CN1039414C - 双萘二甲酰亚胺类化合物 - Google Patents

双萘二甲酰亚胺类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1039414C
CN1039414C CN94193569A CN94193569A CN1039414C CN 1039414 C CN1039414 C CN 1039414C CN 94193569 A CN94193569 A CN 94193569A CN 94193569 A CN94193569 A CN 94193569A CN 1039414 C CN1039414 C CN 1039414C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
diaminopropanes
naphthalimido
compound
naphthalimides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94193569A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1132506A (zh
Inventor
G·凯豪尔
C·罗马达尔
M·费南迪兹布兰尼亚
X·-D·钱
P·布斯凯
J·M·卡斯特兰诺伯兰加
M·莫兰莫塞
M·J·佩里迪维加
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1132506A publication Critical patent/CN1132506A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1039414C publication Critical patent/CN1039414C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了下式化合物和含有它们的药物组合物以及它们的制备方法，其中X，X′，X″和X″′，A，D，R和R′如说明书定义。含有该化合物的药物组合物可用于治疗癌症。

Description

双萘二甲酰亚胺类化合物
本发明涉及新双萘二甲酰亚胺和它们的盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和用它们治疗哺乳动物恶性肿瘤，特别是固体恶性肿瘤如结肠癌，乳腺癌，前列腺癌和非小细胞肺癌的方法。
1989年6月20日颁布的Harnish等人的美国专利4,841,052公开了双萘二甲酰亚胺在电子照相调色剂中作为电荷调整物质。
1989年10月17日颁布的
Figure C9419356900031
等人的美国专利4,874,883公开了下式抗癌化合物或生理上容许的酸加成盐：
Figure C9419356900032
其中X，X′，X″和X相同或不同，分别为H，NO2，NH2，C1-C6烷基氨基，二-C1-C6烷基氨基，OH，C1-C6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-C6烷基，甲酰基，C1-C6烷基羰基，脲基(ureyl)，C1-C6烷基脲基，R为直链或支链C4-C10亚烷基，该链在一处或两处被仲氨基或叔氨基隔开，其中2个氮原子彼此可以再由亚烷基键连。
1992年2月4日颁布的Ardecky等人的美国专利5,086,059公开的萘二甲酰亚胺在萘二甲亚酰胺环的4位和5位有一个亚乙基桥。这些化合物被认为有抗癌效果，而且在水中的溶解度比现有技术中的化合物好。
1993年4月27日颁布的Sun的美国专利5,206,249公开了双萘二甲酰亚胺作为抗癌药物，该化合物在萘二甲酰亚胺环上含有至少一个与支链桥部分连接的硝基取代基。1993年6月24日颁布的Sun等人的PCT/US92/10525公开了在萘二甲酰亚胺环上含有至少一个与支链桥部分连接的硝基取代基的双萘二甲酰亚胺。
1992年9月30日 等人的1992年德国专利申请4232739.3公开了不对称双萘二甲酰亚胺。
Harnish的美国专利4,919,848公开的双萘二甲酰亚胺是制备抑制阴离子荧光增白剂产生荧光的化合物的中间体。
到现在为止，人们已经认识到，无论是否经过与硝基双萘二甲酰亚胺的DNA嵌入有关的相互作用，萘二甲酰亚胺环上的取代，特别是硝基取代对双萘二甲酰亚胺的抗肿瘤效果有重要作用。然而，我们惊奇地发现，这种硝基取代对于抗癌活性是根本不需要的。事实上，正如下面详述的，没有硝基取代和/或具有环取代基与桥构型新结合的某些双萘二甲酰亚胺类都能提供具有降低毒性，抗肿瘤选择性和/或溶解性的抗肿瘤组合物。
本发明涉及式I双萘二甲酰亚胺化合物(包括其各对映体或非对映体形式，这些对映体和非对映体的混合形式和药学上可接受的酸加成盐)，含有这些化合物的药物组合物和用它们治疗哺乳动物癌症的方法：
Figure C9419356900042
其中X，X＇，X″和X相同或不同，并选自H，NO2，NH2，低级酰基-NH-，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，C1-6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，脲基和C1-6烷基脲基；或X和X＇或X″和X可以在环的C-4和C-5位之间形成亚乙基桥；R和R＇为H，C1-4烷基，芳基或苄基；A和D相同或不同，可以是被C1-4烷基取代基任意取代的-CH2-CH2-，B为-(CH2)n-，其中n为3或4，而且其中一个氢原子可以被一个C1-4烷基取代。
本发明的一类化合物是式I的双萘二甲酰亚胺类，其中X＇，X″，X和X，中至少一个不是H，即其中X，X＇，X″和X相同或不同，选自NO2，NH2，低级酰基-NH-，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，C1-6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，脲基，C1-6烷基脲基。目前在这类化合物各实施方案中优选X，X＇，X″和X都不是NO2。
上述化合物的小类是式I双萘二甲酰亚胺化合物，其中X，X＇，X″和X至少一个为NH2，低级酰基-NH-，C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。这类化合物包括X和X″为H，X＇和X为NHCOCH3的式I化合物。
这些化合物的另一类是式I双萘二甲酰亚胺化合物，其中连接两个环的桥部分为-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-，其中R如上定义，X，X＇，X″和X及R均为H的化合物是优选的。
本发明的对称化合物可以通过式II的萘二甲酸酐与半当量式III的多胺，在有机溶剂如二噁烷，乙醇，DMF等存在下，在-20℃到溶剂沸腾温度下反应来合成(流程1)。从反应混合物中滤出固体，或将反应混合物减压蒸发至干，并用常规方法如结晶或色谱法纯化剩余物。
Figure C9419356900061
流程1
不对称化合物合成如下：将一个末端氨基被常规保护的多胺(III)与等当量酸酐缩合。将所得产物除去氨基保护基后与等当量另一酸酐缩合。
含有支链桥部分的化合物，即其中A和/或B带有烷基取代基，可以用Sun在美国专利5,206,249中使用的方法制备，该文献的全部内容在此引作参考。
如此得到的双萘二甲酰亚胺被直接使用或可用适宜的无机酸或有机酸酸化，通过过滤回收，制备药学上可接受的盐，例如，甲磺酸盐或乙酸盐。游离碱的盐也可以通过用适宜的无机酸或有机酸酸化乙醇，二氯甲烷，乙醚等中的游离碱悬浮液，并过滤收集如此形成的固体来制备。其它用于形成盐的酸是现有技术中已知的，参见 等人的美国专利4,874,883。
1，8-萘二甲酸酐II和相应的多胺III都是商品，或可通过文献中已知方法制备。可以用美国专利5,206,249(Sun)中的方法合成支链多胺，并用所需的酸酐部分与其制成本发明双萘二甲酰亚胺类。
本发明进一步包括含有本发明肿瘤抑制化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给患有肿瘤的哺乳动物施用抑制肿瘤量的本发明化合物。本发明化合物可以制成药物组合物，并用例如 等人的美国专利4,874,883和Sun的美国专利5,206,249中所述的常规物质和方法给药予病人。两篇专利文献的内容在此引作参考，特别参见美国专利5,206,249，第22栏第10行到第23栏末尾。
本发明化合物具有治疗各种癌症的细胞毒素活性。这些化合物可用现有技术通常接受的，如在Sun的美国专利5,206,249(特别参见第19栏到第22栏第9行)中所述的那些体内和体外模型评价相对效力。在这些模型中的效果表明本发明化合物对治疗病人固体肿瘤的实用性，以及对癌，特别是固体恶性肿瘤有明显治疗作用。A.体外方法
细胞毒性可用细胞酶联标准方法测定，如微生物四唑鎓测定(MTT)。该测定详细过程已有发表(Alley，MC et al.，CancerResearch 48：589-601，1988)。肿瘤细胞如HT-29结肠癌或LX-1肺肿瘤的指数增长培养在微滴定板上进行。在96孔板上每孔种5000-20000个细胞(150μl介质)，在37℃生长过夜。以10倍稀释度(10-4M至10-10M)加入试验化合物。然后培养细胞48-72小时。为测定每孔中存活细胞数，加入MTT染色剂(50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓盐水，3mg/ml溶液)。将该混合物在37℃培养5小时，然后每孔加入25％SDS(PH2)50μl。经一夜培养，用ELISA读数器读取每孔在550nm处的吸收。用公式％T/C(％存活细胞，治疗的/对照)计算一式四份孔数据的+/-SD的平均值。试验化合物能得到T/C为50％抑制生长的浓度记为IC50。B.体内方法
本发明化合物可进一步于各种临床前测定中测试体内活性以确定其临床实用性。正如本领域中已知的，这些试验可在裸鼠肿瘤组织，优选人体移植器官(“异种移植”)上进行。对异种移植的小鼠使用试验化合物之后来评价它们的抗肿瘤效果。
更具体地，将已生长在无胸腺裸鼠体内的人体肿瘤切片成约50mg大小，移植到新动物体内。移植当天记为0天。6-10天后，小鼠接受试验化合物静脉或腹腔内注射治疗，每种剂量一组，5-10只。每天一次，共给药5天，10天或15天，剂量从10-100mg/Kg体重。每周二次测肿瘤直径和体重。用卡尺测径器测直径，用公式计算肿瘤体积：
(长×宽2)2＝mm3(肿瘤体积)
计算每个治疗组肿瘤的平均体积，相对于未治疗对照组肿瘤测定各治疗组T/C值。数据可用下列标准评价。T/C值是1.0或大于1.0，表明化合物对肿瘤生长无影响；值＜1.0表明肿瘤大小有所减小；值为0.15-0.49表明有中等活性；＜0.01-0.14表明有高或很高活性；极高活性表现为肿瘤完全消失(治疗后无可见肿瘤)；化合物T/C值＞0.50认为无活性。
通过以下实施例本发明更易理解。此处的份数及百分率按重量计，除非另有说明。实施例实施例1 N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
将4g(20mmol)1，8-萘二甲酸酐和1.6g(10mmol)N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷的混合物在二噁烷(40ml)中回流加热5小时。滤出沉淀的固体，洗涤，干燥并从甲苯中重结晶，得到3g(58％)N，N＇-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷。M.P.160℃(甲苯)。
1H-NMR(CF3COOD)δ-2.54(m，2H)；3.58(t，J＝7.5，4H)；
3.86(t，J＝4.9，4H)； 4.83(t，J＝4.8，4H)；7.93(t，J＝7.4，
4H)；8.48(d.J-8.3，4H)； 8.73(d，J＝7.4，4H).C31H28N4O4元素分析计算值：C71.50；H5.42；N10.76；实测值：C71.20；H5.48；N10.59。乙酸盐M.P.134℃；甲磺酸盐M.P.215℃。实施例2  N，N′-双[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
将4g(17mmol)4-氯-1，8-萘二甲酸酐和1.3g(8.5mmol)N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷的混合物在二噁烷(40ml)中回流加热5小时。滤出沉淀的固体，洗涤，干燥并从甲苯中重结晶，得到2.9g(59％)N，N′-双[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷。M.P.151℃(甲苯)。
                        1H-NMR(CF3COOD)δ＝2.54(s，2H)；3.57(t，J＝7.4，4H)；3.86(s，4H)；4.81(s，4H)；8.00(d，J＝7.9，2H)；8.04(d，J＝8.6：2H)；8.62(d，J＝8.0；2H)； 8.78(d，J＝7.32H)；8.90(d，J＝8.2，2H).C31H26N4O4Cl2元素分析计算值：C63.16；H4.44；N9.50；实测值：C62.89；H4.49；N9.20。实施例3  N，N′-双[2-(3-硝基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷如实施例1。产率64％。M.P.215℃(DMF)。实施例4  N，N′-双[2-(4，5-二亚甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率51％。M.P.209℃(甲苯)。实施例5  N，N′-双[2-(2-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率29％。M.P.103℃(EtOH)。实施例6  N，N′-双[2-(3-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率75％。M.P.207℃(DMF)。实施例7  N，N′-双[2-(4-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3二氨基丙烷
如实施例1。产率38％。M.P.196℃(EtOH)。实施例8  N，N′-双[2-(2-甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率45％。M.P.220℃(EtOH)。实施例9  N，N′-双[2-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率72％。M.P.200℃(DMF-H2O)。实施例10  N，N′-双[2-(3-乙酰氨基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率63％。M.P.240℃(DMF-H2O)。实施例11  N，N′-双[-2-(4-硝基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率32％。M.P.162℃(甲苯)。实施例12  N，N′-双[2-(4，5-二甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率74％。M.P.205℃(甲苯)。实施例13  N，N′-双[2-(3-溴-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率20％。M.P.100℃(甲苯-环己烷)。实施例14  N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-二氨基丙烷
将2g(3.8mmol)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷溶解于10ml甲酸，并将4ml甲醛加到上述溶液中。将反应混合物回流加热4小时，真空除去甲酸，得到的剩余物用碳酸氢钠中和。过滤所得固体并从乙醇重结晶，得到1g(47％)N，N′-双[2(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-二氨基丙烷。M.P.133℃(乙醇)。
                    1H-NMR(CF3-COOD)δ＝2.70(m，2H)；3.32(s，6H)；3.63(m，2H)；3.89(m，6H)；4.85(m，4H)；7.90(m，4H)；8.43(d，J＝8.2Hz，2H)；8.47(d，J＝8.2Hz，2H)；8.71(t，J＝8Hz，4H).C33H32N4O4元素分析计算值：C72.24；H5.87；N10.21；实测值：C72.07；H5.72；N10.25。实施例15  N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二乙基-1，3-二氨基丙烷
将2g(3.8mmol)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷溶解于50ml乙酸，慢慢加入3.6g(96mmol)硼氢化钠。将该溶液加热至50-55℃ 10小时。冷却反应物并用25ml水淬灭，用二氯甲烷萃取上述溶液。干燥萃取液，真空除去溶剂。剩余的油状物进行柱色谱分离，得到1g(45％)N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二乙基-1，3-二氨基丙烷。M.P.106℃(EtOH)。
                                        1H NMR(CF3COOD)δ＝1.54(t，J＝7.1Hz，6H)； 2.70(m，2H)；3.75(m，8H)；3.86(m，4H)；4.82(m，4H)；7.86(t，J＝7.8Hz，8H)；8.38(d，J＝2.9Hz，2H)；8.42(d，J＝3.0Hz，2H)； 8.66(d，J＝7.4Hz，4H).实施例16  N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二丁基-1，3-二氨基丙烷
将1g(1.9mmol)N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷，0.2g(3.8mmol)KOH和15mg四丁基溴化铵在烧瓶中混合，放入超声波浴15分钟。加入800mg(5.8mmol)正-丁基溴至混合物中，加热至80℃反应8小时。产物用CH2Cl2萃取，浓缩，进行柱色谱分离，得到0.48g(40％)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二丁基-1，3-二氨基丙烷。M.P.245℃(EtOH)。
              1H NMR(CF3COOD)δ＝1.08(t，J＝7.0Hz，6H)；1.57(m，4H)；1.95(m，4H)；2.87(m，2H)；3.60(m，4H)；3.92(m，8H)；4.88(m，4H)；7.90(m，4H)；8.47(t，J＝7.4Hz，4H)；8.74(m，4H).实施例17  N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，4-二氨基丁烷
用实施例1的方法制备标题化合物，但用N，N＇-双(2-氨基乙基)-1，4-二氨基丁烷代替N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷。
产率30％。M.P.186℃(甲苯-正庚烷)。实施例18  N，N′-双[2-(4-溴-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率58％。M.P.182℃(EtOH)。

Claims (4)

1.下式化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中X，X′，X″和X相同或不同，并选自H，NO2，NH2，低级酰基-NH-，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，卤素，C1-6烷基；R和R′为H，C1-4烷基；A和D相同或不同，为任选被C1-4烷基取代基取代的-CH2-CH2-，B为-(CH2)n-，其中n为3或4，而且任选被C1-4烷基取代基取代。
2、权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X相同或不同，并且选自NO2，NH2，低级酰基-NH-，卤素。
3、权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X中至少一个是NH2，低级酰基-NH-。
4、权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X是H；-A-NR-B-NR′-D-是-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
CN94193569A 1993-08-18 1994-08-08 双萘二甲酰亚胺类化合物 Expired - Fee Related CN1039414C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10894993A 1993-08-18 1993-08-18
US08/108,949 1993-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1132506A CN1132506A (zh) 1996-10-02
CN1039414C true CN1039414C (zh) 1998-08-05

Family

ID=22324990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193569A Expired - Fee Related CN1039414C (zh) 1993-08-18 1994-08-08 双萘二甲酰亚胺类化合物

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5616589A (zh)
EP (1) EP0714387B1 (zh)
JP (1) JPH09501662A (zh)
KR (1) KR960703863A (zh)
CN (1) CN1039414C (zh)
AT (1) ATE166647T1 (zh)
AU (1) AU677696B2 (zh)
BR (2) BR9407257A (zh)
CA (1) CA2169059A1 (zh)
CZ (1) CZ34296A3 (zh)
DE (1) DE69410614T2 (zh)
DK (1) DK0714387T3 (zh)
ES (1) ES2116612T3 (zh)
FI (1) FI960658A (zh)
HR (1) HRP940458B1 (zh)
HU (1) HU219232B (zh)
IL (1) IL110460A (zh)
NO (1) NO305554B1 (zh)
NZ (1) NZ271374A (zh)
PH (1) PH31395A (zh)
PL (1) PL313078A1 (zh)
RU (1) RU2138484C1 (zh)
SG (1) SG64906A1 (zh)
SI (1) SI9420053A (zh)
TW (1) TW408112B (zh)
UA (1) UA42733C2 (zh)
WO (1) WO1995005365A1 (zh)
ZA (1) ZA946196B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703089A (en) * 1994-04-28 1997-12-30 Knoll Aktiengesellschaft Dihydrodibenzisoquinolinediones
EP0930883B1 (en) * 1996-10-21 2006-01-11 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Neurotrophin antagonists for the treatment of epilepsy, alzheimer's disease and pain
US6531454B1 (en) 1999-03-16 2003-03-11 The Regents Of The University Of California Glycosylated polyamines and methods of use therefor
AU3883600A (en) 1999-03-16 2000-10-04 Regents Of The University Of California, The Glycosylated polyamines
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding
EP1265898B1 (en) 2000-03-07 2003-09-24 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES 1,8-NAPHTHALIMIDE IMIDAZO 4,5,1- i de /i ]ACRIDONES WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY
EP1689441A1 (en) * 2003-11-05 2006-08-16 PhotoBioMed Corporation Bonding tissues and cross-linking proteins with naphthalimide compounds
WO2005105753A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions therefrom
US20070134243A1 (en) * 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
EP1931637A4 (en) 2005-09-15 2009-09-16 Painceptor Pharma Corp METHODS FOR MODULATING NEUROTROPHIN-INDUCED ACTIVITY
WO2009089537A2 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Northwestern University Anti-cancer compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281902A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-14 Knoll Ag Bis-naphthalimide, ihre Herstellung und Verwendung
EP0506008A1 (en) * 1991-03-27 1992-09-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
WO1993012092A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents
CN1094036A (zh) * 1992-09-30 1994-10-26 克诺尔有限公司 新型非对称的可取代的双萘二甲酰亚胺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3535496A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-16 Bayer Ag Verfahren zur fluoreszenzloeschung und neue kationische naphthalin-peri-dicarbonsaeureimid-derivate
US5086052A (en) * 1987-07-17 1992-02-04 Abbott Laboratories Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5086059A (en) * 1990-06-07 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides as anticancer agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281902A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-14 Knoll Ag Bis-naphthalimide, ihre Herstellung und Verwendung
EP0506008A1 (en) * 1991-03-27 1992-09-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
WO1993012092A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents
CN1094036A (zh) * 1992-09-30 1994-10-26 克诺尔有限公司 新型非对称的可取代的双萘二甲酰亚胺

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09501662A (ja) 1997-02-18
AU677696B2 (en) 1997-05-01
AU7498494A (en) 1995-03-14
FI960658A0 (fi) 1996-02-14
US5789418A (en) 1998-08-04
BR9407257A (pt) 1996-09-24
WO1995005365A1 (en) 1995-02-23
TW408112B (en) 2000-10-11
EP0714387A1 (en) 1996-06-05
NO305554B1 (no) 1999-06-21
UA42733C2 (uk) 2001-11-15
RU2138484C1 (ru) 1999-09-27
HRP940458B1 (en) 2000-02-29
DK0714387T3 (da) 1998-10-12
CA2169059A1 (en) 1995-02-23
ES2116612T3 (es) 1998-07-16
EP0714387B1 (en) 1998-05-27
IL110460A0 (en) 1994-10-21
DE69410614D1 (de) 1998-07-02
DE69410614T2 (de) 1998-09-24
ATE166647T1 (de) 1998-06-15
PH31395A (en) 1998-10-29
BR1100143A (pt) 2000-03-14
NZ271374A (en) 1997-05-26
NO960632D0 (no) 1996-02-16
US5616589A (en) 1997-04-01
HU219232B (en) 2001-03-28
HU9600360D0 (en) 1996-04-29
PL313078A1 (en) 1996-05-27
SG64906A1 (en) 1999-05-25
US5981753A (en) 1999-11-09
SI9420053A (en) 1996-08-31
FI960658A (fi) 1996-02-14
HRP940458A2 (en) 1997-06-30
IL110460A (en) 2001-01-11
CN1132506A (zh) 1996-10-02
CZ34296A3 (en) 1996-08-14
KR960703863A (ko) 1996-08-31
HUT73529A (en) 1996-08-28
NO960632L (no) 1996-02-16
ZA946196B (en) 1996-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1039414C (zh) 双萘二甲酰亚胺类化合物
HU201333B (en) Process for the production of rhodium-complexes of polyamino chelates and process for the production of pharmaceutical preparations containing such compounds
JP5053277B2 (ja) Ｂｎｃｔに有用なホウ素化合物
JPS5835995B2 (ja) ナフタルイミド類及びその製造方法及びその使用
KR20080065591A (ko) Ｉｇｆ-１ｒ 억제제로서 이소퀴놀린 유도체
JPS6225670B2 (zh)
SU1739845A3 (ru) Способ получени производных изоиндолинона или их солей
JPH07500115A (ja) 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物
US5561042A (en) Diamine platinum naphthalimide complexes as antitumor agents
US4965348A (en) Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives
JPS61171495A (ja) 白金錯体類及びその製造方法
CN101638389A (zh) 一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物及其制备方法和应用
CN1092185C (zh) 二苯并异喹啉二酮及其药物组合物、用途和制备方法
JPH07500581A (ja) ６−〔Ｘ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアルキル〕−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用
JP3076672B2 (ja) キノリン誘導体のフマル酸塩
JPH0725678B2 (ja) がん治療用白金挿入組成物
US20030092637A1 (en) Novel compounds
EP0186085A2 (en) Platinum complexes
JP7051906B2 (ja) ペクチン－ドキソルビシン共役化合物及びその調製方法と用途
KR20060095566A (ko) 방사선치료적 화학독성 제제로서 금속 트리카르보닐복합체의 용도
WO1991005770A1 (en) Potential anticancer agents derived from acridine
CN117126072A (zh) 一种含酯链pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和应用
JPS63316781A (ja) マイトマイシン類似体
JPH05163296A (ja) 含硼素ウリジン誘導体
JPS59216872A (ja) α，α−ビス置換トルエン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee