RU2138484C1 - Производные биснафталимида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью, их содержащая - Google Patents

Производные биснафталимида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью, их содержащая Download PDF

Info

Publication number
RU2138484C1
RU2138484C1 RU96105419A RU96105419A RU2138484C1 RU 2138484 C1 RU2138484 C1 RU 2138484C1 RU 96105419 A RU96105419 A RU 96105419A RU 96105419 A RU96105419 A RU 96105419A RU 2138484 C1 RU2138484 C1 RU 2138484C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carbon atoms
derivatives
bis
alkyl
Prior art date
Application number
RU96105419A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96105419A (ru
Inventor
Кайльхауер Герхард
Ромердаль Киндзиа
Фернандез Бранья Мигель
Квиан Ксиао-Донг
Бускет Питер
Мария Кастеллано Берланга Хосе
Моран Мосет Марина
Хесус Перез Дэ Вега Мария
Original Assignee
Басф Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Аг filed Critical Басф Аг
Publication of RU96105419A publication Critical patent/RU96105419A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2138484C1 publication Critical patent/RU2138484C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются новые производные биснафталимида общей формулы I, где X, X', X" и X''' идентичны или различны и выбраны из группы, включающей водород, нитро, амино, NН-низший ацил, гидрoксил, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, или Х и X', или X" и X''' могут образовывать этиленовый мостик, связанный с атомами углерода в положениях 4 и 5 циклической системы; R и R' - Н, алкил с 1 - 4 атомами углерода; А и D одинаковые или различные и означают группу -СН2-СН2-, которая может быть замещена алкилом с 1 - 4 атомами углерода, В - группа -(СН2)n-, где n равно 3 или 4 и где один атом водорода может быть заменен алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Описанные соединения обладают цитотоксической активностью. Описывается также фармкомпозиция на основе соединений формулы I с цитотоксической активностью. 2 c. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым органическим азот- и кислородсодержащим соединениям, пригодным для борьбы с раковыми заболеваниями, более конкретно к производным биснафталимида, их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, фармацевтической композиции с цитотоксической активностью, их содержащей.
Известны производные биснафталимида, обладающие цитотоксической активностью (см. заявку WO 92/17453, опубл. 15.10.1992 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных биснафталимида, обладающих цитотоксической активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными биснафталимида общей формулы I
Figure 00000002

где X, X', X'' и X''' идентичны или различны и выбраны из группы, включающей водород, нитро, амино, NH-низший ацил, гидроксил, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, или X и X' или X'' и X''' могут образовывать этиленовый мостик, связанный с атомами углерода в положениях 4 и 5 циклической системы;
R и R'-H, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
A и D одинаковые или различные и означают группу -CH2-CH2-, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода,
В - группа -(CH2)n-, где n равно 3 или 4 и где один атом водорода может быть заменен алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода,
и их фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями.
В первую группу предпочтительных производных биснафталимида общей формулы I входят соединения, у которых радикалы X, X', X'' и X''' идентичны или различны и выбраны из группы, включающей нитро, амино, NH-низший ацил, галоген.
Во вторую группу предпочтительных производных биснафталимида общей формулы I входят соединения, у которых по крайней мере один из радикалов X, X', X'' и X''' означает амино или NH-низший ацил.
В третью группу предпочтительных производных биснафталимида общей формулы I входят соединения, у которых радикалы X и X'' означают водород, X' и X''' - группу NHCOCH3, и остаток -A-NR-B-NR-D- - означает группу -CH(CH3)-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-.
В четвертую группу предпочтительных производных биснафталимида общей формулы I входят соединения, у которых радикалы X, X', X'' и X''' означают водород,аостаток-A-NR-B-NR'-D--группу-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-.
Симметричные соединения настоящего изобретения можно синтезировать путем реакции нафталевого ангидрида формулы II с половиной эквивалента полиамина формулы III в органическом растворителе, таком как диоксан, этанол, ДМФ и др. , в пределах температур от -20oC до температуры кипения растворителя по следующей схеме:
Figure 00000003

Твердое вещество фильтруют из реакционной смеси или реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении, и остаток очищают общепринятыми способами, такими, как кристаллизация или с помощью хроматографии.
Асимметричные соединения могут быть синтезированы по общеизвестной защите одной из концевых аминогрупп полиамина III, пока идет конденсация его с эквивалентом ангидрида. Конденсацию полученного продукта с другим эквивалентом ангидрида производят после удаления защитной группы, блокирующей амин.
Соединения, содержащие мостиковые разветвленные звенья, т.е. где A и/или B имеют алкиловый заместитель, можно получать, согласно методам, описанным в патенте США N 5,206,249.
Биснафталимиды, полученные вышеописанным образом, используются как таковые, или могут быть подкислены подходящей минеральной или органической кислотой, чтобы получить фармацевтически приемлемую соль, например метансульфонат или ацетат, которую можно выделять фильтрованием. Соли свободного основания можно также получать путем подкисления суспензии свободного основания в этиловом спирте, дихлорометане, диэтиловом эфире и т.д., подходящей минеральной или органической кислотой и собирая таким способом полученный твердый продукт фильтрованием. Другие кислоты для образования соли известны из уровня техники.
1,8-нафталевые ангидриды формулы II и соответствующие полиамины формулы III коммерчески доступны или могут быть получены по методам, известным из литературы. Разветвленные полиамины могут быть синтезированы и включены в биснафталимиды данного изобретения, используя необходимые доли этого ангидрида, согласно методам, описанным в вышеуказанном патенте США 5,206,249.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции с цитотоксической активностью, содержащей помимо фармацевтически приемлемого носителя соединения вышеприведенной общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
Цитотоксическая активность предлагаемых соединений определялась с помощью стандартной методологии, используемой при анализе приросших линий клеток, как, например, осуществляемый в микрокультурах (МТТ) тест с применением тетразолиевого соединения. Детали этого опыта опубликованы (см. Alley, МС и др. , Cancer Research 48, стр. 589-601, 1988). Экспоненциально растущие культуры клеток рака, таких, как, клетки HТ-29 рака толстой кишки или LX-1 рака легких использовали для приготовления культур, выращиваемых в микротитровальных пластинках. Клетки высеивали в количестве по 5000-20,000 клеток на ячейку в 96-ячейковую пластинку (в 150 мкл среды) и выращивали в течение ночи при температуре 37oC. Добавляли исследуемые соединения в 10-кратном разбавлении, варьирующем от 10-4 до 10-10 м. Затем клетки инкубировали на 48 - 72 ч. Чтобы определить количество жизнеспособных клеток в каждой ячейке, добавляли 50 мкл раствора концентрацией 3 мг/мл бромида 3-(4,5-диметилтриазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия в солевом растворе. Получаемую смесь инкубировали при 37oC в течение 5 ч, и затем в каждую ячейку добавляли 50 мкл 25%-ного додецилсульфата натрия, pH 2. После инкубации в течение ночи поглощение при 550 нм каждой ячейки измеряли на стандартном приборе-счетчике, применяемом в случае осуществления иммуноферментного твердофазного анализа. Средние процентные значения активности исследуемых соединений по четырем ячейкам (± стандартное отклонение) рассчитывают по следующему уравнению:
Figure 00000004

где A означает активность исследуемых соединений.
Концентрация исследуемого соединения (моль), обеспечивающая 50%-ное торможение роста клеток, обозначается как IC50.
В данном опыте IC50 соединений примеров 1, 4, 9 и 17 составляет 2•10-8, 7•10-10, 2•10-8 и 2•10-8 моль, соответственно.
Получение предлагаемых соединений поясняется последующими примерами, где части и проценты даны относительно веса, если не указано по-иному.
Пример 1.
N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Смесь 4 г (20 ммоль) 1,8-нафталевого ангидрида и 1,6 г (10 ммоль) N, N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-диаминопропана в 40 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают, высушивают и перекристаллизовывают из толуола. Получают 3 г (58%) N,N'- бис[2-(1,8-нафталимидо)этил] -1,3-диаминопропана. Т. пл. 160oC (толуол). 1H-ЯМР (CF3COOD) δ = 2.54 (м, 2H); 3.58 (т, J = 7.5 Гц, 4H); 3.86 (т, J = 4.9 Гц, 4H); 4.83 (т, J - 4.8 Гц, 4H); 7.93 (т, J = 7.4 Гц, 4H); 8.48 (д, J = 8.3 Гц, 4H); 8.73 (д, J = 7.4 Гц, 4H). Элементарный анализ для C31H28N4O4. Рассчитано,%: C 71.50; H 5.42; N 10.76. Найдено,%: C 71.20; H 5.48; N 10.59. Т.пл. ацетата 134oC. Т.пл. метансульфоната 215oC.
Пример 2.
N,N'-бис[2-(4-хлор-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Смесь 4 г (17 ммоль) 4-хлор-1,8-нафталевого ангидрида и 1,3 г (8,5 ммоль) N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-диаминопропана в 40 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают, высушивают и перекристаллизовывают из толуола. Получают 2.9 г (59%) N, N'-бис[2-(4-хлоро-1,8-нафталимидо)этил] -1,3-диаминопропана. Т.пл. 151oC (толуол). 1H-ЯМР (CF3COOD) δ = 2.54 (с, 2H); 3.57 (т, J = 7.4 Гц, 4H); 3.86 (с, 4H); 4.81 (с, 4H); 8.00 (д, J = 7.9 Гц, 2H); 8.04 (д, J = 8.6 Гц, 2H): 8.62 (д, J = 8.0 Гц, 2H); 8.78 (д, J = 7.3 Гц, 2H): 8.90 (д, J = 8.2 Гц, 2H). Элементарный анализ для C31H26N4O4Cl2. Pассчитано,%: C 63.16; H 4.44; N 9.50. Найдено,%: C 62.89; H 4.49; N 9.20.
Пример 3.
N,N'-бис[2-(3-нитро-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 64%. Т.пл. 215oC (ДМФ).
Пример 4.
N,N'-бис[2-(4,5-диметилен-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 51%. Т.пл. 209oC (толуол).
Пример 5.
N,N'-бис[2-(2-гидрокси-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 29%. Т.пл. 103oC (этанол).
Пример 6.
N,N'-бис[2-(3-гидрокси-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 75%. Т.пл. 207oC (ДМФ).
Пример 7.
N,N'-бис[2-(4-гидрокси-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 38%. Т.пл. 196oC (этанол).
Пример 8.
N,N'-бис[2-(2-метил-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 45%. Т.пл. 220oC (этанол).
Пример 9.
N,N'-бис[2-(3-амино-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 72%. Т.пл. 200oC (смесь ДМФ и H2O).
Пример 10.
N,N'-бис[2-(3-ацетиламино-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 63%. Т.пл. 240oC (смесь ДМФ и H2O).
Пример 11.
N,N'-бис[2-(4-нитро-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 32%. Т.пл. 162oC (толуол).
Пример 12.
N,N'-бис[2-(4,5-диметил-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 74%. Т.пл. 205oC (толуол).
Пример 13.
N,N'-бис[2-(3-бромо-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 20%. Т.пл. 100oC (смесь толуола и циклогексана).
Пример 14.
N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-N,N'-диметил-1,3-диаминопропан.
2 г (3,8 ммоль) N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропана растворяют в 10 мл муравьиной кислоте и к получаемому раствору добавляют 4 мл формальдегида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение четырех часов, муравьиную кислоту отделяют в вакууме и получаемый остаток нейтрализуют бикарбонатом натрия. Полученное твердое вещество фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1 г (47%) N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил] -N, N'-диметил-1, 3-диаминопропана. Т.пл. 133oC (этанол). 1H-ЯМР (CF3-COOD) δ = 2.70 (м, 2H); 3.32 (с, 6H); 3.63 (м, 2H); 3.89 (м, 6H); 4.85 (м, 4H): 7.90 (м, 4H); 8.43 (д, J = 8.2 Гц, 2H); 8.47 (д, J = 8.2 Гц, 2H); 8.71 (д, J = 8 Гц, 4H). Элементарный анализ для C33H32N4O4. Pассчитано,%: C 72.24; H 5.87; N 10.21. Найдено,%: C 72.07; H 5.72; N 10.25.
Пример 15.
N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-N,N'-диэтил-1,3-диаминопропан.
2 г (3,8 ммоль) N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропана растворяют в 50 мл уксусной кислоты и медленно добавляют 3,6 г (96 ммоль) боргидрида натрия. Раствор нагревают при температуре 50-55oC в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают и реакцию прекращают с помощью 25 мл воды и получаемый раствор экстрагируют метиленхлоридом. Экстрагент высушивают и растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло хроматографируют в колонке, в результате чего получают 1 г (45%) N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-N, N'-диэтил-1,3-диаминопропана. Т. пл. 106oC (этанол). 1H ЯМР (CF3COOD) δ = 1.54 (т, J = 7.1 Гц, 6H); 2.70 (м, 2H); 3.75 (м, 8H): 3.86 (м, 4H): 4.82 (м, 4H); 7.86 (т, J = 7.8 Гц, 8H); 8.38 (д, J = 2.9 Гц, 2H); 8.42 (д, J = 3.0 Гц, 2H); 8.66 (д, J = 7.4 Гц, 4H).
Пример 16.
N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-N,N'-дибутил-1,3-диаминопропан.
1 г (1.9 ммоль) N,N'-биc[2-(1,8-нaфтaлимидo)этил]-1,3-диaминoпpoпaнa, 0.2 г (3.8 ммоль) гидроокиси калия и 15 мг тетрабутиламмонийбромида перемешивают в колбе, и получаемую смесь подают на 15 мин в ультразвуковую ванну. Затем в смесь добавляют 800 мг (5.8 ммоль) n-бутилбромида и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 8 ч. Продукт экстрагируют дихлорметаном, концентрируют и хроматографируют в колонке. Получают 0.48 г (40%) N, N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил] -N, N' -дибутил-1,3-диаминопропана. Т.пл. 245oC (этанол). 1H ЯМР (CF3COOD) δ = 1.08 (т, J = 7.0 Гц, 6H): 1.57 (м, 4H); 1.95 (м, 4H); 2.87 (м, 2H): 3.60 (м, 4H): 3.92 (м, 8H), 4.88 (м, 4H): 7.90 (м, 4H): 8.47 (т, J = 7.4 Гц, 4H); 8.74 (м, 4H).
Пример 17.
N,N'-бис[2-(1,8-нафталимидо)этил]-1,4-диаминобутан.
Данное соединение получают аналогично примеру 1, используя вместо N, N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-диаминопропана N, N'-бис(2-аминоэтил)-1,4-диамино-бутан.
Выход 30%. Т.пл. 186oC (смесь толуола и n-гептана).
Пример 18.
N,N'-бис[2-(4-бромо-1,8-нафталимидо)этил]-1,3-диаминопропан.
Получают аналогично примеру 1. Выход 58%. Т.пл. 182oC (этанол).
Предлагаемая фармацевтическая композиция иллюстрируется следующими препаратами.
Таблетки
Ингредиенты - мг
Соединение примера 1 (в виде ацетата) - 10
D-маннитол - 40
Поливинилпирролидон - 12
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Натрий-карбоксиметиловый крахмал - 10
Высокодисперсная кремневая кислота - 2
Тальк - 4
Стеарат магния - 2 - 100
Таблетки изготовляют по известной технологии.
Раствор для внутривенного введения.
30 г соединения примера 1 в виде метансульфоната поглощают в 150 л физиологического раствора поваренной соли, после чего pH доводят до 6. Полученный раствор подвергают стерильной фильтрации и затем по 250 мл наполняют в емкости, которые подают в автоклав.

Claims (6)

1. Производные биснафталимида общей формулы I
Figure 00000005

где X, X', X'', X''' идентичны или различны и выбраны из группы, включающей водород, нитро, амино, NН - низший ацил, гидроксил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, или Х и X' или X'' и X''' могут образовывать этиленовый мостик, связанный с атомами углерода в положениях 4 и 5 циклической системы;
R и R' - Н, алкил с 1-4 атомами углерода;
A и D одинаковые или различные и означают группу -СН2-СН2-, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода;
В - группа -(СН2)n-, где n равно 3 или 4 и где один атом водорода может быть заменен алкильной группой с 1-4 атомами углерода,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Производные биснафталимида общей формулы I по п.1, где радикалы X, X', Х'' и Х''' идентичны или различны и выбраны из группы, включающей нитро, амино, NH-низший ацил, галоген.
3. Производные биснафталимида общей формулы I по п.1, где по крайней мере один из радикалов X, X', Х'' и Х''' означает амино или NH-низший ацил.
4. Производные биснафталимида общей формулы I по п. 3, где радикалы Х и Х' означают водород, Х' и Х''' - группу NНСОСН3, остаток -А-NR-В-NR-D- означает группу -СН(СН3)-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-.
5. Производные биснафталимида общей формулы I по п.1, где радикалы X, X', Х'' и X''' означают водород, а остаток А-NR-B-NR'-D- группу -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-.
6. Фармацевтическая композиция с цитоксической активностью, содержащая активное начало на основе производных биснафталимида и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного биснафталимида она содержит соединение общей формулы I.
RU96105419A 1993-08-18 1994-08-08 Производные биснафталимида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью, их содержащая RU2138484C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10894993A 1993-08-18 1993-08-18
US08/108949 1993-08-18
PCT/EP1994/002621 WO1995005365A1 (en) 1993-08-18 1994-08-08 New bis-naphthalimides for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96105419A RU96105419A (ru) 1998-06-10
RU2138484C1 true RU2138484C1 (ru) 1999-09-27

Family

ID=22324990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96105419A RU2138484C1 (ru) 1993-08-18 1994-08-08 Производные биснафталимида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью, их содержащая

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5616589A (ru)
EP (1) EP0714387B1 (ru)
JP (1) JPH09501662A (ru)
KR (1) KR960703863A (ru)
CN (1) CN1039414C (ru)
AT (1) ATE166647T1 (ru)
AU (1) AU677696B2 (ru)
BR (2) BR9407257A (ru)
CA (1) CA2169059A1 (ru)
CZ (1) CZ34296A3 (ru)
DE (1) DE69410614T2 (ru)
DK (1) DK0714387T3 (ru)
ES (1) ES2116612T3 (ru)
FI (1) FI960658A (ru)
HR (1) HRP940458B1 (ru)
HU (1) HU219232B (ru)
IL (1) IL110460A (ru)
NO (1) NO305554B1 (ru)
NZ (1) NZ271374A (ru)
PH (1) PH31395A (ru)
PL (1) PL313078A1 (ru)
RU (1) RU2138484C1 (ru)
SG (1) SG64906A1 (ru)
SI (1) SI9420053A (ru)
TW (1) TW408112B (ru)
UA (1) UA42733C2 (ru)
WO (1) WO1995005365A1 (ru)
ZA (1) ZA946196B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703089A (en) * 1994-04-28 1997-12-30 Knoll Aktiengesellschaft Dihydrodibenzisoquinolinediones
EP0930883B1 (en) * 1996-10-21 2006-01-11 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Neurotrophin antagonists for the treatment of epilepsy, alzheimer's disease and pain
US6531454B1 (en) 1999-03-16 2003-03-11 The Regents Of The University Of California Glycosylated polyamines and methods of use therefor
AU3883600A (en) 1999-03-16 2000-10-04 Regents Of The University Of California, The Glycosylated polyamines
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding
EP1265898B1 (en) 2000-03-07 2003-09-24 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES 1,8-NAPHTHALIMIDE IMIDAZO 4,5,1- i de /i ]ACRIDONES WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY
EP1689441A1 (en) * 2003-11-05 2006-08-16 PhotoBioMed Corporation Bonding tissues and cross-linking proteins with naphthalimide compounds
WO2005105753A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions therefrom
US20070134243A1 (en) * 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
EP1931637A4 (en) 2005-09-15 2009-09-16 Painceptor Pharma Corp METHODS FOR MODULATING NEUROTROPHIN-INDUCED ACTIVITY
WO2009089537A2 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Northwestern University Anti-cancer compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3535496A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-16 Bayer Ag Verfahren zur fluoreszenzloeschung und neue kationische naphthalin-peri-dicarbonsaeureimid-derivate
DE3707651A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Knoll Ag Bis-naphthalimide, ihre herstellung und verwendung
US5086052A (en) * 1987-07-17 1992-02-04 Abbott Laboratories Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5086059A (en) * 1990-06-07 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides as anticancer agents
US5206249A (en) * 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
CA2125142A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Jung-Hui Sun Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents
DE4232739A1 (de) * 1992-09-30 1994-03-31 Knoll Ag Neue asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09501662A (ja) 1997-02-18
AU677696B2 (en) 1997-05-01
AU7498494A (en) 1995-03-14
FI960658A0 (fi) 1996-02-14
US5789418A (en) 1998-08-04
BR9407257A (pt) 1996-09-24
WO1995005365A1 (en) 1995-02-23
TW408112B (en) 2000-10-11
EP0714387A1 (en) 1996-06-05
NO305554B1 (no) 1999-06-21
UA42733C2 (ru) 2001-11-15
HRP940458B1 (en) 2000-02-29
DK0714387T3 (da) 1998-10-12
CA2169059A1 (en) 1995-02-23
ES2116612T3 (es) 1998-07-16
EP0714387B1 (en) 1998-05-27
IL110460A0 (en) 1994-10-21
DE69410614D1 (de) 1998-07-02
DE69410614T2 (de) 1998-09-24
ATE166647T1 (de) 1998-06-15
PH31395A (en) 1998-10-29
BR1100143A (pt) 2000-03-14
NZ271374A (en) 1997-05-26
NO960632D0 (no) 1996-02-16
US5616589A (en) 1997-04-01
HU219232B (en) 2001-03-28
HU9600360D0 (en) 1996-04-29
PL313078A1 (en) 1996-05-27
CN1039414C (zh) 1998-08-05
SG64906A1 (en) 1999-05-25
US5981753A (en) 1999-11-09
SI9420053A (en) 1996-08-31
FI960658A (fi) 1996-02-14
HRP940458A2 (en) 1997-06-30
IL110460A (en) 2001-01-11
CN1132506A (zh) 1996-10-02
CZ34296A3 (en) 1996-08-14
KR960703863A (ko) 1996-08-31
HUT73529A (en) 1996-08-28
NO960632L (no) 1996-02-16
ZA946196B (en) 1996-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2138484C1 (ru) Производные биснафталимида и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция с цитотоксической активностью, их содержащая
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK135597A3 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
SU1739845A3 (ru) Способ получени производных изоиндолинона или их солей
US4340728A (en) Nucleoside derivatives and process for preparing same
SU772484A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепинона или их солей
US5703089A (en) Dihydrodibenzisoquinolinediones
EP0641312A1 (en) Synthetic aryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
US5461176A (en) Processes for preparing bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5763469A (en) Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
BR0013750B1 (pt) Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico
TW421648B (en) Cyclohexane derivatives, process for their preparation, and the use of the compounds for the treatment of diseases
JPH0276878A (ja) ピラゾロアクリドン誘導体
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
WO1995029895A1 (en) Dihydrodibenzo(de,h)isoquinolines derivatives and their use as anti-cancer agents
HUT70557A (en) N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
US3591603A (en) 3(3-indole) - lower-alkylamines
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
WO1997019934A1 (en) Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof
US5543517A (en) Substituted bicyclic phosphoramides and derivatives thereof
US20040006137A1 (en) Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone