CN112279865A - 一种左氧氟沙星的标记新方法 - Google Patents

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折冬梅
全海源
宁君
梅向东
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Abstract

本发明提供了一种左氧氟沙星的合成方法，该方法以甲醛和甲酸对N‑去甲基左氧氟沙星甲基化得到左氧氟沙星，该方法具有高产率，高纯度特点，适合左氧氟沙星及其同位素标记。

Description

一种左氧氟沙星的标记新方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种左氧氟沙星的合成方法。
背景技术
左氧氟沙星(Levofloxacin)，是氧氟沙星的左旋光学异构体，化学名称：S-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-DE]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，是一种氟唆诺酮类，广谱抗菌药物，具有抗菌谱广、毒性低的特点，对革兰式阳性菌、革兰式阴性菌及部分厌氧菌具有广谱抗菌作用，在临床上广泛应用于呼吸道感染、尿道感染、妇科感染、肝道感染、眼科感染、肠道感染的治疗。
稳定同位素标记内标试剂在食品安全检测、新药筛选和复杂基质中相关代谢物的定量分析中越来越受到关注。另外，今年来国内对仿制药物的一致性评价也增加了对同位素标记物的需求。左氧氟沙星的同位素标记主要在甲基哌嗪基团，但在哌嗪环上的标记成本太高，因此，对N-甲基的标记成为左氧氟沙星标记物的适宜之选。
当前左氧氟沙星的合成方法基本都是通过左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪反应得到，该方法并不适用对左氧氟沙星进行同位素标记，使用该方法需要制备标记的N-甲基哌嗪，而在甲基化过程中易产生二甲基化物，不易分离，且在左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪反应中，N-甲基哌嗪的用量往往是左氧氟羧酸的3倍以上计量，过量的N-甲基哌嗪不易回收，因此该方法不适宜左氧氟沙星的N-甲基的同位素标记。2012年王九等通过左氧氟羧酸乙酯与哌嗪反应得到N-去甲基左氧氟沙星乙酯，再使用硫酸二甲酯进行甲基化得到左氧氟沙星乙酯，随后在氢氧化钠溶液中水解得到左氧氟沙星。但该方法中硫酸二甲酯利用率较低，回收困难。
Berridge于2001年报道了左氧氟沙星的11C-N-甲基的标记，通过11C-碘甲烷对N-去甲基左氧氟沙星甲基化得到11C-左氧氟沙星；但该方法的碘甲烷需过量使用，回收困难，且反应易产生甲酯，另外，碘甲烷沸点较低，运输过程可能存在泄漏和爆炸风险。
当前并没有适合左氟沙星(2)的N-甲基的标记方法，本发明设计一种新的合成路线，以甲酸和甲醛还原甲基化法对N-去甲基左氧氟沙星(1)甲基化得到左氧氟沙星，合成路线如下所示。该方法可获得高纯度的产物和良好的产率。
Figure BDA0002753721600000021
发明内容
本发明的目的为一种左氧氟沙星的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
通过甲酸和甲醛对去甲基左氧氟沙星(1)进行甲基化得到目标产物左氧氟沙星，一种左氧氟沙星的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
(1)在甲酸和甲醛混合液中加入化合物1，搅拌反应，反应完全后得到混合物。
(2)回收步骤(1)得到的混合物中过量的甲酸和甲醛，残余固体用碱性溶液中和，冷却至室温，氯仿萃取，回收有机相的氯仿溶剂，残余固体用乙醇重结晶得到目标产物左氧氟沙星。
进一步，所述步骤(1)中所述甲酸选自天然丰度甲酸、1-D-甲酸。
进一步，所述步骤(1)中所述甲醛选自天然丰度甲醛、13C-甲醛、D2-甲醛、13C-D2-甲醛。
进一步，所述步骤(1)中所述的去甲基左氧氟沙星、甲酸、甲醛的摩尔比为1:2～100:1～10。
进一步，所述步骤(1)中所述的反应温度为40-150℃。
进一步，所述步骤(1)中所述的反应时间为0.5-50h。
具体实施方式
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、20％甲醛水溶液(1.00g，6.67mmol)以及甲酸(5mL)，在90℃下反应10h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.79g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率74.3％(以化合物1计，产率97.0％)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:15.20(s,1H),8.96(s,1H),7.53(d,2H),4.91(d,1H),4.57(d,1H),4.30(d,1H),),2.30(d,4H),),2.45(m,4H),2.24(s,3H),1.45(d,3H)。
实施例2
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、20％甲醛水溶液(1.00g，6.67mmol)以及甲酸(5mL)，在80℃下反应13h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.79g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率74.3％(以化合物1计，产率97.0％)。
实施例3
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、20％甲醛水溶液(1.00g，6.67mmol)以及甲酸(5mL)，在100℃下反应9h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.68g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率70.0％(以化合物1计，产率90.7％)。
实施例4
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、20％甲醛水溶液(0.77g，5.13mmol)以及甲酸(5mL)，在90℃下反应10h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.26g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率68.0％(以化合物1计，产率68.0％)。
实施例5
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、20％甲醛水溶液(1.15g，7.70mmol)以及甲酸(5mL)，在90℃下反应10h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.81g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率65.1％(以化合物1计，产率98.0％)。
实施例6
在50mL的烧瓶中加入去甲基左氧氟沙星(1.78g，5.13mmol)、40％甲醛水溶液(0.58g，7.70mmol)以及甲酸(5mL)，在90℃下反应10h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)＝6∶1〕监测反应，反应完毕后减压回收甲酸和甲醛，5％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝6，氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥萃取液，回收有机相的氯仿，残余固体用乙醇重结晶，过滤，干燥得到1.81g白色固体，即左氧氟沙星，以甲醛计，产率65.1％(以化合物1计，产率98.0％)。

Claims (6)

1.一种左氧氟沙星的合成方法，其特征是，
以甲醛和甲酸对N-去甲基左氧氟沙星甲基化得到左氧氟沙星，反应完全后回收过量的甲酸和甲醛，加碱性溶液中和得到左氧氟沙星。
2.如权利要求1所述，其特征在于：所述甲酸选自天然丰度甲酸、1-D-甲酸、D-甲酸。
3.如权利要求1所述，其特征在于：所述甲醛选自天然丰度甲醛、13C-甲醛、D2-甲醛、13C-D2-甲醛。
4.如权利要求1所述，其特征在于：所述的去甲基左氧氟沙星、甲酸、甲醛的摩尔比为1:0.1～1000:0.1～1000。
5.如权利要求1所述，其特征在于：所述的反应温度为0-300 ℃。
6.如权利要求1所述，其特征在于：所述的反应时间为0.01-100 h。
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