JPH07500115A - 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物技術分野 本発明は複素環化合物類およびそれらの化合物の抗癌剤に対する腫瘍細胞の増感 剤としての用途に関する。

背景技術 化学療法において、抗癌剤の効果はしばしば腫瘍細胞の耐性によって制限される 。結腸、膵臓、腎臓および肝臓の腫瘍のようなある種の腫瘍は、概してもともと 抵抗力があり、また、他の抗癌剤の効く腫瘍もしばしば化学療法の過程で耐性を 生ずる。多剤耐性（ＭＤＲ）の現象は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ビ ンブラスチン、ビンクリスチン、タクソール、アドリアマイシンＤおよびエトボ サイドに対する腫瘍細胞の交差耐性を特徴とする。耐性細胞はしばしばｍｒｄｌ 遺伝子の過剰発現と密接に関係している。この遺伝子の産物はＡＴＰ依存性の流 出ポンプとしての作用をもつ１４０−２２０ｋｄの膜内外フォスフォグリコプロ テイン（Ｐ−グリコプロティン）の系統である。そして、この流出機構が抗癌剤 の細胞内レベルを低く保ち、腫瘍細胞を生き残らせるものと考えられている。

近年、ベラパミル、ニフェジピンおよびディルチアゼムのような種々の物質がＭ ＤＲ現象に対抗するインビトロの実験的システムにおいて用いられつつある。

最近、これらの薬剤のいくつかがＭＤＲ拮抗剤として臨床的に試験された。しか し、ベラパミルまたはトリフルオロペラジンは効力がほとんど見出されなかった 。

このように有効なＭＤＲ拮抗剤が必要とされてきた。

２−ピペラジノ−４−モルフォリノチェノ（３，２−ｄ）ピリミジン類が西独公 開第２．０５５．０８５号公報（ＣＡ　７７．８８５３９ｆ　（１９７２））に おいて報告されている。

チェノピリミジン類およびピリドピリミジン類が欧州特許出願第４０４．３５６ 号および第４０４，３５５号にそれぞれ、胃酸分泌抑制剤としてクレームされて いる。

本発明の化合物類は、下記式 で示される化合物類およびそれらの薬学上許容しつる酸付加塩であり、式中、Ｒ は水素原子、炭素数ｔ−Ｓのアルキルまたは炭素数７−１Ｏのフェニルアルキル ；Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素原子または炭素数１−３のアルキル：Ｒ２およ びＲ４はそれぞれ下記式で示されるアラルキル（式中、ＸおよびＸｌはそれぞれ 水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭素数１−３のアルコキシ、ヒドロキシ、 フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３のアルキルアミ ノ、または炭素数２−６のジアルキルアミノを表すか、またはＸおよびＸｌはい っしょになってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシを形成する。ｎは０ またはＩの整数、ＷはＳ、Ｏまたは化学結合、Ａは炭素数２−４のアルキレン） ；Ｒ１およびＲ１またはＲ１およびＲ４はそれらが結合している窒素原子といっ しょになって、下記式の部分〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１−３のアルキル 、またはジアルコキシフェニルアルキル（該アルコキシはそれぞれ炭素数ｔ−ａ で、該アルキルは炭素数１−３）、ＹおよびＹ’はそれぞれ水素原子、炭素数１ −３のアルキル、炭素数ｌ−３のアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロ メチル、アミ人炭素数１−好適な化合物類のグループは式Ｉにおいて、次のよう な化合物類である。すなわち、Ｒは炭素数７−１０のフェニルアルキル；Ｒ５お よびＲ２はそれらが結合している窒素原子といっしょになって下記式で示される 部分を形成し、（式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹｌはそれぞれ炭素数１−３ のアルコキシ）二Ｒ３は水素原子：Ｒ４は下記式のアラルキル（式中、Ｘおよび Ｘｌはそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学結合、Ａはエチレ ン）の化合物である。このグループのなかで特に好適な化合物は、Ｒか１−フェ ニルエチル：Ｙが６−メトキシでＹｌが７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸｌ が４−メトキシである化合物、およびＲがベンジル；Ｙが６−メトキシでＹ’が ７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸｌが４−メトキシの化合物である。

好適な化合物類の第二番目のグループは、式■において、次のような化合物類で ある。すなわち、Ｒは炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７−ＩＯのフェニル アルキル：Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子といっしょになって 下記式で示される部分を形成し、 （式中、Ｒ１は水素原子またはそれぞれ炭素数１−３のアルコキシおよび炭素数 １−３のアルキルよりなるジアルコキシフェニルアルキルであり、ＹおよびＹｌ はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ）：Ｒ１は水素原子；Ｒ４は下記式のアラ ルキル （式中、ＸおよびＸＩはそれぞれ炭素数１〜３のアルコキシ、ｎはＯＳＷは化学 結合、Ａはエチレン）の化合物である。このグループのなかで特に好適な化合物 は、Ｒが１−フェニルエチル：Ｒ６が水素原子、Ｙが６−メトキシでＹｌが７− メドキシ：Ｘが３−メトキンてＸＩが４−メトキシである化合物、Ｒがベンジル 、Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジル、Ｙが６−メトキシでＹｌが７−メトキシ 、Ｘが３−メトキシでＸｌが４−メトキシの化合物およびＲがメチル、Ｒ６が３ ．４−ジメトキシベンジル、Ｙが６−メトキシでＹｌが７−メドキシ：Ｘが３− メトキシでＸｌが４−メトキシの化合物である。

好適な化合物類の第三番目のグループは、式■において、次のような化合物類で ある。すなわち、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子といっしょに なって下記式部分 （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹＩはそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） ；Ｒ２は水素原子、Ｒ４は下記式のアラルキル（式中、ＸおよびＸＩはそれぞれ 炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学結合、Ａはエチレン）の化合物で ある。このグループのなかで特に好適な化合物は、Ｙが６−メトキシてＹｌが７ −メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸＩが４−メトキシの化合物である。

本発明は、また式１１Ｖの化合物をそのような治療の必要な哺乳動物に、Ｐ−グ リコプロティンの抑制量、投与することよりなる哺乳動物のＰ−グリコプロティ ンを抑制する方法を含む。好適な方法は、前記哺乳動物が癌にかかっている人間 であり、かつ前記化合物が抗癌効果を奏する量の化学療法剤の投与の前、投与と 同時または投与後に投与される方法である。

さらには、Ｐ−グリコプロティン抑制量の式！−ＩＶの化合物、薬学上許容しう る担体、および任意に抗癌効果を奏する量の化学療法剤からなる哺乳動物に投与 するための医薬組成物を含む。

前述のとおり、式１−ＩＶの化合物は薬学上許容しつる酸付加塩類を形成する。

この薬学上許容しつる酸付加塩類は、ＨＣＬ　ＨＢｒ５ＨＮＯ２、Ｈ２Ｓｏ、、 Ｈ２ＰＯ，、ＣＨｉ　Ｓｏ、Ｈ，Ｃｓ　Ｈ８Ｓｏｗ　Ｈ，ＣＨｓ　ＣＯ２Ｈ、グ ルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸との酸付加塩であるが、これらに 限定されるものではない。式１−ＩＶの化合物において、さらなる塩基性窒素原 子を含む場合、当然、通常の１酸付加塩と同様、２酸付加塩（例えば、２８Ｃ］ ）を形成することがてきる。

当業者の認識のとおり、式１−ＩＶの化合物は不斉炭素原子を含む可能性を有す る。このような場合、全ての可能性ある異性体は本発明の範囲に含まれると考え 本発明の化合物類は２．６−ジクロロプリン、３．５−ジクロロチェノ〔２゜３ −ｄ〕ピリミジンまたは２．４−ジクロロチェノ［３，２−ｄ）ピリミジンと必 要なアミン、Ｒ，Ｒ２ＮＨとを反応させることにより得られる。

その工程をより詳細に説明すると、１モルのジクロロ化合物と１モルの塩酸塩の ようなアミンＲ，Ｒ２ＮＨを、トリエチルアミンのような３級アミンを２モル含 有するメチレンクロライドのような水不溶性の溶媒中で反応させる。反応は通常 、室温下で３−２４時間で終了する。

２．６−ジクロロプリンの６−クロル原子はかなり反応性に富むが、チェノ〔２ ，３−ｄ）ピリミジンおよびチェノ（３，２−ｄ）ピリミジンの５−および４− クロロ置換基は、それぞれ最も反応性に富む。

反応の終了に際し、反応混合物は水中で冷却し、水不溶性の溶媒を濃縮して生成 物を単離する。生成物の精製は再結晶またはカラムクロマトグラフィーにより行 うことができる。

または、ジメチルアセトアミドのような水溶性の溶媒中で、反応を行わせること もできる。この場合、反応終了の際、反応混合物は水に加えて濾過または抽出さ れる。

単離された中間体を、その後、必要なアミン、Ｒａ　Ｒ＜　ＮＨと不活性溶媒中 で反応させる。実際には、１モルのモノクロロ化合物を１モルのアミン、ＲｓＲ −ＮＨとジイソプロピルエチルアミンのような高沸点のアミン１モルを含む２− （２−エトキソエトキシ）−エタノールのような極性の強い溶媒中で反応させる 。

反応温度は１６０−１７０°Ｃて反応時間は約７２時間である。

反応混合物は室温に冷却し、メチレンクロライドで希釈し、シリカゲル上でクロ マトグラフィーにかける。単離した生成物は適当な塩、例えば塩酸のメタノール 性溶液に添加することによって塩酸塩に変換する。再結晶によりさらなる精製を 行うことができる。

得られた塩の水溶液または懸濁液を少なくとも１当量の有機または無機の塩基で 処理したのち、遊離の塩基生成物をエチルアセテートまたはメチレンクロライド のような水不溶性の溶媒で抽出することにより、酸付加塩から遊離塩基を容易に 生成させることができる。溶媒を除去すると所望の塩基を得ることができる。

式１−ＩＶの化合物類は、Ｐ−グリコプロティン、特にヒトｍｄｒｌ蛋白または Ｐ−グリコプロティン関連蛋白、ならびに生体異物または膜、例えば真核生物や プロユーカリオテイック（ｐｒｏｅｕｋａｒｉｏｔｉｃ）起源の細胞膜を透過す る蛋白の輸送をになう膜関連蛋白、例えばｐｍｆｄｒ、の機能の抑制剤である。

ただし、これらの例は排他的なものでなく、これらに限定されるものではない。

一般式Ｉ−ＩＶに含まれる化合物類は癌、マラリア、エイズのようなウィルス感 染の併用化学療法に有用であり、敗血症性のショック症候群または炎症の治療に 有用てあり、またＰ−グリコプロティンまたはＰ−グリコプロティン関連機能性 蛋白の存在による特定の生体異物の増加に有用である可能性がある。ＩＩＶの化 合物類はアドリアマイシン、ダウノマイシン、エトボサイド、エピポドフィロト キシン類縁体、アドリアマイシンＤ、エメチン、タキソール、ビンクリスチン、 ビンブラスチン、クロロキン、アントラサイクリン抗生物質、および前記例示物 と構造上または機能上関連する薬剤の活性／効能を高める。特に、これらの薬剤 の活性かＰ−グリコプロティン、例えばヒトｍｄｒｌ蛋白、またはＰ−グリコプ ロティン関連蛋白の存在および機能によって制限されていることを示している場 合において有効である。

本発明の化合物類はＣＤＲ３（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｔｅｎｔｉｏ ｎ　Ａｓ５ａｙ）を用いて化学療法剤の増強剤として評価される。この検定は放 射性同位元素で標識された薬剤の細胞の保持に対する化合物類の効果を測定する ために考えられた。この場合、多剤耐性ヒトカルシノーマ細胞、ＫＢＶＩによる １４Ｃ−アドリアマイシンの保持が測定される。

ＫＢＶＩ細胞は、ｌμｇ／ｍｌのビンブラスチン、１０％の熱失活牛脂児血清を 含み、グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−ｓ　ｔ　ｒ　ｅ ｐ）およびガラマインを添加されたＤＭＥＭ高グルコース培地で組織培養により 単層として定型的に生育する。

検定のプロトコル（後述）は若干の変更で組織培養で生育する広い種類の細胞株 に適用可能である。

検定プロトコル （１１種を６ウエルの組織培養プレートにビンブラスチン欠乏でｌウェル２ｍｌ あたり１．２Ｘ１０Ｅ６細胞で複製する。

（２）湿潤インキュベーター（５％Ｃ０７）中で３７℃で２４４時間インキュベ ートる： （３）消費された培地を吸引し、２μＭのアドリアマイシン（２μＭの無標識の アドリアマイシン＋２００００ｃｐｍの１４Ｃ−アドリアマイシン）およびθ〜 １００μＭの範囲の種々の濃度の試験薬を含む新鮮な培地２ｍｌ／ウェルで単層 を重塁する； （４）引続き、湿潤インキュベーター中で３７°Ｃで３時間インキュベートし、 培地を除去し、２ｍｌの水冷緩衝食塩水で単層を２回洗浄する：（５１０，５ｍ ｌのトリプシン／ＥＤＴＡを用いて単層を分離し、分離した細胞を集めてシンチ レーションバイアルに移す。ウェルを０．５ｍｌの緩衝食塩水で１回洗浄し、細 胞を収容したバイアルに添加する。

＋６１５ｍ１のベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｒｅａｄｙ−３ａ　ｆｅシンチレ ーション用流体をバイアル、ボルテックスに添加し、シンチレーションカウンタ ー（サンプルあたり１０分間）を用いてサンプルあたりの放射活性を測定する； （７）背景コントロールとして二重層を４℃で１５分間プレーインキュベートし たのち、培地を除去し、新鮮な前記（３）のアドリアマイシン含存氷冷培地を添 加する。

引続き４℃で３時間インキュベートし、培地を除去し、２ｍｌの水冷緩衝食塩水 で２同車層を洗浄し、前記（５）のとおりに行う；（８）結果は下記に定義する Ｔ／ＣおよびＥＤａｘ値として表現する。

Ｔ／Ｃ＝試験薬で処理された１０Ｅ６細胞あたりの９モルアドリアマイシン／対 照 ＥＤ３ｘ＝放射性同位元素で標識されたアドリアマイシンの細胞内蓄積を３倍増 加させる、すなわちＴ／Ｃ＝３にする試験薬の濃度計算 特有のｃｐｍ＝（サンプルのｃｐｍ−背景のｃｐｍ）特有の活性＝（ｃｐｍ／ア ドリアマイシンの総濃度３９モルアドリアマイシン＝〔特有のｃｐｍ／特有の活 性〕１０Ｅ６細胞あたりのｐモルアドリアマイシン＝〔（ウェル当たりのｐモル アドリアマイシン／ウェル当たりの細胞数）Ｘ１０Ｅ６細胞〕前述のとおり、本 発明の化合物類およびそれらの塩類は化学療法剤の抗癌効果の増強に有用である 。このような薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノマ イシンＡ、アクナノマイシン０１アクチノマイシンＤ、ミドマイシン、ビンブラ スチン、マイタンジン、プルセアンチン、ホモノ１リントニン、アンギンディン 、ネオカルジノスタチン、ミドマイシンＣおよびアンスラマイシンを包含する。

本発明の化合物類は化学療法剤の投与の２４時間前から投与後７２時間までに投 与されることができる。前記薬剤とともに投与されるとき、同様な方式で別々に てもまたは同時のいずれかで投与されることができる。

抗癌剤とは別々であろうち併用であろうと、本発明の化合物類は一般に、式Ｉ− ■の化合物の少なくとも１つおよび任意に化学療法剤、薬学上許容しうる担体ま たは希釈剤からなる医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、一般に 、所望の投与形態：経口投与には錠剤、硬軟のゲルの形、非経口投与には注入可 能な懸濁液の形なと、に適した固体または液体の担体または希釈剤を用いて通常 の方法で製造される。

ヒトを包含する哺乳類における抗癌剤の増強用として、式！−ＩＶの化合物は、 約０．５−１００ｍｇ／ｋｇ／日の量を、１度にまたは分割して投与される。さ らに好適な投薬範囲は２−５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、特別な場合には、担当医 師の裁量により、範囲を超えてより広く投薬される。好適な投与経路は一般に経 口投与であるが、例えば経口吸収が病気により阻害さている場合や患者が飲み込 むことができない場合、などの特殊な場合においては、非経口投与（例えば、筋 肉内、静脈内、皮肉）が好適である。

本発明を下記実施例によって説明するか、それらの詳細または範囲によって限定 されるものではない。

実施例１ ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−（１，２，３，４−テトラ ハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）プリン　塩酸塩Ａ、２− クロロ−６−（１，２，３，４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノ ルー２−イル）プリン ５．６７ｇの２．６−ジクロロプリン、６．８９ｇの１．２．３．４−テトラハ イドロイソキノリン塩酸塩および４０ｍ１のジメチルアセトアミドに溶解した６ ｇのトリエチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した。

該混合物を５００ｍ１の水に注ぎ、３０分間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗 浄し、粉砕乾燥して、熱メタノール中で１時間攪拌した。懸濁液を熱い間に濾過 し、固形物を乾燥した。９．８５ｇ（収率９５％）、ｍ、ｐ、２７＋−２７６° Ｃ（分解） ８、２−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−（＋、２，３．４− アミンおよび６ｍｌの２−（２−エトキシエトキシ）−エタノールに溶解した２ ５８ｍｇのジイソプロピルエチルアミンの混合物を窒素雰囲気下、１６５°Ｃて ５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、固形物を濾過し た。濾液を９０ｇのシリカゲル／クロロホルムに詰め、２％メタノールクロロホ ルムで溶出させた。生成物を含む分画を合わせて濃縮乾燥させて８４ｍｇを得た 。

残留物をメタノール中ＩＮ塩酸で処理し、続いてメタノールから再結晶させて、 ６１ｍｇの所望の生成物、ｍ、ｐ、１５２−１５４°Ｃを得た。

２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）　−６−（１，２，３，４−テト ラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−メチルプリン塩 酸塩 Ａ　２−クロロ−６−（＋、２．３．４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシ イソキノルー２−イル）−９−メチルプリン１．７６ｇの実施例ＩＡの生成物、 ９３０ｍｇの炭酸カリおよび１００ｍ１ジメチルスルホキサイドに溶解した９５ ０ｍｇの沃化メチルの懸濁液をプリンが溶解するまで温めた。反応液を室温に冷 却し、−夜攪拌した。混合液を氷に注ぎ、酢酸でｐＨを５に調整し、生成物をメ チレンクロライドで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、黄色い油になるまで真空下に濃縮した。

残留物をクロロホルム中メタノール０％から２％（Ｖ：Ｖ）までを用いて、シリ カゲル上てクロマトグラフィーを実施した。生成物を含む分画を合わせて濃縮し て乾燥させた。残留した発泡体をメタノールと粉砕して、２．０９ｇの所望の生 成物、ｍ、ｐ、１８２−１８４℃を得た。

Ｂ、２−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−（＋、２．３．４− テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−メチルプリ ン塩酸塩 実施例ＩＢの手順に従い、１．４４ｇの実施例２Ａの生成物、７２４ｍｇの３． ４−ジメトキシフェネチルアミンおよび２ｇの２−（２−エトキシエトキシ）エ タノール中５　ｌ　６ｍｇのジイソプロピルエチルアミンで反応を開始させて、 １１５ｍｇの所望の生成物、ｍ、ｐ、１７９−１８１”Ｃを得た。

実施例３−７ 実施例ＩＢの手順を採用し、適当な試薬で反応を開始させて、下記の化合物を製 造した： ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミン）　−６−（１，２，３，４−テト ラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−ベンジルプリン 塩酸塩、ｍ、ｐ、１５２−１５４℃： ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−６−（１，２，３，４−テトラ バイドロー６．７−シメトキシイソキノルー２−イル）−７−ベンジルプリン塩 酸塩、ｍ、ｐ、１３９−１４１″Ｃｌ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミ ノ）　−６−（１，２，３，４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノ ルー２−イル）−７−メチルアミノプリン塩酸塩、ｍ、ｐ、１５９−１６４°Ｃ ；２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ’）　−６−（１，２，３，４− テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−７−（１−フェ ニルエチルアミノ）プリン塩酸塩、ｍ、ｐ、１２ｇ−１３２℃；２−（３，４− ジメトキシフェネチルアミノ）　−６−（１，２，３，４−テトラハイド’Ｏ− ６．７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−（１−フェニルエチルアミノ ）プリン塩酸塩、ｍ、ｐ、１０８−１１４°Ｃ：２−（３，４−ジメトキシフェ ネチルアミノ）　−６−（１，２，３，４−テトラハイドロ−１−（３，４−ジ メトキシベンジル）−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−７−ベンジ ルプリン塩酸塩、ｍ、ｐ、１３９−１４１”Ｃ；２−（３，４−ジメトキシフェ ネチルアミノ）　−６−（１，２，３，４−テトラハイドロ−１−（３，４−ジ メトキシベンジル）−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−メチル プリン塩酸塩、ｍ、ｐ、１４８−１５０″Ｃ１実施例８ ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラ ハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）チェノ（３，２−ｄ）ピ リミジン塩酸塩 Ａ、２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシ イソキノルー２−イル）チェノ（３，２−ｃｌ）ピリミジン１．３８１ｇの２， ４−ジクロロチェノ（３，２−ｄ）ピリミジン、１．５５ｇの１．２．３．４− テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノリン塩酸塩および４０ｍ１のジメ チルアセトアミドに溶解した１、４１ｇのトリエチルアミンの混合物を室温で７ ２時間攪拌した。反応混合物を３００ｍ１の水に注ぎ、固形物を濾過し、乾燥し 、メタノールから再結晶させて１．７ｇを得た。ｍ、ｐ。

１７３−１７５℃。

８、２−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）　−４−（１，２，３，４ −テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）チェノ（３，２ −ｄ）ピリミジン塩酸塩 １．０８ｇの実施例８Ａの生成物、５４３ｍｇの３．４−ジメトキシフェネチル アミンおよび１．２５ｇの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール中の３８７ ｍｇのジイソプロピルアミンの混合物を窒素雰囲気下、１７０’ｃで２４時間攪 拌した。反応液を室温まで冷却し、５ｍｌのクロロホルムで希釈した。得られた 溶液をクロロホルム中メタノール濃度θ％から２％までを溶出液として用いて、 シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を合わせてオレ ンジ色の油状になるまで濃縮した。油状物をメタノール中ＩＮ塩酸溶液１５ｍ１ て処理して、１．０４ｇの所望の生成物、ｍ、ｐ、２１０−２１２℃を得た。

実施例９ ３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−５−（１，２，３，４−テトラ ハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）　−６，７、８，９−テ トラハイドロベンゾチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン塩酸塩Ａ、３−クロロ・− ５−（１，２，３，４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２− イル）　−６，７、８，９−テトラハイドロベンゾチェノ（２，３−ｄ）ピリミ ジン ６２３ｍｇの３，５−ジクロロ−６、７、８，９−テトラハイドロベンゾチェノ 　（２，３−ｄ）　ピリミジン、５５４ｍｇの１．２．３．４−テトラハイドロ −６，７−シメトキシイソキノン塩酸塩および４０ｍ１のメチレンクロライドに 溶解した４ｍｌのトリエチルアミンの溶液を窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌 した。適当なテトラノゾドロイソキノリン塩酸塩をさらに２７５ｍｇおよびトリ エチルアミン１ｍｌを追加し、さらに９時間攪拌を継続した。反応混合物を１０ ０ｍ１のメチレンクロライドで希釈し、ＩＮ塩酸（３Ｘ７５ｍｌ）、水（ｌＸ７ ５ｍｌ）およびブライン（ＩＸ７５ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、濃縮して油状にした。残留油状物をメタノールに溶解し、得られ る沈殿物を濾過、乾燥して、７４０ｍｇ、ｍ、ｐ、１５８−１６０°Ｃの化合物 を得た。

８、３−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）　−５−（＋、２．３．４ −テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）　−６，７、８ ，９−テトラハイドロベンゾチェノ（２，３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩６６６ｍｇ の実施例９Ａの生成物、２９０ｍｇの３．４−ジメトキシフェネチルアミンおよ び８００ｍｇの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール中の２０６ｍｇのジイ ソプロピルエチルアミンを窒素雰囲気下、１７０″Ｃで２４時間加熱した。反応 混合物を室温にまで冷却し、３ｍｌのクロロホルムで希釈し、溶出液としてクロ ロホルムを用いて４０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物 を含む分画を合わせて、真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムを溶出液として 、１８インチＸ２５ｍｍのカラム中、２５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィ ーを行い、６ｍｌの分画を得た。分画９−２０を合わせ、濃縮し、残留物をＩＮ メタノール性塩酸に添加した。得られた固形物を濾過し、乾燥して２１１ｍｇ、 ｍ、ｐ、１９５−１９８°Ｃの化合物を得た。

４．５６ｇの炭酸カリウムおよび４０ｍ１のジメチルスルホキサイドに溶解した ５、６７ｇの２．６−ジクロロプリンの懸濁液に、５．６４ｇの臭化ベンジルを 添加した。得られた混合物を窒素上室温で４５分間攪拌したのち、砕氷の上に注 いだ。酢酸で混合液のｐＨを５に調整し、メチレンクロライド（２Ｘ４００ｍｌ ）で抽出した。抽出液を合わせて水（６Ｘ４００ｍｌ）およびブライン（ｌＸ４ ００ｍｌ）て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロ ロホルム−メタノール（９・ｌ−Ｖ：Ｖ）を溶出液として、シリカゲル上でクロ マトグラフィーにかけて、３．５９ｇの２，６−ジクロロ−９−ベンジルプリン 、ｍ、　ｐ、１５２−１５２．５°Ｃ１および１．３２ｇの２，６−ジクロロ− ７−ベンジルプリン、ｍ、ｐ、＋５１−１５１．５℃を得た。

製造例Ｂ ９５０ｍｇの２，６−ジクロロ−７−ベンジルプリン、７８０ｍｇの１，２゜３ ．４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノリン塩酸塩および８０ｍ１ のジメチルアセトアミド中の７００ｍｇのトリエチルアミンの混合物を窒素上室 温で７２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、生じた固形物を 濾過し、乾燥させ、メタノールから再結晶して、１．２５ｇのｍ、ｐ。

＋９５−１９７℃の化合物を得た。

同様にして、１．４ｇの２．６−ジクロロ−９−ベンジルプリンから１．８７ｇ の２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイ ソキノルー２−イル）−９−ベンジルプリン、ｍ、ｐ、１５１−１５３℃を得た 。

製造例Ａと同様の方法で、９．５２ｇの２．６−ジクロロプリン、７．６５ｇの 炭酸カリウムおよび６．５ｍｌのジメチルスルホキサイド中の７．８６ｇの沃化 メチルの混合物から、１．５４ｇの２，６−ジクロロ−７−メチルプリンおよび ４．７ｇの２，６−ジクロロ−９−メチルプリンを得た。

１．４４ｇの２，６−ジクロロ−７−メチルプリン、１．６３ｇの１．２．３゜ ４−テトラハイドロ−６，７−シメトキシイソキノリン塩酸塩および２５ｍ１の メチレンクロライド中１．５ｇのトリエチルアミンの溶液を窒素上室温で１５時 間攪拌した。反応混合物をＩＮ塩酸溶液（３Ｘ１５０ｍｌ）、水（３ＸＩ５０ｍ ｌ）およびブライン溶液（ＩＸＩｏｏｍｌ）で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上 で乾燥した。溶媒を除去して、１５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに かけ、１．３ｇの生成物を得た。

製造例Ａの手順と同様にして、４．１２ｇの２，６−ジクロロプリン、３．３２ ｇの炭酸カリウムおよび４．４４ｇの１−ブロモエチルベンゼンから、８３０ｍ ｇの２．６−ジクロロ−７−（ｌ−フェニルエチル）プリンおよび１．３ｇの２ ．６−ジクロロ−９−（１−フェニルエチル）プリンを得た。

製造例Ｂの手順を採用して、７３０ｍｇの２．６−ジクロロ−７−（１−フェニ ルエチル）プリン、５７３ｍｇの１．２．３．４−テトラハイドロ−６，７−シ メトキシイソキノリン塩酸塩および２５ｍ１のジメチルアセトアミド中５０５ｍ ｇのトリエチルアミンから、４３０ｍｇの所望の中間体を得た。

７６％で製造した。

製造例Ｇ ２−クロロ−６−（＋、２，３．４−テトラハイドロ−１−（３，４−ジメトキ シベンジル）−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−９−メチルブリ乞 製造例りの手順を用いて、２．０１ｇの２．６−ジクロロプリン、３．７６ｇの １．２．３．４−テトラハイドロ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６， ７−シメトキシイソキノリン塩酸塩および２０ｍ１のメチレンクロライド中、４ ｇのトリエチルアミンから、２．３１ｇの標記生成物を得た。

同様にして、１．４２ｇの２，６−ジクロロ−９−ベンジルプリン、１．９３ｇ の１．２．３．４−テトラハイドロ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６ ，７−シメトキシイソキノリン塩酸塩および４０ｍ１のメチレンクロライド中２ ．１２ｇのトリエチルアミンから、１．９８ｇの２−クロロ−６−（１，２゜２ ２．５３ｇの２−アミノ−４，５，６、７−テトラハイドロベンゾ（ｂ）チオフ ェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３９．０４ｇの尿素を窒素下１８０ −１９０°Ｃで３時間融解させた。混合物を室温まで冷却し、６００ｍ１の６Ｎ 水酸化カリウム溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過し、冷却した濾液を濃縮 塩酸でｐＨ２に調整した。沈殿した固形物を濾過し、還流している水に懸濁化し た。生した懸濁液を熱い間に濾過し、固形分を乾燥して標記生成物を得た。

製造例Ｈ−１の生成物（４，４４ｇ）を４０ｍ１のオキシ塩化第一リンに添加し 、反応混合物を７２時間還流した。反応液を冷却し、５００ｍ１の温水に注意深 く添加した。冷却した混合液をクロロホルム（３Ｘ５００ｍｌ）で抽出したのち 、抽出液を合わせて水（２Ｘ５００ｍｌ）およびブライン溶液（ＩＸ３００ｍｌ ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下に溶媒を除去し、残留 物をクロマトグラフにかけた。生成物を含む分画を合わせて濃縮した。残留物を メタノールから再結晶して、ｍ、ｐ、１７５−１７８℃の生成物を得た。

補正書の翻訳文機１Ｏ （特許法第１８４条の８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＶ）およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩。式中、Ｒは 水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７−１０のフェニルアルキル： Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素原子または炭素数１−３のアルキル；Ｒ２および Ｒ４はそれぞれ下記式のアラルキル ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭素数１ −３のアルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ ノ、炭素数１−３のアルキルアミノまたは炭素数２−６のジアルキルアミノであ るか、ＸおよびＸ１がいっしょになってメチレンジオキシまたはエチレンジオキ シ、ｎは０または１の整数、ＷはＳ、Ｏまたは化学結合、Ａは炭素数２−４のア ルキレン）；Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素 原子といっしょになったときは、それぞれ下記式の部分を形成する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１−３のアルキルまたはジアルコキシフェニル アルキル（ここでアルコキシはそれぞれ炭素数１−３であり、アルキルは炭素数 １−３）、ＹおよびＹ１はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭素数 １−３のアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数 １−３のアルキルアミノ、または炭素数２−６のジアルキルアミノを示す〕。 ２．式Ｉにおいて、Ｒが炭素数７−１０のフェニルアルキル；Ｒ１およびＲ２が それらが結合している窒素原子といっしょになって下記式の部分を形成してお▲ 数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） ；Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合であり、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒが１−フェニルエチル；Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３ −メトキシでＸ１が４−メトキシである請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒがベンジル：Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３−メトキシ でＸ１が４−メトキシである請求項２に記載の化合物。 ５．式ＩＩにおいて、Ｒが炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７−１０のフェ ニルアルキル；Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子といっしょにな って下記式の部分を構成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６は水素原子またはジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキ シはそれぞれ炭素数１−３であり、アルキルは炭素数１−３）、ＹおよびＹ１は それぞれ炭素数１−３のアルコキシ〕；Ｒ３が水素原子：Ｒ４が下記式のアラル ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合であり、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒが１−フェニルエチル；Ｒ６が水素原子、Ｙが６−メトキシでＹ１が７− メトキシ：Ｘが３−メトキシでＸ１が４−メトキシである請求項５に記載の化合 物。 ７．Ｒがベンジル：Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジル、Ｙが６−メトキシでＹ １が７−メトキシ：Ｘが３−メトキシでＸ１が４−メトキシである請求項５に記 載の化合物。 ８．Ｒがメチル；Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジル、Ｙが６−メトキシでＹ１ が７−メトキシ：Ｘが３−メトキシでＸ１が４−メトキシである請求項５に記載 の化合物。 ９．式ＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子といっ しょになって下記式の部分を形成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素原子、ＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化合物。 １０．Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸ１が４− メトキシである請求項９に記載の化合物。 １１．式ＩＶにおいて、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子といっ しょになって下記式の部分を形成し、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） ；Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合、Ａはエチレン）である請求項１に記載の化合物。 １２．Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸ１が４− メトキシである請求項１１に記載の化合物。 １３．請求項１に記載の化合物をＰ−グリコプロテイン抑制量哺乳動物に投与す ることからなる哺乳動物のＰ−グリコプロテインを抑制する方法。 １４．哺乳動物がヒト癌罹患者であり、かつ前記化合物が抗癌有効量の化学療法 剤の投与の前、投与と同時または投与の後に投与される請求項１３に記載の方法 。 １５．Ｐ−グリコプロテイン抑制量の請求項１に記載の化合物、薬学上許容しう る担体、および任意に抗癌有効量の化学療法剤からなる哺乳動物に投与するため の医薬組成物。 １６．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ，▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ，▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ，または▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＶ｛式中、Ｒは水素原子、炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７− １０のフェニルアルキル；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または炭素数１− ３のアルキル；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ下記式のアラルキル▲数式、化学式、 表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭素数１ −３のアルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ ノ、炭素数１−３のアルキルアミノもしくは炭素数２−６のジアルキルアミノで あるかまたは、ＸおよびＸ１がいっしょになってメチレンジオキシまたはエチレ ンジオキシ、ｎは０または１の整数、ＷはＳ、Ｏまたは化学結合、Ａは炭素数２ −４のアルキレン〕；Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合して いる窒素原子といっしょになるときは、それぞれ下記式の部分▲数式、化学式、 表等があります▼ 〔式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１−３のアルキルまたはジアルコキシフェニル アルキル（ここでアルコキシはそれぞれ炭素数１−３、アルキルは炭素数１−３ ）、ＹおよびＹ１はそれぞれ水素原子、炭素数１−３のアルキル、炭素数１−３ のアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１−３ のアルキルアミノ、または炭素数２−６のジアルキルアミノ〕である）の化合物 およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩の下記工程よりなる製造方法。 （ａ）式ＩまたはＩＩの化合物の製造には、適当な２−クロロ−６−アミノプリ ン誘導体を反応不活性溶媒中でＲ３Ｒ４ＮＨＨＣｌ塩および第３級アミンと、反 応温度１６０−１７０℃で、反応が実質的に完了するまで反応させ、任意に薬学 上許容しうるそれらの塩をそれ自体公知の方法で形成させ；（ｂ）式ＩＩＩの化 合物の製造には、適当な２−クロロ−４−アミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミ ジン誘導体を反応不活性溶媒中でＲ３Ｒ４ＮＨＨＣｌ塩および第３級アミンと、 反応温度１６０−１７０℃で、反応が実質的に完了するまで反応させ、任意に薬 学上許容しうるそれらの塩をそれ自体公知の方法で形成させ；（ｃ）式ＩＶの化 合物類の製造には、適当な３−クロロ−５−アミノ−６，７，８，９−テトラハ イドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を、反応不活性 溶媒中でＲ３Ｒ４ＮＨＨＣｌ塩および第３級アミンと、反応温度１６０−１７０ ℃で、反応が実質的に完了するまで反応させ、任意に薬学上許容しうるそれらの 塩をそれ自体公知の方法で形成させる。 １７．Ｒが炭素数７−１０のフェニルアルキル；Ｒ１およびＲ２がそれらが結合 している窒素原子といっしょになって下記式の部分▲数式、化学式、表等があり ます▼ （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） ；Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合でＡはエチレン）である式Ｉの化合物の製造のための請求項１６に記載の方 法。 １８．Ｒが１−フェニルエチルまたはベンジル；Ｙが６−メトキシでＹ１が７− メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸＩが４−メトキシである請求項１７に記載の方 法。 １９．Ｒが炭素数１−３のアルキルまたは炭素数７−１０のフェニルアルキル； Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子といっしょになって下記式の部 分 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６は水素原子またはジアルコキシフェニルアルキル（ここで２ケのア ルコキシはそれぞれ炭素数１−３でアルキルは炭素数１−３）、ＹおよびＹ１は それぞれ炭素数１−３のアルコキシ〕；Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラル キル ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合でＡはエチレン〕である式ＩＩの化合物の製造のための請求項１６に記載の 方法。 ２０．Ｒが１−フェニルエチル；Ｒ６が水素原子、Ｙが６−メトキシでＹ１が７ −メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸ１が４−メトキシである請求項１９に記載の 方法。 ２１．Ｒがベンジルまたはメチル；Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジル、Ｙが６ −メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸ１が４−メトキシであ る請求項１９に記載の方法。 ２２．Ｒ１およびＲ２がそれらと結合している窒素原子といっしょになって下記 式の部分 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合、Ａはエチレン）である式ＩＩＩの化合物の製造のための請求項１６に記載 の方法。 ２３．Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ；Ｘが３−メトキシでＸ１が４− メトキシである請求項２２に記載の方法。 ２４．Ｒ１およびＲ２がそれらと結合している窒素原子といっしょになって下記 式の部分 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素原子でＹおよびＹ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ） Ｒ３が水素原子；Ｒ４が下記式のアラルキル▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ炭素数１−３のアルコキシ、ｎは０、Ｗは化学 結合、Ａはエチレン）である式ＩＶの化合物の製造のための請求項１６に記載の 方法。 ２５．Ｙが６−メトキシでＹ１が７−メトキシ：Ｘが３−メトキシでＸ１が４− メトキシである請求項２４に記載の方法。