TWI828123B - 萜類胺基醇衍生物的純化方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一種萜類胺基醇衍生物的純化方法，其包括提供萜類胺基醇衍生物的粗製品；對該萜類胺基醇衍生物的粗製品進行酸/鹼結晶程序以得到有機鹽；將該有機鹽與NaOH和甲苯反應，以得到純化的萜類胺基醇衍生物。本揭露進一步提供一種由純化的萜類胺基醇衍生物製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法。
Description
本揭露有關於純化萜類胺基醇衍生物的方法，以及自萜類胺基醇衍生物製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法。
(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇((+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol)是用於製備大麻二酚的中間體，其具有多種治療應用，例如用作抗關節炎劑或神經保護抗氧化劑(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000,97,9561和Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998,95,8268)。
(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇最初是由(+)-薴((+)-limonene)透過O2敏化光反應一步合成的，但其目標化合物很難從反應混合物中分離出來，因而導致低產量(Justus Liebigs Ann.Chem.1964,674,93)。此外，已有數種方法報導了從(+)-薴化學合成(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。例如，如下述方案1所示，其公開包含以下步驟的方法：(A)氧化內環部分以形成環氧衍生物；(B)以親核試劑開環；以及(C)氧化和脫去反應，以獲得(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇(美國專利第4,433,183號；Aust.J.Chem.,1980,33,451；和Tetrahedron Letters 2013,54,52-54)。
方案1：(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成
具體而言，1：1非對映異構體混合物(式I和式II)透過(+)-薴的環氧化(即步驟A)而得。該反應混合物直接進行環氧化物開環反應(即步驟B)以進行區域選擇性和立體選擇性，得到約40%收率的叔醇(式IV)、未反應的順式異構體(式I)和微量的仲醇(式III)。對於下述氧化反應(即步驟C)，若X是苯硫醚(SPh)，建議使用蒸餾進行純化程序；若X是二苯硒(SePh)或NMe2(Me：甲基)，則不需純化程序。然而，此兩種情況均不可避免地造成能源浪費及反應效率低下。
因此，製備(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇仍需要一種高效、經濟、安全的中間體純化程序。
有鑑於此，本揭露提供一種純化製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的中間體的方法。在本揭露的至少一個實施例中，提供一種純化式V'表示的萜類胺基醇衍生物的方法：
其中，R1和R2獨立地為經取代或未經取代的C1-C6烷基。
在本揭露的至少一個實施例中，該方法包括：提供式V'表示的萜類胺基醇衍生物的粗製品；將式V'表示的萜類胺基醇衍生物的粗製品進行酸/鹼結晶程序，以得到式V"所示的有機鹽：
；以及將式V"表示的有機鹽與選自NaOH、甲苯、環戊基甲基醚(CPME)、乙醚和二甲氧基乙烷(DME)中的至少一種反應，以得到式V'表示的純化的萜類胺基醇衍生物，其中，R獨立地為經取代或未經取代的C1-C6烷基。
在本揭露的至少一個實施例中，該萜類胺基醇衍生物可由下式V表示：
在一些實施例中，有機鹽可由下式VI或VII表示：
在本揭露的至少一個實施例中，酸/鹼結晶程序透過將作為鹼的萜類胺基醇衍生物的粗製品與有機酸在有機溶劑或有機/水溶液中混合來進行。
在本揭露的至少一個實施例中，在酸/鹼結晶的程序中，有機酸可為L-酒石酸、D-酒石酸、乙酸(HOAc)、檸檬酸、樟腦磺酸、扁桃酸、(+)-二叔丁基酒石酸、(+)-二乙基酒石酸、甲磺酸或其組合。在本揭露的一些實施例中，有機酸為L-酒石酸、D-酒石酸或其組合。
在本揭露的至少一個實施例中，在酸/鹼結晶的程序中，該混合物中有機酸與鹼的比例為1：1至1：3。在本揭露的一些實施例中，該混合物中有機酸與鹼的比例可為1：1。
在本揭露的至少一個實施例中，在酸/鹼結晶的程序中，該有機溶劑可為異丙醇，且有機/水溶液可為丙酮/H2O溶液。
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶的程序在-5℃至30℃的溫度範圍內進行。在本揭露的一些實施例中，該酸/鹼結晶的程序可在5℃至15℃的溫度範圍內進行，例如約6℃、約7℃、約8℃、約9℃、約10℃、約11℃、約12
℃、約13℃和約14℃。在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶的程序在約10℃的溫度下進行。
在本揭露的至少一個實施例中，該方法進一步包括以異丙醇或丙酮/H2O溶液汽提純化的萜類胺基醇衍生物，從而得到萜類胺基醇衍生物固體。
在本揭露的至少一個實施例中，進一步提供一種製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法，製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法包括：透過上述純化方法純化式V'表示的萜類胺基醇衍生物；以H2O2氧化式V'所示的該純化的萜類胺基醇衍生物，以形成反應混合物；以及對該反應混合物進行科普脫去(Cope elimination)反應，以獲得對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。
在本揭露的至少一個實施例中，該純化的萜類胺基醇衍生物的氧化可於異丙醇或丙酮/H2O溶液中且在50℃至70℃的溫度範圍內進行。
在本揭露的至少一個實施例中，製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法進一步包括以Na2SO3和H2O淬滅該氧化，然後將科普脫去後的反應混合物進行蒸餾。
在本揭露的至少一個實施例中，製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法進一步包括提供一混合物，其包含下式I和II表示的中間體：
將混合物與二甲胺在醇中反應，以得到用於純化程序的式V'所示的萜類胺基醇衍生物。
在本揭露的至少一個實施例中，該混合物的反應可在50℃至60℃的溫度範圍內進行。
在本揭露的至少一個實施例中，用於使混合物反應的醇可為具有較低碳數的醇，例如甲醇(MeOH)。
在本揭露的至少一個實施例中，製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法進一步包括進行薴的環氧化反應，以提供該混合物。
在本揭露中，提供獲得高純度中間體，以用於進一步製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的有效方法。根據本揭露的實施例，式V'表示的中間體可容易地純化和分離，而無需使用高能量成本的蒸餾程序或用於正進行程序的未純化的反應物。因此，本揭露的方法可用於提高對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的製備效率。
透過閱讀以下實施例的描述並參考附圖，可以更全面地理解本揭露。
圖1說明由式VI表示的有機鹽的粉末X射線衍射圖。
圖2說明由式VII表示的有機鹽的粉末X射線衍射圖。
以下藉由特定的具體實施例說明本揭露的實施方式。基於說明書所揭示的內容，本領域技術人員可輕易地瞭解本揭露的優點及功效。本揭露亦可藉由其它不同的實施方式加以施行或應用。本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本揭露所揭示的範圍下賦予不同的修飾與變更。
進一步注意，如在本揭露中使用的，單數形式「一(a)」、「一(an)」和「該(the)」除非明確限於一個指代物，否則包括複數指代物。除非上下文另有明確指示，否則術語「或」與術語「及/或」可互換使用。
本揭露有關於純化用於製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的中間體的方法。在本揭露的至少一個實施例中，製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的中間體為下式V'所示的萜類胺基醇衍生物：
其中R1和R2獨立地為經取代或未經取代的C1-C6烷基。
在本揭露的至少一個實施例中，式V'中的R1和R2可獨立地為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在本揭露的另一個實施例中，萜類胺基醇衍生物由下式V表示：
在本揭露的至少一個實施例中，純化該萜類胺基醇衍生物的方法包括提供萜類胺基醇衍生物的粗製品；對萜類胺基醇衍生物的粗製品進行酸/鹼結晶程序以得到有機鹽；以及將該有機鹽與選自NaOH、甲苯、CPME、乙醚和DME中的至少一種反應，以得到純化的萜類胺基醇衍生物。
在本揭露的至少一個實施例中，該萜類胺基醇衍生物的粗製品可在甲苯溶液中。
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶程序所得的有機鹽由下式V"表示：
其中R是經取代或未經取代的C1-C6烷基。
在本揭露的至少一個實施例中，式V"所示的R基團可為但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、任選經羥基取代的烷基。
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶程序所得的有機鹽如式VI或VII所示：
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶程序為將作為鹼的萜胺基醇衍生物的粗製品或含有萜胺基醇衍生物的粗製品的甲苯溶液，與在有機溶劑或有機/水溶液中的有機酸進行混合，形成一混合物。
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶程序透過將萜類胺基醇衍生物的粗製品加入製劑中進行，且該製劑包含L-酒石酸、丙酮及水，並可因此得式VI表示的有機鹽。
在本揭露的至少一個實施例中，該酸/鹼結晶程序在低溫下進行。在本揭露的一些實施例中，低溫可在-5℃至30℃的範圍內；例如，溫度可以是約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃或約25℃。
本揭露進一步涉及一種自純化的萜類胺基醇衍生物製備對-薄荷-2,8-二烯-1-醇的方法。
在本揭露的至少一個實施例中，製備方法包括：以H2O2氧化該純化的萜類胺基醇衍生物，以形成一反應混合物；以及對該反應混合物進行科普(Cope)脫去反應，以得到對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。
在本揭露的至少一個實施例中，該氧化在50℃至70℃的溫度範圍內進行；例如，溫度可在約50℃和約60℃之間、在約55℃和約70℃之間、或在約55℃和約60℃之間。
在本揭露的至少一個實施例中，該製備方法進一步包括將反應混合物冷卻至約20℃至約30℃，並以Na2SO3和H2O淬滅氧化。在本揭露的一些實施例中，該製備方法可進一步包括將反應混合物蒸餾，以得到在科普脫去反應後的對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇固體。
在本揭露的至少一個實施例中，本揭露方法中所使用的萜類胺基醇衍生物可透過使混合物與二甲胺在醇中反應的步驟來提供，且該混合物包含下式I和II所示的中間體：
在本揭露的至少一個實施例中，該混合物的上述反應可在50℃至60℃的溫度範圍內進行，並且該醇可為甲醇(MeOH)。
在本揭露的至少一個實施方案中，含式I及II所示中間體的該混合物透過薴的環氧化反應來提供。
在一些實施例中，該薴的環氧化以氧化劑於低溫下進行。在本揭露的至少一個實施例中，該氧化劑為乙酸(HOAc)中的過乙酸，且該低溫在0℃左右。在一些實施例中，用於在CHCl3中製備環氧化物的氧化劑可選擇間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
在本揭露中，式V的萜類胺基醇衍生物透過式I和II的環氧化物中間體與二甲胺直接反應而得。因此，式V的萜類胺基醇衍生物可容易地以L-酒石酸和D-酒石酸為1：1的比例進行純化，以形成如式VI和式VII所示的穩定的有機鹽。
此外，可在甲苯中以NaOH進行脫鹽，以獲得高純度(例如，約97%純度)的式V，而無需使用能源成本高昂的蒸餾程序或用於正進行程序的未純化反應物。因此，本揭露可用於提高對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的製備效率。
已使用許多實施例來說明本揭露。以下實施例不應限制本揭露的範圍。
實施例
實施例1：式I和式II中間體的製備
H2O(223kg)、Na2WO4‧H2O(10kg)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB，10.4kg)、45%的NaOH(aq)(2.9kg)、H2SO4(3.2kg)、H3PO4(5.2kg)、薴(650kg)、二氯甲烷(1625kg)在釜中混合攪拌，然後向反應混合物中加入50%的H2O2(372kg)。反應完成後，加入Na2S2O3(82kg)和H2O(390kg)淬滅而導致相分離。在減壓下濃縮有機相，以收集包含如下式I和II所示的粗中間體的混合物(711kg)，以用於下一步而無需進一步純化。
實施例2：式V的製備和純化
將式I及II的粗中間體混合物在反應釜中與二甲胺水溶液(520kg)和MeOH(650kg)混合，然後加熱至約50℃至60℃的內溫24小時。隨後，將反應混合物濃縮，並加入甲苯(195kg)和H2O(390kg)進行萃取。水相使用另一甲苯(195kg)萃取，然後合併兩個有機相。此外，在有機相濃縮後收集殘餘物(即式V的粗化合物)，以用於進一步反應。
L-酒石酸(260kg)、H2O(260kg)和丙酮(1,500kg)在反應釜中配製，然後加入式V的粗製化合物，其中L-酒石酸與式V的粗製化合物的比例
為1：1。然後加入丙酮和H2O，以得到式VI的固體有機鹽(471kg)。式VI有機鹽的粉末X射線衍射圖如圖1所示。
或者，將L-酒石酸(1g)、H2O(1g)和丙酮(5.5g)配製在反應燒瓶中，然後加入式V的粗製化合物，其中L-酒石酸與式V的粗製化合物的比例為1：1。之後，加入丙酮和H2O，以獲得式VII的固體有機鹽(3g)。式VII有機鹽的粉末X射線衍射圖如圖2所示。
隨後，將式VI的有機鹽(471kg)、H2O(825kg)、45%的NaOH(223kg)及甲苯混合並攪拌1小時而導致相分離。有機相和水相以H2O(130kg)和甲苯(130kg)重新萃取。進一步合併有機相(520kg)並濃縮，然後以異丙醇(IPA)(130kg)進行汽提，以得到純度為97%的260kg殘留物1(即純化的式V化合物)。
實施例3：(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的製備
實施例2所得的殘渣1(260kg)在IPA(189kg)中以H2O2(293kg)在60℃左右進行氧化反應。之後，將反應混合物冷卻至約25℃，並使用Na2SO3(50kg)和H2O(150kg)淬滅該反應。經過濾蒸餾，得320公斤殘渣。隨後，在科普脫去反應後得到(+)-對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇(110kg)並透過蒸餾純化。
雖已詳細描述本揭露的一些實施例，但本領域普通技術人員可在基本上不脫離本揭露的教示及優點的情況下，對所示的實施例進行各種修改和改變。因此，本揭露請求項所述的範圍涵蓋所有此類修改及變化。
Claims (20)
- 一種純化式V'所示萜類胺基醇衍生物的方法，包括：提供下式V'表示的萜類胺基醇衍生物的粗製品：
；以及將式V"表示的該有機鹽與選自NaOH、甲苯、環戊基甲基醚、乙醚及二甲氧基乙烷中的至少一種反應，以得到式V'表示之經純化的該萜類胺基醇衍生物，其中，R、R1和R2獨立地為經取代或未經取代的C1-C6烷基。
- 如請求項1所述的方法，其中，該萜類胺基醇衍生物由式V表示：，以及該有機鹽由下式VI或VII表示：
- 如請求項1所述的方法，其中，該酸/鹼結晶程序係將該式V'所示的萜類胺基醇衍生物的粗製品作為鹼，與在有機溶劑或有機/水溶液中的有機酸進行混合，形成一混合物。
- 如請求項3所述的方法，其中，該有機酸為L-酒石酸、D-酒石酸、乙酸、檸檬酸、樟腦磺酸、扁桃酸、(+)-二叔丁基酒石酸、(+)-二乙基酒石酸、甲磺酸或其組合。
- 如請求項3所述的方法，其中，該混合物中之該有機酸與該鹼的比例為1：1至1：3。
- 如請求項5所述的方法，其中，該混合物中之該有機酸與該鹼的比例為1：1。
- 如請求項3所述的方法，其中，該有機溶劑為異丙醇。
- 如請求項3所述的方法，其中，該有機/水溶液為丙酮/H2O溶液。
- 如請求項1所述的方法，其中，該酸/鹼結晶程序在-5℃至30℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項9所述的方法，其中，該溫度在5℃至15℃的範圍內。
- 如請求項1所述的方法，進一步包括以異丙醇或丙酮/H2O溶液汽提式V'表示的該純化的萜類胺基醇衍生物。
- 一種製備對-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法，包括： 以如請求項1所述的方法純化下式V'表示的該萜類胺基醇衍生物：
- 如請求項12所述的方法，其中，該氧化於異丙醇或丙酮/H2O溶液中進行。
- 如請求項12所述的方法，其中，該氧化在50℃至70℃範圍內的溫度下進行。
- 如請求項12所述的方法，其中，在形成該反應混合物後進一步包括以Na2SO3和H2O淬滅該氧化，再進行科普脫去反應。
- 如請求項12所述的方法，進一步包括在該科普脫去反應後蒸餾該反應混合物。
- 如請求項12所述的方法，其中，在以如請求項1所述的方法純化式V'表示的該萜類胺基醇衍生物前進一步包括提供一混合物，該混合物包含下式I及II表示的中間體：；以及將該混合物與二甲胺在醇中進行反應，以得到式V'所示的該萜類胺基醇衍生物。
- 如請求項17所述的方法，其中，該混合物的反應在50℃至60℃溫度範圍內進行。
- 如請求項17所述的方法，其中，該醇為甲醇。
- 如請求項17所述的方法，其中，該混合物透過薴的環氧化反應提供。
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