PT99851A - Processo para a preparacao de derivados de dialquilamina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description
Descrição referente à patente de invenção de Kali-Chemie Pharma GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede era Hans-Bockler-Allee 20, Postfach 220, 3000 Hannover 1, República Federal Alemã, (inventores: Hermann Erahling, SamuelDavid,InsaHell Ulf Preuschoff, Ivan Bán, residentes na França), para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DIALOUILAMIMA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COUTEM11. DESCRICl) A presente invenção refere-se a novos derivados de dialquilamina os quais possuem um radical alquilo substituído com um grupo alcoxi ou alquil-tio que contém um radical hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, e um radical alquilo que suporta uma função de amina ou de éter, e também às composições farmacêuticas que incorporara esses compostos e ainda aos procedimentos e aos produtos intermediários para a preparação desses compostos. 1
A presente invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos derivados de dia1qui1-amina com valiosas propriedades farmacológicas.
Descobriu-se agora que os novos corapostos derivados de alquil-amino-alquil-amina e éter substituídos no radical alquilo com grupos alquil-oxi ou alquil-tio, que contêm radicais hidrocarboneto monocíclicos ou bicíclicos, derivados de terpenos, possuem valiosas propriedades farmacológicas e têm especialmente um efeito farmacológico favorável no tracto gastrointestinal. Estes compostos distinguem-se especialmente pelas suas propriedades espasmolíticas, eficazes gastrointestinalmente, em conjunto com uma boa compatibilidade e uma menor tonicidade. Além disso, possuem também propriedades gastroprotectoras e inibidoras de úlceras.
Em consequência a presente invenção refere-se a novos compostos derivados de dialquil-amina de fórmula geral I adiante representada na qual o simbolo n representa um inteiro compreendido entre 2 e 5; o simbolo m representa um inteiro compreendido entre 2 e 6; o radical R1 representa o átomo de hidrogénio om um grupo alquilo inferior; o radical R^ representa um grupo de fórmula geral 0R- em que o radical R4 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo ou fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo, formado por alquilo inferior, alcosi inferior, halogéneo e (alquileno inferior)-dioxi, ou 2
ο radical R3 representa um grupo de fórmula geral,
na qual o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo ou fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluoro-metilo e (alquileno inferior)-dioxi; e o radical R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo ou fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluoro-metilo e (alquileno inferior)-dioxi; ou os radicais R® e R® considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um heterociclo saturado pentagonal ou hexagonal o qual pode conter eventualmente um segundo heteroãtomo seleccionado entre o grupo constituído por oxigénio e H-R^ em que o radical R^ representa um grupo alquilo inferior ou benzilo; o radical R3 representa um grupo hidrocarbo-nato terpênico monocíclico saturado, possuindo 10 átomos de carbono, ou representa um grupo hidrocarboneto bicíclico com 11 átomos de carbono, de fórmula b adiante representada, o simbolo Z representa o átomo de oxigénio ou, no caso do radical R3 representar um grupo de fórmula b, representa também o átomo de enxofre, e seus sais por adição de ácidos fisiológi- caraente compatíveis. 3
Nos compostos de fórmula geral I, o radical R·*· pode representar o átomo de hidrogénio ou preferencialmente representa um grupo alquilo inferior, 0 grupo alquilo inferior representado por R- pode ser de cadeia linear ou ramificada e possuir entre 1 e 4 átomos de carbono, preferindo-se especialmente o grupo metilo. Λ 0 radical dos compostos de fórmula geral I pode ser o radical oxi OR^ ou um radical amino NR*R^. No caso de os substituintes R^, R~* e/ou R® representarem grupos alquilo inferior, estes podem ser de cadeia linear ou ramificada e possuir entre 1 e 4 átomos de carbono. No caso de o radical R^ possuir um grupo fenilo, este pode estar unido ao átomo de oxigénio ou ao átomo de azoto do radical R^ directamente ou através de uma cadeia alquileno inferior a qual pode possuir entre 1 e 3 especialmente 1 ou 2, átomos de carbono. 0 grupo fenilo pode ser náo substituído ou também pode ser substituído com 1 a 3 substituintes relaccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, aleoxi inferior, (alquileno inferior)-dioxi, halogéneo ou. trifluoro-metilo. Os substituintes alquilo e aleoxi inferior do grupo fenilo podem ser de cadeia linear ou ramificada e possuir entre 1 e 4, especialmente 1 ou 2, átomos de carbono e representam preferencialmente o grupo metilo ou metoxi. Os grupos (alquileno inferior)-dioxi possuem 1 ou 2 átomos de carbono e estão unidos a dois átomos de carbono contíguos do grupo fenilo. Para uma substituição múltipla do grupo fenilo considera-se especialmente os grupos metoxi e metileno-dioxi. Como substituintes do grupo halogéneo para ò grupo fenilo considera-se especialmente os átomos de cloro ou bromo. Sáo particularmente favoráveis, por exemplo, os compostos em que o radical representa um grupo amino NR^R^ em que os substituintes e R^ podem ser independentes um do outro ou, os substituintes e R^, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar ura heterocíclo. Se esse heterocielo possuir um segundo heteroáíomo, ele será preferencialmente o átomo de oxigénio. No caso de o heteroátomo representar ura grupo imino 4
NR^, o radical representa preferencialmente um grupo alquilo inferior, por exemplo, um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, especialmente o grupo metilo. No caso dos substituintes e R^ representarem radicais independentes um do outro, considera-se favorável que pelo menos um desses substituintes represente um grupo fenil-alquilo possuindo 1 ou 2 átomos de carbono na cadeia do alquileno, eventualmente substituído no anel do fenilo. O segundo substituinte pode ser convenientemente um grupo alquilo inferior ou também um grupo fenil-alquilo (Cj_-C2) eventualmente substituído no anel do fenilo. A cadeia do alquileno pode possuir entre 2 e 6, de preferência 2 ou 3 membros. A cadeia do alquileno -(CH^Íp- pode possuir entre 2 e 5, especialmente entre 2 ou 3 membros. 0 símbolo Z representa preferencialmente o átomo de oxigénio.
Os radicais hidrocarboneto dos compostos de fórmula geral I são radicais derivados de terpenos com 10 ou 11 átomos de carbono que podem conter entre 17 e 19 átomos de hidrogénio. Nos radicais estão contidos, em cada caso, vários centros de quiralidade, podendo cada um deles assumir a configuração R ou S, pelo que os compostos podem apresentar-se sob várias formas diastereoisóméricas. Em conformidade com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I abrangem as formas estereoisóméricas individuais dos compostos de fórmula geral I e as suas misturas. De preferência os compostos de fórmula geral I possuem radicais hidrocarboneto R^ provenientes de derivados terpênicos que ocorrem naturalmente, ou podem ser preparados a partir deles. Existem na natureza derivados terpênicos, por exemplo, álcoois terpênicos saturados, que sáo substâncias eonstituitivas de plantas, numa forma mais ou menos pura sob o ponto de vista da sua estereoconfiguração, ou existem sob a forma de misturas de estereoisômeros de composição variável. Correspon- 5
dantsmsnts = os derivados terpánicos comereialmente di spon ívai i:u orsparados geralmenta a partir de produtos de origem natural „ ap-essntâm.....se sob a forma mal3 ou menos pura sob r ponto de vi Sita da sua SEtarsocont iguraçla ou como misturas de -oist;, o;-·' No Smbiio da presente invsngáo considera se ai mente as compostos de fórmula geral I nos quais o radical ni drocarbonsto E3 provém da derivados da origem natural c. ou d ivois comerei al mente,,
No caso da ρ r sa ar a y lo de comoostos ds fórmula gar-al ϊ sfsctuads sm conformidada com a prsssnts invengls, conserva.....sc a configuração do radical hidrccarbonsto Rs dos compostas da partida F·Y:-7-·;-; paio qus, consoante o produto η·: al ut i X i ado, assim se obtêm como produtos finais da fórmula geral 1 misturas de estereoisámeros ou substâncias da fórmula geral 1 mai s ou menos ouras no qus diz respeito aos ssto-'·se·í ··:·ó mercs,
Como radicais hldrocarbonetos R3 considera.....se aspscialmsnte adequados os radicais hidrocarbonstos vouocíclicos ou bi cíclicos qus possuem 10 ou i :L átomos da carbono, seiecclanados entre o grupa constituído por 1.....meti 1--4--1 soprapi I..... -ri c:IO""-har--3.....i l o í==menti I o> de fórmula a, 2-(6,6.....tíimetil-- .....ϋ 1 ciI οΓ.3 .· 1, 11.....hapi.....2.....i 1) -si:ί 1 o (™hi dronopi 1 o) de f ôrmui a ... à= meti 1-61 cl cl o~C3n 1 a 1 Jhsp i-2-i 1 --me ti I o <~=m:l. rta-ni 1 o) de fórmula :::, 1 ,3,3.....tr i msi i 1 -bi c: í cl o 12,2„ ljhspt-2.....i 1 o í-f snqui 1 c) de ó r mu 1 a d e 7,7-7 mst j. 1 --5 i r: f c 1 o 12 „ 2, 11.....hso t --2.....i 1 c (=bor n i 1 o) ”'· ·. fórmula s estando estas fórmulas r . b . c · " a a adiante representadas,,
Entre os radicais E- anteriormsnts re-eridos considera.....ss sspscial>nsnts adequado α radical 1.....meti 1-4--1 sspro- :;il.....cicie.....hex.....3.....11o os fórmula a (-radical msnt i 1 o) „ Este radical derivado do mentol contém, nas posiçSes i, 3 s 4 da caceia mrincipfil tío ciclo hexilo, centros de quiralidads qus em cada • :::asc podem assumir a coní i guraçSo R ou 3„ Na natureza ocorram con
maior frequência ambas as formas enantioméricas IR, 3R, 4S-1-metil-4-isopropil-ciclo-hexan-3-ol (= L-mentol) e IS, 3S, 4R-1-metil-4-isopropil-cilco-hexan-3-ol (- D-mentol). Ainda no âmbito da presente invenção consideram-se preferenciais, entre os compostos de fórmula geral I substituídos com menti lo, estas duas formas de mentilo, especialmente a forma L-mentilo, ou as misturas de estereoisómeros nas quais predomina a forma L~ mentilo.
Além disso, como radical hidrocarboneto considera-se ?oastante adequado o radical 2-( 6,6-dimetil-biciclo [3.1.1] hept-2-il)-etilo de fórmula b (= radical di-hidronopilo). Este radical possui nas posições 1,2 e 5 da cadeia principal do anel do biciclo-heptano, centros de quiralidade que em cada caso podem assumir as configurações R ou S. íío âmbito da presente invenção os compostos de fórmula geral I de grupo di-hidronopilo possuem preferencialmente um agrupamento 2-(6,6-dimetil-biciclo [3.1.1] -hept-2-il)-etilo derivado de um álcool terpénico que por sua vez deriva de (-)-β-pineno de origem natural (= (IS, 5S) -(-)-6,6-dimetil-2-metilenbiciclo[3.1.1]heptano), no qual os centros de quiralidade nas posições 1 e 5 possuem a configuração S. Correspondentemente, também nos derivados de 2-(6,6-dimetil-biciclo- [3.1.1]hept-2-il)-etilo de fórmula geral I os centros de quiralidade nas posições 1 e 5 da cadeia principal do anel do terpeno estão na configuração S ainda que o centro de quiralidade na posição 2 possa possuir uma configuração R ou S, pelo que as correspondentes substâncias de fórmula geral I podem assumir as duas formas diastereoisomêricas. De entre estas duas formas de di-hidronopilo utiliza-se especialmente a forma cis, na qual o centro de quiralidade na posição 2 da cadeia principal do anel do biciclo-heptano possui a configuração S, ou ainda misturas nas quais esta forma é predominante.
Como exemplos de radicais hidrocarboneto considera-se também adequados o radical 1,3,3-trimetil-biciclo 7
C2. 1.. ;l .1 hep t-2-1 1 de fórmula d í=radical fsnquiio) e o radical i ,7,7-trimeti l-biciclot2.2. í Iihept-2-i lo de fórmula e (= radical bornilo). qui D Cí Mo radical fenqui lo R 3 est ão conti dos, nas 4 d a cadeia princip al do anel de biciclo . Iríl tros de q uiralidade que pode m β53umi r em cada caso -'So R ou , S = No âmbito da presente i nvenç ão dá—se a OS r adie ais fenquilo que derivam ! do (, +5 fencol 1 U. cl J. s e apre senta com uma c onf i q u r ação IS, 4 R, ainda VtT" D ds ! qu irai idade na posi ção 2 possa possuir me nte uma configuração R, mas tam bém uma configuração S» 0 radical bornilo R3 possui, nas posições 1, 2 e 4 da cadeia principal da anel biciclo-heptano, centras de quiralidade que em cada caso podem assumir a configuração R ou S« Nos derivados naturais de bornilo apresenta-se principalmente o radical end abornilo. Pred omi Π for ima (...) <- fDr.ms IS, 2R 9 4S) em relação á forma < + ) < = f orma 1 ã' oq 1 \ ç au.w y 4R)» Ainda no âmb i t O d a presente i nvenção d á-se ρ ref er'ê nc i a aos derivados de bom il O CU j 0 radical bornilo der i v cl do b orneol natural e que s apr esenta com a c 0 n f i g u r a 9 lo IS, 2R » TC? ou misturas nas qu ai ssta forma seja predominante,
No caso do radical R3 representar um grupo 6 ,6-dimeti l-bicicloC3« 1» 1 3hept-2-i 1-meti lo de fórmula c í=radical mirtanilo), assumirá preferencialmente a configuração que deriva do (-)-β-pineno de origem natural, na qual os centros de quiralidade nas posições i e 5 possuem a configuração S.
Os novos compostos de dialquiI-amina de fórmula geral I distinguem-se pelas suas interessantes propriedades farmacológicas.
Esses compostos apresentam especialmente um efeito regulador sobre a motilidade do tracto gastrointestinal e possuem a capacidade de contrariar altercações da motilidade, especialmente do cólon. Deste modo, os espasmos induzidos experimentalmente com orgãos isolados procedentes do tracto gastrointestinal sáo eliminados sob a influência desses compostos e em experiências in vivo com animais são amortecidas as amplitudes espasmódicas do cólon. A. Determinação do efeito espasmolítico in vitro.
Franjas de orgãos isolados numa solução salina fisiológica, procedentes do tracto gastrointestinal tal como o que existe no fundo estomacal, no antro estomacal, no duodeno, no ileo, no cólon próximo e no cólon distante, reagem contraindo-se ao adicionar-se-lhe um agente espasmogéneo, por exemplo, uma solução de cloreto de potássio. Ao adicionar-se os compostos da presente invenção diminui-se esta contracção das franjas de orgãos induzida pela adição de espasmogéneos. A medida da retroformaçâo da contracção é um indíce de actividade.espas-molítica dos compostos da presente invenção.
Adiciona-se franjas de orgãos com aproxima-damente 1 cm de comprimento, procedentes de íleo, a um banho de orgãos à base de uma solução de "Tirode"*) â temperatura de 37SC e procede-se à sua fixação no equipamento habitual para a medição isotónica de alterações do comprimento das franjas de orgãos. *) Solução de "Tirode" = solução aquosa que contém, por litro, 136,9 milimoles de NaCl, 2,68 milimoles de KC1, 2,31 milimoles de
CaCl2, 1,0 milimol de MgCl2, 11,9 milimoles de NaHC03, 1,45 milimoles de NaH2PC>4 e 5,55 milimoles de glicose. Depois de se deixar atingir a fase de equilibrio durante 1 hora adiciona-se ao líquido do banho com o objectivo de comprovar a sensibilidade da franja de íleo, uma quantidade correspondente a 50 milimoles por litro (mmol/1) de cloreto de potássio. Depois lava-se 9 4
novamente com solução de "Tirode".. Seguidamente, para uma nova indução de uma contracçâo, condicionada por convulsões, da franja de íleo, adiciona-se ao líquido do banho uma quantidade correspondente a 50 mmol/1 de cloreto de potássio. Logo que o encurtamento, condicionado pelas convulsões, da franja de íleo alcance um valor máximo constante, adiciona-se ao líquido do banho a substância de ensaio e regista-se a dimiuiçáo de encurtamento e calcula-se o valor percentual (%) do encurtamento máximo constante. 0 quadro A seguinte reproduz os resultados obtidos em conformidade com o método de ensaio anteriormente descrito. 0 números de exemplos indicados para os compostos de fórmula geral I referem-se aos exemplos de preparação adiante descritos.
No quadro A o valor CE50 significa a concentração em moles por litro (mol/1) da substância de ensaio existente no líquido do banho, que proporciona uma diminuição de aproximadamente 50% do encurtamento máximo da franja de íleo, provocado por convulsões, induzido pelo cloreto de potássio.
Os números dos exemplos indicados para os compostos de fórmula geral I referem-se aos exemplos de preparação seguintes: 10
QUADRO A
Efeito espasmolitico in vitro relativamente à contracção induzida pelo potássio em íleo isolado de uma cobaia.
Exemplo N2 j CE50 em mol/1 1 I 12 X IO"6 2 1 2,0 X IO-6 7 l 16 X 10“6 10 | 30 X 10~6 16 j 4,9 X 10~6 19 | 0,54x 10"6 20 | 7,9 X IO"6 21 | 3,6 X 10"6 22 [ 8,7 X 10"6 23 | 1,5 X 10"6 24 | 14 X 10"6 32 j 20 X IO"6 34 | 47 X IO"6 35 | 1,9 X 10"6 36 | 43 X 10"6 37 j 26 X 10"6 38 j 19 X 10~6 44 J 2,4 X 10"6 46 | 4,8 X IO"6 48 | 0,68x 10"6 50 I 1,3 X IO"6 B, Determinação do efeito das substâncias de ensaio sobre a motilidade espontânea no tracto gastrointestinal in vivo
Os efeitos das substâncias de ensaio sobre . as amplitudes e frequências das contracções do estômago e dos 11
intestinos medem-se em conformidade com o seguinte método experimental:
Descrição da experiência para a determinação do efeito das substâncias de ensaio sobre a motilidade espontânea do cólon, em ratazanas anestesiadas
Utilizou-se ratazanas em jejum da estirpe SIV 50 com uma massa corporal de 180-250 g que foram anestesiadas com uma mistura de cetamida e xilazina. Os animais foram traqueotomi-zados e laparotomizados. Depois de se aplicar uma ligadura ao piloro introduziu-se no estômago uma sonda gástrica e pela outra extremidade, através de uma válvula de três vias, fez-se a ligação a um registador de pressão calibrado (aparelho Statham P-23 ID). Introduziu-se no cólon uma sonda correspondente com uma profundidade de 8-9 cm por via rectal e ligou-se de modo idêntico a um registador de pressão calibrada do mesmo tipo. A seguir procedeu-se ao enchimento do estômago dos animais com 2-3 ml de água através da sonda. Procedeu-se ao registo das flutuações de pressão no cólon antes e depois da aplicação das substâncias de ensaio com o auxilio de um aparelho Multicorder de Watanabe (MC 641). Determinou-se as diferenças entre as amplitudes médias antes e depois do tratamento, e a variação das amplitudes médias produzida pelas substâncias de ensaio, e calculou-se o valor percentual tomando como referência os valores obtidos antes do tratamento. C. Determinação da dose tóxica mínima
Utilizou-se murganhos macho com uma massa corporal de 20-25 g aos quais se admnistrou por via oral as substâncias de ensaio na dose máxima de 300 mg/kg. Os animais foram cuidadosamente observados durante 3 horas para verificação t dos sintomas de toxicidade. Durante um período de tempo 12
correspondente a 24 horas após a aplicação procedeu-se ao registo adicional de todos os sintomas e casos mortais. Os sintomas concomitantes foram também observados e registados. No caso de ocorrer a morte ou de terem sido observados sintomas tóxicos fortes procedeu-se à admnistraçáo, a outros murganhos, de doses cada vez menores até desaparecerem os sintomas tóxicos. A dose mais baixa que provoca a morte ou sintomas tóxicos fortes á considerada a dose tóxica mínima. 0 Quadro B seguinte reproduz os resultados obtidos em conformidade com os métodos de ensaio B e C anterior-mente descritos. OUADRO B Efeito sobre a motililidade espontânea no cólon Dose tóxica mini Exemplo Ns de uma ratazana com ma num murganho uma dose correspon dente a 100 ymol/kg i.p.; diminuição da amplitude mg/kg p.o. 1 55 >300 2 55 >300 19 74 — 20 69 >300 21 62 >300 22 85 100 48 85 — 13
Juntamente com os seus efeitos espasmolíticos no tracto gastrointestinal, os compostos da presente invenção têm também um efeito protector sobre as propriedades, especialmente inibidoras de úlceras, que exercem também efeito protector sobre a mucosa gastrointestinal.
Devido aos seus efeitos no tracto gastrointestinal os compostos de fórmula geral I sáo adequados em gastroenterologia como medicamentos para mamíferos de grande porte, especialmente para os seres humanos, para a profilaxia e para o tratamento de estados convulsivos do tracto gastrointestinal. Deste modo, esses compostos são úteis, por exemplo, para o tratamento de alterações funcionais da motilidade do tracto gastrointestinal com sintomas tais como náuseas, transtornos abdominais, estados convulsivos do intestino ou também de outros orgãos intestinais e sindroma do intestino excitado (sensível).
As doses a utilizar podem ser diferentes para cada indivíduo e variam naturalmente, consoante o tipo de estado a tratar, com a substância utilizada e cóm a forma de aplicação. Por exemplo, as formulações parenterais conteram em geral menos quantidade de substâncias activas do que as preparações para a admnistração por via oral. Não obstante, consideram-se adequadas para aplicações a mamíferos superiores, especialmente aos seres humanos, formas medicamentosas contendo em geral o ingrediente activo numa quantidade variável entre 10 e 200 mg por cada dose individual.
Como medicamentos os compostos de fórmula geral I podem estar contidos em conjunto com substâncias auxiliares farmacêuticas habituais em preparações galénicas tais como, por exemplo, os comprimidos, as cápsulas, os supositórios ou as soluções. Estas preparações galénicas podem ser produzidas t segundo métodos bem conhecidos, utilizando veículos sólidos tais 14
como, por exemplo, a lactose, o amido ou o talco, ou diluentes líquidos tais como, por exemplo, a água, os óleos gordos ou as parafinas liquidas, e utilizando substâncias auxiliares farma-ceuticamente aceitáveis, especialmente agentes desintegradores dos comprimidos, auxiliares de dissolução ou agentes conservantes.
Em conformidade com a presente invenção os novos compostos de fórmula geral I e seus sais de adição de ácidos obtêm-se por um processo conhecido de per si: a) para a preparação de compostos de fórmula geral Ia adiante representada na qual os símbolos n, m, R2, R3 e Z possuem as significações definidas antes e o simbolo R^f representa um grupo alquilo inferior, faz-se reagir um composto de fórmula geral II adiante representada na qual os símbolos n, m, R3, R3 e Z possuem as significações definidas antes e o simbolo X representa um grupo lãbil Y separável, ou para a preparação de compostos nos quais o radical R3 representa um grupo OR4, podendo representar também o grupo hidroxi, com um composto de fórmula geral III adiante representada na qual o radical R3 possui as significações definidas antes, ou no caso do simbolo X representar o grupo hidroxi, também com um composto de fórmula geral III' adiante representada na qual o radical R4 possui as significações definidas antes e o simbolo Y representa um lãbil separável; ou b) para a preparação de compostos de fórmula geral I, faz-se a redução de um composto de fórmula geral IV adiante representada na qual os simbolos n, m, R1, R3 e Z possuem as significações definidas antes e o simbolo D representa um radical -CH2-N3, um grupo R3-CH2, no qual o radical R3 possui as significações definidas antes, ou um grupo de fórmula
na qual o radical R3 e R^ possui as signifi cações definidas antes; ou 15
c) para a preparação de compostos de fórmula geral Ib adiante representada na qual os símbolos n, m, R·*-, R3 e Z possuem as significações definidas antes e o radical R2' possui as significações definidas para o radical R2, com excepçáo de radicais que contêm uma função NH, faz-se reagir um composto de fórmula geral V adiante representada na qual os símbolos n, R3 e Z possuem as significações definidas antes e o símbolo 0 representa um radical de fórmula
na qual o radical R1' possui as significa ções definidas antes, ou representa um grupo lãbil separável Y, com um composto de fórmula geral VI adiante representada na qual os simbolos m e R2' possuem as significações definidas antes e o símbolo Q representa um grupo lãbil separável Y, no caso de o símbolo Q representar o radical de fórmula
no caso de o simbolo Q representar um grupo lábil separável Y; ou d) para a preparação de compostos de fórmula geral Ic adiante representada na qual os simbolos R2*, R3 e Z possuem as significações definidas antes e os simbolos n' e m' possuem as significações definidas para os simbolos nem, admitindo-se não obstante que no caso de o radical R2’ representar um radical de fórmula NR^R^ a soma de n' e m' não pode ser igual a 4, faz-se reagir um composto de fórmula geral VII adiante representada na qual os simbolos R3 e Z possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral VIII adiante representada na qual os simbolos n', m', R1’, R2* e Y possuem as significações definidas antes; ou e) para a preparação de compostos de fórmula geral Id adiante representada na qual os simbolos n, m, R^*, R3 e Z possuem as significações definidas antes, actuando sobre compostos de * fórmula geral IX adiante representada na qual os simbolos n, m, 16 R^*, R2 e Z possuem as significações definidas antes e o simbolo A representa um radical de azida ou ftalimida, por transformação do radical A no grupo NH2; ou f) para a preparação de compostos de fórmula geral Ie adiante representada na qual os simbolos n, m, e R2 possuem as significações definidas antes e o radical R2' possui as significações definidas para o radical R2, com excepção de radicais que contêm um grupo benzilo eventualmente substituído, fazendo a separação por hidrogenólise do grupo B a partir de compostos de fórmula geral X adiante representada na qual os n, m, R2**, R2 possuem as significações definidas antes e o simbolo B representa um grupo separável por hidrogenólise; e no caso de se desejar, introduz-se nos compostos de fórmula geral I em que o radical R1 representa o átomo de hidrogénio, já obtidos, um radical alquilo inferior R-*-', ou introduz-se em compostos de fórmula geral I em que o radical R·*· representa um grupo alquilo inferior e o radical R2 contém uma função NH livre, já obtidos, um radical alquilo inferior R5 eventualmente substituído com um grupo fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seíeccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluoro-metilo e (alquileno inferior)-dioxi, e no caso de se desejar transforma-se os compostos livres de fórmula geral I nos seus sais por adição de ácidos, ou procede-se à transformação dos sais por adição de ácidos em compostos livres de fórmula geral I. A reacçâo de compostos de fórmula geral II com compostos de fórmula geral III em conformidade com a variante a) de procedimento pode efectuar-se por um processo conhecido de per si sob as condições habituais para a alquilação de aminas ou álcoois. Como exemplos de grupo lábil Y nos compostos de fórmula geral II ou nos compostos de fórmula geral III7 refere-se preferencialmente os átomos de halogéneo tais como o cloro, bromo ou iodo, ou também os radicais de ácidos sulfónicos orgânicos, 17
por exemplo, os radicais de ácidos (alcano inferior)-sulfónicos tais como, por exemplo, o ácido metano-sulfónico, ou de ácidos sulfónicos aromáticos tais como o ácido benzeno-sulfónico ou os ácidos benzeno-sulfónicos substituídos com grupos alquilo inferior ou com átomos de halogéneo, por exemplo, os ácidos tolueno-sulfónicos ou os ácidos bromo-benzeno-sulfónicos. A reacção efectua-se convenientemente numa solução sob condições alcalinas. Como solventes refere-se os solventes orgânicos inertes ou ainda um excesso de um composto de fórmula geral III. Como solventes orgânicos inertes consideram-se adequados os álcoois inferiores, a dimetil-formamida, o acetonitrilo ou os éteres, especialmente os éteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano, ou os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno ou o tolueno, ou misturas dos solventes anteriormente referidos. No caso de o composto de fórmula geral III representar um álcool inferior utilizam-se preferencialmente solventes apróticos ou também um excesso desse álcool, eventualmente em mistura com água convenientemente efectua-se a reacção em presença de uma quantidade pelo menos equivalente de uma base fixadora de ácidos. Como exemplos de bases adequadas para a amino-alquilaçâo refere-se os carbonatos ou os hidróxidos de metais alcalinos, ou as bases orgânicas terciárias, especialmente as alquilaminas inferiores terciárias tais como a trietil-amina ou a N,N-dimetil-amino-piridina ou eventualmente também um excesso de uma amina de fórmula geral III. No caso de nos compostos de fórmula geral II o simbolo m representar o inteiro 2, sob as condições de reacção, por fecho do anel intra-molecular, forma-se intermediáriamente um anel de aziridina o qual em presença de bases relativamente fracas e a temperaturas relativamente baixas reage com um composto de fórmula geral III. Se como composto de fórmula geral III se utilizar aminas primárias ou amoníaco é conveniente utilizar um excesso múltiplo destes compostos de fórmula geral III com o objectivo de evitar reacções secundárias. Para a formação de éteres ê conveniente utilizar bases tais como os metais alcalinos, amidetos, hidretos, hidróxidos ou alcóxidos de metais alcalinos e transformar o álcool de fórmulas gerais II ou * III, primeiramente por reacção com uma das bases fortes referidas 18
antes, no correspondente alcoolato fazendo reagir este poste-riormente. A temperatura de reacção pode variar consoante o tipo dos reagentes utilizados e pode estar compreendida entre 09C e a temperatura de ebulição do solvente, situando-se especialmente entre 205C e a temperatura de ebulição do solvente. A duração da reacção, dependente do tipo de condições de reacção selecciona-das, pode variar num período compreendido entre 2 e 12 horas. A redução de amidas de fórmula geral IV em conformidade com a variante b) de procedimento pode ser efectuada por um processo conhecido de per si utilizando agentes redutores adequados para a redução de amidas. Como agentes redutores consideram-se adequados especialmente os hidretos metálicos complexos tais como o hidreto de alumínio-lítio, o diborano, oc boro-hidreto de sódio em ácido acético glacial ou o hidreto de di-isobutil-alumínio. A reacção efectua-se num solvente inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um éter preferencialmente cíclico tal como o tetra-hidrofurano. A temperatura de reacção pode estar situada entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente. A duração da reacção, dependente do tipo de agente redutor utilizado e das condições de reacção seleccionadas, pode variar entre 3 e 10 horas. A reacção de um composto de fórmula geral V com um composto de fórmula geral VI em conformidade com a variante c) de procedimento pode e£ectuar-se em conformidade com métodos habituais para as reacções de amino-alquilação. Deste modo, é possível efectuar a reacção, por exemplo, sob as condições indicadas para a reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III. A reacção de um composto de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral VIII em conformidade com a • variante d) de procedimento pode efectuar-se de um modo conhecido 19
de per si em conformidade com métodos habituais para a formação de éteres ou de tioéteres. Deste modo, faz-se reagir um composto de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral VIII, convenientemente num solvente orgânico inerte sob as condições de reacçáo e em presença de uma base forte que seja susceptível de reagir com os álcoois ou tioãlcoóis de fórmula geral VII para proporcionar os correspondentes alcoolatos ou tioalcoolatos. Como bases fortes consideram-se adequadas, por exemplo, os metais alcalinos, os hidretos de metais alcalinos, os amidetos de metais alcalinos ou os hidróxidos de metais alcalinos. Como solventes orgânicos inertes consideram-se adequados, por exemplo, os éteres, especialmente os éteres cíclicos tais como o tetra-hidro-furano ou o dioxano, ou os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno ou o xileno. No caso de se desejar, também é possível efectuar a reacçáo de um composto de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral VIII sem a adição de um solvente. Â temperatura de reacçáo pode estar compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacçáo e a duração da reacçáo pode variar entre 2 e 10 horas, dependendo das condições de reacçáo. A obtenção de compostos derivados de aminas de fórmula geral Id em conformidade com a variante e) de procedimento, a partir das correspondentes azidas ou ftalimidas de fórmula geral IX pode ser efectuada por um processo conhecido de per si utilizando métodos habituais para a libertação de aminas a partir das correspondentes azidas ou ftalimidas. Deste modo, por exemplo, é possível desdobrar uma ftalimida de fórmula geral IX por tratamento com hidrazina para proporcionar compostos de fórmula geral Id. As azidas de fórmula geral IX podem ser transformadas nos compostos derivados de aminas por um processo conhecido de per si por tratamento com um hidreto metálico complexo, por exemplo, o hidreto de alumínio-lítio ou, no caso do simbolo Z representar o átomo de oxigénio, também por hidrogenação catalítica, por exemplo, utilizando um catalisador de paládio-em-carvâo. 20
É possível preparar compostos de fórmula geral Ie a partir de compostos de fórmula geral X em conformidade com a variante f) de procedimento utilizando um processo conhecido de per si por hidrogenólise catalítica. Como grupos B separáveis por hidrogenólise refere-se especialmente o radical benzilo ou um radical benzilo substituído no anel do fenilo. A hidrogenólise pode ser efectuada em presença de catalisadores adequados para a desbenzilaçáo hidrogenolítica em atmosfera de hidrogénio e a uma pressão compreendida entrei e 10, especialmente entre 1 e 6 bars, e a uma temperatura variável entre osC e 60SC num solvente inerte sob as condições de reacçáo. Como catalisadores adequados refere-se, por exemplo, o paládio-em-carvão, o hidróxido de paládio-em-carvão ou o níquel de Raney. Como solventes adequados refere-se, por exemplo, os álcoois inferiores tais como o etanol, o acetato de etilo, o ácido acético ou os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno ou suas misturas, eventualmente também uma mistura com água. Convenientemente efectua-se a hidrogenólise em meio acidificado, por exemplo, num meio de reacçáo que contenha ácido clorídrico.
Os compostos obtidos de fórmula geral I em que o radical R1 representa um átomo de hidrogénio ou em que o radical R^ representa um grupo alquilo inferior e em que o radical contém uma funçáo NH livre podem ser alquilados posteriormente no caso de se desejar, por um processo conhecido de per si. para proporcionar os correspondentes compostos substituídos em N. Como agentes de alquilaçáo refere-se os compostos R·^ - Y ou - Y, em que os radicais R^- , e Y possuem as significações definidas antes, especialmente haloge-netos, particularmente os iodetos correspondentes a R 1 e R 3 , e os sulfatos e eteres de ácidos sulfónicos obtidos a partir desses radicais. Convenientemente efectua-se a alquilaçáo num solvente orgânico inerte sob as condições de reacçáo em presença de uma base tal como, por exemplo, um carbonato de um metal alcalino ou uma amina orgânica terciária, especialmente uma (alquil inferior) amina terciária. Dependendo da base utilizada consideram-se 21
adequados como solventes a dimetil-formamida, o acetonitrilo, os éteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno ou também os álcoois inferiores. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente. A alquilaçáo posterior pode ser efectuada também como alquilaçáo redutiva por um processo conhecido de per si. por reacção com um aldeído correspondente, especial-mente o formaldeído, sob condições redutoras. Por exemplo, ê possível fazer reagir os compostos com o aldeído em presença de um agente redutor, por exemplo, o ácido fórmico. Se nos compostos de fórmula geral I o símbolo Z representar o átomo de oxigénio e esses compostos não contiverem radicais separáveis por hidroge-nólise, é possível efectuar a alquilaçáo redutiva também por reacção do composto com o aldeído e hidrogenaçáo catalítica da mistura de reacção. Como catalisador de hidrogenaçáo considera-se adequado, por exemplo, o paládio em carvão ou o níquel de Raney. No caso da introdução de um radical alquilo R1* efectua-se também conjuntamente a alquilaçáo de um eventual função NH livre no radical R2.
Ê possível isolar os compostos de fórmula geral I a partir da mistura de reacção e purificá-los por um processo conhecido. Os sais por adição de ácidos podem ser transformados por um processo habitual, em bases livres e estas, no caso de se desejar, podem ser transformadas por um processo conhecido em sais por adição de ácidos farmacológicamente compatíveis. A partir das misturas de estereoisómeros dos compostos de fórmula geral I é possível enriquecer ou isolar as formas estereoisómericas individuais, no caso de se desejar, recorrendo a procedimentos habituais de separação, por exemplo, a cristalização fraccionada de sais adequados ou recorrendo a procedimentos cromatográficos. 22
Como sais por adição de ácidos farmacológicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I refere-se, por exemplo, os seus sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos halogenidricos, especialmente o ácido cloridríco, o ácido sulfurico ou os ácidos fosfóricos, ou com ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos monocarboxílicos ou dicarboxilicos alifá-ticos inferiores tais como, o ácido fumárico, o ácido oxálico, o ácido láctico, o ácido tartârico ou o ácido acético, ou ainda os ácidos sulfónicos, por exemplo, os ácidos alquil-sulfónicos inferiores tais como ácido metano-sulfano ou os ácidos benzeno-sulfónicos eventualmente substituídos no anel do benzeno com um átomo de halogéneo ou com um grupo alquilo inferior tais como o ácido p-tolueno-sulfónico ou o ácido ciclo-hexil-amino-sulfónico.
Os compostos de partida da fórmula geral II podem ser obtidos por um processo conhecido de per si.
Os compostos de fórmula geral lia adiante representada na qual os símbolos R1’, R3, Z, nem possuem as • significações definidas antes podem ser obtidos reduzindo por um processo conhecido de per si as amidas de fórmula geral Xla adiante representada na qual os símbolos R·*-* , R3, Z, nem possuem as significações definidas antes. A redução pode ser efectuada, por exemplo, nas condições anteriormente indicadas para a redução dos compostos de fórmula geral IV. A partir dos compostos de fórmula geral lia é possível obter compostos de fórmula geral Ilb adiante representada na qual os símbolos R χ , R3, Z, n, m e Y possuem as significações definidas antes transformando o grupo hidróxi dos compostos de fórmula geral lia, por um processo conhecido de per si num grupo lábil Y. Deste modo, é possível fazer reagir os compostos de fórmula geral lia por um processo conhecido, por exemplo, para se fazer a introdução de um radical halogéneo Y far-se-á a reacção com cloreto de tionilo ou com halogenetos de fósforo. É possível introduzir os radicais de ácidos sulfónicos Y por um processo conhecido, 23 fazendo a acilaçáo de compostos de fórmula geral lia com um correspondente halogeneto de ácido sulfónico.
Também é possível obter compostos de fórmula geral II fazendo reagir compostos de fórmula geral Va adiante representada na qual os símbolos R^' , R^, Z e n possuem as significações definidas antes, com compostos de fórmula geral XII adiante representada na qual os simbolos Y, m e X possuem as significações definidas antes. A reacçâo.pode ser efectuada em conformidade com os métodos habituais para a amino-alquilaçâo, por exemplo, nas condições referidas anteriormente para a reacçáo de compostos de fórmula geral II com compostos de fórmula geral III. Para se evitar reacções secundárias é conveniente utilizar um excesso de compostos de fórmula geral XII. No caso de nos compostos de fórmula geral XII o radical X representar um grupo lábil Y, é vantajoso que ambos os grupos lábeis contidos no composto de fórmula geral XII possuam uma reactividade diferente a fim de se evitar uma reacçáo simultânea de ambos os grupos lábeis com compostos de fórmula geral Va. É possível obter os compostos de fórmula geral lia fazendo reagir também uma amina de fórmula geral XlIIa adiante representada na qual os simbolos Rx em possuem as significações definidas antes, com compostos de fórmula geral Vb adiante representada na qual os simbolos R·^, Z, n e Y possuem as significações definidas antes. Â reacçáo pode ser efectuada em conformidade com métodos habituais para a amino-alquilação, por exemplo, por analogia com a reacçáo de compostos de fórmula geral V com compostos de fórmula geral VI. É possível obter amidas de fórmula geral Xla fazendo reagir por um processo conhecido um ácido de fórmula geral XIV adiante representada na qual os simbolos possuem as significações definidas, com aminas de fórmula geral XlIIa. Deste 24 ί vssn
modo, é possível fazer reagir derivados dos ácidos de fórmula geral XIV susceptíveis de participarem numa reacção, especialmente os seus halogenetos, de preferência os cloretos de ácidos, éteres e anidridos mistos, de acordo com métodos habituais para a formação de agrupamentos de amidas mediante amino-acilaçáo, com aminas de fórmula geral XlIIa. A reacção de amino-acilação pode ser efectuada num solvente inerte sob as condições de reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente. Como solventes adequados refere-se os hidrocarbonetos halogenados tais como o dicloro-metano ou o clorofórmio, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno, o xileno ou o cloro-benzeno, os éteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, a dimetil-formamida ou misturas desses solventes. A reacção de amino-acilação pode ser efectuada eventualmente em presença de um reagente fixador de ácidos, em especial quando se utiliza um halogeneto de ácido ou um anidrido misto de ácido. Como exemplos adequados de agentes fixadores de ácidos refere-se especialmente as bases orgânicas, por exemplo, as (alquil inferior)-aminas terciárias e as piridinas. Np caso de se utilizar halogenetos de ácidos a reacção pode ser efectuada também em meio aquoso e em presença de uma base inorgânica, por um processo conhecido, em conformidade com o método de Schotten-Baumann. No caso de se utilçizar o próprio ácido efectuar-se-á a reacção convenientemente em presença de um reagente de acoplamento conhecido como adequado a partir da química dos peptidos. Como exemplos de reagentes de acoplamento que favorecem a formação de amidas com o ácido livre reagindo in vitro com o ácido com formação de um derivado de ácido susceptível de reagir, refere-se especialmente as alquil-carbo-di-imidas, de preferência as ciclo-alquil-carbo-di-imidas, tais como a diciclo-hexil-carbo-di-imida, ou os sais de N-(alquil inferior)-2-halogeno-piridínio, especialmente os halogenetos ou os tosilatos, com preferência o iodeto de N-metil-2-cloro-piridínio (veja-se, por exemplo, Mukayma emAngew. Chemie 91, 789 até 912). 25
À reacçâo em presença de um reagente do acoplamento pode ser efectuada, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre -30SC e +100SC utilizando solventes tais como os hidrocarbonetos halogenados e/ou utilçizando solventes aromáticos em presença de uma amina fixadora de ácidos. ê possível obter ácidos de fórmula geral XIV fazendo reagir compostos de fórmula geral VII com ácidos halogeno-carboxílicos de fórmula geral XV adiante representada na qual o simbolo n possui as significações definidas antes e o símbolo T representa um átomo de halogéneo. A reacçâo dos compostos de fórmula geral VII com os ácidos de fórmula geral XV pode ser efectuada por um processo conhecido, nas condições de reacçâo habituais para a formação de.éteres ou para a formação de tio-éteres. Deste modo, é possível fazer reagir sais dos ácidos de fórmula geral XV com sais de metais alcalinos dos compostos de fórmula geral VII, sob condições alcalinas. A reacçâo pode ser efectuada, por exemplo, nas mesmas condições indicadas para a reacçâo de compostos de fórmula geral VII com compostos de fórmula geral VIII. ê possível obter compostos de fórmula geral IV a partir de ácidos de fórmula geral XIV. Deste modo, ê possível fazer reagir ácidos de fórmula geral XIV com compostos de fórmula geral VI' adiante representada na qual os simbolos R1, R2' e m possuem as significações definidas antes, para proporcionar compostos de fórmula geral IV na qual o simbolo D representa um grupo de fórmula R2* - CH2, ou ê possível fazer reagir os ácidos de fórmula geral XIV com compostos de fórmula geral XVI adiante representada na qual os simbolos R \ R ® R 6 e m possuem as significações definidas antes, para proporcionar compostos de fórmula geral IV na qual o simbolo D representa um grupo de fórmula NR^R^-CO. Essas reacções podem ser efectuadas de acordo com métodos habituais para a amino-acilação, por exemplo, nas condições de reacçâo anteriormente indicadas para 26 •i*'
a reacção de ácidos de fórmula geral XIV com aminas de fórmula geral XlIIa. Partindo de amidas de fórmula geral XI adiante representada na qual os símbolos R·*·, R^, Z, nem possuem as significações definidas antes, é possível obter compostos de fórmula geral IV na qual o radical D representa um grupo de fórmula N3-CH2 ou um grupo de fórmula NH2-CH2. Para tanto, é possível transformar em primeiro lugar o grupo hidróxi dos compostos de fórmula geral XI, por um processo conhecido, nmum grupo funcional Y. Por um processo conhecido, £az-se reagir o produto de reacção posteriormente com um azideto de um metal alcalino ou faz-se reagir em primeiro lugar com um ftalimideto de um metal alcalino e depois desdobra-se a ftalimida para proporcionar o grupo NH2.
As amidas de fórmula geral XI podem ser obtidas fazendo reagir os ácidos de fórmula geral XIV com aminas de fórmula geral XIII adiante representada na qual os simbolos R1 e m possuem as significações definidas antes, nas mesmas condições habituais para a reacção de amino-acilaçáo. É possível obter compostos de fórmula geral XVI fazendo reagir um derivado de um ácido halogeno-carboxílico de fórmula geral XVII adiante representada na qual os simbolos Tem possuem as significações definidas'antes, com uma amina de fórmula geral XlIIa adiante representada na qual os radicais R5 e R6 possuem as significações definidas antes, em conformidade com métodos habituais para a formação de um agrupamento amida, de modo a proporcionar uma amida de fórmula geral XVIII adiante representada, na qual os simbolos R5, R^, m e T possuem as significações definidas antes e depois faz-se reagir esta amida adicionalmente com uma amina de fórmula geral XIX adiante representada na qual o radical R^· possui as significações definidas antes. No caso do símbolo T representar o átomo de cloro, este transforma-se convenientemente, e em primeiro lugar em iodo, por um processo conhecido. Com o objectivo de se evitar 27
reacções secundárias é conveniente utilizar um excesso múltiplo de amina.
Os compostos de fórmula geral Va podem ser obtidos por redução de amidas de fórmula geral XX adiante representada na qual os simbolos R^ , R3, Z, nem possuem as significações definidas antes. A redução pode ser efectuada por um processo conhecido, por exemplo, utilizando as mesmas condições utilizadas para a produção dos compostos de fórmula geral IV. É possível obter amidas de fórmula geral XX fazendo reagir derivados reactivos de ácidos de fórmula geral XIV com aminas de fórmula geral XIXa adiante representada na qual o radical R-? possui as significações definidas antes, nas mesmas condições habituais para a formação de amidas.
Os compostos de fórmula geral Va' adiante representada na qual os simbolos R^·*, R3 e n possuem as significações definidas antes podem ser obtidos também por hidrogenólise de compostos de fórmula geral XXI adiante representada na qual os simbolos R^*, R3, n e B possuem as significações definidas antes, especialmente por desbenzilação hidrogenolitica dos compostos de fórmula geral XXI na qual o simbolo B representa o grupo benzilo. A hidrogenólise pode ser efectuada nas condições indicadas para a hidrogenólise dos compostos de fórmula geral X. Ê possível obter compostos de fórmula geral Vb fazendo reagir um sal de um metal alcalino de um composto de fórmula geral VII, por um processo conhecido, com um composto de fórmula geral XXII adiante representada na qual os simbolos T, n e X possuem as significações definidas antes e, no caso de o simbolo X nos compostos de fórmula geral XXII representar o grupo 28
hidróxi, procede-se depois à sua transformação, por um processo conhecido, num grupo lábil Y. No caso de o radical X representar nos compostos de fórmula geral XXII um grupo lábil Y, para evitar reacções secundárias ê conveniente que esse grupo lábil seja menos capaz de reagir do que o substituinte halogéneo T. Se for necessário preparar compostos de fórmula geral Vb em que o simbolo 2 representa o átomo de oxigénio e está ligado a um grupo de fórmula -CH2- no radical R2, em vez de um halogéneo-álcool de fórmula geral XXII pode utilizar-se também o correspondente diol.
Também é possível obter compostos de fórmula geral Vb fazendo a redução de ácidos de fórmula geral XIV- para proporcionar o correspondente álcool e depois transforma-se esse composto substituindo o grupo hidróxi por um grupo lábil Y.
Os compostos de fórmula geral Via adiante representada na qual os símbolos R2', me Y possuem as significações definidas antes, são conhecidos ou podem ser preparados em conformidade com métodos conhecidos. Deste modo, por exemplo, é possível obter compostos de aminas de fórmula geral Via fazendo reagir ácidos de fórmula geral XVII com aminas de fórmula geral 111b adiante representada na qual o simbolo R2' possui as significações definidas antes e reduzindo depois as amidas obtidas. Os compostos de aminas de fórmula geral Via podem ser obtidos fazendo reagir também compostos de fórmula geral XII na qual o simbolo X representa o grupo hidróxi, com aminas de fórmula geral Illb e actuando sobre o produto de reacção obtido de modo a transformar o grupo hidróxi num grupo lábil Y. Ê possível obter compostos de fórmula geral Via na qual o radical R2 representa um grupo de fórmula OR^, por exemplo, fazendo reagir ácidos halogéno-carboxílicos de fórmula geral XVII com um álcool de fórmula geral XXV adiante representada na qual o radical possui as significações definidas antes e reduzindo o produto de reacção que constitui um derivado do ácido de fórmula geral XXVI . adiante representada na qual os simbolos R^ e m possuem as 29
significações definidas antes, para proporcionar o álcool correspondente e actuando depois neste composto transformando o grupo hidróxi num grupo lábil Y. É possível obter compostos de fórmula geral VIb adiante representada na qual os símbolos R^ ’ , R2 e n possuem as significações definidas antes fazendo reagir compostos de fórmula geral Via comuma amina de fórmula geral XIXa, por um processo bem conhecido* Os compostos de fórmula geral VIb na qual o radical R2* náo contém nenhum grupo benzilo eventualmente substituído, podem ser obtidos também por hidrogenólise dos compostos de fórmula geral XXIII adiante representada na qual os símbolos R^í, m e B possuem as significações definidas antes e o radical R2’* possui as significações definidas para o radical R2’, com excepçáo dos radicais que contêm grupos benzilo eventualmente substituídos, especialmente por desbenzilaçáo hidrogenolítica dos compostos de fórmula geral XXIII na qual o simbolo B representa o grupo benzilo. Por sua vez, os compostos de fórmula geral XXIII podem ser obtidos fazendo reagir aminas de fórmula geral IIIc t t t adiante representada na qual o simbolo R^ possui as significações definidas antes, com compostos de fórmula geral XIII' adiante representada na qual os símbolos , m, X e B possuem as significações definidas antes.
Os compostos de fórmula geral Vila adiante representada na qual o radical R2 possui as significações definidas antes, sáo conhecidos.
Os compostos de fórmula geral Vllb adiante representada na qual o radical R2 possui as significações definidas antes podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral Vila. Para tanto, transforma-se primeiro o grupo hidróxi dos compostos de fórmula geral Vila em halogêneo e depois faz-se reagir o produto obtido com tio-acetato de potássio para 30
proporcionar compostos de fórmula geral XXIV adiante representada na qual o radical R3 possui as significações definidas antes. Depois efectua-se o tratamento destes últimos compostos com um alcósido de um metal alcalino para proporcionar um sal de um metal alcalino do composto de fórmula Vllb o qual pode ser utilizado directamente nas reacções posteriores. É possível obter compostos de fórmula geral VIII fazendo-se reagir compostos de fórmula geral VIb com halogeno-álcoóis de fórmula geral XXIIa adiante representada na qual os símbolos T e n possuem as significações definidas antes e procedendo no produto de reacçâo obtido à transformação do grupo hidróxi num grupo lábil Y. Ê possível obter compostos de fórmula geral IX fazendo reagir compostos de fórmula geral Ilb, por um processo conhecido, com um azideto de um metal alcalino ou com um ftalimi-deto de um metal alcalino. É possível obter compostos de fórmula geral X fazendo reagir compostos de fórmula geral II' adiante represen tada na qual os simbolos R3, n, m, Y e B possuem as significações definidas antes, com aminas de fórmula geral Illd adiante representada na qual o radical possui as significações definidas antes. Por sua vez é possível obter os compostos de fórmula geral II' fazendo a redução de amidas de fórmula geral XI' adiante representada na qual os simbolos R3, n, m, e B possuem as significações definidas antes e actuando depois no produto de reacçâo de modo a transformar o grupo hidróxi num grupo lábil Y. Por sua vez é possível obter os compostos de fórmula geral XI' fazendo reagir ácidos de fórmula geral XlVa adiante representada na qual os simbolos R3 e n possuem as significações definidas antes, com aminas de fórmula geral XIII'' adiante representada na qual os simbolos m e B possuem as significações definidas antes. 31
É possível obter compostos de fórmula geral X também fazendo reagir compostos de fórmula geral VI'' adiante representada na qual os símbolos R2, Y e m possuem as significações definidas antes, com compostos de fórmula geral XXI' adiante representada na qual os símbolos R2, n e B possuem as significações definidas antes.
Os compostos de fórmula geral VI' ' sáo conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, fazendo reagir aminas de fórmula geral III com ácidos de fórmula geral XVII e efectuando a posterior redução do produto de reacçáo, ou fazendo reagir aminas de fórmula geral III com compostos de fórmula geral XII na qual o símbolo X representa o grupo hidróxi e transformando posteriormente o grupo hidróxi num grupo lábil Y. Ê possível obter compostos de fórmula geral XXI fazendo reagir ácidos de fórmula geral XlVa com uma amina de fórmula geral XIX' adiante representada na qual os símbolos R1' e B possuem as significações definidas antes e efectuando depois a redução das amidas obtidas como produto de reacçáo. Também é possível obter compostos de fórmula geral XXI fazendo reagir compostos de fórmula geral Vb' adiante representada na qual os símbolos R2*, n e Y possuem as significações definidas antes, com compostos de fórmula geral XIX'. Também é possível obter compostos de fórmula geral XXI fazendo reagir um sal de um metal alcalino de um composto de fórmula geral Vila com um composto de fórmula geral XXVII adiante representada na qual os símbolos R-1- , η, Y e B possuem as significações definidas antes. Por sua vez é possível obter compostos de fórmula geral XXVII fazendo reagir um halogeno-álcool de formula geral XXIIa com uma amina de fórmula geral XIX' e transformando posteriormente o grupo hidróxi em grupo lábil Y. Os compostos de fórmula geral XXI' podem ser obtidos fazendo reagir compostos de fórmula geral Vb' primeiramente com um azideto de um metal alcalino para proporcionar a 32
azida correspondente e reduzindo esta azida para proporcionar a correspondente amina de fórmula geral V' adiante representada na qual os simbolos R^ e n possuem as significações definidas antes, fazendo reagir depois esta amina com benzaldeído e reduzindo a base de Schiff obtida como produto de reacçáo. Também é possível obter aminas de fórmula geral V' na qual o símbolo n representa o inteiro 3 fazendo reagir compostos de fórmula geral Vila com acrilonitrilo e reduzindo o produto de reacçáo.
Os exemplos que se seguem têm como objectivo explicar melhor a presente invenção mas sem lhe impôr qualquer limitaçáo.
As formas estereoisómericas indicadas nos exemplos, correspondentes aos compostos que contêm um radical 2-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etilo, podem conter até 5% de outras formas estereoisómericas desses compostos. EXEMPLO 1 N-[2-((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il~oxi)-etil]-N-[2-(morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina Â) Dissolveu-se uma quantidade de 2,1 g de ácido L-mentil-oxi-acético (=ácido (IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acético) em 50 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução uma quantidade de 3,1 g de iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio, 0,8 g de N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-amina e 2,6 g de N,N-di-isopropil-N-etil-amina e manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo. Depois de terminada a reacçáo adicionou-se-lhe para completar o tratamento uma quantidade de 20 ml de ácido cloridrico diluido e extraiu-se a mistura três vezes com dicloro-metano os extractos de dicloro-metano e procede-se à sua secagem sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se 33
e concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Obteve-se 2,6 g de N-(2-hidroxi-etil)-N-(metil)-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acetamida impura que foi utilizada no passo seguinte da reacção sem purificação adicional. A substância purificada por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de etanol possui um ponto de fusão de 65-662C. B) Dissolveu-se 1,45 g do produto anteriormente obtido numa quantidade de 10 ml de tetra-hidrofurano. A solução obtida, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se uma quantidade de 0,95 g de boro-hidreto de sódio à temperatura de 0SC e logo de seguida adicionou-se gota a gota 1,5 g de ácido acético glacial. Depois manteve-se a solução em ebulição ao refluxo durante 4 horas. Para o tratamento subsequente concentrou-se a solução por evaporação sob pressão reduzida, misturou-se o resíduo remanescente com 20 ml de água e extraiu-se três vezes com 20 ml de dicloro-metano de cada vez. Reuniu-se as fases orgânicas e procedeu-se à sua secagem sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se é concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Obteve-se uma quantidade de 0,7 g de N-[2-((1R,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-òxi)-etil ]-N- (2-hidroxi-etil)-E-metil-amina. C) Dissolveu-se 0,7 g do produto anteriormente obtido em 25 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução, à temperatura de 02C, uma quantidade de 0,43 g de piridina e 0,3 g de cloreto do ácido metano-sulfónico e depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois concentrou-se a solução por evaporação sob pressão reduzida e â N-[2-((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-E-(2-sulfonil-oxi-etil)-E-metil-amina remanescente adicionou-se imediatamente 2 ml de morfolina. Seguidamente aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de , 402C durante 2 horas e depois concentrou-se por evaporação sob 34
pressão reduzida. Misturou-se o resíduo remanescente com lOml de água e extraiu-se três vezes com 10 ml de acetato de etilo de cada vez. Reuniu-se as fases orgânicas e procedeu-se à sua secagem sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A seguir purificou-se o composto impuro em epígrafe remanescente, por cromatografia em gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano, éter e etanol. Obteve-se uma quantidade de 0,77 g de N-[2-((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(morfolin-1-il)-etil]-N-metil-amina. D) Dissolveu-se a base de N-[2-((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi ) -etil ] -N- [ 2- (morfolin-1-il)-etil]-N-metil-amina em 2 ml de éter e misturou-se a solução com uma outra solução metanólica saturada de ácido cloridríco. Separou-se p.or filtração o precipitado depositado e depois lavou-se com um pouco de éter e secou-se â temperatura de 402C. Obtéve-se uma quantidade de 0,7 g de cloridrato de N-[2-{(1R,3R,4S)-1-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il~oxi) -etil ] -N- [ 2-(morfolin-1-il)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 218-2282C.
[a]^20 - -5ifis (c = x * ©m metanol) EXEMPLO 2 N— [2—{(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N- [2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 19 g de N-[2- ((IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2--hidroxi-etil)-N-metil-amina em 200 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução uma quantidade de 17,6 g de cloreto de tionilo sob arrefecimento com gelo. De seguida adicionou-se 2 gotas de dimetil-formamida como catalisador e aqueceu-se a solução ao refluxo durante três horas. Como tratamento subsequente 35
concentrou-se a mistura de reacçáo por evaporação com adição de tolueno e misturou-se o resíduo duas vezes com tolueno recente e concentrou-se novamente por evaporação. Dissolveu-se o residuo remanescente em dicloro-metano e adicionou-se a solução gota a gota para a precipitação do produto de reacção. Separou-se por filtração o precipitado formado e secou-se. Obteve-se 22,5 g de N-[2-({lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-{2-cloro-etil)-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 184-1942C. B) Preparou-se uma suspensão de 2,66 g do produto anteriormente obtido em 20 ml de isobutanol. Â esta suspensão adicionou-se, a uma temperatura de 02C, uma outra suspensão de 0,7 g de hidróxido de sódio sólido, finalmente triturado num moinho em 50 ml de isobutanol. Depois agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 40gC. O processamento subsequente consistiu em sbumeter a mistura de reacção a concentração por evaporação sob pressão reduzida e depois misturou-se o resíduo com âgua e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro remanescente por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de N-hexano, acetato de etilo e etanol. Obteve-se deste modo 2,5 g de N-[2-((IR,3R,4S)-1-metil-4 - isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2 —(2,2-dimetil-etoxi) etil]-N-metil-amina. C) Dissolveu-se 1,7 g da base de N-[2(IR,3R,4S)- l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(2,2-dimetil etoxi)-etil]-N-metil-amina em 30 ml de acetona. Adicionou-se a essa solução uma outra solução de 0,68 g de ácido oxãlico em 10 ml de acetona. Após a adição de 10 ml de n-hexano concentrou-se a mistura por evaporação sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com 10 ml de 2-butanona e misturou-se gota a gota com n-. hexano até ocorrer a turvação. Obteve-se deste modo 1,96 g de 36
oxalato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão & de 113-1152C. EXEMPLO 3 N-[ 2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-ϊ3- [ 2- ( isopropil-amino)-etil]-N-metil-amina vj A) Adicionou-se 5 g de cloridrato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]“N-(2-cloro-etil)-M-metil-amina a uma mistura de 50 ml de isopropanol e de 50 ml de água. Seguidamente adicionou-se 1,9 g de isopropil-amina e 7,7 g de carbonato de potássio e manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 5 horas. 0 processamento subsequente consistiu em diluir a mistura de reacção com 100 ml de água e depois procedeu-se à extracçâo da solução com acetato de etilo. Tratou-se depois da fase orgânica conforme descrito no Exemplo 1.
C) Obteve-se deste modo 4,78 g de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(isopropil-amino)-etil3-N-metil-amina. À seguir transformou-se a base livre no seu sal cloridrato por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1D) . Obteve-se deste modo 5,1 g de cloridrato de N-[2- (IR,3R,4S)- 1-metil- 4 -isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(isopropil-amino)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 156-158SC.
[a]]}20 = -51,19 (c = 1; em metanol) EXEMPLO 4 N-[ 2- (IR,3R,4S)-1-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[3-(morfolin-l-il)-propil]-N-metil-amina 37
A) Dissolveu-se 4,2 g de ácido L-mentil-oxi-acético em 50 ml de tetra-hidrofurano, A essa solução adicionou-se uma quantidade de 2,02 g de trietil-amina e depois, a uma temperatura de -10SC e gota a gota, adicionou-se ainda 2,2 g do ester etílico do ácido clorofórmio. Adicionou-se depois 1,2 g de metil-amina sob a forma de uma solução etanólica a 33% e agitou-se a mistura de reacçáo à temperatura ambiente durante 2 horas. No processamento subsequente adicionou-se à mistura de reacçáo uma quantidade de 100 ml de água e extraiu-se a solução com dicloro-metano. Secou-se o extracto de dicloro-metano sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Obteve-se deste modo 3,54 g de (lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acetil-N-metil-amida. B) A uma quantidade de 4 g de boro-hidreto de sódio em 100 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota à temperatura de 02C e sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 5,3 g do produto anteriormènte obtido em 100 ml de tetra-hidrofurano. Depois adicionou-se gota a gota 6 g de ácido acético glacial e manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo durante 4 horas. 0 processamento subsequente consistiu em concentrar a solução por evaporação sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com 50 ml de metanol e misturou-se com 3 ml de HC1 concentrado. Imediatamente a seguir manteve-se a mistura de reacçáo ao refluxo durante 1 hora e a seguir concentrou-se por evaporação até à secagem (com destruição do complexo de boro). Removeu-se o resíduo com 50 ml de água e ajustou-se para o valor pH 11 por adição de uma solução de hidróxido de sódio e depois extraiu-se com dicloro-metano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,9 g de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-metil-amina impura a qual foi utilizada depois directamente. C) Verteu-se uma quantidade de 5 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 50 ml de isopropanol e de 38 /-
25 ml de água. Adicionou-se â mistura 6 g de carbonato de. potássio e 3,9 g de 3-bromo-l-propanol e manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 3 horas, 0 processamento subsequente consistiu em separar o solvente por destilação sob pressão reduzida e depois misturou-se o resíduo com 50 ml de água e extraiu-se com éter t-butil-metílico. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. O produto impuro remanescente como resíduo foi submetido a purificação por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 5,30 g de N-[2-(IR,3R,4S)-1-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi) -etil ] -N- { 3-hidroxi-propil) -N-metil-amina. D) Dissolveu-se uma quantidade de 5,3 g do produto anteriormente obtido em 50 ml de dicloro-metano. Misturou-se a solução com 2 ml de cloreto de tionilo e adicionou-se-lhe 2 gotas de dimetil-formamida e depois manteve-se em ebulição ao refluxo durante 3 horas. Depois submeteu-se a mistura de reacção a um tratamento análogo ao descrito no Exemplo 2 A). Obteve-se deste modo 5,12 g de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopro-pil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(3-cloro-propil)-N-metil-amina. E) Verteu-se uma quantidade de 5,0 g do produto anteriormente obtido em 24 ml de morfolina e agitou-se a mistura de reacção durante 8 horas à temperatura de 50SC. Depois separou-se o excesso de morfolina por destilação. Removeu-se o resíduo com àgua e ajustou-se a mistura para o valor de pH 5 por adição de ácido cítrico. Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano e ajustou-se imediatamente para o valor de pH 8 por adição de hidrogéno-carbonato de potássio e extraiu-se novamente com dicloro-metano. Reuniu-se os extractos de dicloro-metano e procedeu-se à sua . secagem sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se e separou-se o solvente por destilação. Obteve-se deste modo 5,19 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo- 39 f
hex-3-il-oxi)-etil]—N—[3—(morfolin-l-il)propil]-N-metil-amina. F) Dissolveu-se uma quantidade de 5,19 g de N- [2 - (IR, 3R,4S)-l-metil-4~isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[3-(morfolin-l-il)propil]-N-metil-amina em 50 ml de dicloro-metano e a esta solução adicionou-se uma outra solução etérea de ácido clorídrico até se obter uma reacçâo ácida. Separou-se por filtração o produto cristalino precipitado, lavou-se com éter e secou-se à temperatura de 602C. Obteve-se deste modo uma quantidade de 5,03 g de dicloridrato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il·- oxi)-etil]-N-[ 3- (morfolip-l-il) propil]-N-metil-amina [a]D20 = -48,52 (c = 1; em CH30H) . EXEMPLO 5 N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N- [2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)etil]-N-metil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 4,7 g de álcool 3,4-dimetoxi-benzilico em 50 ml de tolueno. Adicionou-se à solução uma quantidade de 1,1 g de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% e manteve-se a mistura de reacçâo em ebulição ao refluxo durante uma hora. Depois adicionou-se 4,4 g de cloridrato deN-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)etil ] -N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina e manteve-se a mistura de reacçâo em ebulição durante mais 4 horas. 0 processamento subsequente consistiu em remover o solvente por destilação e depois misturou-se o resíduo com água e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se a fase de dicloro-metano sobre sulfato de sódio, filtrou-se e separou-se o solvente por destilação obtendo-se como resíduo uma quantidade de 8,56 g do composto impuro em epígrafe. Purificou-se este composto por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano e de tetra-hidro-furano e depois purificou-se com nova cromatografia sobre óxido 40
de alumínio utilizando também como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de tetra-hidrofurano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,27 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metir~4-isopropil-ciclo-hex^3-il-oxi)-etil]-N-[2-(3,4-dímetoxi-benzil-oxi)etil3-N-metil-amina pura. B) Dissolveu-se uma quantidade de 4,27 g de base dátf-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil] N-[2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)etil]-N-metil-amina em 50 ml de tetra-hidrofurano. A essa solução adicionou-se uma outra solução de 1,22 g de ácido fumárico em 15 ml de isopropanol. Seguidamente concentrou-se a solução sob pressão reduzida até ao volume aproximado de 20 ml e adicionou-se-lhe uma mistura de éter dietí-lico e de n-hexano até se observar a turvação e depois arrefeceu-se para a temperatura de 0SC. Separou-se por filtração os cristais precipitados e efectou-se a sua secagem â temperatura de 50SC. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,28 g de fumarato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N - [2-(3,4-dimetoxi-benzil-oxi)etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão ê de 72-73sC.
[a]]}20 = -37,02 (c = 1; em metanol) EXEMPLO 6 N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-etoxi-etil)-N-metil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 2,57 g de N- [2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amina em 100 ml de tetra-hidrofurano. Â solução obtida adicionou-se, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,48 g de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e depois manteve-se a mistura de reacçâo em ebulição ao refluxo . durante 3 horas. Adicionou-se imediatamente â solução de reacçáo, 41
à temperatura de ebulição e gota a gota, uma solução de 1,1 g de brometo de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano e manteve-se a solução de reacção em ebulição ao refluxo durante mais de 6 horas. O processamento subsequente consistiu em adicionar à solução de reacção 2 ml de água e depois concentrou-se a mistura sob a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano, dicloro-metano e metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0,55 g de N-[2-(IR, 3R, 4S}-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-etoxi-etil)-N-metil-amina oleosa.
[a]])20 - -51,202 (c = 1; em metanol) EXEMPLO 7 N-(2-[2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ili-etil-tioJ-etilJ-N-p-lmorfolin-l-iD-etill-N-metil-amina w' A) Dissolveu-se uma quantidade de 15,6 g de trifenil-fosfina em 300 ml de acetonitrilo e a essa solução adicionou-se gota a gota uma quantidade de 3,02 ml de bromo com intensa agitação, à temperatura de 0SC. Imediatamente a seguir adicionou-se uma solução de 10 g de cis-di-hidronopol (= 2-((IS, 2S, 5S) -6,6-dimetil-biciclo[3.1.1 ]hep,t-2-il)-etanol) em 100 ml de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura de reacção durante 5 horas à temperatura de 100SC (temperatura do banho de aquecimento). 0 processamento posterior consistiu em separar o solvente por destilação sob pressão reduzida e depois purificou-se o resíduo por·cromatografia sobre gel de silica utilizando dicloro-metano como agente de eluiçáo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 12,0 de brometo de 2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-iI)-etilo. B)
Dissolveu-se uma quantidade de 4 g de produto 42
anteriormente obtido em 20 ml de dimetil-formamida, adicionou-se à solução uma quantidade de 2,0 g de tio-acetato de potássio e depois agitou-se a mistura de reacçáo ã temperatura ambiente durante 14 horas. Depois separou-se por filtração o brometo de potássio precipitado e separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Puri£icou-se o resíduo remanescente por croma-tografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçào uma mistura de tolueno e de ciclo-hexano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 3,8 g de tio-acetato de 2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclol3.1.1]hept-2-il)-etilo. C) À uma solução de 7,5 g de produto anteriormente obtido em 30 ml de metanol adicionou-se 2,2 g de metilato de sódio e agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois concentrou-se a mistura de reacção por evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se em dimetil-formamida o resíduo que continha o sal sódico de 2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-tio-etanol, adicionou-se à solução 4,75 g de 2-bromo-etanol e 9,2 g de carbonato de potássio e manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo durante 4 horas. 0 processamento posterior consistiu em separar o solvente por destilação sob pressão reduzida e depois removeu-se o resíduo com água e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de sódio o extracto de dicloro-metano, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Purificou-se o resíduo remanescente por cromato-grafía sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (7:1). Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,8 g de 2-[2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etil-tio]-etanol. D) Dissolveu-se uma quantidade de 2,8 g do produto anteriormente obtido em 30 ml de dicloro-metano. Adicionou-se â solução consecutivamente, à temperatura de 09C, uma quantidade de 1,54 g de piridina, 2,22 g de cloreto de metano-sulfonilo e 2 ml de trietil-amina. Agitou-se à mistura de 43
reacçâo durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 processamento posterior consistiu em efectuar a extracção uma vez com 20 ml de água sob agitação e depois submeteu-se a fase orgânica, que continha o metano-sulfonato de 2—[2—((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[ 3.1.1 ]hept-2-il)-etil-tio]-etilo formado, a secagem sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se. E) A solução de metano-sulfonato de 2-[2-(lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etil-tio] etilo em dicloro-metano anteriormente obtida adicionou-se 10 ml de N-(2-hidróxi-etil)-íí-metil-amina. Depois separou-se o dicloro-metano por destilação sob pressão reduzida e agitou-se a mistura de reacção remanescente durante 4 horas à temperatura de 60 SC. 0 processamento posterior consistiu em adicionar imediatamente 30 ml de água à mistura de reacção e depois extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia em gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano, dicloro-metano e metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,6 g de N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etil-tio]-etil)-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amina. F) Dissolveu-se uma quantidade de 2,6 g do produto anteriormente obtido em 100 ml de dicloro-metano e adicionou-se à solução uma quantidade de 1,52 g de piridina e depois, à temperatura de 02C, adicionou-se 1,6 g de cloreto do ácido metano-sulfónico. Agitou-se imediatamente a solução â temperatura ambiente durante 15 horas. Seguidamente concentrou-se a mistura de reacção até à secagem sob pressão reduzida. Obteve-se como resíduo o composto N-(2-[2-((1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etil-tio] etil}-N-(2-sulfonil oxi-etil}-N-metil-amina impuro o qual foi utilizado posterior-mente sem purificação adicional. 44
G) Ao produto anteriormente obtido adicionou-se 10 ml de morfolina e agitou-se a mistura de reacçáo à temperatura de 60SC durante 6 horas. Seguidamente concentrou-se a solução sob pressão reduzida, removeu-se o residuo com água e extraiu-se com acetato de etilo. Purificou-se o extracto por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de acetato de etilo e de dicloro-metano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,8 g de N-(2-[2-(lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hept-2-il) etil-tio]-N -[2-morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina. H) Seguidamente dissolveu-se 2,8 g da base livre em 20 ml de metanol. Misturou-se esta solução com uma outra solução metanólica de ácido cloridríco até se obter uma reacçáo ácida. Depois concentrou-se a solução por evaporação sob pressão reduzida e deixou-se o resíduo recristalizar numa mistura de metanol e de éter dietílico. Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,7 g de dicloridrato de N-(2-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etil-tio]-N-[2-morfolin-l-il}-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 189-209SC.
[al^O = -15,12 (c = 1; em metanol) EXEMPLO 8 N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-dietil-amino-etil)-N-etil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 5,0 g de ácido ((IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acético em 100 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se ã solução uma quantidade de 3,4 g (= 4,2 ml) de Ν,Ν,Ν'-trietil-etileno-diamina e 5,3 g de diciclo-hexil-carbo-di-imida, e agitou-se a mistura de reacçáo durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois efectuou-se a concentração sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo 45
remanescente por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de dicloro-metano e de metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,8 g de N-(2-dietil-amino-etil)-N-(etil)-amida de ácido ((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi )-acético. B) Dissolveu-se uma quantidade de 1,4 g do produto anteriormente obtido em 20 ml de tetra-hidrofurano e depois verteu-se a solução gota a gota, sob uma atmosfera de azoto, numa suspensão de 0,3 g de hidreto de alumínio-lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano e depois manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo durante 6 horas. Seguidamente arrefeceu-se a mistura de reacçáo para a temperatura de 02C e misturou-se gota a gota com 1 ml de água e com 4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Separou-se por filtração o precipitado formado e concentrou-se sob pressão reduzida o produto filtrado. Misturou-se o resíduo com 20 ml de água e extraiu-se com dicloro-metano. Após a concentração do extracto em dicloro-metano obteve-se uma quantidade de 0,82 g de N-[2-(IR, 3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)—etil]—N—(2-dietil-amino-etil)-N-etil-amina. C) Dissolveu-se uma quantidade de 0,82 g da base anteriormente obtida em 10 ml de acetona e efectuou-se a mistura com uma solução de 0,62 g de di-hidrato de ácido oxálico em 5 ml de acetona. Arrefeceu-se a mistura num frigorifico durante 24 horas e separou-se por filtração o precipitado formado. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0,45 g de dioxalato de N-[2-{IR, 3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-dietil-amino-etil)-N-etil-amina cujo ponto de fusão é de 103-1089C.
[a]p20 = -39,19 (c = 1; em metanol)
EXEMPLO 9 N-[2-{IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(morfolin-l-il)-etil]-N-etil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 33 g de N-benzil-N-metil-amino-etanol em 300 ml de dicloro-metano. A temperatura de 02C adicionou-se à solução uma quantidade de 48 g de cloreto de tionilo e duas gotas de dimetil-formamida depois manteve-se a mistura de reacçào em ebulição ao refluxo durante 6 horas. Seguidamente concentrou-se a mistura de reacçáo por evaporação ate à secagem e removeu-se o resíduo três vezes com 300 ml de tolueno de cada vez e a seguir concentrou-se novamente por evaporação até à secagem. Dissolveu-se o resíduo remanescente em dicloro-metano e ao adicionar éter dietílico à solução separou-se por cristalização o cloridrato de N-benzil-N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina. Separou-se por filtração o material cristalino (p.f. = 142-1459C) e dissolveu-se em gelo/ãgua. Alcalinizou-se a solução até ao valor de pH 9 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois extraiu-se com tolueno. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Como resíduo obteve-se uma quantidade de 29 g de N-benzil-N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina. B) Dissolveu-se uma quantidade de 23 g de L-mentol em 200 ml de tolueno. A temperatura de 09C e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se à solução uma suspensão de 9 g de hidreto de sódio em 200 ml de tolueno. Depois manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 3 horas. Seguidamente adicionou-se-lhe uma solução de 29 g do produto anterior-mente obtido na alinea Ã) em 100 ml de tolueno e manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante mais 4 horas. Seguidamente arrefece-se para a temperatura de 0SC e adicionou-, se-lhe gota a gota uma quantidade de 20 ml de metanol. Depois adicionou-se 300 ml de gelo/' 47 *
agua e 200 ml de uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico e procedeu-se à extracçâo com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e alcalinizou-se a fase aquosa (para o valor de pH 10) por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Seguidamente adicionou-se cloreto de sódio e extraiu-se novamente com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, Obteve-se deste modo uma quantidade de 44 g de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-benzil-N-metil-amina impura a qual foi utilizada depois sem purificação adicional. C) Dissolveu-se uma quantidade de 44 g de produto anteriormente obtido em 200 ml de etanol e adicionou-se à solução uma outra solução aquosa concentrada de ácido clorídrico até se obter uma reacçáo ácida. Adicionou-se à solução 20 g de catalisador de hidrogenaçâo (paládio a 10% sob carvão) e hidrogenou-se a mistura de reacçáo à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 5 bares. Depois de terminada a hidrogenaçâo separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 29,2 g de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-metil-amina impura. D) Dissolveu-se uma quantidade de 29,2 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 300 ml de isopropa-nol e de 200 ml de água. A essa mistura adicionou-se imediatamente 36,5 g de cloridrato de N-(2-cloro-etil)-morfolina e 50 g de carbonato de potássio e depois manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo durante 6 horas. Seguidamente concentrou-se a solução de reacçáo até metade do seu volume inicial sob pressão reduzida e depois extraiu-se com acetato de etilo. Tratou-se o .extracto de acetato de etilo conforme descrito no Exemplo 1 C). Obteve-se deste modo uma quantidade de 20,8 g de dicloridrato de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex- 48 -V ·>
3-il-oxi)-etil]-N-[2-(morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 218-228SC. EXEMPLO 10 N-(2-[2-( (lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1] hept-2-il) etoxi] pentil)-N-[2-morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 200 g de cis-di-hidronopol em 340 ml de tolueno. Gota a gota adicionou-se à solução uma quantidade de 200 ml de cloreto de tionilo. Depois adicionou-se 5 ml de dimetil-formamida e manteve-se a mistura de reacçào em ebulição ao refluxo durante 4 horas. Seguidamente separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo com 300 ml de tolueno, concentrou-se novamente até à secagem e removeu-se mais uma vez com 300 ml de tolueno e voltou a e£ectuar-se a concentração até â secagem. Obteve-se deste modo 206 g de cloreto de 2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etilo impuro o qual foi utilizado depois no passo seguinte sem purificação adicional. B) Dissolveu-se uma quantidade de 12,2 g de sódio elementar, distribuidos em porções durante 12 horas, a uma temperatura de 902C em 357 ml de 1,5-pentanodiol. A esta solução adicionou-se imediatamente, gota a gota, uma quantidade de 80 g de cloreto de 2-{(lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etilo e aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 130SC durante 15 horas. Seguidamente arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e adicionou-se-lhe imediatamente 300 ml de uma solução aquosa de ácido, clorídrico a 5% e extraiu-se com éter. Após concentração do extracto em éter obteve-se uma quantidade de 99,6 g de 5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etoxi]-pentanol impuro. 49
C) Dissolveu-se uma quantidade de 99,6 g do produto anteriormente obtido em 120 ml de tolueno. Adicionou-se à solução 1 ml de dimetil-formamida e depois, à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe gota a gota 65 ml de cloreto de tionilo e a seguir manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 3 horas. Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento conforme descrito no Exemplo 10 A). Obtendo-se deste modo 102,1 g de cloreto de 5-[2-((lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.l]hept-2-il)-etoxi]-pentilo impuro, o qual foi utilizado posteriormente e de imediato no passo seguinte de reacção. D) A uma solução de 7,2 g do produto anteriormente obtido em 80 ml de isopropanol e 20 ml de água adicionou-se 10 g de carbonato de potássio e 3,33 g de N-benzil-N-metil-amina. Manteve-se a solução em ebulição ao refluxo durante 30 horas. Separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo remanescente adicionou-se 30 ml de água e extraiu-se imediatamente com dicloro-metano. Concentrou-se o extracto de dicloro-metano e purificou-se por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo o dicloro-metano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 5,7 g de N-5-[2-{lS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hépt-2-il)-etoxi]-pentil) N-benzil-N-metil-amina. E) Dissolveu-se uma quantidade de 5,7 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 80 ml de etanol e de 20 ml de água. Adicionou-se à solução uma quantidade de 20 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 g de catalisador (paládio a 10% sobre carvão) e depois hidrogenízou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio e à pressão de 3 bares. Uma vez terminada a hidrogenaçâo separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 30 ml de água, acidificou-se a mistura com ácido clorídrico e extraiu-se com dicloro-• metano. Depois de se concentrar por evaporação o extracto de 50
dicloro-metano obteve-se uma quantidade de 2,03 g de cloridrato de N—5—[2— (IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hept-2-il)-etoxi]-pentil)-N-metil-amina. F) Dissolveu-se uma quantidade de 2,03 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 80 ml de isopropanol e de 20 ml de água. Adicionou-se à solução sucessivamente 8 g de carbonato de potássio e 1,5 g de cloridrato de N-(2-cloro-etil)-morfolina e depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 802C durante 3 horas. Seguidamente concentrou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 20 ml de água e extraiu-se com dicloro-metano. Após concentração do extracto de dicloro-metano puri£icou-se o resíduo por croma-tografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçâo uma mistura de tolueno, etanol e amoníaco (80:20:1). Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,57 g de N-(5-[2-((1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-etoxi]-pentil)-N-[2-morfoiin-l-il)-etil]-N-metil-amina. G) Dissolveu-se em 30 ml de dicloro-metano a amina anteriormente obtida e adicionou-se à solução uma quantidade de ácido clorídrico etéreo até se obter uma reacção ácida. Concentrou-se a solução no vácuo e deixou-se o resíduo recrista-lizar em isopropanol.
Obteve-se deste modo uma quantidade de 0,7 g de dicloridrato de N-(5-[2-((1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1 ]hept-2-il) -etoxi ] -pentil) -N- [ 2-morfolin-l-il) - etil ] -N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 228-2409C. EXEMPLO 11 N—(5—[2—((1S,2S,5S)—6,6-dimetil-biciclo[3.1. l]hept-2-il)-etoxi] pentil)-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina 51
I
Dissolveu-se uma quantidade de 15 g de cloreto de 5—[2—((IS,2S,5S}-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hept-2-il)-etoxi]-pentilo em 100 ml de dimetil-formamida. A essa solução adicionou-se 5,13 g de N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil}-N-metil-amina (para a sua preparação veja-se o Exemplo 12 B)), 12 g de carbonato de potássio e 1 g de iodeto de potássio. Agitou-se a mistura de reacçâo durante 12 horas à temperatura de 809C. Seguidamente concentrou-se a mistura de reacçáo sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 100 ml de água e extraiu-se três vezes com 80 ml de dicloro-metano de cada vez. Secou-se sobre sulfato de sódio os extractos de dicloro-metano reunidos, filtrou-se e concentrou-se. 0 produto bruto obtido como resíduo remanescente foi purificado por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de dicloro-metano e de metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,1 g de N-(5-[2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.l]hept-2-il)-etoxi]-pentil)-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina oleosa.
[ct]d20 = -9,19 {c = 1; em água) EXEMPLO 12 N-(2-[2-(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hept-2-il)-etoxi] etil)-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina
O A) A uma solução de 3,25 g de hidreto de sódio em 100 ml de tolueno adicionou-se, à temperatura de 09C, uma solução de 5,0 g de isobutanol em 50 ml de tolueno e depois manteve-se a mistura de reacçáo em ebulição ao refluxo durante 3 horas. Adicionou-se imediatamente à mistura de reacçâo uma quantidade de 12,4 g de U-benzil-N-metil-2-cloro-etil-amina e depoius manteve-se a solução em ebulição ao refluxo durante mais 8 horas. Seguidamente adicionou-se à solução de reacçáo cuidadosamente uma quantidade de 5 ml de metanol e logo de seguida 100 ml de água e depois ajustou-se para o valor de pH 2 por adição de uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico. Depois de se 52
ter agitado separou-se a fase orgânica e secou-se. Âjustou-se a fase aquosa para um valor de pH 13 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se sobre sulfato de sódio o extracto de acetato de etilo, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 10,7 g de N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-benzil-N-metil-amina. B) Dissolveu-se uma quantidade de 8,9 g do produto anteriormente obtido em 200 ml de etanol. Adicionou-se à solução 6 g de catalisador de hidrogenaçâo (paládio a 5% sobre carvão) e 5,2 ml de uma solução aquosa concentrada de ácido cloridríco. Depois hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 3,5 bares. Depois de se terminar a hidrogenaçâo separou-se o catalisador por filtração, filtrou-se o material e concentrou-se sob pressão reduzida e depois purificou-se o resíduo remanescente por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de dicloro-metano e de metanol. Obteve-se deste modo 5,13 g de N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina, C) Dissolveu-se uma quantidade de 5,13 g do produto anteriormente obtido em 30 ml de dimetil-formamida. Adicionou-se à solução uma quantidade de 12 g de carbonato de potássio e 10,7 g de 2-bromo-etanol e depois agitou-se a mistura de reacçáo durante 12 horas à temperatura de 60SC. Depois adicionou-se a mistura de reacçáo 200 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Após a purificação por cromatografia do resíduo remanescente obteve-se uma quantidade de 3,9 g de N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amina. 53
D) Dissolveu-se uma quantidade de 3,9 g do produto anteriormente obtido em 50 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução uma quantidade de 5,3 g de cloreto de tionilo e imediatamente se adicionou também 2 gotas de dimetil-formamida. Manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 5 horas. Depois efectuou-se a concentração até à secagem, removeu-se o resíduo duas vezes com 100 ml de tolueno de cada vez e concentrou-se novamente por evaporação até à secagem. Dissolveu-se o resíduo remanescente numa pequena quantidade de dicloro-metano e misturou-se a solução gotã a gota com n-hexano até se observar uma turvaçáo. Manteve-se a mistura durante 12 horas no frigorifico e procedeu-se à separação dos cristais precipitados por filtração e secagem. Obteve-se deste modo 3,77 g de clori-dratodeN-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-{2-cloro-etil)-N-metil-amina. E) Dissolveu-se uma quantidade de 3,3 g do produto anteriormente obtido em 20 ml de cis-di-hidronopol. Adicionou-se à solução, à temperatura de 09C, uma quantidade de 1,6 g de hidróxido de sódio sólido finamente triturado no moinho. Agitou-se a mistura de reacção durante 7 horas à temperatura de 402C. Depois concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 50 ml de água e extraiu-se com acetao de etilo. Após a concentração do extracto purificou-se o residuo remanescente por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de dicloro-metano e de metanol. Obteve-se deste modo 1,6 g de H-(2-[2-{(IS,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo [3.1.1]hept-2-il)-etoxi]-etil)-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina. F) Dissolveu-se uma quantidade de 1,6' g do produto obtido anteriormente em 20 ml de dicloro-metano e misturou-se a solução com ácido clorídrico metanólico até se obter uma reacção ácida. Seguidamente concentrou-se a solução por evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml 54
de tolueno e concentrou-se a solução novamente sob pressão reduzida e a seguir dissolveu-se o resíduo em 5 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução uma quantidade de n-hexano até se observar a turvaçáo. Seguidamente deixou-se a mistura em repouso durante uma. noite no frigorifico. Procedeu-se à separação dos cristais precipitados por filtração e efectuou-se a secagem. Obteve-se deste modo 1,2 g de cloridrato de N-(2-[2-{(1S,2S,5S)-β,6-dimetil-biciclo. [3.1.l]hept-2-il)-etoxi]-etil)-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 86-88SC. EXEMPLO 13 N-[ 2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N- (2-amino-etilj -N-metil-amina A) Verteu-se uma quantidade de 4,5 g de N-[2-(IR, 3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina numa mistura de 40 ml de água e de 20 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se à mistura 2 g de carbonato de potássio e 1 g de azideto de sódio. Agitou-se a solução de reacçáo durante 8 horas à temperatura ambiente. Seguidamente concentrou-se a solução de reacção até ao volume aproximado de 30 ml. Depois extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Após a concentração do extracto de acetato de etilo obteve-se uma quantidade de 4,5 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N~(2-azido-etil)-N-metil-amina impura que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. B) Dissolveu-se 4,5 . g do produto bruto anteriormente obtido em 200 ml de etanol. Adicionou-se à solução 3 g de catalisador de hidrogenação (paládio a 10% sobre carvão) e hidrogenou-se a mistura de reacçáo à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 5 bares. Depois separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução filtrada 55
até à secagem sob pressão reduzida. 0 composto impuro referido em epígrafe remanescente foi dissolvido em tetra-hidrofurano e purificado sobre silicato de magnésio. Obteve-se deste modo 3,95 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil“CÍclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-amino-etil)-N-metil-amina. C) Dissolveu-se 1,42 g da base anteriormente obtida em 40 ml de tetra-hidrofurano conjuntamente com 5 ml de etanol. Adicionou-se à solução 1,29 g de ácido fumárico e agitou-se a mistura de reacçáo durante 8 horas à temperatura ambiente. Separou-se por filtração o produto cristalizado precipitado constituído pelo fumarato do composto em epígrafe e secou-se sobre pressão reduzida. Obteve-se deste modo 1,50 g de difumarato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)- etil]-N-(2-amino-etil)-N-metil-amina cujo ponto de fusão é de 152-154SC. EXEMPLO 14 N-[3-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-propil] N-[2-(mor£olin-l-il)-etil]-N-metil-amina A) A uma solução de 30 g de L-mentol em 300 ml de dicloro-metano adicionou-se 1 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 50%) em óleo de parafina a uma temperatura de 02C. Depois adicionou-se-lhe lentamente, gota a gota, uma solução de 12,5 g de acrilonitrilo em 50 ml de dicloro-metano e agitou-se a mistura de reacçáo durante mais 5 horas à temperatura ambiente. Seguidamente removeu-se a mistura de reacçáo cuidadosamente com ml de ácido acético glacial. Depois adicionou-se 200 ml de água e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se o extracto de dicloro-metano sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Após a purificação do resíduo por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de dicloro-metano obteve-se uma quantidade de 25,03 g de 2- 56
(IR, 3R,4S) -l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3~il-oxi) -propionitrilo impuro o qual foi utilizado no passo seguinte da reacçáo sem purificação adicional. B) Dissolveu-se uma quantidade de 25 g do produto anteriormente obtido em 100 ml de metanol. Âdicionou-se à solução uma quantidade de 50 ml de uma outra solução aquosa concentrada de amoníaco. Depois adicionou-se-lhe 20 g de níquel de Raney e hidrogenou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 bares. Depois de ter cessado a absorção de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o material filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 200 ml de água e extraiu-se com éter t-butil-metílico. Concentrou-se a fase orgânica e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de cloro-metano, metanol e amoníaco. Obteve-se deste modo 22,33 g de3-{{IR,3R,4S)-l-metil~4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-propil-amina. C) Dissolveu-se uma quantidade de 19,98 g do produto anteriormente obtido em 20 ml de etanol. Âdicionou-se à solução uma quantidade de 10,5 ml de benzaldeído e aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 505C durante 1 hora. Depois arrefeceu-se para a temperatura de 02C e em diversas porções adicionou-se 3,6 g de boro-hidreto de sódio e deixou-se a mistura de reacção reagir durante mais 1 hora. Seguidamente adicionou-se cuidadosamente 10 ml de água e ajustou-se a mistura para o valor de pH 10 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Separou-se o etanol por destilação e extraiu-se com éter dietílico a fase aquosa remanescente. Após a concentração por evaporação do extracto étereo obteve-se 28,3 g de N-[3-( (IR, 3R, 4S) - l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi ) -propil-N-benzil-amina impura. 57 'Τ'
D) Dissolveu-se uma quantidade de 9,65 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 50 ml de isopropanol e de 30 ml de água. Adicionou-se à solução 10,0 g de cloridrato de N-(2-cloro-etil)-mor£olina e 9,0 g de carbonato de potássio e manteve-se a mistura de reacção em ebulição ao refluxo durante 10 horas. Seguidamente separou-se o isopropanol por destilação a partir da mistura de reacção sob pressão reduzida e extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano. Secou-se a fase de dicloro-metano sobre sulfato de sódio, £iltrou-se e concentrou-se. Após a purificação por cromatografia do resíduo remanescente sobre gel de silica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano e de tetra-hidrofurano obteve-se uma quantidade de 9,89 g de N-[3-((IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-propil-N-2-(morfolin-l-il)-etil]-N-benzil-amina. E) Dissolveu-se uma quantidade de 5,5 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 100 ml de etanol e de 20 ml de água. Adicionou-se à solução 12 ml de uma outra solução aquosa de ácido clorídrico 2H e 10 g de catalisador de hidrogenaçâo (paládio a 10% sobre carvão) e hidrogenou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 4,5 bares. Depois de ter cessado a absorção de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução filtrada por evaporação no vácuo. Misturou-se o resíduo com uma solução aquosa diluida de hidróxido de sódio (pH 11) e extraiu-se com éter t-butil-metílico. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,03 g de N-[3-((1R,3R,4S)-l-metil-4-isopropil~ciclo-hex-3-il-oxi)-propil-N-2-(morfolin-l-il)-etil]-amina. Transformou-se a base livre, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 10, em diclorídrato de N- [3-( (1R,3R,4S)-l-metLl-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi) -propil-N-2- (morfolin-l-il)-etil]-amina cujo ponto de fusão é de 222-226 2C, 58
EXEMPLO 15 N- [ 3-( IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-propil-N-2-(morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina A) Dissolveu-se uma quantidade de 4 g de N-[3-(IR,3R,4S) -l-metil-4-isopropil-ciclo-h.ex-3-il-oxi) -propil-N-2-(morfolin-l-il)-etil]-amina em 100 ml de etanol. Adicionou-se à solução 1,4 ml de uma outra solução a 37% de formaldeído e aproximadamente 5 g de catalisador de hidrogenação (paládio a 10% sobre carvão) e hidrogenou-se a mistura de reacçâo em atmosfera de hidrogénio à pressão de 4,5 bares e à temperatura ambiente. Depois de ter cessado a absorção de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o material filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com 20 ml de água e extraiu-se com éter. Após a concentração por evaporação do extrácto de éter obteve-se uma quantidade de 3,85 g de N-[3-(IR, 3R, 4S)-l-metil-4-isopropíl-ciclo-hex-3-il“Oxi)-propil-N-2-(morfolin-l-il)-etil]-N-metil-amina. B) Dissolveu-se uma quantidade de 3,85 g da base livre anteriormente obtida em 60 ml de dicloro-metano. Adicionou-se à solução uma outra solução éterea de ácido cloridríco até se obter uma reacçáo ácida. Filtrou-se os cristais precipitados e procedeu-se à sua lavagem com 50 ml de uma mistura de éter dietílico e de n-hexano (1:1) e depois deixou-se recristalizar numa mistura de 2-butanona e de etanol (até 10%) . Obteve-se deste modo uma quantidade de 3,90 g de dicloridrato de N~[3-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-propil-N-2-(mor£olin-l-il)-etil]-N-metil-amina cujo ponto de fusão ê de 193-196SC. EXEMPLO 16 ' N- [ 2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]- N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-metil-amina 59 A) A uma solução de 34,3 g de ácido (1R,3R,4S)— l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acético em 350 ml de dicloro-metano adicionou-se uma quantidade de 49,4 g de iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio e agitou-se a mistura de reacçáo durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois adicionou-se gota a gota, à temperatura de 0eC, uma quantidade de 24,2 g de 2-(benzil-amino)-etanol e 41,4 g de M,N-di-isopropil-N-etil-amina. A seguir manteve-se a solução em ebulição ao refluxo durante 6 horas. Posteriormente extraiu-se a mistura de reacçáo, sob agitação, uma vez com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e outra vez com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, £iltrou-se e concentrou-se sobre pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 57,6 g de N-(2-hidroxi-etil)-ÍJ-(benzil)-{lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-acetamida impura. B) A uma quantidade de 11,4 g de boro-hidreto de sódio misturada com 200 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 20 g do produto anteriormente obtido em 200 ml de tetra-hidrofurano. Depois adicionou-se-lhe gota a gota 18 ml de ácido acético ao longo de um período de tempo correspondente a 30 minutos e manteve-se a mistura em ebulição ao refluxo durante 6 horas. Seguidamente concentrou-se a solução sob pressão reduzida e misturou-se o residuo remanescente cuidadosamente com 200 ml de água. Depois adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, ajustou-se para um valor de pH 10 e extraiu-se com dicloro-metano. Após a concentração do extracto de dicloro-metano obteve-se uma quantidade de 18,4 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-benzil-N-metil-amina impura que foi utilizada no passo seguinte de reacçáo sem purificação adicional. C) A uma solução de 8 g' de cloreto de tionilo em 100 ml de dicloro-metano adicionou-se gota a gota, à 60
temperatura de 0SC, uma solução de 8 g do produto anteriormente obtido em 70 ml de dicloro-metano. Depòis adicionou-se 2 gotas de dimetil-formamida como catalisador e manteve-se a solução em ebulição ao refluxo durante 4 horas. Seguidamente concentrou-se a solução por evaporação e removeu-se o residuo três vezes com 100 ml de tolueno de cada vez e concentrou-se novamente por evaporação até à secagem. Dissolveu-se o residuo remanescente em 50 ml de dicloro-metano e adicionou-se à solução, gota a gota, uma quantidade de éter dietilico até se observar uma turvaçáo. Deixou-se a mistura em repouso durante 12 horas num frigorifico. Depois separou-se por filtração os cristais precipitados e procedeu-se à sua secagem sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 6,7 g de cloridrato de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-cloro-etil)-N-benzil-amina. D) Dissolveu-se uma quantidade de 6,7 g do produto anteriormente obtido em 150 ml de isobutanol. Adicionou-se à solução, à temperatura de 02C, uma quantidade de 1,6 g de hidróxido de sódio sólido finamente triturado no moinho e depois agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura de 402C. Seguidamente concentrou-se a solução por evaporação sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo remanescente com 100 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Após a separação por destilação do extracto de acetato de etilo obteve-se uma quantidade de 6,55 g do produto impuro como resíduo. Purificou-se este produto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçáo uma mistura de n-hexano e de dicloro-metano. Obteve-se deste modo 6,03 g de N- [ 2-{IR, 3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-N-benzil-amina. E) Dissolveu-se uma quantidade de 3 g dò produto anteriormente obtido numa mistura de 100 ml de etanol e de 30 ml de água. Adicionou-se à solução consecutivamente 1,5 g de uma 61
solução concentrada de ácido clorídrico e 2,5 g de catalisador de hidrogenaçáo (paládio a 5% sobre carvão) e hldrogenou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 bares. Decorridas aproximadamente 3 horas verificou-se que tinha cessado a absorção de hidrogénio. Separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o material filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo remanescente com 100 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto em epígrafe impuro o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de n-hexano e de dicloro-metano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,8 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(2,2-dimetil-etoxi)-etil]-amina oleosa.
[α]β20 = -58,22 (c = 1; em metanol) EXEMPLO 17 N-[2- {IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2-(4-fenil-butil-amino)-etil]-N-metil-amina
Misturou-se uma quantidade de 3,07 g de cloridrato de N-[2-(IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina com 8,8 g de 4-fenil-butil-amina. Agitou-se a mistura de reacçâo durante 8 horas à temperatura de 452C. Depois purificou-se a mistura de reacçâo por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição éter t-butil-metílico, libertando-se também a 4-fenil-butil-amina em excesso. Obteve-se deste modo 3,52 g de N-[2-(IR, 3R, 4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etilJ-N-[2-(4-fenil-butil-amino)-etil]-N-metil-amina oleosa.
Dissolveu-se uma quantidade de 3,5 g da base 62
oleosa em epígrafe anteriormente obtida em 20 ml de tetra-hidro-furano. Adicionou-se à solução uma outra solução de 2,1 g de ácido fumárico em 50 ml de tetra-hidrofurano. Depois adicionou-se à mistura de reacçâo éter dietílico até surgir uma turvaçáo e conservou-se a mistura durante 12 horas no frigorifico. Separou-se por filtração os cristais precipitados e procedeu-se à sua secagem. Obteve-se deste modo uma quantidade de 4,4 g de difumarato do composto em epígrafe cujo ponto de fusão é de 156-1582C. UJD20 = -30,72 (c = 1; em CH30H) EXEMPLO 18 N- [ 2- (IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil] N-[2-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-etil]-N-metil-amina
Verteu-se uma quantidade de 6,5 g de cloridrato de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-(2-cloro-etil)-N-metil-amina em 15 ml de isopro-panol. Adicionou-se imediatmente 25 ml de 3,4,5-trimetóxi-benzil-amina e agitou-se a mistura de reacçâo durante 8 horas à temperatura de 40SC. Depois separou-se o solvente por destilação e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de éter t-butil-metílico. Para se efectuar a eliminação da 3,4,5-trimetóxi-benzil-amina em excesso adicionou-se à solução ácido clorídrico aquoso diluído (valor do pH da fase aquosa = 7). Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 produto impuro obtido como resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica como agente de eluiçáo n-hexano e depois adicionou-se quantidades crescentes variando entre 30 e 100% de tetra-hidrofurano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 8,2 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex- 3 -il-oxi)-etilJ-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-benzil-amino )-etil]-N-metil-amina oleosa. 63
Dissolveu-se uma quantidade de 1,7 g da base oleosa em epígrafe anteriormente obtida em 10 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se à solução uma outra solução de 0,95 g de ácido fumárico em 10 ml de tetra-hidrofurano. Concentrou-se a mistura de reacçâo sob pressão reduzida e adicionou-se-lhe imediatamente 20 ml de isopropanol e depois agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 509C. Depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e os cristais precipitados foram separados por filtração. Obteve-se deste modo 1,50 do difumarato do composto em epígrafe cujo ponto de fusão é de 127 a 134SC. EXEMPLO 19 N- [ 2- (IR, 3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-2 [Ν' - (3,4,5-trimetoxi-benzil)N?-metil-amino]-etil)N-metil-amina
Dissolveu-se uma quantidade de 4,1 g de N-[2- (IR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-ΚΙ 2- (3,4,5-trimetoxi-benzil-amino)-etil]-N-metil-amina em 100 ml de metanol. Adicionou-se à solução 2,5 ml de uma outra solução a 37% de formaldeído e aproximadamente 3 g de níquel de Raney. Depois hidrogenou-se a mistura de reacçáo durante 8 horas em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 4,5 bares. Seguidamente separou-se o catalisador por filtração e o material filtrado foi submetido a concentração sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo em dicloro-metano e extraiu-se duas vezes com água. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes mais com dicloro-metano. As fases orgânicas reunidas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo 3,65 g de N-[2-(lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-(2 [Ν'-{3,4,5-trimetoxi-benzil )N' -metil-amino] -etil )-N-metil-amina.
Dissolveu-se a base referida em epígrafe em . 20 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se à solução uma outra 64 ΐ
solução de 1,8 g de ácido fmttáríco em 20 ml de tetra-hidro£urano. A esta solução adicionou-se éter dietílico atê surgir uma turva-çâo e depois deixou-se a mistura de reacção repousar durante 12 horas no frigorifico. Seguidamente separou-se por filtração os cristais precipitados, procedeu-se à sua lavagem com um pouco de éter dietílico e a seguir efectuou-se a secagem. Obteve-se deste modo uma quantidade de 3,45 g do difumarato do composto em epígrafe cujo ponto de fusão é de 170-1719C.
Por um processo análogo aos métodos descritos nos Exemplos anteriores obteve-se também os compostos de fórmula geral I indicados no Quadro I. 65
QUADRO I li Ρ 1
Foria de sal E3 | constante p.E. s j (c=l, ea CI3OS! 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 |(CH3)2CH- !ch3 lCH3 |ch3 l«3 |CH3 |CH, 1CH3 |ch3 iC03 l«3 ích3 I |ch3 !c*3 !cs3 l«3 |CH3 lCH3 1CH3 1^3 |ch3 I® |ch3 |ch3 |C33 !CH3 !ch3 ch3 ch3 CHq ch3 CHq ch3 2 2 0 lorph- 2 2 0 3,4-di-CH30-phen-ÍCH2)2-l· ch3 2 2 0 CH3-CH2-0- 2 2 0 3,4-di-CH30-phen-CHrl· ' CHIClj); 2 2 0 aorph- 2 2 0 CH3-CH2-0- 2 2 0 phen-0- 2 2 0 (CI3)2CE-CH2-0- 2 2 0 ÍCH2H5j2H- ‘ 2 2 0] 4-(phen-CH2)-pip- 2 2 Õ| (CH3)2CH-CH2-0- 2 2 0 | phea-CH2"H-’i I «1 J 2 2 0 j pyrro- | 2 2 0 ! (CH3l2CH-0- j 2 2 0 j 4-CH3-pip- j 2 2 0| phen-CB2-Q- ) 2 6 0J torph- I 2 2 0| lorph- . | 2 2 0| aorph- j 2 2! 0| (CH3)2CH-CH2-0- j 2 2| Oj CH3-(CH2)4-O- j 2 2] Oj morph- 3 2J Oj lorph- 2 2j Oj 2-Cl-phen-(CH2)2-0H- 2 21 Oj 3,4-àí-Cl-phea-CH2-HH- 2 2| Oj 4-CH3-phen-CH2-HH- 2 2j Oj 2-Cl-pheE-(CH2)2-l· j j J CH3 2 2j Oj 3,4-0-CH20-phen-CH2-IIH- 2 2j Oj phen-CH2-M- j j phen-CH 2 2 2j 2j 3-CH30-phefl-(CH2!2-UH- 2 2j Oj phen-(CH2) ¢-13- ! I ch3 j 2 2j Oj phen-(CH2)2-BB- | 2 2| Oj 3-CF3-phsE-CH2-í!H- i I ! dihydronop,j 2HC1, Fp=170-18õ dihydronop,j ! 2,Fua, Fp=155-156 t 1 dihydronop.j HC1, Fp= 72-76 L-meEth. j 1 2.HC1, Fp=160-165 1 1 D-meath. | 2.HC1, Fp=200-202 D-nenth, j Mal, Fp: 37-39 L-ienth, j SCI, Fp= 90-92 D-nenth. j HC1, (a}D20=+56,4 L-aenth. j 2.HC1, Fp=168-169 L-aenth. j 3.HC1, Fp=215-218 L-ienth. j Ox, Fp=113-115 L-ieatli. . 1 1 2.HC1, Fp=170~188 1 L-aenth. j 2.HC1, Fp=225-230 L-aenth, j Ox, Fp: 98-100 L-aenth. j 3.HC1, . Fp=235-239 D-aenth, | Ox, Fp=107-108 L-mesth.. j 2. Ox, Fp=U3-U5 £en. j 2.HC1, Fp-206-207 born. j 2.HC1, Fp=23 3-236 L-ienth. j D-tart, Fp= 68-74 L-aenth, | HC1, js!D^=t53,0 L-ienth, j 2.HC1, Fp=193-199 L-ienth. j 2.HC1, Fp=19 3-196 L-menth. j 2.Mal, Fp=160-161 L-aenth. j 2Fua, Fp=144-146 L-aenth, j 2Fua, Fp-127-134 L-aenth, j 214a 1, Fp=144-145 L-aenth. j 2Mal, Fp=l47-149 L-aenth. j 2HC1, Fp=145-152 1 dihydroaop. j 2Fna, Fp=128-130 L-aenth, j 1 2Fura, Fp=175-177 1 dihydroaop. j lFua, Fp=151-153 L-ienth. j Ba, (a}D20=-48,l 66 j Foria de sal
Ex !15 R1 u D jZ 1 J R3 j R3 j constante p.£. em SC | | (c=l, em CH30H) ..... __ ... _1_1_ 53 ch3 2 II II 2 jO j3,4f5-tri-CH30-pbieii-CH2-H“ | L-ienth. | 54 ch3 2 2 |0 |3,4-0-CB20-phen-CH2-li- j l-fflenth, | j | 3,4-di-CH3Q-phen-CH2 ι i 55 ch3 2 2 jO ! 1 3, ã-di-CHjO-phen-C^ j L-menth. j 3í4-di-CH30-pheu-CH3- j J 1 1 aorpíi. =aorfolia-l“ilo, phea^eailo; pip=piperazia-l-ilo; pyrro=pirrolidia-l-ilo, dÍhydroaop:cis-di-hidronopol= (lS,2Sr5S}-l-2-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.11hept-2-il)-etilo, L-aeatli. =L-Bseatilo=f 1E, 3R,4Sj-l-metil-4-isopicopilcíc Lo-heK-3-ilo, D-menth.=D-mentilo=(lS,3S,4R)-l-metil-4-isopropilbiciclo!iex-3-ilo, £en,=£enpilo=jlS,2R,4R!-l,3,3-triietilbiciclo[2.I.l]]iept-2-ilo, born. =borailo=(lS,2S,4S)-lí7,7-trimetilbiciclo[2.1.1lhept-2-ilo, HCl=cioridrato, Fum=fiistarato, Hal=naleato, Ox=oxalato, D-tart=D-tartarato, Ba=base, Fp=p.£.=ponto de fusão.
Ho Quadro II seguinte apresenta-se compostos de fórmula X
Ex | P j 1 B j ! 1 n ji j R3 i 1 1 1 | R3 1 1 Foria de sal constante p.f. ei SC {c=l, ei Cff30H) Γ lOlj bz j I 1 3 |2 J morph- 1 J L-ienth. 2.Mal, Fp=116-118 102 [ bz | 2 |2 j (CH3}2CH-CH2-0- j L-menth. HC1, 103 j bz | 2 |2 1 (CH3)2CH-0- j L-menth. HCl, {tt)D20=-45,4 104 j bz | 2 |2 j phen-CH2-8-CH3- j L-menth. 2.HC1, Fp=152-156 105 j _L bz | 1 3 |2 | {CH3}2CH-CH2-0-_1_1_ | L-ienth. 1 Mal, Fp= 96-97 morph.=ior£olia-l-ilo( phen=£enilo; pip=piperazin-l-ilo; pyrro=pirroIidin-l-ilo, dihydronop=cis-di-hidronopol= (lSí2Sl5S}-l-2-(6,6-diaetilbiciclo{3.l.lIliept-2-il}-etilo( L-ienth.=L-nentilo=(lR,3R,4S]-l-ietil-4-isôpropilciclo-liex-3-ilo, D-menth.=D-ientiIo=(lS,3S,4S)-l-aetil-4-isopropilbicicloíiex-3-ilo, £en.=£enpilo=(lS,2R,4R)-l,3,3-triietilbiciclo[2.1.1]hept-2-ilo, born.::bornilo=(lS(2S)4S)-l,7(7-triietilbiciclo[2.1.1ihept-2-ilo) HCl=cloridrato, Fui=£uiarato, Mal=ialeato, Ox=oxalato, D-tart=D-tartarato, Ba=base, Fp=p.f .=ponto de fusão. 67 X- '·
EXEMPLO I
Procedeu-se â preparação de comprimidos com a seguinte composição por comprimido: dicloridrato de N-[2-((lR,3R,4S)-l-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-il-oxi)-etil]-N-[2~(morfolin-l-il)etil]- N-metil-amina 20 mg amido de milho 60 mg lactose 135 mg gelatina (como solução a 10%) 6 mg
Misturou-se a substância activa, o amido de milho e a lactose com a solução de gelatina a 10%. Triturou-se a pasta e colocou-se o granulado resultante sobre uma chapa adequada para se efectuar a secagem â temperatura de 45SC. Fez-se passar o granulado seco através de uma máquina trituradora e depois misturou-se numa com as seguintes substâncias adjuvantes: talco 5 mg estearato de magnésio 5 mg amido de milho 9 mg e depois procedeu-se à prensagem de modo a proporcionar comprimidos de 240 mg. Ϋ R3-Z-(CH2)n-H-(CH2}n-R2 68
R* ' i i R=*-Z- CCH2) n -N- í CH2) m-NHa R* ' { I R=-Z- (CH2) „ -N- í CH2) m-NH*'
Ia
Ib R3-Z- (CH2 > o ' --N™ < CH2) m ' -NH* 1 L. RI ' R3-Z~ CCH2),,-N-(CH2>m-NHs
Id
R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-R2'' Ie Rl' | R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-X Rl' -¾ 1 R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-OH II lia R1' | E3-Z-(CH2)n-H-(CH2)m-Y Ilb B | R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-Y 11' H-R2 III Y-R4 111' R5 / H-N Illa \s H-R2' Illb o / / / H-R2 IIIc H-R2" R1 . 1 R3-Z- ( CH2) n_1-C0-N- ( CH2)m_1-D Illd IV R3-Z-(CH2)n-Q R1' Q 1 R3-Z-(CH2)n-N-H V Va 70
Rl'
. 1 R3-0-(CH2)n-N-H Va' R3-Z~(CH2)n-Y Vb R3-0-(CH2)n-Y Vb' R3-0-(CH2)n-M2 V' 0'-(CH2)u-r2' VI Y-(CH2)n-R2' Via R1' H-N-(CH2)n-R2' VIb R1 H-N-(CH2)n-R2' VI' Y-(CH2)n-R2 VI" r3-z-h VII r3-o-h Vila r3-s-h Vllb R1' (CH2)n>-N-(CH2)m/-R2 f VIII R1' -Z-(CH2)n-N-(CH2)a-A IX
B
R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-R2,' X 71 R1
XI
R3-Z-(CH2)n_i-CO-N-{CH2) m~0H
Rl' R3“Z-(CH2) (CH2 )m"°H Xla
B R3-0-(CH2)n_x-CO-N-(CH2)m-0H XI'
Y-(ch2)n-x XII R1
H-N-(CH2)n-0H XIII
Rl' 1 H-N-(CH2)n-OH XHIa R1' l B-N-(CH2)n-X XIII'
B
I H-N-(CH2)n-OH XIII"
R3-Z-(CH2)n_1-COOH XIV R3-0-(CH2)ri-1-C00H XlVa
T -(^Jn-rCOOH XV R1 /R5
i X
H-N-(CH2)n-1-CO-N XVI \r6
T _(CH2)n_1-C00H XVII 72
T -{CE2)n-l-0OE^ ^R5 XVIII "*RÕ R1 I Η-Ν-Η XIX R1' | Η-Ν-Η XIXa R4' ι Β-Ν-Η XIX' Rl' ·? 1 R3-Z-(CH2)n_1-CO-N-H XX Rl' R3-0-(CH2)n-N-B XXI B R3-0-(CH2)n-N-H XXI' T -(CH2)n-OH XXIa R1' B-N-(CH2)n-R2" ' XXIII r3-s-co-ch3 XXIV r4-oh XXV R4-0-(CH2)n_1-C00H XXVI R1' Y-N-(CH2)n-N-B XXVII . 73
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES _ lã _ a fórmula geral I, Processo para a preparação de compostos com R1 R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-R2 na qual o símbolo n representa um inteiro compreendido entre 2 e 5; o símbolo m representa um inteiro compreendido entre 2 e 5; o radical R1 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o radical R2 representa um grupo -OR^ em que o radical R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo ou fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo e (alquileno inferior)-dióxi; ou representa um grupo5 6 o radical R2 na qual o radical R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo, trifluorometilo ou (alquileno inferior)-dióxi; e o radical R® representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo fenil-alquilo inferior eventualmente substituído no anel fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo, fluoro-metilo e (alquileno inferior)-dióxi; ou os radicais R3 e R^, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um heterociclo saturado 74pentagonal ou hexagonal, o qual pode suportar eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado entre o grupo formado por oxigénio e N-R7 em que o radical R7 representa um grupo alquilo inferior ou benzilo; o radical R3 representa um grupo hidrocarbonato terpénico mono-ciclico ou biciclico saturado com 10 átomos de carbono, ou representa um grupo hidrocarbonato biciclico comll átomos de carbono que possui a fórmula bCH tCH Ί o simbolo Z representa o átomo de oxigénio ou no caso do radical R3 representar um grupo de fórmula b, representa também o átomo de enxofre, e dos seus sais por adição de ácido fisiológicamente compatíveis, caracterizado pelo facto de a) para a preparação de compostos de fórmula geral Ia Rl' I R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-R2 na qual os simbolos n, m, R2, R3 e Z possuem as significações 1 f anteriormente definidas e o radical Rx representa um grupo alquilo inferior, se fazer reagir um composto de fórmula geral II Rl' , i .R 3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m~X na qual os simbolos n, m, Rl', R3 e Z possuem as significações anteriormente definidas e o simbolo X representa um grupo lâbil separável Y ou, para a preparação de compostos nos quais o 75radical R2 representa um grupo OR4, podendo representar também o grupo hidróxi, com um composto de fórmula geral III H-R2 na qual o radical R2 possui as significações definidas antes, ou no caso X representar hidróxi, também com um composto de fórmula geral III' Y-R4 na qual o radical R4 possui as significações definidas antes e o simbolo Y representa um grupo lábil separável; ou b) para a preparação de um composto de fórmula geral I, se efectuar a redução de um composto de fórmula geral IV R1 R3-Z-(CH2)n-i-CO-!!í-(CH2)m-1-D na qual os símbolos n, m, R1, R3 e Z possuem as significações anteriormente definidas e o simbolo X representa um grupo CH2N3, o grupo R2-CH2 no qual o radical R2 possui as significações definidas antes ou um grupo /5 N-CO- , em que os radicais R5 e R6 possuem as significações V ou definidas antes; c) para a preparação de um composto de fórmula geral Ib R1' R3“Z“(CH2)n-N-(CH2)m-R2' na qual os símbolos n, m, R1', R3 e Z possuem as significações definidas antes e o radical R2' possui as significações apresentadas para o radical R2, com a excepção dos radicais que contem uma função NH, se fazer- reagir um composto de fórmula geral V R3-Z-(CH2)n-Q 76 £na qual os símbolos n, R3 e Z possuem as significações definidas Λ1 antes e o simbolo Q representa um radical N, /1 \ H em que o radical R^* possui as significações definidas antes, ou representa um grupo lábil separável Y, com um composto de fórmula geral VI Q'-(CH2)n-R2' na qual os símbolos m e R3 possuem as significações definidas antes e o simbolo Q' representa um grupo lábil separável Y, no -Rl' caso de o simbolo Q representar o radical -! simbolo Q' representa o radical -NRl' no caso de o simbolo H Q representar um grupo lábil separável Y; ou , ou o H d) para a preparação de um composto de fórmula geral Ic Rl'R3-Z-(CH2)n'-N-(CH2)m'-R2' na qual os símbolos R·^', R2', R3 e Z possuem as significações definidas antes e os símbolos n' e m' possuem as significações apresentadas para os símbolos nem, com a condição de no caso de o radical R2* representar um grupo NR5R6, a soma de n' e m' não poder ser 4, faz-se reagir um composto de fórmula geral VII R3-Z-H na qual os simbolos R3 e Z possuem as significações definidas • antes, com um composto de fórmula geral VIII 77R1' Y-(CH2)n-N-(CH2)m'-R2' na qual os símbolos n, m, R^1, R2> e γ possuem as significações definidas antes; ou e) para a preparação de um composto de fórmula geral Id Rl' , I R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-K!H na qual os simbolos η, hi, R1', R3 e Y possuem as significações definidas antes, se proceder em compostos de fórmula geral IX f' R3-Z-(CH2)n-N-(CH2)m-A na qual os simbolos n, m, R^ , R3 e Y possuem as significações definidas antes e o simbolo À representa um radical azida ou ftalimida, a uma transformação do radical A no grupo NH2; ou f) para a preparação de compostos de fórmula geral Ie H R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-R2'' na qual os simbolos n, m e R3 possuem as significações definidas antes e o radical R2"' possui as significações indicadas para o radical R2, com a encepção de radicais que contêm um grupo benzilo eventualmente substituído se separar por hidrgenólise o grupo B a partir de compostos de fórmula geral X B R3-0-(CH2)n-N-(CH2)m-R2" 78 1 na qual os simbolos n, m, R21' e R3 possuem as significaçõesdefinidas antes e o símbolo B representa umgrupo separável por hidrogenólisep e se for, desejável, em compostos de fórmula geral I na qual o radical R3· representa o átomo de hidrogénio, anteriormente obtidos, se introduzir um radical alquilo inferior R1' ou em compostos de fórmula'geral 1 na qual o radical R:L representa um grupo alquilo inferior e o radical R'-s contém uma função NH livre, anteriormente obtidos, se introduzir um radical alquilo inferior· R3' eventual mente substituído com um grupo fenilo eventual mente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluor-metilo e (alquileno inferior)-dioxi, e no caso de se desejar, se transformar compostos livres de fórmula geral I nos seus sais por adição de ácidos ou se transformar os sais por adição de ácidos em compostos livres de f ó r mu ]. a geral I * Processo de acordo com a. reinvindi«_açSo 1, caracter-izado pelo facto de o radical R3 representar um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico com 10 ou 1:1 átomos de carbono, seleccionado entre o grupo formado por l-metil—4— -isopropil-ciclo-hex~-3--ilo < = mentilo) de fórmula a, 2-<6,6--dimeti1-biciclo-C3« i »13hept-2-i1)—etilo <= di-hidronopilo) de fórmula b, 6,6-dimeti1-biciclo C3.1.13hept-2-11-metilo (=mirtanilo) de fórmula c, 1,3,3-trimeti1-bicicio E2.2.13 hept--2—ilo (- fenquilo) de fórmula d, e i,7,7—trimeti1—biciclo [2,2*13 hept-2-ilo <»bornilo) de fórmula e. 79e :*>a Processo de acordo com a rei nvi ndicaçlo 2, caracterisada pelo facto de o radical R3 representar um grupa í-~ -meti 1 -4-isapropi 1 -ci cia—hex-3-i laou um grupo 2- (6 5 ò-di meti 1 --taiciclo C3.3=1lhept-2-iI>-etilo» 80 - 4§: - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o radical R2 representar um grupo 1-metil-4-isopropil-ciclo-hex-3-ilo, o qual se apresenta predominantemente na configuração 1S,3S,4R. - 5â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de- o radical R2 representar um grupo de fórmulaR6^ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar um grupo alquilo inferior ou um grupo fenil-alquilo (Ci-C2) eventualmente substituido no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes seleccio-nados entre o grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo, trifluoro-metilo e alquileno (C^-C2)-dioxi, e por o radical R^ representar um grupo fenil-alquilo {Ci—C2) eventualmente substituido no anel do fenilo com 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo^éneo, trifluoro-metilo e alquileno (C^-C2)-dioxi, ou por os radicais e R^ em conjunto comum átomo de azoto ao qual estão ligados representarem um heterociclo saturado pentagonal ou hexagonal contendo eventualmente oxigénio como segundo heteroátomo. 81 - 7* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada pelo facto de se incorporar uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veiculo farmaceuti-camente aceitável eventualmente com outros adjuvantes. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 19 de Dezembro de 1990 e em 18 âe Setembro de 1991, sob os nss P 4040633.4 e P 4130947.2 respectivamente. Lisboa, 18 de Dezembro de 1991 0 OFICIAL BA BEOPKD5DAB3S ETOUSTEJAL82
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