TW203046B - - Google Patents

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TW203046B TW080109937A TW80109937A TW203046B TW 203046 B TW203046 B TW 203046B TW 080109937 A TW080109937 A TW 080109937A TW 80109937 A TW80109937 A TW 80109937A TW 203046 B TW203046 B TW 203046B
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Description

五、發明説明（1.) 五、發明説明（1.) (請先閲請背而之注意事項再堝寫本外 本發明乃涉及一新二燒基胺衍生物，其含有一個被帶 有一單或雙環性碳氫化合物燒氧基，或燒硫代組別取代之 烷基殘餘，及一個帶胺或醚功能之烷基殘餘，以及含有此 等化合物之藥物配製品，及其製造方法與中間產物。 本項發明之基本任務，爲製造一些新的具有價値藥理 特徵之二烷基氨基化合物。 現時已發現，此類在燒基殘餘處，被一些帶有單或雙 環性，由萜烯衍生而來之碳氫化合物殘餘之烷氧基或烷基 硫代組取代之新烷基氨基烷基胺及醚化合物，擁有有價値 之藥理特徵，尤其是在胃腸道中，有一優良之藥理效果。 此等突顯出尤其是胃腸性有效之消除痙攣特性，並有良好 被接納性及低毒性。此外，其亦擁有胃腸保護及抑制潰瘍 性質。 本項發明因而涉及新的，屬式I之二烷基氨基化合物 ，及其生理上可被接納之酸附加鹽類。 (見式I ) R1 經濟部屮央櫺準局貝工消设合作社印製
I
R3-Z-(CH2 )n-N-(CH2)m-R2 I 其中， η代表2-5， id代表2-6， R1代表氫或(^-(：4之低坡基， 81. 7. 20.000ft (II) 本紙张尺度逍用中國S家標毕(CNS)甲4規怙(210X297公龙）
fsJ 03046 Λ 6 η 6 五、發明説明（2.) R2代表一 OR4組別，其中R4代表之低烷基或具Ci_C4 之低烷氧基取代之苯基，或 r代表一 n 组別，其中， R6 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 R5代表氫，q _〇4^低既基或一個有時在苯環中，被ι_3個 選自於(^_(：4之低烷基，（：厂(：4之低烷氧基，南素，或苯 基低燒基組，及 R6代表氫，之低燒基或一個有時在苯環中，被卜3 個選自於(^-(：4之低烷基，（：厂(：4之低烷氧基，由素，或 苯基低燒基組，或 R5及R6共同與其結合之氮原子，表現爲一5或6_成員之飽 和雜環，而此雜環有時亦可包含另一個選自於氧及N-r7 之雜原子，其中R7代表之低烷基或苯甲基， R3爲一飽和帶10個碳原子之單或雙環性萜烯碳氫化合物殘 餘或一帶11個碳原子，屬式b之雙環性碳氫化合物殘餘 ，及 (見式b ) CHg·CHg ·
b (請先閲請背而之注意事項#堝寫本、 裝. 訂- 線< 本紙a尺遑用中國國家楳準(CNS) Τ4規怙(210X297公I} 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（3.) Z爲氫，或若R3爲式b之一殘餘時，亦代表硫。 (請先閲讀背而之注意事頊#埙寫本ί 在式I之化合物中，R1亦可以是氫或優先地代表低烷 基。作爲一個低烷基組R1，可以是直鏈或帶分支，含1至 4碳原子，並尤其表現爲甲基組。 式I化合物之殘餘R2，可表現爲一含氧殘餘OR4或一氨 基殘餘NR5R6 。若取代物R4，R5及/或R6表現爲低烷基組 時，則此等可以是直鏈式或帶分支，並含1至4碳原子。若 殘餘R2含一苯基組，則此等可以直接或通過一低伸烯鏈與 殘餘R2之氧或氮原子結合。低伸烯鏈可含1至3，尤其是1 或2個碳原子。苯基組可以是未被取代，但亦可以被1-3個 選自於由低燒基，低燒氧基，低伸二氧基，函素及三氟甲 基之取代組所取代。苯基之低燒基或娱*氧取代物，可以是 直鏈或帶分支，及含1至4，尤其是1或2個碳原子者，並優 先表現爲甲基或甲氧基。低伸二氧基含卜2碳原子，並在 苯基組兩相鄰之碳原子處結合。在苯基組之多次取代情況 下，則尤以甲氧基及曱烯二氧基爲常見。而作爲苯基組之 鹵素取代物，尤以氟，氣及溴擔任。已證明爲優良者爲例 如一些化合物，其中R2表現爲氨基組NR5R6者。其中之R5 經濟部屮央標準局貝工消"合作社印製 及R6取代組，可以互相無關，或R5跟R6亦可與其共同結合 之氮原子，形成一雜環。若此雜環中含另一雜成員，則此
成員會尤其表現爲氧。若此雜成員表現爲一亞氨基組NR ，則R7會優先代表一低烷基組，例如是一帶1至4碳原子之 烷基組，尤其是甲基。若取代组R5及R6爲彼此不相干之殘 餘時，則如果它們中最少一個爲有時在苯環中被取代之苯 本紙张尺度遑用中國S家楳準(CNS) ΤΜ規格(210x297公;!t) 81. 7. 20,0005k (II) 經濟部屮央標準局KX工消赀合作社印3i Λ 6 Π 6 五、發明説明（4.) 烷基組，苯烷基組有伸烯鏈中表現爲1-2碳原子時，證明 爲優良。第二個取代組，可以有目的地表現爲低烷基組， 或同樣地爲一有時在苯環中被取代之苯基-Ci-Q-烷基組 。伸烯鏈-(CH2)m-可以是2至6，優先地含2或3成員者。伸 埽鏈-(CH2)n-可以是2至5，尤其是含2或3成員者。Z„則優 先地代表氧。 在式I化合物中，碳氧化合物殘餘R3，爲帶1〇或11 個碳原子，可以含17至19個氫原子，由烯衍生之殘餘。 在殘餘中各可含若干消旋中心，而此等可以是屬R或S結 構，至使該物品可以以若干消旋異構體形式出現。此項發 明之特點在於，式I之化合物，只包括式I化合物之單 一立體異構體類及其混合物。式I之化合物優先地包含之 碳氫化合物殘餘R3，B係由自然界出現之萌稀衍生物派生 ，或由此等製成者。在自然界中之萜烯衍生物，例如飽和 之萜烯醇類，作爲植物内含物質，乃以或多或少立體結構 上純形式，或以立體異構混合物變化性之成份出現。因此 ，在市場上可購獲之萜烯衍生物，其一般上由自然產物製 得者，亦以或多或少結構上純形式，或以立體異構混合物 出現。在此發明之範圍内，尤以一些式I化合物中，其 碳氳化合物殘餘R3，源自自然及/或購得之萜烯衍生物者 ，爲在考慮之列。 在此發明特有之式I化合物製造中，起始化合物R3- Z-H之碳氫化合物殘餘R3之立體結構維持不變，以致根據 起始化合物之不同，獲得之式I化合物之最終產物，爲立 本紙張尺度边用中a Η家標平(CNS) T4規格(210父297公龙) 81. 7. 20.000张（II) (請先閲請背而之注意事項孙填寫本一、 裝- Λ 6 Π 6 t〇304o 五、發明説明（5.) 體異構體混合物，或是或多或少地屬式I之立體異構性純 物品。 作爲碳氫化合物殘餘R3，尤以帶10或11個碳原子之單 或雙環性破氫化合物，選自式a之1-甲基-4-異丙基-環己 -3-基（=薄荷基）組， 式b之2-(6,6-二甲基雙環 [3.1.1]庚-2-基）-乙基（=二氫非萜基）組， 式c之 6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基甲基（=桃金娘基）， 式d之1,3,3-三甲基雙環[2.1.1]庚-2-基（=茴香基） 及 式e之I，7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基（=花基 )者爲合適。 (見式 a, b，c , d及 e ) (請先lalift背而之注意事項#堝寫卷、 裝· CH3
CH ch2-ch2 ch3 線· a b 經濟部屮央榣準局员工消费合作杜印製 81. 7 . 20.000ft, (II) k紙张尺度逍用中國H家樣準(CNS)甲4規格（210X297公;Ϊ) 〇3〇 五、發明説明（6.) Λ 6 Η 6
ch3 (請先W讀背而之注意事項#项窍t / 在上述之殘餘R3中’以式a之1 -甲基-4 ~異丙基環己 -3_基殘餘（=薄荷基殘餘）尤爲合適。此由薄荷醇得來 之殘餘，在環己基骨架之1,3及4位置，含有各可以是卩或 S結構之消旋中心0在自然界中，以1R,3R,4S-1-甲基 -4-異丙醇環己-3-醇（=L-薄荷醇）及1S,3S,4R-1-甲基 -4 -異丙醇環己-3-醇（=D-薄荷醇）兩種對映:結構最常 出現。在此項發明之範圍内，在式I被薄荷基取代之化合 物下，此兩種薄荷基形式，尤其是L-薄荷基形式或絕大部 份爲L-薄荷基之立體異構體混合物，亦會優先出現。 此外，作爲碳氫化合物殘餘R3，式b之2-(6,6-二甲基 雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基殘餘（=二氩非萜基殘餘）十 分合適。此殘餘在雙環庚烷環狀骨架之1,2及5位置，含有 各可以是R或S結構之消旋中心。在此項發明之範圍内，在 式I之二氣非Ιί基化合物中，優先地出現一源於15締醇之 2-(6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基組別。此萜烯 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS) 規怙（21〇X297公;¢)
T 經濟部屮央標準局爲工消奸合作社印製 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（7·) 醇乃由自然界之（-)-々-蒎烯（=IS, 5S )-(-)- 6,6_二 曱基-2-甲烯雙環[3.1.1 ]庚烷）所衍生，其中之消旋中心 ，在1-與5-位置擁有S-結構。因此在式I之2 -卜6 6_二 甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基衍生物，萜烯環骨架上 之1-與5-位置爲S-結構，而同時2-位置之消旋中心，卻可 擁有S-或R-結構，以致 .式I之相關物品，亦可以兩種 消旋異構體出現。從此兩種二氫非萜基形式中，尤以順式 。即雙環庚烷環狀骨架位置2之消旋中心擁有S-結構者， 或以含絕大部份此形式之混合物，會被採用。 作爲碳氫化合物殘餘R3，式d之1,3,3-三曱基雙環 [2.1.1]庚-2-基殘餘（二茴香基殘餘），及式6之1,7,7_ 三甲基雙環[2.1.1]-庚-2-基殘餘（=¾基），亦很合適 0 茴香基殘餘R3之雙環庚烷環狀骨架上，在12及4位置 ’含有各可以是R-或S-結構之消旋中心。在此項發明之範 圍内，優先被採用之茴香基殘餘，爲由自然之（+ )_茴香醇 所派生，其中表現爲一 1S,4R結構，而同時在2-位置之消 旋中心，優先地擁有R-結構，但亦可以是s-結構者。 莅基殘餘R3雙環庚烷環狀結構骨架上，在1，2及4位置 ，擁有各可以是R-或S-結構之消旋中心。在自然之葙基衍 生物中，主要出現者爲内：g基殘餘。（_)_形式（=1S2S ，4S-式）會大量超過（ + )-形式（=1R，2S，4R-式）。 在此發明範圍内，優先被採用之花基衍生物，爲其花 基殘餘，源於自然之龍腦者。其表現爲1S 2R，4S-形式， (諳先閲讀背而之注意事項存填寫t 裝- 經濟部屮央榀準局貝工消炸合作社印Μ 本紙張尺庠遑用中Β B家標準(CNS)T4規怙(2丨0 x 297公;¢) 81. 7. 20,000a (|1) ^0304〇 Λ 6 η 6 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 五、發明説明（8·) 或以此形式佔絕大部份之混合物。 若R3表現爲式e之一6,6-二甲基雙環[3·1· 1]庚-2-基 甲基殘餘（=桃金娘基殘餘）時，則其優先地以由自然界 之（-)-/?蒎烯派生之結構出現，即其中之消旋中心，在j 及5位置爲S-結構。 此+新一燒基氨基式I化合物，顯示出有趣之藥理特 點〇 此等化合物尤其顯出一在胃腸道運動調節之功效，並 能反制尤其是直腸之運動錯亂。這樣，在以由胃腸道分離 出<器官所做實驗中，謗發之痙攣，可由此等化合物之影 響而分解掉，並在動物之體内實驗中，壓低大腸收縮幅度 Ο A .體外痙攣消解作用之測量 把一些在一生理食鹽水分離出，來自胃腸道之器官條 鬼如胃底、胃竇、十二指腸、回腸、近側大腸及遠侧大 腸，令其在添加-種痙攣原，例如氣化钟溶液之後，有收 縮反應。在加入此薪新發明化合物後，此等由添加瘦擎原 誘發之器官條塊收縮，會被減少。此收縮被退卻之程度， 則爲化合物消除痙攣效應之一個指數。 對於由氣化卸誘發洋鼠分離回腸痙攣消除效應測量之實驗 (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中a國家«準(CNS)T4規格(210X297公龙) 81. 6. 10,000張（H) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 L03046 五、發明説明（9.) 將雌性，體重約在三百克左 約一厘采，拙门阻二，凡及石^Wiga種洋鼠殺掉。將 、乃厘未，從回腸切出之器官條塊 泰羅得溶液*)器官洛中， &進保持在沉之 在等渗下長度變化之一般儀用，量度該器官條， 後，往浴液加入手作檢驗回腸二:感:== 二::塊=泰羅得溶液洗淨，然後，爲了重新謗發 == 收縮，再住浴液中添加·1/公 一候至回腸條塊之痙攣條件性收縮，達到-==値時，便往浴液加入試驗物品。收縮程度之 減少便被喊，並被換算爲穩定最高收缩時之百分比。 ，下記之表A ，將前述形容之測驗法所得之結果記入。 爲式I化合物所给予之例子編號，爲後面述及製作例子者 0 在表A中作EC5〇者，爲加入浴液中時，將由氣化鉀引 起之最尚痙攣性回腸條塊收縮，減低達至約5〇%之測驗物 品濃度（Mol /公升）。 爲式I化合物所给予之例子編號，爲後面述及之製作 例子者。 *)泰羅得溶液=含每公升136 9mM〇l NaC丨，2.68mMol Kcl ，2.31mMol CaCl2，1.0mMol MgCl2，U.9inMol NaHC〇3， 1.45 mMol NaH2P04&5.55mMol 葡萄糖之水溶液 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 本紙尺度遑用中B a家楳毕(CNS)T4規格(210X297公 81. 6. 10,000* (Η) 0304ο Λ 6 Π 6
五、發明説明（10.) 表A 例子編號 對在分離洋鼠回腸由鉀誘發收縮之體外痙攣 消除效應 EC50以M0L/公升表示 經濟部屮央標準杓员工消资合作社印製 1 1 12 X 10~6 2 1 2,0 X 10-6 7 1 16 X 10-6 10 1 30 X 10'6 16 1 4,9 X 10·6 19 1 0,54 X 10·6 20 1 7,9 X 10-6 21 1 3,6 X 10·6 22 丨 8,7 X 10·6 23 1 1,5 -6 X 10 24 1 14 X 10"6 32 ' I 20 X 10"6 34 丨 47 X 10-6 35 | 1,9 X 10'6 36 丨 43 X ίο-6 37 | 20 X 10-6 38 | 19 X 10"6 44 丨 2,4 X 1〇"6 46 | 4,8 X 10'6 48 | 0,68 X ίο"6 50 1 1,3 X 10"6 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫I. 裝- 訂_ 6紙5JL尺度边用中8困家楳準印邶）甲<1規格(2】0><297公;《：) 81. 7. 20.000張（II) 03046 Λ 6 Η 6 經濟部屮央櫺準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（11.) Β. 測試物品對胃腸道自發運動效應之體内測量法 測試物品對胃及腸收縮之幅度及頻率之影響，乃以下 述實驗方法量得。 測驗物品對已麻醉大鼠大腸自然性運動效應測量之實 驗描述 將空腹，體重在180-250克間之SIV 50大鼠，以一氣 胺酮/Xylazin混合物麻醉，並將動物割喉及剖腹。在進 行一幽門結紮後，便將一胃部感應器放入胃内，並將另一 端通過一三方向接管與一已校準之壓力記錄儀（5“1：113111-Ele -ment P 23 ID )連結。將一相應之感應器，從直腸 處插入大腸8-9厘米，並以同樣方式跟一已校準之同型壓 力記錄儀連結。接著於動物之胃部填塞2-3毫升水在感應 器之上。大腸之屢·力變動，在施用測試物品前後以一 Watanabe多項記錄儀（MC 641)之幫助記下。處理前及後中 間幅度之差別便被測量，而該由測物品引起之中間幅度改 變，會以處理前得到之數値百分比表示。 C.最低毒性劑量之測量 雄性，體重在20-25克間之小鼠，以口服形式，給予 300ing/kg之測試物品最高劑量。此等動物在三小時内，會 被小心觀察其毒性癥狀。在給藥後廿四小時内，又另外會 記錄所有癥狀及死亡情況。副癥狀亦一樣被觀察及記錄。 若發現有死亡或強烈毒性癥狀，則更多之小鼠會被給予逐 漸少之劑量，至無毒性癥狀出現爲止。最低能引起死亡或 強烈毒性癥狀之劑量，便被定出爲最低毒性劑量。 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本i 裝- 訂_ -線· 本紙張尺度边用中8 8家標準（〇阳）〒4規格（2丨0父297公:«：) 81. 7. 20,000¾ (II)
0304S Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) 下記表Β將上述描寫之測試方法Β及C獲得之結果記錄 表B 例子丨在劑量爲腹腔注射100"Mol/kg時 號碼I對大鼠自發直腸運動之效應 1 %幅度減低 在小鼠之 口服最低毒 性劑量mg/kg I 1 1 55 , >300 2 1 1 55 1 >300 19 , 74 1 I 一 20 | 69 1 >300 21 1 | 62 300 22 1 85 1 100 48 ! 85 1 1 (請先閲請背而之注意事項#填寫本知 裝· 經濟部屮央櫺準/KJEI:工消作合作杜印製 除了在胃腸道有消除痙攣效應外，此等化合物更能從 事對胃腸道黏膜之保護作用，尤其有抑制潰瘍之特徵。 由於其對胃腸道之效應，此等式I化合物，在胃腸學 上適合作爲大型哺乳類動物，尤其是人類用作預防及治療 胃/腸道之痙攣狀態。因此，此等物品乃例如作爲治療帶 作嘔、腹痛、腸痙攣或是其他腸器官痙攣及腸刺激癥狀之 胃腸道功能性運動障礙。 使用之劑量乃因人而異，並能自然地根據需被治療狀 態之種類，使用之物品及给藥形式而變化。例如説，不經 胃腸道之方劑，一般而言會比口服劑含較少之有效物質。 線- 卜紙张尺度边用中國Η家楛準（CNS) Ή規格（210X297公放） 81. 7 . 20,000張（11) 經济部屮央標準局貝工消作合作杜印製 五、發明説明（13.) 一般來説，大型之哺乳動物，尤其是人類使用時，以每單 一劑量含10-200mg有效物品之藥劑形式爲合適。 作爲醫療物來説，式I之化合物，可以常用之製藥輔 助物品製成成藥制劑，如藥片、藥囊、栓劑或溶劑。此等 成藥制劑，可以一般習知方法，使用常用之堅固載體材料 ，例如乳醣、澱粉或滑石粉，或流質稀釋物例如水，酯性 油類或流質石蠟，及在使用製藥上常見之輔助物品，例如 藥片爆破劑’溶劑媒體或防腐劑下製成。 作爲本發明特有者，爲式丨之新化合物及其酸附加 鹽類之獲得，乃以已習知方法， a)在製造式I a之化合物時， (見式I a)R1’ I R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-R2 I a 其中n，m,R2 ,R3與Z如申請專利範圍第8項所定義，及Ri’ 代表低烷基，將式II之化合物，(見式II ) ,R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-X II 其中HR1，R3與Z如申請專利範圍第8項所定義，及又代 本紙張尺Α边用中B a家楳準(CNS) Ή規怙（210x297公龙) 81. 7. 20.000張（ii) (請先閲請背而之注意事項再填寫本‘ 裝< 訂- 線. ^0304¾
^0304¾ III 五、發明説明（14) 表一可分離之離去基γ，或用作製造一些其中R2表現爲〇R4組 ，亦可以是羥基者久化合物以式冚之化合物轉化。 (見式III ) H-R' 其中R2如申請專利範圍第8項所定義，或若乂爲羥基時， 亦可與式ΙΙΓ之化合物轉化。 (見式 III') 。 (請先閲讀背而之注意事項再墦寫本h
Y-R ΙΙΪ 其中R4如申請專利範園第8項所定義，及γ代表一可分離 之離去基或 b)在製造式I之化合物時，將式丨乂之化合物 (見式IV ) 裝- 訂- 線- R1
IV -Z-(CH2)n.1-c〇-N-(CH2)m.1-] 其中^，〇3與2如申請專利範固第8項所定義，及 表殘餘Ch2-n3，[叫組，其中r2如申請專利範圍第8項 本紙»尺本遑用中國B家《毕(CNSJT4規格(21(^2974¾) 81, 7. 20,000張（II)
/5 所定義，或代表一N -C0-組，
V 其中R5與R6如申請專利範圍第8項所定義，還原，或 C)在製造式I b之化合物時 (見式I b) R1'
I R3-Z「(CH2)n -N-(CH2)m -R2’ ][ b 其中ιι,ιη,Κ1，R3與Z如申請專利範圍第8項所定義，及r2 除含NH功能殘餘外，代表爲r2設定之意義，將式v之化合 物 (見式V ) R _Z-(CH2)n -Q y .......................装· ·：訂· · - ·線 (請先閲讀背而之注意事項#璜寫本i 經濟部中央標準局C3：工消"合作杜印製 其中^與Z如申請專利範固第8項所定義，及Q代表
-N Η 殘餘，其中R1 請專利範圍第8項所定義 ，或代表一可分離之離去基γ，以式VI之化合物轉化 (見式VI)Q’-(CH2)m -R2’
VI 本紙張尺度遑用中曲gj家榣準(CNS> T4規格(210x297公;¢) 81. 7 . 20.000^(11) d Λ 6 Π 6 五、發明説明（16.) 其中m與R如申請專利範圍第8項所定義，及若Q爲殘餘 N\ 時，Q代表—可分離之離去基y ,或若q代表— \ Η 'R1 可分離之離去基Υ時，Q/則爲殘餘_< 、 d)在製造式I c化合物時， (見式I (Γ) 或 Η R3-Z-(CH2)，-N-(CH2)m, _R2, 其中R1，R2，R3及Z如申請專利範圍第8項所定義及與^ 之意義，亦跟爲η與m設定之意義一樣，只是若R2,代表一 NR5R6殘餘時η'與i加起來不可以等於4將式柯之化合物 (見式VII ) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本一_、 裝· 線· 經濟部中央標準局is：工消赀合作杜印5i r3-z-h
VII 其中R3與Z如申請專利範圍第8項所定義，以式观之化合 物轉化 (見式VIH ) 本紙張尺度逍用中a明家樣準(CNS) «Ρ 4規格（210X297公龙） 81. 7. 20,000^(11)
經濟部屮央榣準局貝工消1Ϊ·合作社印製 其中n，m，Rlf，R3及Z如申請專利範圍第8項所定義，及人代 表一疊氮化物或亞酞胺殘餘，將殘餘人轉變爲關2_組而成 ，或 f)在製造式I e之化合物時 (見式I e ) 本*Mfc尺度返用中H S家樣爭(CNS)〒4規格(210χ29γ公址） 81. 7. 20.000¾ (11) Λ 6 Π6 五、發明説明（18.) Η
I R3_〇-(CH2)n-N-(CH2)m-R2" 1 e 其中η, m與R3如申請專利範圍第8項所定義，及R2〃除爲 —有時含一被取代苯曱組殘餘外，具有爲R2設定之意義， 以式X之化合物 (見式X )
B
I
R3-〇-(CH2)n-N-(CH2)m -R2，/ X 其中n,m,R2"與R3如申請專利範圍第8項所定義，及B代表 一氫化分解之可分離組別之組別B以氫解法分離， 並在有需要時，往獲得之式I化合物，其中Ri代表氫者， 加上一低烷基殘餘R1,，或往獲得之式丨化合物，其中R2含 一游離之NH-功能組者，加上一有可能在苯組處，被j_3 個取代組取代之有時被苯組取代低烷基殘餘护，。而取代 組選自低燒基’低燒氧基，南素，三氟甲基及低伸烯雙氧 基。並在有需要時，將式I之化合物，轉變成其酸附加鹽 類，或將此等酸附加鹽，轉變爲式I之游離化合物。 將式II之化合物，以式III之化合物，根據方法變體3 )轉化’可以已贅知方法，在對胺類或醇類捷化常用之情 況下完成。作爲式II化合物，或式III’之離去基Y，以南素 (請先閲請背而之注意事項#填寫本一 裝< -線- 經沭部屮央標準局工消合作社印製 0304 Ό 經濟部屮央檁準局员工消费合作社印製 五、發明説明（19.) 如氣*澳或破》或亦是有機確酸殘餘爲優先。此等爲低確 酸殘餘，例如是甲績酸，或芳香性橫酸類如苯績酸，或被 低烷基或南素取代之苯磺酸類，如甲苯磺酸類或溴苯磺酸 類。此轉化會有目的地，在鹼性條件下在溶液中進行。充 當作爲溶劑者，可以是惰性之有機溶劑，或亦可是過剩之 式ΙΠ化合物。適合作爲惰性有機溶劑者，有低醇類，二甲 基甲酰胺、乙隨，或亦是醚類，尤其是環醚類如四氫呋喃 ，或芳香性碳氫化合物如苯或甲苯，或上述溶劑之混合體 。若式III之化合物表現爲一低醇時，則優先使用質子惰性 之溶劑，或以此等過剩醇類，有需要時與水混合，來作爲 溶劑。爲了達到目的，此反應會在一最低當量份量之一種 與酸類化合之鹼存在下進行。適合作氨基烷基化時用之鹼 基，例子有鹼金屬碳酸鹽類，或亦是氫氧化物或特有機鹼 基，尤其是特低烷基胺如三乙烯胺或N，N-二甲基氨基毗啶 ，或有需要時亦爲一種過剩之式III胺。若在式II之化合物 中，m代表2的話，則會在反應條件下，通過分子内環關閉 ，形成一氮雜環丙烯環。作爲中間物。此中間物可在頗輕 微之鹼基存在，及在相對低溫度下，與式III之化合物反應 。若作爲式III之化合物，使用到花胺或氨時，則會有目的 地，使用幾倍過剩之此等式III化合物，以防止副反應。需 形成醚時，是要故意用一些強鹼例如鹼金屬，鹼金屬酿魄 ，氫化物，氫氧化物或烷氧化物，並先將式II或III之醇類 ，以前述之強鹼，轉變成相應之醇化物，並然後將之繼續 轉化。反應溫度則可依使用反應劑之種類而變化，選定在 (請先閲讀背而之注意事項#填寫4. 裝- 訂- 線· 本紙張尺度逍用中a國家標孕(CNS) Τ4規格（210x297公；tt) 81. 7. 20,000張（II) 經濟部屮央楞準局貝工消赀合作杜印3i CFT5 五、發明説明（20.) 攝氏零度及溶劑之沸點，尤其是約在攝氏二十度及溶劑沸 點間。反應時間可根據選定之反應條件種類，定在二至十 二小時間。 根據方法變體b)將式IV之敗胺類還原時，可用已習知 方法，用一些合適作酿胺還原之還原介體完成。尤其適合 作還原介体者，爲複合金屬氫化物如氫化鋰鋁，乙硼烷， 在冰醋酸中之氫化鈉硼或氳化二異丁基鋁。此還原作用乃 在反應條件下惰性之溶劑中完成，例如優先地在一環性醚 中，如四氫呋喃。反應溫度可在室溫與溶劑沸點間，而反 應時間則根據使用之還原介體種類及選定之反應條件，定 在三與十小時間。 將式V之化合物，根據方法變體c)以式VI之化合物轉 化時，可以常用作氨基烷基化之方法完成。這樣，此轉化 可例如在以式ΙΠ之化合物，將式II化合物轉化時，所列出 之反應條件下進行。 將式VII之化合物，根據方法變體d)，以式VH丨化合物轉 化時，可以已習知方法，根據常用作形成醚或硫代醚類之 途徑進行。這樣，式ΥΠ之化合物，便故意地跟式VI之化合 物，在一在反應條件下惰性之溶劑中，在一強鹼之存在下 反應而被轉化。此強鹼乃可以與式VU之醇類或硫代醇類， 轉化爲醇化物或硫代醇化物。適合作爲此等強鹼之例子， 有驗金屬類，驗金屬氫化物，驗金屬酿胺或驗金屬氫氧化 物。適合之惰性溶劑則例如随類，尤其是環狀謎如四氫咲 喃或二氧六環，或芳香性碳氫化合物類如苯，曱苯或二曱 (請先閱讀背而之注意亊項再填寫本\ 裝· 訂_ 線- 本紙张尺度边用中a困家楳準(CHS) TM規格(210X297公龙) 81. 7. 20,000张（II) ^03046 A 6 B6 經濟部中央梂準局A工消设合作杜印5i 五、發明説明（21) 苯。有需要時，將式VII之化合物，以式νπ丨之化合物轉化時 ，亦可在不加添任何溶劑下進行。反應溫度可在室溫與溶 劑之沸點間，而反應時間則視乎反應條件，定爲二與十小 時之間。 由相·應之式IX疊氮化物及亞酞胺，根據方法變體e)獲 取式I d之胺化合物時，可以已習知方法，以一般將胺類 由疊氮化物及亞酞胺類釋出之方法完成。這可例如將式IX 之亞酞斧類，以已習知方法，用胼處理分解成式I d之化 合物。式IX之疊氮化物，可以已習知方法，以一複合金屬 氫化物處理，例如氮化鋰鋁。或若Z爲氧時，亦可通過觸 媒性氫化作用，例如在使用一鈀/碳觸媒下，轉化成式I d之胺化合物。 由式X之化合物，根據方法變體f)來獲取式I e之化 合物時，可以已習知方法，以觸媒性氫化法完成。作爲氫 解性可分離組B，尤其受考慮者爲苯甲基殘餘或在苯環處 被取代之苯甲基殘餘。氫解過程可在一個合適作氫解性去 苯甲基作用中使用之觸媒存在下，在氫氣壓爲1至10巴， 尤其是1至6巴間，而溫度爲攝氏零至六十度間，在該反應 條件下惰性之溶劑中進行，作爲合適之觸媒有例如鈀在碳 上，氫氧化鈀在碳上或雷耐鎳。作爲合適之溶劑則例如有 低醇類如乙醇、醋酸乙基酯，醋酸或芳香性碳碳氫化合物 如曱苯或其混合物，有時亦爲跟水之混合物。爲了達到目 的，氫化作用會在己酸化介體中，例如在一添加有一份鹽 酸之反應介體中進行。 (請先閱讀背而之注意亊項#堝窍本一 裝- -5 _ 線- 本紙張尺度边用中困困家楳準(CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) 經濟部屮央標準局β工消奸合作社印製 Λ 6 Π 6 五、發明説明（22.) 獲得之式I化合物，其中R1代表氫或其中R1代表低坑 基，而R2含一游離之NH-功能者，可在有需要時，在事後 以已習知方法，烷化成相應之N-取代化合物。受考慮之燒 基化介體爲R1' -Y或W-Y之化合物，其中之Ri'，RV及Y如 上述之定義，尤其是R,及RY之鹵化物類，尤其爲碘化物 ，及硫酸物或磺酸酯類。爲了達到目的，此烷基化過程， 會在一於當時反應條件下惰性之有機溶劑中，在一種鹼基 ，例如是一種驗金屬碳酸鹽或一種特有機胺之存在下，尤 其是特低烷基胺中進行。按照使用鹼基之不同，合適之溶 劑，有二甲基甲酿胺，乙睛，環狀醚如四氫呋喃或二氧六 環，芳香性碳氫化合物如甲苯，或亦是低醇類。此轉化過 程，可在室溫與溶劑之沸點間完成。事後之烷基化過程亦 可作爲還原性燒基化作用，以已習知方法，以一種相應之 醛，尤其是甲醛，在還原性條件下完成。例如説，化合物 可與該越在一還原性介質，例如是犧酸之存在下轉化。若 在式I之化合物中，Z代表氧而此等化合物不含氮解性可 分離之殘餘時，則此還原性烷基化過程，亦可通過將該化 合物以該醛轉化，及將反應混合物作觸媒性氫化而完成。 合適作爲氫化觸媒之例子有把在碳上或雷耐鍊。在加進一 烷基殘餘Rp時，一個在R2殘餘中，任何情況下均爲游離 之NH-功能組，亦會一併被烷基化。 式I之化合物，可以已習知方法，從反應混合物中析 出及純化。酸附加鹽類可以常用方法，轉化爲游離鹼基， 並在有需要時，以已習知方法，轉化成藥理上可被接納之 81. 7. 20.000¾ (Η) (請先閲讀背而之注意事項孙填寫太 / 裝- 線- ^03046 _πβ 五、發明説明（23.) 酸附加鹽。 從式I化合物之立體異構體混合物中，在有需要時， 可以將個別之立體異構種類，以一般常用分離過程，例如 分餾結晶出合適鹽類，或以層析方法使之豐富及分離。作 爲藥理學上可被接受之式I化合物酸附加鹽類，合適者有 例如其與無機酸類之鹽，例如説，南化氫酸，尤其是氣化 氫酸，硫酸或磷酸，或跟有機酸類，例如低直鏈性單或雙 羰酸類，如蘋果酸，反丁烯乙酸，草酸，乳酸，酒酸或醋 酸，或績酸類例如低娱•基續酸類，如甲續酸，或有時在苯 環處被南素或低烷基取代之苯磺酸類，如p_甲苯續酸，< 環己基胺磺酸。 式II之起始化合物，可以已習知方法獲得。 式Ila之化合物之獲得 (見式II a ) R1’ f-晴先閲請背而之注意本項再艰寫本一、 -裝· 訂- 線· R3 Z-(CH2)n-N-(CH2)m~
OH II a 經濟部屮央櫺準局貝工消$；：合作社印製 其中π>，Ζ，η_如申請專利範圍第 V Τ „ -V 〜Ή入 \ X I a之胺類 (見式X I a) R1，
R3'Z~(CH2)n-i-CO-N-(CH2)^〇H
X a 本紙張尺度遑用中Η Η家《準(CNS) Τ 4規ft (2U) χ 25)7公；《；) 81. 7. 20,000¾ (||) Λ 6 Π 6 五、發明説明（24.) 其中R1 ,R3，Z，η及]η如申請專利範圍第8項所定義，以已習 知方法還原而成。此還原作用，可例如在用作還原方程式 IV化合物，前述列出之反應條件下完成。由此等式n a之 化合物，便可將式II b之化合物獲取 (見式II b ) R1,
. I R3'Z-(CH2)n-N-(CH2)m -γ II b 其中ΐμ\!13，Ζ，η，ιη及Y如申請專利範圍第8項所定義，方 法是將式Π a化合物中之經基組，以已習知方法，變成一 離去基Y°這樣’式Ila之化合物，可例如以亞硫酿_氣化物 ，或以鹵化磷類，來加上一鹵素殘餘組γ，以已習知方法 轉化。而確酸殘餘Y亦可以已習知方法，將式II a化合物， 以一相應之鹵化確酸酿基化而加入。 式II之化合物’亦可將式V a之化合物 (見式Va) R1,
I R3-Z-(CH2)n-N-H Va
其中R1’，R3,Z及η如申請專利範圍第8項所定義，用式XII 本《•張尺度边用中國8家楳毕(CNS) Τ4規格（210X297公4) (請先閲讀背而之注意事項#墦寫釦 裝· 線· 經濟部中央楳準局员工消伢合作杜印製 81. 7. 2〇.〇〇〇ik(li) ^03046 ί\66 五、發明説明（25.) 之化合物 (見式X II ) Y-(CH2)m -X χπ 其中Y，m及X如申請專利範圍第8項所定義，轉化而獲得。 此轉化可根據一般用作氨基烷基化常見方法，例如以前述 用來將式II化合物，用式ΙΠ來轉化而列出之條件下完成。 爲了防止副反應，會故意地使用過量之式又π化合物。若 在式XII之化合物中，殘餘X表現爲一離去基γ時，則較 爲有利者爲，在式X II化合物中包含之兩個離去基，表現 出不同之反應活性，來防止跟式Va化合物化合時，兩個 離去基同時進行反應。 式Ila之化合物之獲得，亦可將式XIIIai一個胺 (見式 X III a ) (請先閲讀背而之注意事項再堝寫^ 裝. 訂_ 線· 經濟部屮央捃準局CX工消奸合作杜印製 R1， I H_N'(CH2 )m-〇H XIIIa 其中R1,及m如申請專利範圍第8項所定義，以式Vb之化 合物(見式Vb)R3-Z-(CH2)n -γ Vb 本紙汰尺本边用中Β Β家搽準(CNS) Τ4枳格(2丨0X297公放) 81. 7. 20.000¾ (II) 3 ο A 6 Π 6 經濟部屮央#準局员工消扮合作社印製 五、發明説明（26.) 其中R3,Z，n及Υ如申請專利範圍第8項所定義，轉化而成 。此轉化可依一般常用作氨基烷基化方法，例如類似將式 V化合物以式VI化合物轉化之過程完成。 式X I a之胺類之獲得，亦可以將式XIV之一種酸 (見式X IV ) R3-Z-(CH2)n.1-C00H XIV 其中R3，Z及η如申請專利範圍第8項所定義，用式XIII a的 胺類，以已習知方法轉化。這樣，式XIV酸類之可作反應 衍生物，尤其是其南化酸類，優先地爲氣化物，酯類及混 合酐，依照一般通過氨基敗化而形成酿胺組別之常用方法 ，以式X IUa之胺類轉化。此氨基酿化作用，可在一於反 應條件下惰性之溶劑中，在溫度介乎室溫與溶劑之沸點間 完成。作爲合適之溶劑，有南化之碳氫化合物類如二氣甲 烷或氣仿，芳香性碳氫化合物類如苯，甲苯或氣化苯，環 狀醚類四氫呋喃或二氧六環，二甲基酿胺，或此等溶劑之 混合物。此氨基烷基化可在有需要時，尤其是在使用一酸 鹵化物或混合酸酐時，在一與酸結合之化合物存在下進行 。作爲酸結合介體，尤其合適者有有機鹼基，例如特低烷 基胺及毗啶。若使用酸齒化物類時，反應亦可在水性介體 及在一無機鹼基之存在下，以已習知方法，根據Schotten -Bauman η所述者進行。若使用該酸本身時，爲了達到目的 ，該轉化作用會在一個由肽化學中選出，認爲是合適之已 (請先閲請背而之注意事項#填寫本八、 裝· 訂_ 線< 本紙5JL尺度逍用中a Β家標準（CNS) Τ4規格（210x297公;tt) 81. 7. 20,000¾ (II) 經濟部屮央標準局员工消奸合作杜印製 五、發明説明（27.) 知接合反應劑存在下進行。作爲接合反應劑者，爲一些與 游離酸在形成酿L胺時，能在試管中跟該酸在形成一有反應 能力之酸衍生物下反應。例如尤其是烷基，優先地表現爲 環烷基羰二亞酿胺如二環己基羰二亞s先胺，或N-低烷基-2 -鹵化此啶鹽類，尤其是南化物或曱苯磺酸酯，優先者爲 N -甲基-2-氣化此淀破化物（見例如Mukayama在angew. Chemie红，789至912)。此轉化作用在一接合反應劑之存 在下，可例如在溫度爲攝氏-30至+ 100度間，在使用溶劑 類如_化碳氫化合物及/或在芳眷性溶劑中，在有一酸結 合性胺存在下進行。 式XIV之酸類之獲得，乃將式VH之化合物，以式XV 之鹵化羰酸類轉化 (見式XV) T^CH2)n.1-C00H XV 其中η如申請專利範圍第8項所定義，及T代表函素。將式 X II化合物，以式X V之酸類轉化時，可以已習知方法， 在一般形成醚或硫代醚類常用之反應情況下完成。因此， 式XV之酸鹽類，可用式VII化合物之鹼金屬鹽，在鹼性 情況下轉化。此反應可例如在用作以式VIII化合物，將式 VII化合物轉化列出之反應條件下進行。 式IV之化合物，可以式XIV之酸類出發而獲得。這樣 ，式XIV之酸類，可用式vf之化合物 (請先閲讀背而之注意事項#填¾^ 裝* 訂_ 線- 本紙诋尺度边用中困困家楳準(CNS)T4規格（210x297公;《:) 81. 7. 20.000张⑻ 4 ο 3 ο 13 66 j Λ: 五、發明説明（28·) (見式\Γ R1 H~N-(CH2)m-R2,
VI 其中ππΉ請專利料第8項衫義，轉化成那 些式Μ化合物，其中D表現爲_r2，，2組者。或式χιν 之酸類，可以式XVI之化合物 (見式X VI ) R1 R5
H-N-(CH2)m.1-C0-N
XVI 經濟部中央標芈局EX工消贤合作杜印敢 其中R^R'R6及m如申請專利範固第8項所定義，轉化 那些式IV之化合物，其中D表現爲NR5-R6 ^ κ ~C0~組者。此轉 化過程可根據一般將氨基酜化之常見方法，例如在前述用 式XIV之酸類，以dIIa之胺轉化時所列出之反應 下進行。以式X I之胺類出發 (見式X I )
η 6 五、發明説明（29.) R1
I
R3'Z'(CH2 )n-1-C〇-N-(CH2)m-〇H XI 其中R1，R3，Z，n及τη如申請專利範圍第8項所定義，可獲一 些式IVt化合物，其中之殘餘D表現爲_N3_CH2組或_ΝΗ2一 CH2_組者。此時，式χ I化合物之羥基組，會首先以已習 知万法’轉化成一功能組別Υ。反應產物接著便以已習知 途徑，以一鹼金屬疊氮化物轉化，或其首先與一鹼金屬亞 胺轉化，並跟著該亞酞胺，分裂成爲ΝΗ2-組。 式Χ 1之職胺類，可通過以式X III之胺類 (見式X III ) R1
I
H-N-(CH2)m-0H XIII 其中R1及m如申請專利範圍第8項所定義，將式χιν之酸 類，在一般氨基酰化過程常用之條件下轉化而獲得。 獲取式XVI〈化合物，可以—有反應能力之酸衍生物 ’屬於式X VII之_化幾酸類者 (見式χνπ)
T—(CDm-i -COOH XVII 本紙》尺度遑用中BIB家標毕(CNS) Ή規怙（2丨0x297公;a：) --- 81. 7. 20,000ik(!l) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本~ 裝· 訂_ 經Tg部中央榲準局ΕΪ：工消价合作社印製 2030 .· ·! ιΧ〇 A 6 η 6 五、發明説明（30.) 其中如申請專利範固帛8項所定義，以一屬式111&之 胺 (見式Ilia)
卜N \r6
Ilia 其中R5及R6如申請專利範圍第8項所定義，以一般形成画 胺組常用之方法轉化，成爲式χνπ丨之-嫩胺 (見式X VIH ) T_(CH2)m-l-C〇N, χνπι (請先閲讀背而之注意事項#攝寫4. 裝 玎 經濟部屮央榀準局Ε3Γ工消fr合作杜印製 其中R5，R6，…如中請專利範目第8項所定義，並跟著此 胺繼續以屬式χΙΧ之胺轉化 (見式XIX ) R1 Η-Ν-Η 其中R1如中請專職園第8項敎義。若W表氣時， XIX 則 本紙张足度朝中HS家料陶T“(210X2Hr 81. 7. 20,000张（H> (〇4δ 五、發明説明（31.) 此會首先被故意地，以一般習知方法轉變爲破。爲了防止 副反應，會有目的地使用幾倍過量之胺。 式Va之化合物，可通過將式XX 胺類之還原 (見式XX) R1
^3~Z-(CH2)n_1-CO-N-H
XX 其中R1 ,R3，Z及η如申請專利範固第8項所定義。此還原 作用可以已習知方法，例如在用作將式IV化合物還原所列 出之條件下進行。 式XX之既胺之獲得，可將式χΐν酸類之反應活生酸 街生物，以式X I Xa之胺類 (見式X I Xa ) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一， 裝· 線- 經濟部屮央橒準局A工消仆合作社印製 1 X I Xa H-N-h 其中R1’如巾請專利範圍第8項所定義，在—般形成瞻常 用<條件下轉化而成。 式V a'之化合物 (見式V a/ ) 81. 7. 20_〇〇〇張（!!） 五、發明説明（32.) R1 I R3-0-(CH2)n-N-H 其中Rlf，R3及n如申請專利範圍第8項所定義，/ 氫解式XXI之化合物 w (見式XXI )
Va/ 亦可通過 R1，
R ~〇~(CH2)n~N~B
XX (請先閲讀背而之注意事項#堝寫也、 ..裝- 其中R1’，R3，n及B如申請專利範圍第8項所定義，尤其是名 式XX I中的-些化合物，其中B代表苯甲基者，進们 解性去苯甲基作用而獲得。此氫解作用，可在用作將式】 化合物氫解所列出之條件下完成。 獲取式Vb之化合物時，可將式柯之_種驗金屬鹽 以已習知途徑，用式XX II之化合物 (見式X X II )
T~(CH2)n-X 其中T，n及x如申請專利範圍第8項所定義，轉化。而5 物中’代表一羥基组時，則跟著將此以 ，轉變爲一離去基Υ。如殘餘X在式X X II化合 線· 經濟部屮央楛準扃貝工消伢合作杜印3i
X X II
81. 7. 20,000¾ (II) Μ 五、發明説明（33) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫4.. 中表現爲一離去基γ時，爲了防止副反應，此離去基之反 應能力必須有目的地較鹵取代物Τ爲低。若式Vb之化合物 中之Z代表氧，並連接在殘餘r3及一 -ch2-組，其有需要 製造時，可以使用一相應之雙醇來代替式XX II之南化醇 〇 式Vb之化合物之獲得，亦可將式XIV之酸類，還 原爲其相應之醇，並接著將其中之羥基组，轉變爲一離去 基Y。 式VI3·之·彳匕合物 (見式VI a) Y-(CH2) -R2’ Via
T 其中R2，m及Y如申請專利範圍第8項所定義，爲已習知， 或可根據已習知方法製成。因此，式VIa之胺化合物，可 例如將式X VH之酸類，以式ΠΙ b之胺類 (見式III b ) H-R2’ Illb 經濟部屮央櫺準屌貝工消赀合作社印5i 其中R2如申請專利範圍第8項所定義，轉化，並接著將 產生之胺還原而獲得。要得到式VIa之胺化合物時，亦可 將式X II之化合物，其中X爲羥基者，用式IIIb之胺類轉化 ，並在獲得之反應產物^，將羥基组轉化爲一離去基γ。 式Via之化合物，其中R2,代表_〇R4_組別者，可例如用式 8>· 7. 20,000¾ (ΐΐ) 本紙张尺；t边用中03 B家桴毕(CNS) <P4規格(2】0χ297公;¢)
五、發明説明（34) XVH之鹵化羰酸，以式χχν<—種醇 (見式XXV) -0Η
XXV 其中R4如申請專利範圍第8項所定義， 爲式XX VI酸類 (見式X X VI ) 轉化，並將該表現
(請先Miift背而之注意事項#塡寫I R4〇-(CH2)m,-
COOH
X X VI 其中R4及m如申請專利範圍第8項所 吗布〇貝尸/Γ足義,之一種衍生物 ，還原成該城之醇，絲其巾 ’㈣ 基Υ.而獲得。 中（羥基組，轉變爲-離去 式VIb之化合物 (見式VIb ) >裝· 訂· 經濟部屮央標準而貝工消赀合作社印製 VIb R1
I H-N-(CH2)m-R2, 其中R1’，R2’及n如申請專利範固第8項所定義，可將式 化合物’用式X】Xa之一種胺，以已習知方法轉化 ^ = b之化合物，其中殘餘R2,不含任何兼性 組時，亦可通過將<ΧΧΙΙΙ之化合物氫解 代4笨甲 81. 7 . 20.000JMH) 五、發明説明（35.) (見式 X X III ) R1' !-N~(CH2)m-R2n X ΧΙΠ 其中R1,，m及B如申請專利範固第8項所定義，及R2…除爲 一含兼性取代苯甲基組之殘餘外，具有之定義_，所列 出者同而獲得，尤其是’將一些式χχιπ之化合物，其中B 代表苯甲基者，進行氫解性去苯甲基。另—方面，式χχ III之化合物，可將式丨丨丨C之胺類 (見式III c )
H-R III c (請先閲讀背而之注意事項#增寫^ 裳< 訂* 其中R2如申請專利範圍第8項所定義， 合物 (見式X ΙΠ') 以式XIII'之化 線· 經濟部屮央揼準局β工消赀合作社印製 其中R1、，_如申請 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 η 6 i,0304o 五、發明説明（36.) 得。 式VHa之化合物 (見式Vila) R3-0-H Vila 其中R3如申請專利範圍第8項所定義，爲已習知。式VII b 之化合物 (見·式W b ) R3-S-Η VII b 其中R3如申請專利範圍第8項所定義，可由式VII a之化合 物出發而獲得。此時，將式叩3化合物之羥基組，首先轉 變爲鹵素，並接著將反應產物，以硫代醋酸鉀，轉化爲式 X XIV之化合物 (見式X X IV )
R3-S-C0-CH3 X XIV 其中R3如申請專利範圍第8項所定義。然後，由此等化合 物’經過以一種鹼金屬烷氧化物處理，便可得到屬化合物 式VUb之鹼金屬鹽。此可直接作爲繼績轉化時使用。
式糊化合物之獲取，可將式vu之化合物，以式X X 本紙張尺度边用中S Η家樣準(CNS) TM規怙（2]0X297公*) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本\1,、 裝· 線- 經濟部中央楛準局Α工消费合作社印製 81. 7 . 20.000張（II) 五、發明説明（37.) Λ 6 η 6 II a之鹵化醇類 (見式 X X II a ) * t-(CH2)，〇H XxIIa 其中T與η如申請專利範圍第8項所定義，轉化，並將得到 反應產物中之經基組’轉變成一《離去基γ而成。 式IX之化合物之獲得，可將式IIb之化合物，以已習 知途徑，以一鹼i屬疊氮化物，或一鹼金屬亞酞胺轉化而 成0 式X之化合物之獲得，可將式π/之化合物 (見式If ) (請先1¾¾背而之注意事唄#搆窍木ί 裳· 經濟部屮央槛準局只工消许合作社印製 R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-Y π 其中R3，n,m，Y及B如申請專利範圍第8項所定義，以式ΙΠ d之胺類 (見式III d )H-R2" IHd 其中R2"如，請專利範圍第8項所定義，轉化而成。另一 方面，式II’之化合物本身，亦可將式X f之紙胺類 本紙張尺度边用中曲η家榣準(CNS) 1Μ規格(210x297公：«；) 81. 7. 20.000張（II)
五、發明説明（39.) Λ 6 Η 6 經濟部屮央櫺準^K3:工消赀合作社印54 Y~(CH2)m_R2 γΐ :=:及™如申請專利範固第8項所定義，以式X X I， (見式X X〆） BI R3'〇-(CH2)n-N-H χχ ^ 其中R3，n及Β如申請專利範圍第8項所定義，轉化而獲得 0 式VI之化合物爲已習知，或可根據已習知方法製得 ，例如是將式III之胺類，以式XVI丨之酸類轉化，並接著將 反應產物還原。或將式ΠΙ之胺類，以式X π之化合物，其 中之X代表羥基者轉化，並接著將羥基轉變爲一離去基γ Ο 式XX I之化合物之獲得，可將式XlVa之酸類，以 屬式XIX'之一種胺 (見式X ιχ/ ) R1,I Β-Ν-Η XIX' (請先閲讀背而之注意事項再構寫本ί、 裝- 訂- 線- 本紙張尺A逍用中國國家標率啊…执格㈣^^公*) 81. 7 . 20,00〇iJt(ll) 五、發明説明（4〇·) ，其中Rl'及Β如申請專利範圍第8項所定義，轉化並將作爲 反應產物而得來之酸胺還原而成。式XXI之化合物亦可 以獲得，辦法爲將式Vb;化合物 (見式Vb') R3-〇-(CH2)„ -Y Vby 其中R3, n及Y如申請專利範圍第8項所定義，以式XIX’之 化合物轉化。式XXI之化合物之獲得，亦可以將式Vila化合 物之驗金屬鹽，以式XXVII其中一個化合物轉化而成 (見式XXVH ) R1’
I
Y-(CH2)n-N-B XXVII 經濟部屮央櫺準局見工消«·合作社印製 其中R1, ,η,Υ及B如申請專利範圍第8項所定義。另一方面 ，式XXVII之化合物，本身亦可通過將式XXIIa之一種 鹵化醇，以一種式XIX,之胺轉化，並接著將其中之羥基 組轉變爲一離去基γ。獲取式xx j’之化合物時，可將式 VI/之化合物，首先以一種鹼金屬疊氮化物，轉化爲相關 之疊氮化物，並將之還原爲屬式V，之一種相關胺 (見方程式V') 81 _ 7. 20,000张（II) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本i、 本紙张尺度边用中國困家標毕（CNS)T4規格（210x29/公；《：)
五、發明説明（41.) 經濟部中央標準局员工消坨合作社印51 R3-0-(CH2)n-NH2 y 其中如中請專利範圍第8項所定義，並接著將此胺 以一種苯甲醛轉化，及將此作爲反應產物得來之以…”基 還原。而式V/之胺類，其中n代表3者，亦可將式之化 合物，以丙烯_轉化，並將反應產物還原而獲得。 下記之例子，可將此發明更詳盡地説明，但卻不至限 制其範圍。 在下記例子中列舉含一種2-(6,6-二甲基雙環[3 j η 庚2_基）-乙基殘餘立禮異構體之化合物類，可能含達約 百分之五，此類化合物之其他立體異構體。 例子1 :^[2-((1尺，3尺，45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）一 乙基]-Ν-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-Ν-甲基胺 A)將2 · 1克之L -薄荷基氧醋酸（=((1 r，3 R，4 S) -1 -甲 基-4-異丙基環己-3-基氧）-醋酸），溶於50毫升之二氣曱 烷中。往此溶液中，加入3.1克之2-氣-1-甲基毗啶碘化物 ，0.8克N-(2-羥乙基）-N-甲基胺及2.6克Ν,Ν-二異丙基-N -乙基胺，並將此反應混合物在回流下煮沸。反應完畢後 ，在完工時加添20毫升己稀釋之鹽酸，並將此混合物三次 以二氣甲烷萃取。匯集後之萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾， 並在減壓下蒸發乾。這樣可獲取2.6克粗製之Ν-(2-羥乙基 )-Ν-(甲基）-((11?，31^45)-1-甲基-4-二異丙基環己-3-基 氧）-乙酿胺。此可不必經進一步純化，即可在以下步驟 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本一一 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中a Β家標準（CNS) Τ4規格(210X297公 81. 7 . 20,000ik(il) Λ 6 Η 6 經濟部屮央榣準局β工消"合作杜印製 五、發明説明（42) 中使用。此品若經矽明膠層析，用η-己烷/乙醇作流動介 體純化後，融點爲攝氏65-66度。 Β)將1.45克前述所獲得產物，溶解於10毫升之四氣咲 喃中。往溶液中在氮氣大氣及溫度爲攝氏零度時，加添入 0.95克之氫化硼鈉，及然後一滴滴地加進1.5克冰醋酸。 接著將溶液在回流下煮四小時。然後在完工時，溶液便在 減壓下蒸乾，剩下之殘留物以20毫升水混和，並三次以各 爲20毫升之二氣曱烷萃取。匯集後之有機相，經硫酸鈉乾 燥，過濾並在減壓下蒸發乾。這樣可獲0.7克之Ν_〔 2_((1R, 3R，4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基〕 -N-(2-獲乙基）-N-甲基胺。 C)將0.7克前述所獲之產物，溶解於25毫升二氣甲烷 中。在溫度爲攝氏零度時，加入〇 43克之毗啶及0.3克甲 確酸氣化物，並將反應混合物在室溫挽拌6小時。接著， 溶液在減壓下蒸發乾，並往剩下之n_[2-((ir，3R，4S)-：1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-n-(2-磺基氧乙基）-N -甲基胺上，立即加2毫升之嗎福林（=;ι.4-氧氮六環） 。然後將此反應混合物，加溫至攝氏4〇度2小時，並接著 在減壓下蒸發。剩下之殘留物便跟1〇毫升水混合，並三次 以各爲10毫升之醋酸乙基酯萃取。匯集後之有機相，通過 硫酸納乾燥，過濾及在減壓下濃縮。殘留之粗製標題化合 物，跟著便以矽明膠層析，用n_己烷/乙醚/乙醇作洗提 介體提純。這樣可得到0 -4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]_N_[2_(嗎福林基）-乙 (靖先閲讀背而之注意事項#填窍本ιί、 裝- 訂· 線· 本紙張尺/t边用中B a家榀準（CNS) Ή規格（210X297公¢) 81. 7. 20.〇〇〇张（11) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明U3.) 基]-N-甲基胺。 D)將 1{-[2-((11^31^43)-：1-甲基-4-異丙基環己-3-基 氧）-乙基]-N_(2-嗎福林-1-基-乙基）-N-甲基胺-蛉基，溶 解於2毫升乙醚中，並將此溶液以飽和之氣化氫甲醇性溶 液混合。將下沈之沈澱物濾走，並以少量乙醚洗淨及在攝 氏40度下乾燥。這樣可獲得0.7克；融點在攝氏218 — 228 度間之^[2-((11{,31^45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧 )-乙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-N-甲基胺-二氫氣 酸鹽。 。 [a ] g = -51.1。 （C=卜甲醇） 例子2 : ^[2-((11?,31^45)-卜甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]-N-甲基胺 A)特19克之11-[2-((111，3尺，43)-：1-甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-乙基]-N-(2-羥乙基）-N-甲基胺，溶入200毫升 之二氣甲烷中。在冰塊冷卻下，往溶液中滴進17.6克之氯 化亞硫酿。然後加入2滴之二甲基甲故胺作爲觸媒，並將 溶液在回流下加熱3小時。完工時，將反應混合物在加添 甲苯後蒸發，並將殘留物再兩次以新鮮甲苯混合，並再次 蒸發。剩下之殘留物，接著便在二氣甲烷中溶解。並滴入 使反應產物能沈澱之乙醚。形成之沈澱物，加以過濾出及 乾燥。這樣可獲得22.5克，融點爲184—194度間之卜[2-（(1尺，31^，45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-}^-(2-氣-乙基）-N-甲基胺-氫氣酸鹽。 (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁f 裝· -線- ( 本紙Λ尺度遑用中a B家«準(PS) T4規格(210x297公址)
81. 7. 20.000* (ID 經濟部中央標準局貝工消t合作杜印製 Λ 6 η 6 五、發明説明（44.) B)將2.66克前述所獲得之產物，在2〇毫升異丁醇懸浮 。在攝氏零度下，往此懸浮懸加進一由〇 7克堅硬，細研 碎之氫氧化鈉在50毫升異丁醇中之懸浮液。接著將混合物 在一攝氏40度溫度下攪拌。完成時，將反應混合物在減壓 下蒸發乾，用水與殘餘物混和，並以醋酸乙基酯萃取。將 有機相以硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。剩下之粗製 產物，以矽明膠層析法，用n_己烷/醋酸乙基酯/乙醇作 洗提介體純化。這樣可獲2.5克之N-[2-((lR,3R,4S)-l-甲 基-4-異丙基環已-3-基氧）-乙基]-N-[2-2,2-二甲基-乙氧 基）-乙基]甲基胺。 (：)將1.7克之^[2-((1!?,31{,45)-1-甲基-4-異丙基環 己-3-基氧）-乙基]~^-[2-((2,2-二甲基乙氧基）-乙基]4 -甲基胺驗基，溶於30毫升丙g同中。往此溶液中，加入一 由0.68克草酸，溶解在1〇毫升丙酮之溶液。在加添1〇毫升 η-己烷後，混合液便在減壓下蒸發掉，將殘餘物以10毫升 2-丁酮吸納，並一滴一滴地加入η-己烷，直至混濁爲止。 這樣可獲1.96克熔點爲113-115。(：之1^-[2-((11?，31?,45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(2,2-二甲基乙 氧）-乙基]-N-甲基胺-草酸鹽。 例子3 : ^[2-((1尺，3尺，45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(異丙基氨基）-乙基]-N-甲基胺 A)將5克之1^-[2((11^，3尺，45)_：1-甲基-4-異丙基環己-3 -基氧）-乙基]-N-(2-氣乙基）-N-甲基胺-氫氣酸鹽，放到 本紙》尺A逍用中Η國家《準(CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 7_ 20,000¾ (!1) (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁「 裝. 訂· 經濟部中央橾準局貝工消#合作社印製 Λ 6 η 6 五、發明説明（45.) 一份由50毫升異丙酮及50毫升水之混合液中。然後將1.9 克之異丙基胺及7.7克之碳酸鉀加入，並將反應混合物在 回流下煮5小時。完工時，把反應混合物以一百毫升水稀 釋，並以醋酸乙基酯將溶液萃取。有機相一如在例1C)描 述有繼續加工。這樣可獲4.78克之N-[2-((lR，3R,4S)-l-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(異丙基氨基） -乙基]-N-甲基胺。此游離基便接著以類似在例1D)描述之 方法，轉化爲其氫氣酸鹽。這樣可獲得5.1克，融點爲156 -158°C之卜[2-（（11^，31^43)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基 氧）-乙基]-N-[2-(異丙基氨基）-乙基]-N-曱基胺-二氫氣 酸鹽。 [α ]努=—55.2° ( c 二 1 ;甲醇） 例子4 : 卜[2-((11^，31^45)-：1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]_Ν_[3_(嗎福林-1-基）-丙基]_Ν_甲基胺 Α)將4.2克之L -薄荷基氧酷酸，溶解於50毫升之四氫咲 喃中。往溶液加入2. 〇2克三乙基胺，及在攝氏-ίο度時下 ，一滴滴地加進2.2克之氣蟻酸乙基酯。接著以33%之乙 醇溶液形式，加添1.2克之薄荷基胺，並將反應混合物， 在室溫下攪拌兩小時。完工時，將反應混合物，接著以 100毫升水加入，並將溶液以二氣甲烷萃取。將此二氣甲 燒萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。這樣可獲得3 64 克之（（1R,3R,4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙酿基 -N-甲基酸胺。 本紙張尺/1遑用中a Β家猱毕(CNS) ΤΜ規格(210x297公*) 81. 7 . 20.000张（11) (請先ΙΜ1讀背而之注意事項再填窍本頁| 裝· 線· 03046 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 五、發明説明（46.) B) 在溫度爲攝氏零度，及氮氣大氣下，將53克前述 所獲產物在100毫升四氫呋喃之溶液，滴入4克氫化鈉硼溶 於100毫升之四氫呋喃溶液中。接著，將6克冰醋酸，一滴 滴地加入’並將反應混合物，在回流下煮4小時。完工時 ’將溶液在減壓:下蒸發掉。將殘餘物以5〇毫升甲醇吸納， 並以3毫升濃鹽酸混合。然後，將混合物在回流下煮2小 時，並繼而將之蒸發乾（將硼複合物破壞）。將殘餘物以 50毫升水吸納，通過添加氫氧化鈉溶液，將pH調至u，並 以二氯甲烷萃取。這樣可獲2 9克粗製2N_[2_((1R,3R，4 S )-卜甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-甲基氨。此 品可直接繼績被加工使用。 C) 將6克前述所獲之產物，加入一由5〇毫升異丙醇及 25毫升水組成之溶液中。往混合物中加添6克之碳酸鉀及 3.9克之3-溴-1-丙醇，並將反應混合物在回流下煮3小時 。完工時，將溶劑在減壓下蒸發，並將殘留物以5〇毫升水 混和，再以特丁基甲基乙醚萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥 ，過濾及濃縮。作爲殘餘物剩下之粗製產物，以通過矽明 膠之層析法，用四氫呋喃/乙醇作洗提介體純化。這可獲 得5.30克之^1-[2-((11{，31?,45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(3-經丙基）-N-曱基胺。 D) 將5.3克前述所獲之產物，溶解於5〇毫升之二氣曱 烷中。此溶液會以2毫升之氣化亞硫酿及兩滴二甲基甲酸胺 混合，並繼之在回流下煮3小時。接著又將反應混合物， 以類似例2A)者完工。這樣可獲5.12克之^[2-((11{,3尺， 丨 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本^ 本紙»尺度逍用中B a家樣毕(CNS) Τ4規格(210X297公;It) 81. 7. 20.000ft (Η) 03 046 Λ 6 Π 6 五、發明説明（47.) (請先閲讀背而之注意事項再填窝本虱 4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(3-氣丙基 )-N-甲基胺。 E) 將5.0克前述所獲之產物，加入24毫升之嗎福林中 ，並將反應混合物在攝氏50度下，攪拌8小時。接著將多 餘之嗎福林蒸發掉。剩下之殘留物便以水吸納，此混合物 以添加檸檬酸調至pH5。將水相以二氣甲烷萃取，然後添 加氫碳酸_，調至pH8，並再次以二氣甲燒萃取。匯集後 之二氣甲烷，通過硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑蒸發掉。這 樣可得到5. 19克之訐[2-((11^，31{,45)-1-曱基-4-異丙基環 己-3-基氧）-乙基卜N-[3-(嗎啡林-卜基）-丙基]-N-甲基胺 〇 F) 將5.19克N_[2_((1R，3R，4S)-1-甲基-4_異丙基環己 -3-基氧）-乙基]-N-[3-(嗎福林-1-基）-丙基]-N-甲基胺， 溶解於50毫升二氯甲烷中，並將溶液以鹽酸之乙醚性溶液 ，將之混合成酸反應。將沈降之結晶物濾出，以乙醚洗淨 並在60°(：乾燥。這樣可獲5.03克，融點爲232-236。(：之1^-[ 2-((1尺，31^，45)_1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]4 -[3-(嗎福林-1-基）-丙基]-N-甲基胺-二氫氣酸鹽。 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 [a ]努=-48.5° ( c 二 1 ;甲醇） 例子5 : 卜[2-((11^31^43)-；1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(3,4-二甲氧苯甲氧）-乙基]-N-甲基胺 A)將4.7克之3,4-二甲氧苯甲醇，溶於50毫升之甲苯 中。往溶液中加入1.1克之_60%氫化鈉分散相，並將反 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張疋度遑用中B困家樣準(CNS)T4規格(210x297公;¢) 03046 A 6 η 6 經濟部中央楳準局工消费合作社印製 五、發明説明（48.) 應混合物在回流下煮1小時。然後添加4.4克之N-[2-((lR ，3R,4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(2-氣 乙基）-N-甲基胺-氩氣酸鹽，並將反應混合物繼績煮4小時 。完工時，溶劑便繼之被蒸發掉，並將殘留物以水混和， 再以二氣甲烷萃取。將二氯甲烷相，以硫酸鈉乾燥，過濾 及將溶劑蒸發掉，這樣便可獲8.56克粗製之標題化合物。 此可通過梦明膠層析法，以n-己燒/四氫咲喃作洗提介體 ，並接著以同樣流動介體，再通過氧化鋁層析來提純。這 樣可獲4_27克純之{(-[2-((11^31(，43)-1-曱基-4-異丙基環 己-3-基）-乙基]-N-[2-(3,4-二甲氧苯甲氧）-乙基]-N-甲 基胺。 B)將4.27克之弘[2-((11?，31^45)-1-甲基-4-異丙基環 己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(3,4-二甲氧苯甲氧）-乙基卜N-甲基胺鹼基，溶解於50毫升之四氫呋喃中。往溶液中加進 一由1.22克反丁烯乙酸在15毫升異丙醇組成之溶液。接著 將溶液在減壓下，將體積縮減爲約20毫升，並加入一由二 乙基醚/η-己烷組成之混合物，至混濁爲止，並冷卻至〇 °C。將沈降之結晶過濾，並在攝氏50度下乾燥。這可獲得 4.28克，融點爲72-73。(：，之^(-[2-((11?，31?,45)-；1-甲基 -4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-n-[2-(3,4-二甲氧苯甲氧 )-乙基]-N-甲基胺-反丁烯乙酸鹽。 [a ]2I? = -37.0°C ( c 二 1 :甲醇） 例子6 :1^-[2-((11{,31^45)-：1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）- (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本4: 丁 % f 本紙》尺度逍用中國B家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81 · 7· 20.000¾ (1|) 103046 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（49.) 乙基]-N-(2-乙氧乙基）-N-甲基胺。 八）將2.57克之付-[2-((11{，31^45)-1-甲基-4-異丙基環 己-3-基氧）-乙基]-N-(2-羥乙基）-N-甲基胺溶於100毫升 之四氫呋喃中。在室溫下往溶液中加入0.48克之-50 %氫 化鈉分散相，並將反應混合物在回流下煮3小時。在側面 加熱下，將-1.1克溴化乙基在20毫升四氫呋喃之溶液，一 滴滴地加進，並將反應混合物繼續在回流下煮6小時。完 工時，加2毫升水往反應溶液中，並將混合物在減壓下濃 縮。剩下之殘留物，以矽明膠在使用η-己烷/二氣甲烷/ 甲醇作洗提介體下層析純化。這樣可得0.55克油性之Ν-[2 -((1R,3R,4S)-1_甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-Ν-( 2-乙氧乙基）-Ν-甲基胺。 [^ ] D =-51.20 ( c = 1 ;甲醇） 例子7 : 貯（2-[2-((15,25,55)-6.6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基硫代]-乙基）-Ν-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-Ν-甲 基胺 A)將15.6克三苯基磷化氫，溶於300毫升之乙賴·中。 並在強力攪動及溫度在零度下，一滴一滴地加入3.02毫升 溴。接著再加入一由10克順式二氫非萜醇（= 2-((lS,2S ，5S)-6.6-二甲基雙環[3.1 _ 1]庚-2-基）-乙醇）溶在一百 毫克乙_之溶液，並將反應混合物加熱至攝氏100度（浴 溫）5小時。完工時，將溶劑在減壓下蒸發掉，並將殘餘 物，通過矽明膠，在使用二氯甲烷作洗提介體下，以層析 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本貢一 裝. 訂_ 線- 本紙»尺度边用中B Η家楳準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 81. 7. 20.000張（II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（50.)
(請先|«|讀背1ΓΟ之注患事項#埸寫本S 法提純。這可獲12.0克之2-((lS,2S，5S)-6.6-二甲基雙環 [3.1.1]庚-2-基）_乙基溴化物。 B) 將4克前述所獲之產物，溶解於20毫升二甲基甲酿胺 中。往溶液中加入2.0克之硫代醋酸鉀，並將反應混合物 在室溫下攪動14小時。接著將沈殿出之溴化鉀濾走，並將 溶劑在減壓下蒸發掉。剩下之殘留物，以矽明膠層析法， 在使用甲苯/環己烷作爲洗提介體下純化。這樣可得3.8 克之2-((13,25,55)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）- 乙基硫代醋酸化物。 C) 往一由7.5克前述所獲產物，溶解在30毫升甲醇之 溶液，加入2.2克甲基鈉，並將溶液在室溫下攪動2小時。 接著將反應混合物，在減壓下蒸發掉。含有2-((lS,2S,5 S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-硫代醇鈉鹽之殘餘 物，便溶於二甲基甲敵胺中。往溶液中加添4.75克之溴乙 醇及9.2克之碳酸鉀。並將反應混合物繼之在回流下煮4小 時。完工時，溶劑會在減壓下蒸發掉，將殘餘物以水吸納 ，並以二氣甲烷提取。將此二氣甲烷萃取物，以硫酸鈉乾 經濟部屮央橾準局S3：工消费合作社印製 燥，過濾及蒸發乾。剩下之殘餘物以矽明膠層析法，使用 n_己烷/醋酸乙基酯（7 : 1)純化。這樣可獲得2.8克 2_[2-(( lS,2S,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚_2_ 基）一乙 基硫代]-乙醇。 D) 將2.8克前述所獲產物，溶解於3〇毫升之二氯甲烷 中。往溶液中順序在攝氏零度下，加入1.54克之此淀’ 2.22克甲磺酿基氣及2毫升三乙基胺。將反應混合物在室 81. 7. 20.000¾ (11) 本紙》尺度逍用中a 家樣毕(CNS)<P 4規格(210x297公龙) 經濟部+央標準局員工消f合作杜印製 03046 Λ6 ____η 6 五、發明説明（51.) 溫下攪動4小時。完工時，以20毫升水一次過搖勻倒出， 並將形成含2-[2-((15,2$,53)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚 - 2-基）-乙基硫代]-乙基-甲績酸物之有機相，以硫酸劍乾 燥及過濾。 Ε)將前述所獲2-[2-((lS,2S,5S)-6,6-二甲基雙環[3 1.1]庚-2-基）-乙基硫代]-甲磺酸物之二氣甲烷溶液中， 加入10毫升之N-(2-幾乙基）-N-甲基胺。接著將二氣甲燒 在減壓下蒸發乾，並將剩下之反應混合物在攝氏6〇度下挽 動4小時。完工時，便將反應混合物加添30毫升水，並以 醋酸乙基酯提取。將有機相分離及濃縮。剩下之殘餘物， 以梦明膠層析法，用η-己娱· /二氣甲燒/甲酵作洗提介體
純化。這樣可獲2_6克之N-(2-[2-((lS，2S，5S)-6,6-:T 基雙環[3.1.1]庚-2-基）_乙基硫代]-乙基）_N-(2-禮乙基 )-N -甲基胺。 F) 將2.6克前述之產物，溶於100毫升之二氣甲燒中， 並往溶液中加1.52克之毗啶，接著在溫度爲攝氏零度下， 加入1.6克之甲績酸氣化物。然後將溶液在室溫下擾動十 五小時。接著將反應混合物，在減壓下濃縮至乾燥。作爲 殘留物剩下之粗製^(2-[2-((15,25,55)-6,6-二甲基雙環 [3.1.1]庚-2-基）-乙基硫代]-乙基）-卜（2-(續酿_氧乙基） -N-甲基胺，不必再加以純化即可繼續加工。 G) 往前述所獲之產物，加入1〇毫升嗎福林，並將反應 混合物，在攝氏60度下攪動6小時。完工時，將溶液在減 壓下濃縮，殘餘物以水吸納，並以醋酸乙基酯提取。將此 本紙張尺A逍用中國困家«準(CNS) T4規格(210X297公«：) 81. 7. 20.000ik(H) (請先W1請背而之注意事項#蜞寫本I, 裝· 線-
TP a, 經濟部中央櫺準局工消t合作社印製 五、發明説明（52) 提取物以矽明膠層析法，使用醋酸乙基酯/二氣甲燒作洗 提介體純化。這樣可獲2.8克之N-(2-[2-((lS，2S，5S) -6,6 -二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基硫代]-乙基）_ N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-N -曱基胺。 H)將此2_8克之驗基，接著在20毫升甲醇中溶解。將 此溶液以鹽酸之甲醇溶液混合至呈一酸性反應。然後，將 溶劑在減壓下蒸發掉，並將殘留物由甲醇/二乙基謎結晶出。這樣可獲2.7克，融點爲189-209°(：之1{-(2-[2-((13, 2 S，5S)-6,6-二甲基雙環-[3.1.1]庚-2-基）-乙基硫代]-乙基）-N-[2-(嗎福林-l-基）-乙基卜N-甲基胺-二氫氣酸鹽 〇[α ]普=-15. 1 ( C = 1 ;甲醇） 例子8 : 1^-[2-((11?,31?,45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-Ν_(2_二乙基氣基乙基）_Ν_乙基胺 Α)將5.0克之（（lR,3R，4S)-l-甲基-4-異丙基環己-3-基-氧）醋酸，溶解於100毫升之四氫咲喃中。往溶液中加 入3.4克（二4.2毫升）之Ν，Ν，Ν'-三乙基乙烯二胺及5.3克 二環己基羰二亞胺。並將反應混合物，在室溫下攪拌24小 時。完工時，將之在減壓下濃縮。剩下之殘留物，以矽明 膠層析法，在使用二氣甲烷/曱醇作洗提介體下純化。這 樣可獲4.8克之Ν-(2-二乙基-氨基乙基）-Ν-(乙基）-((lR， 3 3R,4S)-：1-甲基-4-異丙基-環己-3-基氧）-醋酸酿胺。 B)將1·4克前述所獲之產物，溶解於20毫升之四氫峡 (請先閲讀背而之注意事項孙瑱寫本a 裝- 本紙張尺度遑用中a Β家楳準(CNS) Τ4規格(210x29/公放} 81. 7 . 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（53.) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本篇 喃中。在氮氣大氣下，將0.3克氫化鋰鋁在20毫升四氫咲 喃中之溶液，往此溶液一滴一滴地加入。跟著將反應混合 物，在回流下煮6小時。完工時，將反應混合物冷卻至攝 氏零度，並以1毫升水及4毫升1Ν之氫氧化鈉水溶液，一滴 滴地加入混和。將形成之沈殿物過遽掉以後，便把滤出液 在減壓下濃縮。將殘餘物以20毫升水混和，並以二氣甲烷 萃取。將二氣甲烷揮發後，便可獲得0.82克之N-[2-((lR ,3R，4S)-：l-甲基-4-異丙基環己-3基氧）-乙基]-N-(2-二 乙基氣基-乙基）_N_乙基胺。 C)將0.82克前述取得之鹼基，溶解於10毫升丙酮中， 並將一由0.62克草酸二水合物溶於5毫升丙酮之溶液混合 和。將此混合物，置於冰箱中冷藏24小時，並將形成之沈 澱物過濾。這樣可獲0.45克，融點爲103-108°C間之^[2-((11^,31{,43)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-訐（2 -二乙基氨基乙基）-N-乙基胺-二草酸鹽。 [a] ^ =-39.1° ( c = 1 ;甲醇） 例子9 : 經濟部屮央橒準局员工消费合作杜印製 N-[2-((lR，3R，4S)-l-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(嗎福林-l-基）-乙基]-N'甲基胺 A)將33克之N-苯甲基-N-甲基-2-氨基乙醇，溶解於 300毫升之二氣甲烷中，並加兩滴之二甲基甲酿胺。接著 將反應混合物在回流下煮6小時。完工時，將反應混合物 蒸發至乾燥。殘餘物再三次以甲苯吸納，每次各爲300毫 升，然後再蒸發乾。將剩下之殘留物溶解於二氣甲烷中， 81. 7. 20.000张（II) 本紙張尺尽逍用中a Η家標毕(CNS)甲4規格（210X297公*) Λ 6 Π 6 五、發明説明（54.) 並通過加添二乙基醚進溶液，將N-苯甲基-N-(2-氣乙基） -N-甲基胺-氫氣酸鹽結晶出。將此結晶物（融點=14 2-145°C )過濾出，並溶解於冰水中。以氫氧化鈉水溶液， 將此溶液鹼化爲pH9，然後以甲苯提取。將有機相分離， 通過硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。作爲殘餘物剩下 者，可獲29克之N-苯甲基-N-(2-氫乙基）-N-甲基胺。 經濟部中央櫺準局员工消费合作杜印製 B) 將23克之L-薄荷醇，溶解於200毫升甲苯中。往此 溶液中。在氮氣大氣及溫度爲〇°C下，加入一9克氫化鈉在 200毫升甲苯之懸浮液。接著，將反應混合物在回流下煮 3小時。然後又將29克前述在A)中獲得之產物，溶於100毫 升甲苯中加進，並將反應混合物在回流下繼續煮4小時。 完工時，先將之冷卻至〇°C，然後一滴滴地加入20毫升甲 醇。繼而將300毫升之冰水及200毫升。鹽酸水溶液加入 ，並與醋酸乙基酯萃取。將有機相棄置，並將水相以稀氫 氧化鈉溶液調至鹼性（pHIO)。然後又加入氣化鈉，並再次 以醋酸乙基酯提取。將此醋酸乙基酯相以硫酸鈉乾燥，過 濾及在減壓下濃縮。這樣可獲得44克粗製N-[2-((lR,3R， 4 S)-l-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-苯甲基-N -甲基胺。此品可直接被轉化。 C) 將44克前述所獲之產物，溶解於200毫升乙醇中， 並往此溶液中加入濃鹽酸水溶液，至呈酸性反應。又往溶 液中放進20克氫化作用觸媒（鈀/碳，10%)，並將反應 混合物在室溫及5巴之氫氣壓力下氫化。在氫化作用結束 後，將觸媒濾走，並將溶液在減壓下濃縮。這樣可獲29.2 81. 7. 20,000张（11) (請先閲請背而之注意事項洱填窍本且 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS) «Ρ 4規格（210X297公龙) A 6 Π6 五、發明説明（55.) (請先閲讀背16之注意事項#堪寫本JL. 克粗製之訃[2-((11^,311，45)-；1-甲基-4-異丙基環己-3-基 氧乙基]-N-甲基胺。 D)將29.2克前述獲得之產物，在一由300毫升異丙醇 及200毫升水組成之混合物中溶解。往此混合物中，加入 36.5克N-(2_氣乙基）-嗎福林-氮氣酸鹽及50克碳酸神，並 將反應混合物，在回流下煮6小時。完工時，將反應溶液 在減壓下，濃縮爲一半，並然後以醋酸乙基酯萃取。此醋 酸乙基酯萃取物，，一如在例1C)所描述者完工。這樣可獲 20.8克，融點爲 218-228°(：之^[2-((1尺，31^43)-1-甲基-4 -異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基 ]_N-甲基胺-二氫氣酸値。 例子10 : ^(5-[2-((15,25,55)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧基]-戊基）-N-[2-(嗎福林-1-基）乙基]-N-甲基胺 Ο 經濟部中央楳準局貝工消费合作杜印製 A) 將200克之順式二氫非萜醇，溶解於340毫升之甲苯 中。往溶液中一滴滴地加進200毫升之磺酿基氣化物。跟 著加添5毫升二曱基甲默胺，並將反應混合物，在回流下 煮4小時。完工時，將溶劑在減壓下蒸發掉，並將殘餘物 以300毫升甲苯吸納，再濃縮至乾燥。這樣可獲206克粗製 之 2-((15,25,55)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙基 氧化物。此可不需再加純化而可在下面之步驟中被加工。 B) 將12.2克之分子態納，分成一份一份地在12小時内 ，在溫度爲90°C下，溶解入357毫升之1.5-戊二醇中。往 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙张尺度逍用中S B家楳毕(CNS)甲4規格(2丨0父297公龙) A 6 Π6 ,0304〇 五、發明説明（5d) 此溶液中然後又一滴滴地加進80克之2-((lS,2S，5S)-6,6-二甲基雙環[3·l·l]庚-2-基）-乙基氣化物，並將反應混合 物加熱至130°C共15小時。完工時，將反應混合物冷卻至 室溫，然後加入一300毫升之5%之鹽酸水溶液，並以乙醚 提取。濃縮後，從該乙醚萃取物中可得99.6克粗製之5-[2 -((15,25,55)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧]-戊醇。 C) 將99.6克前述所獲之產物，溶解於120毫升甲苯中， 。往溶液中加入1毫升之二甲基甲酿胺，並接著在室溫下 ，一滴滴地將65毫升之氣化硫酿·加入。並接著將反應混合 物’在回流下煮3小時。此反應混合物，一如在例1 〇 A)所 描述考完工。這樣可獲102.1克粗製之5-[2-((lS,2S,5S) -6,6-二曱基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧]-戊基氣化物。 此品可立即在以下之反應步驟中被加工。 經濟部+央標準局员工消t合作社印Μ D) 將7.2克前述所獲之產物，溶於80毫升異丙醇及20 毫升水中後，往此溶液中添加10克之碳酸鉀，及3.33克之 N-苯甲基-N-甲基胺。在回流下將此溶液煮30小時。將溶 劑在減壓下蒸發掉。往剩下之殘留物，添加3〇毫升水，並 以二氣甲烷提取。將二氣甲烷萃取物濃縮，並以矽明膠層 析法，使用二氣甲烷作洗提介體純化。這樣可得5.7克之 卜（5-[2-((13,23,53)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基） -乙氧]-戊基）-N-苯甲基-N-甲基胺。 E) 將5.7克前述所獲之產物，溶解於一由80毫升乙醇 及20毫升水組成之混合物中。往此溶液中加入20毫升濃鹽 本紙張尺Α遑用中Β β家《準(CHS) Τ4規格(210X297公;》：) 81 _ 7. 20.000张（II) ο r— j A 6 Π 6 五、發明説明（57.) 酸及10克觸媒（鈀/碳10%)。並將反應混合物在室溫及 3巴之氫氣壓下氫化。在氫化作用結束後，將觸媒濾掉， 並將溶液在減壓下濃縮。剩下之殘餘物以30毫升水滿和， 並以鹽酸將混合物酸化及以二氣甲烷提取。將二氫甲院萃 取物揮發乾後，可獲得2.03*tN-(5-[2-((ls>2S>5S) -6,6 -二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧-3-戊基）-N一曱 基-胺_氫氣酸鹽。 F) 將2.03克前述所獲之產物，溶解於一由8〇毫升異丙 醇及20毫升水組成之混合物中。往此溶液中，相繼加入8 克碳酸鉀及1.5克之N-(2-氣乙基）-嗎福林-氫氣酸鹽，並 將反應混合物，在80°C下攪動3小時。完工時，將溶劑在 減壓下蒸發乾。將殘餘物以20毫升水混和，並以二氣甲燒 提取。將此提取物濃縮後，剩下之殘餘物，以矽明膠層析 法，使用甲苯/乙醇/氨水（80 : 2〇 : 1}作洗提物純化。 這可獲得1.57克之^(5-[2-((15,25,5$)-6,6-二甲基雙環 [3.1.1]庚-2-基）-乙基]-戊基嗎啡林-：1_基）—乙 基]-N-甲基胺。 經濟部屮央橾準局EX工消费合作杜印製 G) 將前述所獲之胺，溶解於3〇毫升二氣甲烷中。再往 溶液中加入乙醚性鹽酸，至呈酸性反應。將溶液在眞空中 濃縮，並將殘留物從異丙醇中結晶出。 二 這樣可獲得G.7克之N_(5-[2-((lS,2S，5S)-6 6-二甲 基）-乙基]-N-曱基胺-二氫氣酸鹽。其_爲2 例 11 : ^ 81. 7. 20.000¾ (I!) K紙張尺Λ遑用中a國家標毕(CNS) T4規格(210X297公if 五、發明説明（58.) 貯（5-[2-((15,23,53)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧]-戊基）4-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]_^-甲基 胺 將15 克之 5-[2-((15,25,55)-6,6-二甲基雙環[311] 庚-2基）-乙氧]-戊基氣化物，溶解於1〇〇毫升之二甲基甲 胺中。往溶液中加添5.13克之N-[2-(2,2-二甲基乙氧） -乙基]-N-甲基胺（製法見例12B))，12克之碳酸抑，及 1克之琪化鉀。將此反應混合物，在溫度爲8〇°C下，挽動 12小時。完工時，將反應混合物接著在減壓下蒸發。^餘 物以100毫升水混和，並三次以各爲80毫升之二氣甲烷萃 取。匯聚後之萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。作爲 殘留物剩下之粗製品，以矽明膠層析法，在使用二氣甲烷 /甲醇作洗提介體下純化。這樣可得4.1克油狀之N -(5-[2-( (lS,2S,5S)-6,6-二甲基雙環[3· 1.1]庚-2-基） -乙氧]-戊基）-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]-N-甲基胺 〇 [α]^ = —9.1° (c = l ;水） 例12 : 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 訐（2-[2-((15,25,55)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基）-乙氧]-乙基）-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]-N-甲基 -胺 A)往一由3.25克氫化鈉在100毫升曱苯之溶液中，在 溫度爲(TC下，加入一由5.0克異.丁酵在50毫升甲苯組成之 溶液，並將反應混合物在回流下煮3小時。然後，又往反 81. 7. 20,000張（II) (請先閲請背面之注意事項#填寫本Jt' 本紙張尺度遑用中a B家揼準(CNS) T4規格(210x297公：tt) Λ 6 η 6 ^03046 五、發明説明（59.) 應混合物中加入12.4克之Ν-苯甲基-Ν-甲基-2-氣乙基胺， 並將溶液繼績在回流下煮8小時。完工時，小心地加入5毫 升曱醇及100毫升水，然後以稀鹽酸水溶液調至ρΗ2。在搖 勻後，將有機相分離出棄置。水相則通過添加氫氧化鈉水 溶液調至ρΗ13，並以醋酸乙基酯提取。此提取物以硫酸鈉 乾燥，過濾及濃縮。剩下之殘餘物以矽明膠層析法，在使 用η-己烷/醋酸乙基酯作洗提介體下純化。這樣可獲10.7 克之N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]-Ν-苯甲基-Ν-甲基胺 Ο B) 將8.9克前述所獲之產物，溶解於200毫升乙醇中。 往溶液中加添6克之氫化過程觸媒（鈀/碳5%)及5.2毫 升濃鹽酸水溶液。然後將混合物在室溫及氫氣壓力爲3.5 巴下氫化。氫化過程結束後，觸媒被濾走，而濾出液則在 減壓下濃縮，並將剩下之殘留物，用矽明膠層析法，在使 用二氣甲烷/曱醇作洗提介體下純化。這可獲得5. 13克之 N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]1-甲基胺。 C) 將5.13克前述所獲之產物，溶解於30毫升之二甲基 曱酸胺中。往此溶液中加入12克碳酸鉀及10.7克之2-溴化 乙醇，並將反應混合物，繼之在溫度爲60°C下攪動12小時 。完工時，將反應混合物，以200毫升水混和，並以醋酸 乙基酯提取。將此提取物以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。以 層析法將剩下之殘留物純化後，可獲得3.9克N-[2-(2,2- 二甲基乙氧）_乙基]_N_(2_經乙基）- N-甲基胺。 D) 將3.9克前述所獲之產物，溶解於50毫升二氣甲'虎 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本 裝- 訂_ 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)肀4規格（210X297公;jt) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（6Q) 中。往此溶液中，加添5.3克之氣化硫酿及2滴之二曱基 甲酰胺。將此反應混合物，在回流下煮5小時。完工時， 將之濃縮乾，並將殘餘物兩次，每次各爲100毫升之甲苯 吸納，及再將之濃縮至乾燥。將剩下之殘留物，溶解於二 氣曱娱•中，再將溶液一 /商滴地加入η-己燒，至起混濁爲止 。然後將此混合物，置放於冰箱中12小時，並將沈澱出之 結晶體過濾出及乾燥。這樣可獲得3.77克之Ν-[2-(2,2-二 甲基-乙氧）_乙基]_Ν'(2_氣乙基）-Ν -甲基胺_氫氯酸鹽。 Ε)將3.3克前述所獲之產物，溶於20毫升之順式-二氫 非萜醇中。在溫度爲0°C下，往此溶液添加1.6克固體細磨 碎之氫氧化鈉。然後將反應化合物，在溫度爲40°C下攪動 7小時。完工時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物 以50毫升水混和，並以醋酸乙基酯提取。提取物在濃縮後 ，所剩下之殘餘物，以矽明膠層析法，使用.二氣甲烷/甲 醇作洗提介體純化。這樣可獲得1.6克之N-(2-[2((lS，2S ,5S)-6,6-二甲基雙環[3. 1. 1]庚-2-基）-乙氧]-乙基）-N _[2 _(2,2_二甲基乙氧）_乙基]_N_甲基胺。 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本五 F)將1.6克前述所獲之產物，溶解於20毫升之二氣甲 烷中，並將溶液以鹽酸之甲醇性溶液混和至酸性反應。跟 著將溶液在減壓下蒸發掉。將殘留物溶解於50毫升曱苯中 ，並將溶液再次在減壓下濃縮。而將殘留物溶於5毫升之 二氣甲烷中。往此溶液添加η-己烷至出現混濁爲止。然後 將此混合物放置於冰箱中過夜至翌日。沈降出之結晶體則 以過濾及乾燥。這樣可獲1.2克，融點爲86-88°C之Ν-(2-[ 本紙張尺度逍用中a Β家標準(CNS) Τ4規格(210X297公釐) 81· 7. 20.000张（Π) Λ 6 η 6 五、發明説明（61.) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本"· 2-((lS,2S,5-S)-6,6-二甲基雙環[^.^庚-卜基卜乙氧 ]-乙基）-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]_N_甲基胺-氫氣 酸鹽。 例13 : >|-[2-((11^，31^，45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(2-氨基乙基）-N-甲基胺 八）將4.5克之1^-[2-((11^31^43)-1-甲基-4-異丙基環 己_3_基乳）-乙基]_N-(2_乳乙基）-N-▼基胺，溶解於一由 40毫升水及20毫升四氫呋喃組成之混合物中。往此混合物 又加2克碳酸钟及1克#氮化鈉。接著將此反應混合物在室 溫中攪動8小時。完工時，將反應溶液濃縮至約3〇毫升。 以醋酸乙基酯將水相萃取。在將萃取物濃縮後，可獲4 5 克粗製之N-[2-((lR，3R，4S)-l -甲基-4 -異丙基環己-3-基 氧）-乙基]-N-(2-疊氮乙基）-N-甲基胺。此可不必再純化 而在後繼之步驟中使用。 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印^ B) 將4.5克前述所獲之粗製產物，溶解於2〇〇毫升之乙 醇中。往溶液中添加3克之氫化作用觸媒（鈀/碳1〇%) ，並將反應混合物，在室溫及氫氣壓爲5巴下氫化。完工 時，將觸媒濾走，並將濾出液在減壓下濃縮至乾燥，剩下 之粗製標題化合物，以四氫呋喃溶解，並經碎酸鎂純化， 這樣可獲3.95克之^[2-((11^，3]^43)-1-甲基-4-異丙基環 己-3-基氧）-乙基]-N-(2-氨基乙基）-N-曱基胺0 C) 將1.42克前述所獲之鹼基，溶於40毫升四氫呋喃及 5毫升甲醇中。往溶液中添加1.29克之反丁烯乙酸，並將 本紙張尺度遑用中Η Η家樣毕(CNS) T4規格(210x297公龙) 81. 7. 20,000張（Π) Λ 6 Π6 03046 五、發明説明（62·) (請先Μ請背而之注意事項#璜窍本J. 混合物在室溫下攪動8小時。將沈澱下來之結晶狀標題化 合物反丁烯乙酸鹽過濾，並在減壓下乾燥。這樣可獲1.50 克，融點爲 152-154°C之N-[2--((lR,3R，4S)-；l-甲基-4-異 丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(2-氨基乙基）-N-甲基胺-二 反丁烯乙酸鹽。 例14 : ^[3-((11{，3145)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-丙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基卜胺 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印31 A)往一由30克L-薄荷醇在300毫升二氣甲烷之溶液中 ，加入1克之50%氫化鈉在石蠟油之懸浮液時，將溫度保 持爲0°C。接著將一由12.5毫升乙在50毫升二氣甲烷中 之溶液慢慢滴入，並將反應混合物繼績在室溫下攪動5小 時。完工時，將10毫升冰醋酸小心與反應混合物混和。然 後再加200毫升水，並以二氣甲烷提取。提取物以硫酸鈉 乾燥，過濾及濃縮。以層析法純化殘留物時，用矽明膠及 用η-己烷/二氣甲烷作洗提介體。這樣可獲得25.03克粗 製之2- ((11^31?，45)-：1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-丙 睛。此可不必再加純化，便可在以下步驟中使用。 Β)將25克前述所獲之產物，溶解於100毫升甲醇中。 往溶液中加添50毫升之濃阿摩尼亞溶液。跟著又加入20克 雷耐鎳，並將反應混合物在室溫及氫氣壓爲4巴下氫化。 氫吸納過程結束後，將觸媒濾走，並將濾出液在減壓下蒸 發。殘留物以200毫升水混和，並以特丁基甲基醚萃取。 將有機相濃縮後，將殘留物在矽明膠上，用二氣曱烷/甲 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度遑用中國B家樣準(CHS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 Π6 五、發明説明（63.) 醇/氨水作洗提介體層析。可得到22.33克之3-((11^，31?， 4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-丁基氨。 C) 將19.98克前述所獲之產物，溶解於200毫升乙醇中 ，往溶液中加添10.5毫升之苯曱醛，並將反應混合物，加 熱至50°(：達1小時。然後又冷卻到0°〇，並將3.6克之氫化 硼鈉分成數份加入，並將反應混合物繼續任其反應1小時 。完工時，小心地將1〇毫升水加入，並將混合物通過加添 2N鹽酸水溶硃而調至pHIO。將乙醇蒸發掉，並將剩下之水 相以二乙基醚提取。在蒸發掉乙醚提取物後，可得到28.3 克粗製之N-[3--((1尺，31?,43)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基 氧）-丙基]-N-苯曱基胺。 經濟部中央榣準局貝工消费合作社印製 D) 將9.65克前述所獲之產物，溶解於一由50毫升異丙 醇及30毫升水組成之混合物中。往溶液中添加10.0克之N _ (2_氣乙基）-嗎福林-氮氣酸鹽，及9.0克之碳酸抑，並 將反應混合物中在回流下煮10小時。完工時，將異丙醇從 反應混合物中在減壓下蒸發掉，並將水相以二氣曱烷萃取 。將此二氣曱烷相以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘留物 以矽明膠使用η-己烷/四氫呋喃作洗提介體，層析純化後 ，獲得到9.89克之^[3-((11^,31(，45)-1-曱基-4-異丙基環 -3-基氧）-丙基]-Ν-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-Ν-苯甲胺。 Ε)將5.5克前述所獲之產物，溶解於一由1〇〇毫升乙醇 及20毫升水組成之混合物中。往溶液中添加12毫升之2Ν鹽 酸水溶液，及10克之氫化作用觸媒（鈀/碳10% )，並將 反應混合物在室溫及氫氣壓爲4.5巴下氫化。氫氣吸納過 本紙張尺度逍用中a Β家樣準(CNS) Τ4規格（210x297公;¢) 81. 7. 20.000ik(II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（64.) 程結束後，將觸媒過濾掉，並將濾出物在眞空中蒸發。剩 下之殘留物，以稀釋之氫氧化鈉水溶液（ρΗΐι)混和，並以 特丁基甲基醚萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮 後，獲得到4.03克之^[3-((11^,31{,45)-1-甲基-4-異丙基 環己-3-基氧）-丙基]-N-[2-(嗎福林— I —基）一乙基]-胺。將 此游離鹼基，以類似例1)D描述之方法，便轉化爲付-[3-((1尺，3143)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-丙基]1-[2 -(嗎福林-1-基）-乙基]-胺··二氫氣酸鹽。其融點爲222-226〇C ° 例15 : N-[3- ((11?，31^，45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧） -丙基]-N-[2-(嗎福林-卜基）-乙基]-N-甲基胺 經濟部屮央櫺準局貝工消t合作社印3i A) 將4克之N-[3-((11^,31?，45)-1-甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-丙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-胺，溶解於 100毫升乙醇中。往溶液中加入1.4毫升37%甲醛溶液及約 5克之氫化觸媒（把/碳10%)，並將反應混合物，在氫 氣壓爲4.5巴及室溫下氫化。氫氣吸納過程結束後，將觸 媒過濾掉，濾出液則在減壓下蒸發乾。殘留物以2〇毫升水 吸納，並以乙醚提取。將此乙醚提取物蒸發乾後，獲得到 3.85克之1^-[3-((11(,31^43)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基 氧）-丙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-N-甲基胺。 B) 將3.85克前述所獲之游離鹼基，溶解於60毫升二氣 甲燒中。往溶液中，加入乙醚性鹽酸溶液，至酸性反應爲 止。將沈降下來之結晶物過濾，並以5〇毫升之二乙基醚/ 81. 7. 20.000ft (II) 本紙張尺度边用中8 B家標準(CNS) 規格(210X297公*) Λ 6 Β6 五、發明説明（65.) η-己燒（1 : 1)混合物洗淨，並接著以一由2-丁酮/乙酮（ 至10 %)組成之混合物結晶出。這樣可獲得到3.9 0克之Ν -[3-((11{,31^，45)-1-甲基-4-異丙醇環-3-基氧）-丙基]-Ν- [2-(嗎福林-1-基）-乙基]-Ν-甲基胺-二氫氣酸鹽。其 融點爲 193-196°C。 例16 : N-[2-((1R,3R,4S)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基卜胺 經濟部中央橾準局员工消费合作杜印製 A) 往一由34.3克_((11{,31{，45)-：1-甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-醋酸溶於350毫升二氯曱烷之溶液中，加入49.4 克之2-氣-1-甲基-毗啶破，並將反應混合物在室溫下擾拌 一小時。然後在0°C溫度下，滴入24.2克2-(苯甲基氨基） -乙醇及41.4克N，N-二異丙基-N-乙基胺。接著將溶液在回 流下煮6小時。完工時，跟著把反應混合物以1N鹽酸水溶 液洗一次，並再一次以氫氧化鈉水溶液搖勻倒出。跟著將 有機相通過硫酸納乾燥，過遽及在減壓下濃縮。這樣可獲 57.6克粗製之^(2-羥乙基）-肸（苯甲基）-（（11{,31?,43)-1 -甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙酰胺。
B) 往200毫升含11.4克氫化删納之四氫卩夫喃中，在室 溫及氮大氣下，加入一 20克前述所獲產物在200毫升四氫 夫喃之溶液。跟著又一滴滴地將18毫升醋酸，均勻地在三 十分鐘内分開加入。並將混合物在回流下煮6小時。完工 時，將溶液在減壓下濃縮，並將剩下之殘留物，小心地與 200毫升水混和。跟著通過加入2N氫氧化納水溶液，將pH 81. 7. 20,000¾ (||) (請先閲誚背而之注意事項#填寫本-5. 本紙》尺度逍用中a B家摞率(CNS)肀4規格(210x297公釐) 經濟部中央櫺準局Εζ工消费合作杜印製 Λ 6 ____ η 6_ 五、發明説明（66.) 調至10，並以二氣甲烷提取。將此萃取物濃縮後，便獲得 18.4克粗製之{{-[2-((11^31^45)-1-曱基-4-異丙基環己-3 -基氧）-乙基]-Ν-(2-羥乙基）-Ν-苯甲胺。此可不必再加純 化，即可在後繼之反應步驟中使用。 C) 往一由8克氣化硫亂溶於100毫升二氣甲烷之溶液中 ，在溫度爲〇°C下，將一由8克前述所得產物溶於70毫升二 氣曱烷之溶液滴入。跟著又加2滴二甲基甲酿胺作觸媒， 並將溶液在回流下煮4小時。完工時，將溶液蒸發後，殘 留物三次以各爲1〇〇毫升之甲苯吸納，並再蒸發至乾燥。 剩下之殘留物，溶解於50毫升二氣曱烷中，並往溶液中， 一滴一滴地加入二乙基醜，至出現混濁爲止。將混合物放 置在冰箱中12小時。然後，將沈澱出之晶體過濾出，並在 減壓下乾燥。這樣可獲6.7克之N-[2-((lR，3R,4S)-：l-T* _4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N_(2_氣乙基）-N_苯曱基 胺-氫氣酸鹽。 D) 將6.7克前述所獲產物，溶解於150毫升異丁醇中。 在溫度爲0°C下，加入1.6克固體細磨碎之氫氧化鈉，並接 著將混合物在40°C攪動6小時。完工時，便將溶液在減壓 下蒸發，剩下之殘餘物以10 0毫升水吸納，並以酷酸乙基 酯萃取。將此萃取物蒸發乾後，便獲得6.55克之粗製品作 爲殘留物。此則以矽明膠，在使用η-己烷/二氣甲烷作洗 提介體下層析。這樣可獲得6.03*tN-[2-((lR,3R，4S) -卜甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(2,2-二甲 基乙氧）-乙基]-N-苯甲基胺。 本紙張尺Α遑用中a Η家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 81. 7. 20,000¾ (II) (請先閲請背而之注意事項再填寫本且 裝· -線· Λ6 B6 五、發明説明（67.) E)將3克前述所獲之產物，溶解於一由100毫升乙醇及 30毫升水組成之混合液中。往溶液中相繼加入1.5克濃鹽 酸及2.5克氫化過程觸媒（鈀/碳5%)，並將溶液在室溫 及氫氣壓爲4巴下氫化。約在3小時後氫氣吸納便結束。跟 著將觸媒過濾掉，並將濾出物在減壓下蒸發掉。剩下之殘 餘物，以100毫升水吸納，並以醋酸乙基酯萃取。有機相 以硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。獲得之標題化合物 ，以矽明膠層析法，使用η-己虎/二氣甲燒作洗提介體純 化。這樣可獲得1.8克油狀之N-[2-((lR,3R,4S)-l-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(2,2-二甲基乙氧）-乙基]-胺。 [叫哲二一58.2。 （c = l:曱醇） 例17 : ^[2-((1尺，31{,45)-1-甲基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(4-苯基丁基氨基）-乙基]-N-甲基胺。 將3.07克之1^-[2-((11{,31^45)-卜甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-乙基]-N-(2-氣乙基）-N-甲基胺-氫氣酸鹽，跟 8.8克之4-苯基丁基胺混合。將此反應混合物在溫度爲45 °匚下，揽動8小時。完工時，將反應混合物，以梦明膠層 析法，使用特丁基曱基醚純化，同時亦可擺脱多餘之苯基 丁基胺。這樣可得3.52克油狀之^[2-((1!?,31{,43)-1-甲 基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-[2-(4-苯基丁基氨基 )-乙基]-N-甲基胺。 將3.5克前述所獲之油狀標題鹼基，溶於20毫升之四 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公货） .裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（6& ) 氣味喃中。往溶液中加入一 21克反丁烯乙醚在5〇毫升四 氣呋喃中之溶液。接著又往反應混合物中 ，添加二乙基醚 ’至漏濁出現’並將混合物放置於冰箱中12小時，將沈殿 出之結晶過濾出並將之乾燥。這樣可獲得4 4克之標題化 合物之二反丁烯乙酸鹽。其融點爲156458〇c。 [叫背二一30.7。 （ c = 1 ;甲醇） 例18 : 卜[2_((1尺，31{,4§)-1-甲基-4-異丙基環-3-基氧）-乙 基]-N-[2-(3,4,5-三甲基氧苯甲基氨基）-乙基]-N-甲基胺 0 將6.5克之1{-[2--((11{,31{,43)-：1-甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-乙基]-n-(2-氣乙基）-N-甲基胺-氳氯酸鹽溶解 於15毫升之異丙醇中。然後加入25毫升之3,4,5-三甲氧苯 曱基胺，並將反應混合物，在溫度爲4(TC下攪動8小時。 完工時，將溶劑蒸發掉。並將殘留物溶解於150毫升特丁 基甲基醚中。除去多餘之3,4,5-三甲氧苯甲基胺時，往溶 液中添加稀鹽酸水溶液（水相之pH値=7)。將有機相分離 ，以硫酸鈉乾燥，過滤及在減壓下濃縮。作爲殘餘物剩下 之粗製品，通過矽明膠以層析法，使用n-己烷純化。此時 加入30-100%漸漸增加之四氫呋喃。這樣可獲得8.2克油 狀之?1_[2--((11{,31?，45)_1_甲基_4-異丙基環己-3_基氧） -乙基]-N-[ 2-(3,4,5-三甲氧苯甲基氨基）-乙基卜Ν-曱基 胺0 將1.7克上迷獲得之油狀標題鹼基，溶解於1〇毫升四 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -----------------^-----裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意麥項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ6 B6 五、發明説明（69.) 氫呋喃中。往溶液中加入一 0.95克反丁烯乙酸在10毫升四 氫呋喃中之溶液。將反應溶液在減壓下濃縮，並繼而加入 20毫升之異丙醇，並將混合物在50°C攪動5小時。接著將 之降溫至室溫，並將沈澱出之結晶體過濾出。這樣可獲得 1.50克標題化合物之二反丁烯乙酸鹽。其融點爲127-134 例19 : _N-[2-((lR，3R，4S)-l -曱基-4-異丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(2-[N/-(3,4,5-三甲氧苯甲基）-N，-甲基氨基]-乙基）-N-甲基胺。 將4.1克之^[2--((1尺，31^,45)-1-甲基-4-異丙基環己 -3-基氧）-乙基]-^^-[2-(3,4,5-三甲氧苯甲基氨基）-乙基 ]-N-甲基胺，溶解於1〇〇毫升之甲醇中。往溶液中加2 5 毫升37%之曱醛溶液及約3克之雷耐鎳。然後將反應混合 物’在氫氣壓爲4.5巴下氫化8小時。完工時，將觸媒過濾 掉，並將濾出液在減壓下濃縮。將殘餘物在二氣曱燒中吸 納，並兩次以水提取。又將水相再兩次以二氣曱烷提取。 接著將匯集後之有機相以硫酸鈉乾燥、過滤、並在減壓下 濃縮。這樣可獲3.65克之{^-[2-((11^，31^43)-：1-甲基-4-異 丙基環己-3-基氧）-乙基]-N-(2-[Ν’ - (3,4,5-三曱氧苯甲 基）-Ν' -甲基氨基]-乙基）-Ν-甲基胺。 將此標題鹼基，溶解於20毫升四氫呋喃中。往溶液中 加入一由1.8克反丁烯乙酸溶於20毫升四氫呋喃之溶液。 往此溶液中心二乙基醚’至出現混濁爲止，並將反應混 本纸張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐〉 ------------------^ ----裝------訂------線{ -',|毛閱----,!许而之注-卢項再塡寫本頁) L0304o λ6 ' --—----------- 五、發明説明（7(X ) . 合物’放置在冰箱中12小時。然後將沈澱出之結晶過濾， 以一些二乙基醚洗一下，並在35。〇下乾燥，這可獲3 45克 標題化合物之二反丁烯乙酸鹽。其融點爲170至17rc間。 類似以上例子描述之方法，亦可獲得下記表I中記迷 ，屬 式I之化合物。 -",,^間-'--'!背而之：;1各^^^再項寫衣頁'- -装. .π_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 35 I S3 20 21 22 23 2秦 25 26 27 28 ΰ 30 31 32 33 3瓤 Ω*· CH·· 8·1 8** 8·· CH·*
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Be' 【-'i' 2.MarFp 116-ls He' 【aljoi'2* y. o 翼rc)〔α〕έο δ-ti#co=l *H8魂〕 w
五、發明説明（75.) 例子1」_ 製造藥片時，每顆藥片之成份如下： 1-[2-“1131{，43)-1-甲基-4-異丙基環 己一3_基氧）~乙基]-N-[2-(嗎福林-1-基）-乙基]-N-甲基胺-二氫氣酸鹽 玉米澱粉 乳醣 明膠（作爲10 %溶液） 將有效物質，玉米崎及乳酷，跟1()%明膠溶液濃縮 。將此糊狀物弄碎，並將形成之碎粒放在一塊合適之薄片 上，在45°C下乾燥。將乾燥後之碎粒，帶到一壓碎機中， 並在一攪拌器中，跟以下輔助物品混合： 滑石 硬脂酸鎂 玉米澱粉 然後將之壓成每顆爲240克之藥片。 20毫克 60毫克 135毫克 6毫克 (請先閱*;»背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 5毫克 5毫克 9毫克 訂 I ^--- .
祕 29

Claims (1)

  1. 經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 AT B7 C7 D7 六、申請專利範圊 1. 一種式I β1 • I R3-Z-(CH2)n_N-(CH2)m-R2 i 化合物， 其中n爲2-5 ，m爲2-6， R1爲氣或Ci - C4之低燒基， R2爲一 OR4組，其中R4代表Q-C4之低烷基或具C1-C4之 低炊基取代之苯基，或 /R5 R2代表一 N 組，其中 \r6 . R5代表氩’ Ci-C4之低燒基或一有時在苯環處，被1-3個 選自於q-C4之低烷基，CrQ之低烷氧基，自素，或 苯低燒基組，及 R6代表氫’ C^-C^j之低燒基或一有時在苯環處，被1-3個 選自於低烷基，Ci之低烷氧基，鹵素，或 苯低燒基組，或 R5與R6共同與其結合之氮原子，表現爲一飽和之5_或6一 成員雜環’其有時亦可包含另一個選自於氧及Ν-r7組 之雜原子，其中R7代表Cl-C4之低烷基或苯甲基， R爲一飽和之單或雙環性，帶10個碳原子之萜烯碳氫化 .......................................一............反..............................tr·-.........f ............... f請先閑碛背面va%本項再填窝本頁) 本紙張尺度適)丨】中H3 家雄:mCNS) Ψ4规格（21〇x297^f) 81. 1. 5,000(H) A 7 B7 C： D：
    ——-- 六、申請專利範園 合物殘餘，出# ‘、 气爲一帶11個碳原子之雙環性碳氫化合物 殘餘，屬式b γ~Λ V~CH2 -CH2 - CHr\^ 。 ch3 之組別， z爲氧，或若R3代表一式b殘餘時，亦代表硫。 2 .根據中請專利範圍第丨項所述之化合物，其特徵爲， 爲單或雙環性，帶10或11個碳原子之碳氫化合物，選 自於式a炙1-甲基—4_異丙基環己—3基薄荷基） 組，式b之2— (6,6—二曱基雙環—〔3 ι η庚一2_ 基）一乙基（=二氫非萜基）組，式c之6, 6_二甲基 雙環〔3.1.1〕庚一2-基甲基（=桃金娘基）組，式d 之1.3.3—三甲基雙環〔211〕庚—2_基（=茴香基 )組，及式e之1，7,?—三甲基雙環〔2.2.1〕庚一2-基（=莅基）組， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - •缘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 1. 5,000(¾) 本紙张尺度適坩屮W闽家標iMCNS)肀4规格(210x297公i) 六 申請專利範圊
    CH3-CH-CH3 a AT B7 C7 DT
    CH2-CH2 b
    ch2 ch3
    ch3
    (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 c d e 3. 根據申請專利範圍第2項所述之化合物，其特徵爲，R3 爲—1-甲基-4-異丙基環己-3-基殘餘，或一2- (6,6-二曱基雙環〔3.3.1〕庚一2-基）_乙基殘餘。 4. 根據申請專利範圍第3項所述之化合物，其特徵爲，殘 餘R表現爲一 1-薄荷醇-4-異丙基環己_3_基殘餘，其 大部份以1R，3R,4S結構成1S,3S,4R結構出現。 5. 根據申請專利範圍第3項所述之化合物，其特徵爲 τ.5 R2爲 κ/Ν組別，其中R5，R6如申請專利範圍第工 木紙張尺度適扣屮W W家橾準(CNS)、p4規格(21〇χ297&) 81- 5.000(H) ，訂· •線· ύ A B c D h'申請專利範園 項所定義者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ·根據申請專利範圍第4項所述之化合物，其特徵爲，R5 代表一低烷基或一有時在苯環處，被1—3個選自於低烷 基，低烷氧基，南素，三氟甲基及Q — C2伸烯二氧基取 代組取代之苯基一Ci — C2烷基組，及R6爲一有時在笨環 處，被1 — 3個選自於低烷基"，低烷氧組，南素，三氟甲 基及Ci —C2伸烯二氧取代組取代之苯基一L -C2烷基組 ，或R5與R6跟其共同結合之氮原子，表現成爲一 5-或6-成員之飽和雜環，其有時含氧作爲第二個雜原子者。 7. —種用於胃腸保護及抑制潰瘍之藥物組成物，其係含一 藥理上有效份量，屬申請專利範圍第1項之一種化合物 ，及藥劑學上常用之輔助及/或載送物品之藥物。 t 8. —種製造式I R3-Z-(CH2 )n-N-(CH2)m-R2 I 化合物之方法， 其中 經濟部中央標爭局員工消費合作社印製 η 爲 2-5 ， m 爲 2-6 » R1代表氫或低烷基， R2爲一 0R4-組，其中R代表低烷基或一有時在苯環處， 度適/11 屮闽 ί«家削£-(CNS) 規格(210x297公&) 81. 1. 5.000(H) fj A I B： Cl D-； 六、申請專利範圍 j被卜3個選自於低烷基，低烷氧基，南素及低伸烯二 氧取代組取代之苯基或苯低烷基組，或 R2爲 N 其中 r R5代表氫，低烷基或一有時在苯環處，被1 — 3個選自於 低烷基，低烷氧基，南素，三氟甲基及伸烯二氧取代 組取代組取代之苯基或苯低燒基組，及 R6代表氫，低烷基或一有-時在苯環處，被1 — 3選自於低 烷基，低烷氧基，_素，三氟曱基及伸烯二氧取代組 取代之苯基或苯低烷基組，或 R5與R6跟其共同結合之氮原子，表現爲一 5-或6-成員之 飽和雜環，其有時可含另一個選自於氧或N-R7組之雜 原子，其中R7代表低烷基或苯甲基。 R3爲一飽和之單或雙環性，帶10個碳原子之萜烯碳氫化 合物，或一雙環性，帶11個碳原子之碳氫化合物，屬 式b者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製
    CH2-CH2 及Z爲氧，或若R3代表式b之一殘餘時，亦代表硫，製 木紙張尺度適川中阀阐家桴iMCNS)T4规格（210父297公釐） 81. 1. 5.000(H)
    A 7 B7 C7 D7 六、㈣專減園 造此等化合物之特徵爲， a)在製造式la時 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 R1, I 一Z-(CH2)n-N-(CH 2)m_R (la) 其中11,111，1?2,1{3及2如上述所定義，及1?1代表低院基，將 式II - R1’ R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m~X ( Π ) 之化合物， 其中η,ιη,Ιί^,Η3及Z如上述所定義，及X爲一可分離之離 去基Υ，或用作製造一些化合物，其中R2表現爲一 〇R4 -組，亦可爲羥基者，以式III H-R2 (HI ) 之化合物， 其中R2如上述所定義或若X爲羥基時，亦可以式111 Y_R4 ( ) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •綠. 本紙張又度適則，网W家楳平（CNS)VM规格(210x297公It) 81. 1. 5.000(H) ft) ro 3 ο A B c D 六、申請專利範園 之化合物轉化，其中R4如上述所定義及Y爲一可分離之 離去基，或 b)在製造式I之化合物時，以式IV R1 (IV) 之化合物還原 - · 其中n ,m, R1，R3及Z如上述所定義及D爲〆殘餘—CH2 -N3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百} k. / 一R2-CH2_組，其中R2如上述所定義，或爲一N—C0組， \6 其中R5及R6如上述所定義，或 c)在製造式lb * -Z-(CH2)n-N-(CH2)m-R2 ’ (I b) •線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之化合物時， 其中n，m,Rlf,R3及Z如上述所定義及R2’除代表含有一 NH功能之殘餘外，具有跟R2—樣之意義，將式V 本紙张尺度適用中W «家榣準(CNS)f4Sl格(210x297公釐） 81· 1. 5.000(H) 六、申請專利範圊 Z-(CH2)n-Q A 7 B7 C7 D7 (v ) 之化合物 其中n,R及Z如上述所定義，及Q爲一 N —殘餘， \h 其中Rf如上述所'定義，或爲一可分離之離去基Y，以式 VI (νι) 之化合物轉化， γ R1 其中m,及RY如上述所定義，及若Q爲殘餘一 Ν 時， 'Η Cf爲一可分離之離去基Y，或若Q爲一可分離之離去基Y ,/ 時，則Q爲殘餘-N ，或 \h d)在製造式I c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R1 -Z-(CH2)n, -N-(CH2)v-R 2 ’ I b) 之化合物時 81. 1. 5.000(H) 木紙跟尺度適川屮W«家#平（CNS)nM规格(210x297公釐） A 7 B7 C7 D7 六、申請專利苑圍 其中Ri'，r2、r3及z如上述所定義，及n'與πΓ具有爲r/ 及m'列出之意義，但若R2’爲一NR5R6-殘餘時，η'及m'加 起來不可以是4 ，將式VII R3-Z-H 之化合物， 其中R3及Z如上述所定義以式VHI (VII ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦玫. Y-(CH2)ni-N-(CH2 ), 之化合物 其中 V 〆，Rlf，R2' &Y 轉化，或 e)在製造式I (VII ) 訂. •線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-NH2 之化合物時， 其中HR。，R3及Z如上述所定義，將式IX (I b) 81. 1. 5,000(H) 本紙诅尺度適川屮《 W家櫺準（CMS) 規格（210x297公釐）
    六、申請專利範園 R1， R -Z-(CH2)n-N-(CH2)m-A (IX ) 之化合物，其中n，m，R1 ,R3及Z如上述所定義，而A代表一疊氮或亞酞 胺殘餘之殘餘A，轉化爲卵2-組，或 f)在製造式I e Η R3-〇-(CH2)n-N-(CH2)m-R2’’ I e) 之化合物時， 其中n，m，及R3如上述所定義，及R2’’除爲一含有時在笨 環處被取代之苯曱基組殘餘外，其意義與R2者相同，從 式X B (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 之化合物中 〇-(CH2)n-N-(CH2)m-R2，/ (X ) 其中η，m，R2’’及R3如上述所定義，及b爲一可以氫解分 離之組別，將組別B以氫解法分離， 5· 000(H)
    AT B7 C7 D7_ 六'申請專利苑® 並在有需要時，將獲得之式I化合物中，其中R1代表氫 者，添加上一低競·基殘餘R1 ，或在獲得之式I化合物 中，其中R1爲低炫基，R2含一游離NH-功能者，將一在 某些情況下被苯基組取代之低烷基組添加而苯基組 本身亦有時被1-3組選自於低炫•基，低燒氧基，_素， 三氟曱烷及低伸烯二氧基組所取代，在有需要時更將將 式I之游離化合物，轉化成其酸附加鹽類，或將其酸附 加鹽類轉化成式I之游離化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 木紙张尺度適;I】中家樣準（〇)5)〒4规格（210x297公釐） 81. 1. 5.000(H)
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