得到的中间体再脱保护，再和螯合物反应制备得到N甲基莫西沙星杂质，其制备路线如下：
该制备过程过于繁琐，总共需要6步反应才能制备得到目标产物。
美国专利申请US20130059880中提到了用碘甲烷与盐酸莫西沙星反应制得N甲基莫西沙星的方法。该制备方法虽然也是用一步法制得了该杂质，但其使用的甲基化试剂碘甲烷为剧毒试剂且价格昂贵，并不是一种理想的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-甲基莫西沙星杂质的新的合成方法，其优点在于反应试剂廉价易得，且操作简便，在盐酸莫西沙星的基础上仅需要一步即可得到目标产物。
本发明技术方案如下：
一种N-甲基莫西沙星杂质新的合成方法，包括以下步骤：
盐酸莫西沙星Ⅱ和甲基化试剂，溶解在一种还原性试剂中，直接发生甲基化反应，制备得到化合物Ⅰ；
其制备路线如下：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将原料盐酸莫西沙星和甲基化试剂加入一种还原性试剂中，反应至TLC监控至原料反应完全；
步骤二：将步骤一所得的反应液减压浓缩后，加入2N盐酸溶液溶解后，用适量二氯甲烷萃取，萃取后的水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11，冷却析晶，过滤，减压干燥得N-甲基莫西沙星Ⅰ。
所述步骤一的所述还原性试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯等一种或一种以上按任意比例的混合物；所述甲基化试剂选自甲醛、低聚甲醛、多聚甲醛等一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选多聚甲醛。
进一步，所述还原性试剂还可以加入适量的甲酸铵。
进一步，所述盐酸莫西沙星和甲基化试剂的投料摩尔比为1:1.1~5.5。
进一步，所述盐酸莫西沙星和还原性试剂的质量:体积比为1:2~5。
进一步，步骤一的反应温度为20~100℃。
反应过程中可以用TLC进行监控，展开剂为乙酸乙酯:甲醇=1:1(v:v)，在紫外灯下检视。
进一步，步骤二所述减压干燥的温度为50~80℃。
和以往的一些该杂质的制备方法比较，本发明的主要优点体现在以下几个方面：
1、本发明所用的起始物料是盐酸莫西沙星，而盐酸莫西沙星对于正在研发该品种的企业而言是比较容易得到的。反应中使用的甲基化试剂和还原性试剂都是实验室常见的廉价易得试剂。
2、本发明所涉及的甲基化反应不需要再对底物中的含N部分进行保护，只需要一步即可获得目标化合物。通过适宜有机溶剂进行萃取后即可达到较高的纯度，无需进行重结晶等纯化步骤。
3、相对而言我们的方法是直接由盐酸莫西沙星和甲基化试剂通过一步反应制备而成，大大缩短了合成周期，降低了成本，减少了三废的排放，且本发明反应条件温和，操作简便，不涉及高温高压和有毒有害物质的使用，绿色环保。
4、采用本发明的方法得到的产品，其纯度可达到98%甚至99%以上，完全可满足用于杂质对照品的要求。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的N-甲基莫西沙星的质谱图
具体实施例
为了更好的理解本发明，以下通过实施例进行阐述和说明。值得说明的是实施例仅仅是为了帮助理解本发明，不应该被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。
实施例1
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸150ml混合搅拌，升温至70℃左右溶清后加入40ml浓度为37%的甲醛水溶液，继续升温至100℃反应，反应至TLC监控原料点消失为止。反应液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为86.7%，纯度为99.1%(HPLC面积归一化法)，质谱图见图1。
实施例2
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸87.6ml混合搅拌，升温至70℃左右溶清后加入6g多聚甲醛，继续升温至100℃反应，反应至TLC监控原料点消失为止。反应液过滤后，滤液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为84.4%，纯度为98.9%(HPLC面积归一化法)。
实施例3
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸铵7.5g及219ml甲酸混合搅拌，升温至70℃左右溶清后加入40ml浓度为37%的甲醛水溶液，继续升温至100℃反应，反应至TLC监控原料点消失为止。反应液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为88.5%，纯度为99.4%(HPLC面积归一化法)。
实施例4
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸甲酯150ml混合搅拌，室温下溶清后加入8ml浓度为37%的甲醛水溶液，继续升温至回流反应（冷凝管需要用0-5℃的冷媒），反应至TLC监控原料点消失为止。反应液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为82.1%，纯度为99.5%(HPLC面积归一化法)。
实施例5
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸乙酯150ml混合搅拌，升温至40℃左右溶清后加入40ml浓度为37%的甲醛水溶液，继续升温至回流反应（冷凝管需要用0-5℃的冷媒），反应至TLC监控原料点消失为止。反应液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为83.7%，纯度为99.1%(HPLC面积归一化法)。
实施例6
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸甲酯150ml混合搅拌，室温下溶清后加入6g多聚甲醛，控制反应温度在20℃，反应至TLC监控原料点消失为止。反应液过滤后，滤液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为86.5%，纯度为98.1%(HPLC面积归一化法)。
实施例7
室温下，将盐酸莫西沙星43.8g、甲酸乙酯150ml混合搅拌，室温清后加入6g多聚甲醛，继续升温至回流反应（冷凝管需要用0-5℃的冷媒），反应至TLC监控原料点消失为止。反应液过滤后，滤液减压浓缩后加入120ml 2N盐酸溶解，分3次每次用80ml二氯甲烷对其进行萃取，弃掉有机层，水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11。冷却至0~5℃，保温析晶0.5h后过滤。滤饼于50~80℃减压烘干，即得目标化合物。收率为83.3%，纯度为99.4%(HPLC面积归一化法)。
Claims (6)
1.一种制备N-甲基莫西沙星Ⅰ杂质的方法，其特征在于，将盐酸莫西沙星Ⅱ与甲基化试剂在还原性试剂中，反应制得N-甲基莫西沙星Ⅰ，其合成路线如下：
其中，所述还原性试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯其中一种或一种以上按任意比例的混合物，甲基化试剂选自甲醛、低聚甲醛、多聚甲醛其中一种或一种以上按任意比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将原料盐酸莫西沙星 和甲基化试剂加入还原性试剂中，反应至TLC监控至原料反应完全；
步骤二：将步骤一所得的反应液减压浓缩，加入2N盐酸溶液溶解后，二氯甲烷萃取，萃取后的水层用40%氢氧化钠溶液调节pH值至10~11，冷却析晶，过滤，减压干燥得N-甲基莫西沙星Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述还原性试剂还可加入甲酸铵。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述盐酸莫西沙星和甲基化试剂的投料摩尔比为1:0.5~3。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述盐酸莫西沙星和还原性试剂的质量:体积比为1:2~5。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，步骤一的反应温度为20~100℃。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112279865A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-29 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 一种左氧氟沙星的标记新方法 |
| CN116082249A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-05-09 | 大连理工大学 | 一种1,3-二甲基丙撑脲的连续化制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2551268A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and intermediates thereof |
| CN103102344A (zh) * | 2011-11-14 | 2013-05-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2551268A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and intermediates thereof |
| CN103102344A (zh) * | 2011-11-14 | 2013-05-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112279865A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-29 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 一种左氧氟沙星的标记新方法 |
| CN116082249A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-05-09 | 大连理工大学 | 一种1,3-二甲基丙撑脲的连续化制备方法 |
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